REVISIÓN
Grupos sanguíneos y enfermedad
Ángel José González-Ordóñez
Servicio de Hematología. Hospital San Agustín. Avilés. Asturias. España.
La membrana eritrocitaria sirvió como modelo general para el conoci-
miento de la membrana plasmática. Algunas de sus estructuras son
antígenos pertenecientes a los sistemas de grupos sanguíneos y están
siendo caracterizadas molecular y funcionalmente como receptores,
transportadores o enzimas, incluso como puertas de entrada para pa-
tógenos. Así, el Plasmodium vivax (causante de la malaria) requiere la
glucoproteína Duffy para penetrar en el interior de los hematíes hu-
manos, y el antígeno principal del sistema P (P1) es también el re-
ceptor para el acceso del parvovirus B19. Estos antígenos no siempre
se limitan a los glóbulos rojos, sino que pueden influir en diversos te-
jidos, el plasma o las secreciones con importantes relaciones patogé-
nicas. Ciertas cepas agresivas de Eschirichia coli precisan antígeno
P1 para anclarse al epitelio urinario, el antígeno Lewis(b) es el recep-
tor de Helicobacter pylori en la mucosa gástrica, el anti-B de los suje-
tos con los grupos sanguíneos O y A podría ayudarles a combatir las
bacteriemias por E. coli, el grupo Lewis condiciona las concentracio-
nes séricas de CA-19.9 y el efecto protector de la leche materna. Sin
embargo, la principal influencia sería la hipocoagulabilidad observada
en la población de grupo O (valores inferiores de factor VIII) asociada
con una prevalencia menor de enfermedades tromboembólicas.
Palabras clave: Diversidad genética. Polimorfismos. Grupo sanguíneo.
Trombosis. Antígeno. Factor VIII. Eritrocito.
Blood groups and disease
The erythrocyte membrane was used as general model for the plasma
membrane knowledge. Some of their structures are antigens from blo-
od group systems being characterized at molecular and functional le-
vel as specific receptors, transporters or enzymes, even receptors for
infectious agents. Plasmodium vivax malarial parasites require the
Duffy blood group glycoprotein to penetrate into human red blood
cells and the main antigen of P system (P1) is also the Parvovirus
B19 receptor. Furthermore, these substances have an effect on seve-
ral tissues, plasma and secretions involving pathogenic relationships.
Certain aggressive Escherichia coli strains require the P1 antigen to
attach to the urothelial cells, the Lewis(b) antigen is the gastric re-
ceptor for H. pylori, the anti-B from O or A individuals might protect
them against the sepsis produced by E. coli, the Lewis group determi-
nes the CA-19.9 serum levels or the protective effect of breast milk.
However, the most important effect could be the plasma hypocoagula-
bility observed among the O blood group population (with lower factor
VIII levels) in association with a reduced prevalence of thromboembo-
lic diseases.
Key words: Genetic diversity. Polymorphisms. Blood group. Thrombosis.
Antigen. Factor VIII. Erythrocyte.
Los estudios bioquímicos están revelando que los diversos
antígenos de los sistemas de grupos sanguíneos eritrocita-
rios son sólo la expresión inmunológica del polimorfismo
Correspondencia: Dr. A.J. González Ordóñez.
Servicio de Hematología. Hospital San Agustín. 33400 Avilés.
Asturias. España.
Correo electrónico: jagonzalez@medynet.com
Recibido el 20-12-2004; aceptado para su publicación el 21-2-2005.
382 Med Clin (Barc). 2005;125(10):382-8
mostrado por numerosas estructuras –a menudo funcional-
mente activas– de su membrana. Indudablemente, estas
estructuras no deben estar presentes para limitar las posibi-
lidades de supervivencia de nuestros pacientes con hemo-
rragia ni para complicar el trabajo en las unidades de hemo-
terapia, sino que deben responder a la necesidad de los
hematíes de poseer transportadores específicos, receptores
y enzimas, que les permitan desarrollar sus funciones de in-
tercambio con el medio (a través de su membrana). Los ge-
nes responsables de codificar estas estructuras siguen las
leyes del azar y la necesidad. Experimentan variaciones
puntuales aleatorias (en escalas temporales difíciles de ima-
ginar) que posteriormente la presión selectiva se encargará
de modular en su difusión: si la variación genética aporta al-
guna ventaja significativa para la adaptación o superviven-
cia, se verá favorecida y tenderá a generalizarse a través de
la herencia y, en caso contrario, retrocederá hasta desapa-
recer. Los cambios que resulten neutrales (sin ventajas o
desventajas aparentes en el actual nicho ecológico) se man-
tendrán en una tasa baja, aunque pueden considerarse au-
ténticas reservas de biodiversidad (podrían permitir afrontar
con éxito las variaciones futuras del medio).
Así, consideramos que los sistemas de grupos eritrocitarios
deben tener algún tipo de función o utilidad biológica no
siempre bien conocida en el presente. Estos conceptos tam-
bién nos están insinuando que, dentro de la variabilidad de
cada sistema de grupos sanguíneos, las frecuencias antigé-
nicas observadas –en un determinado momento– podrían
ser proporcionales al «éxito adaptativo» que el correspon-
diente antígeno otorga a sus portadores (en ese nicho). En
cualquier caso, el conocimiento molecular de las membra-
nas está impulsando el avance de numerosas aplicaciones
a la fisiología y a la patología, tanto animal como humana1, y
ha servido además, en el caso del glóbulo rojo, como un au-
téntico modelo para el estudio de la membrana plasmática.
El conocimiento serológico/inmunológico de estos sistemas
de grupos sanguíneos eritrocitarios es antiguo (supera el si-
glo en el caso de Landsteiner y el sistema ABO). Sin embar-
go, su conocimiento molecular es bastante más reciente,
especialmente en sus aspectos genéticos (en poco más de
20 años se han identificado los genes que codifican para 28
de los 29 sistemas de grupos eritrocitarios).
El comité específico de la Sociedad Internacional de Transfu-
sión Sanguínea (ISBT) reconoce actualmente 278 antígenos
en la superficie eritrocitaria (los 240 mejor sistematizados es-
tán incluidos en los 29 sistemas de grupos sanguíneos)2. Mu-
chas de las referencias publicadas acerca de la asociación
estadística entre grupo eritrocitario y enfermedad no han
podido ser confirmadas por grupos diferentes de investiga-
dores, por lo que su validez científica podría ser limitada.
Pues bien, para revisar las conexiones fisiopatológicas con-
trastadas de los principales grupos sanguíneos, seguiremos
la ordenación propuesta por la ISBT (basada en la cronolo-
gía de su descubrimiento).
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 GONZÁLEZ-ORDÓÑEZ AJ. GRUPOS SANGUÍNEOS Y ENFERMEDAD

ISBT-1. Grupo sanguíneo ABO

El primero en ser descubierto y también, sin duda, el más
importante desde el punto de vista inmunohematológico.
Fue descrito en 1900 por Karl Landsteiner, tras observar los
patrones de aglutinación (o tolerancia) que aparecían al
combinar las muestras de sangre obtenidas de sus cole- Precursor N-acetil
glucosamina Galactosa
gas/discípulos. Sus antígenos fueron inicialmente conocidos
de manera indirecta, desde un punto de vista serológico o
inmunológico. Su posterior conocimiento molecular retó du- Fucosil
transferasa
rante mucho tiempo a bioquímicos y genetistas, dado que
su estructura era sacárida, es decir, no proteica. Si cierta-
mente los genes codificaban fundamentalmente proteínas y Fucosa
Fucosa
los genes deberían portar la diversidad observada, ¿cuál era
la explicación para la indiscutible variabilidad de grupos Grupo 0 (sustancia H)
sanguíneos que, como el ABO, pero también el Hh, el Lewis
o el P, se componían de cadenas de carbohidratos? La res-
puesta integradora debió esperar hasta 1974 cuando Wat-
kins confirmó la hipótesis de las glucosiltransferasas: unas
Galactosaminil N-acetil transferasa
enzimas (es decir, proteínas codificadas por genes) serían
las encargadas de añadir eslabones de azúcares específicos
a estas cadenas situadas en la cara exterior de la mem- Precursor
N-acetil
Galactosa
N-acetil
brana3. glucosamina galactosamina
Dos transferasas, cuyos genes se sitúan en 9q34.2, produ-
cen las dos especificidades características de este sistema Fucosil
(fig. 1): transferasa

– α3GalNacT. Galactosaminil-N-acetiltransferasa (354 aa): Fucosa

especificidad A.
– α3GalT. Galactosiltransferasa (354 aa): especificidad B. Grupo A (sustancia A)

La mutación de un solo nucleótido en el gen A (secuencia

consensus A1), desplaza el marco de transcripción creando
una parada prematura (stop-codon) con una transferasa
truncada (117 aa) que es inactiva, lo que produce muchos
de los casos de grupo O (alelo O1)2.
Sus 6 combinaciones producen los 4 grandes fenotipos
ABO según el azúcar terminal inmunodominante (ya que
serológicamente no podemos diferenciar los genotipos):
– Combinación de alelos AA/AO: grupo A.
– Combinación de alelos BB/BO: grupo B.
– Combinación de alelos AB: grupo AB.
– Combinación de alelos OO: grupo O.
El alelo minoritario A2 se origina por otra mutación puntual
que produce una transferasa algo más larga (375 aa) pero
menos activa (con un menor número de determinantes anti-
génicos por célula)2.
Este sistema de antígenos aparece ya –prácticamente idén-
tico– en primates superiores (chimpancé, gorila y orangu-
tán). Sus sacáridos también abundan en diversos líquidos
orgánicos (especialmente en el fenotipo secretor) y en otros
tejidos, y afecta no sólo a la compatibilidad transfusional
sino también a la de los trasplantes, comportándose como
auténticos histoantígenos.
Dada la abundancia de estas cadenas de azúcares en bac-
terias y helmintos, los lactantes se verán expuestos (a través
del tubo digestivo) en los primeros meses de vida, de modo
que el suero/plasma de todos los individuos tiene la aglutini-
na complementaria frente a los antígenos ausentes de la
membrana de sus hematíes en una forma que llamamos
natural (es decir, sin aparente inmunización). Las aglutini-
nas naturales desarrollarían así funciones defensivas de for-
ma que los sujetos del grupo O (que disponen de ambas,
anti-A y anti-B) disfrutarían de mayor protección frente a in-
fecciones y parasitaciones, dada la reactividad cruzada por
Galactosil transferasa
N-acetil
Precursor Galactosa Galactosa
glucosamina
Fucosil
transferasa
Fucosa
Grupo B (sustancia B)
Fig. 1. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza hidrocarbonada. Repre-
sentación esquemática de los componentes del grupo sanguíneo ABO
(ABH).
coincidencia de sacáridos. Dada la similitud entre los sacá-
ridos de membrana de Escherichia coli y los azúcares del
grupo B, no sorprenden las investigaciones que sugieran la
predisposición a sufrir infecciones de las vías urinarias en
los sujetos carentes de anti-B (grupos B4 y B/AB5), ni la pro-
tección de los individuos de grupo A frente a la sepsis por
este microorganismo6. Otro fenómeno relacionado de gran
interés hemoterápico (por la discrepancia de grupo sérico-
hemático que origina) es el llamado «B adquirido» de suje-
tos A1 con carcinomas colorrectales o sepsis por gérmenes
gramnegativos ante la difusión de sustancias de grupo B7.
Con los micoplasmas ocurriría un fenómeno similar al ob-
servado con E. coli.
Sin embargo, en áreas endémicas para Vibrio cholerae se
describió el fenómeno inverso en relación con la protección
frente al cólera (ésta podría ser una de las explicaciones

35 Med Clin (Barc). 2005;125(10):382-8 383

 GONZÁLEZ-ORDÓÑEZ AJ. GRUPOS SANGUÍNEOS Y ENFERMEDAD
Antígeno M Gly5
Ser1
Leu1 Glucoforina A
Antígeno N Glu5
Met29
Antígeno S
Glucoforina B
Thr29 Antígeno s
Grupo MNSs
Fig. 2. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza proteica. Cada proteína
puede expresar polimorfismos que representan dierencias antigénicas. Gly:
glicina; Glu: glutamato; Ser: serina; Leu: leucina; Met: metionina; Thr: treo-
nina.
para la alta prevalencia de grupo sanguíneo B en razas pro-
cedentes de la India)8.
De hecho, las aglutininas naturales ABO (conjuntamente
con el carácter secretor y el grupo P) mantienen conexiones
con el sistema defensivo del organismo. En la raza caucási-
ca parecen haber títulos superiores de anti-A que de anti-B
(contrariamente a lo observado en la población africana y
otras poblaciones indígenas). Además, en general, los títu-
los de aglutininas naturales son superiores en poblaciones
indígenas, lo que guardaría relación con el mayor grado de
inmunización infecciosa que soportan. Como contrapartida,
desarrollarían formas de enfermedad hemolítica neonatal
por anti-A o anti-B más frecuentes9 y quizá más graves10 o
una mayor tasa de abortos en caso de incompatibilidad ma-
ternofetal ABO.
Algunos patógenos infecciosos del tubo digestivo y vías uri-
narias podrían precisar sacáridos del grupo ABO o Lewis
para su anclaje, aunque los trabajos clínicos no siempre
confirman estos hallazgos experimentales. Se publicó que
en el grupo O habría más infección por Helicobacter pylori y
que esto estaría en consonancia con la descrita prevalencia
superior de gastritis y ulcus péptico (relación de prevalen-
cias próxima a 1,35)11. El fenómeno sería debido a la ten-
dencia de H. pylori a efectuar su anclaje sobre azúcares de
grupo, fucosilados de modo que la fijación resultaría más
eficiente12 en los sujetos O-Leb que en los A-Leb, B-Leb y
que en los Lea. Sin embargo, esta relación no siempre ha
obtenido confirmación clínica dada la influencia de numero-
sos factores13-15.
Se ha sugerido la relación del grupo A con Le(a+b–) y ca-
rácter no secretor con el esófago de Barret y adenocarcino-
ma del esófago16. En la literatura médica antigua también se
había relacionado al grupo A con una mayor tendencia a
presentar cáncer gástrico, colorrectal y de cérvix uterino11
(aunque la relación sería 1,1-1,3 y aún persiste una cierta
controversia). Todo ello sería debido a que algunos tumores
de individuos O/B desarrollan neoantígenos similares al gru-
po A que sufrirían el ataque inmunológico de la correspon-
diente aglutinina anti-A.
También se han descrito diversos tumores que presentan
una pérdida de los azúcares de grupo (A o B) en sus célu-
las, lo que les confiere mayor motilidad, invasividad y agre-
sividad clínica, pero esto no afecta al grupo eritrocitario sal-
vo en lo referido a los síndromes mielodisplásicos o las
384 Med Clin (Barc). 2005;125(10):382-8
leucemias (en estas hemopatías malignas de tipo mieloide
el fenómeno puede ser bastante prevalente si empleamos
técnicas sensibles)17.
Pero sin duda, la mayor influencia del grupo sanguíneo
ABO en las enfermedades humanas se relaciona con el ma-
yor riesgo tromboembólico de los individuos no O debido a
sus concentraciones de factor von Willebrand (FvW) y a sus
actividades de factor VIII coagulante (FVIIIc) en plasma
(hasta un 30% superiores). Dado que el FvW es el transpor-
tador del FVIIIc, ambos tienden a seguir una evolución pa-
ralela que oculta la aportación de cada uno, pero en cual-
quier caso parecen ejercer la totalidad de la influencia del
grupo ABO en el riesgo tromboembólico.
Conocemos la relación entre el grupo ABO y el FVIII desde
196518 y hace más de 30 años que se describió el riesgo
superior de trombosis en sujetos no O19, el cual se ha con-
firmado en diversos estudios; incluso se ha observado una
mayor tendencia a experimentar infartos mortales que no
mortales en los sujetos AB20 (el mayor riesgo de los sujetos
AB se debería a la ausencia de alelos O y ocurre también en
los AA y BB cuando se comparan con los AO y BO).
La relación entre FvW/FVIIIc y enfermedad tromboembólica
ya se conocía indirectamente, dado que estos problemas
son excepcionales en pacientes hemofílicos o enfermos gra-
ves de von Willebrand grave. En 1995 algunos investigado-
res de Leiden atribuyeron un riesgo de tromboembolia veno-
sa (TEV) 4,8 veces mayor a los sujetos con FVIIIc superior al
150% frente a los que no llegan al 100%21. No es tan alto el
riesgo atribuible al grupo (dado que los sujetos O pueden
presentar en torno al 90% y los no O al 120%), que oscila
entre 1,7 y 2 veces más22.
Parece que la protección que brinda el grupo O puede lle-
gar a anular específicamente alguna de las clásicas trombo-
filias como el factor V Leiden22, ya que tienen el tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPA) algo más largo23,24 y
probablemente un menor grado de resistencia a la proteína
C activa.
Lo cierto es que los valores de FVIIIc y de su transportador
(FvW) muestran una alta heredabilidad25, que además pare-
ce independiente de las variaciones identificadas en sus
respectivos genes; se relaciona con el locus del grupo
ABO24,26 y, probablemente, con los de otros genes proinfla-
matorios pendientes de determinar.
El polimorfismo ABO parece afectar a la tasa de síntesis en-
dotelial del FvW y, especialmente, a la vida media del com-
plejo FvW/FVIIIc27. El grupo sanguíneo O puede acortar in-
cluso la vida media de los concentrados comerciales de
factor VIII infundidos a pacientes con hemofilia debido a la
presencia de determinantes antigénicos de grupo ABO, lo
que tendría implicaciones terapéuticas27.
Igualmente, se demostró un riesgo superior de recurrencias
tromboembólicas en individuos de grupos no O28. También
se relacionó la pertenencia a un grupo no O con mayor ries-
go de ictus isquémico, mientras que los sujetos de grupo O
tendrían más hemorragias cerebrales29. De forma paralela,
podría haber un mayor riesgo hemorrágico en el grupo O en
caso de sufrir una lesión digestiva potencialmente sangrante
(ulcus péptico o neoplasia)30.
ISBT-2. Grupo sanguíneo MNS
Fue descrito serológicamente en 1927 por Landsteiner y Le-
vine (en experimentos en los que inmunizaban conejos
frente a hematíes humanos). Hoy sabemos que sus antíge-
nos representan los productos de los genes GYPA y GYPB
(situados en 4q28.2-q31.1) que codifican para glucoforina
A (M/N) y glucoforina B (S/s), respectivamente.
36

Así, la forma predominante de glucoforina A sería el antígeno
M y una variación puntual (Ser1 → Leu o Gly5 → Glu) da lu-
gar a al antígeno N. Igualmente, la glucoforina B puede pre-
sentarse como antígeno S o como antígeno s según su amino-
ácido 29 (Met29 → Thr, respectivamente)2 (fig. 2). Múltiples
variantes moleculares (mutaciones y deleciones) producen
más de 40 antígenos infrecuentes (M1, M2, Ma, Mg, N2, S2).
La glucoforina A es una proteína integral extensamente re-
presentada en la membrana que evita la agregación eritroci-
taria en la circulación (con 106 copias por hematíe contribu-
ye a la glucocalix y funciona como chaperona de la proteína
del canal de aniones)31. Sin embargo, no se conoce el papel
fisiológico de la glucoforina B, que no resulta obvio, dado
que su fenotipo nulo (S-s-U-/S-s-Uw+) no asocia ninguna
anomalía hematológica clara.
Su relación con las enfermedades no está bien acreditada
dado que las descripciones realizadas no han sido suficien-
temente contrastadas por grupos diferentes de investigado-
res; así, se atribuye al fenotipo NS cierta protección frente a
la bronquitis crónica en fumadores moderados32. Igualmen-
te, resta por confirmar el papel del sistema MNS en la hi-
pertensión arterial.
ISBT-3. Grupo sanguíneo P
Fue descrito también serológicamente por Landsteiner y Le-
vine en los mismos experimentos (1927). Sin embargo, el
conocimiento de su bioquímica y genética están resultando
de mayor complejidad33. Actualmente se relaciona, en gran
medida, con el producto del gen P1 situado en 22q11.2-ter,
codificando para una galactosiltransferasa que añade galac-
tosa sobre una cadena precursora de azúcares (conocida
como paraglobósido) y ceramida (un precursor de lípidos
abundante en las membranas plasmáticas)33. Su principal
forma molecular determina el antígeno P1 en la membrana
eritrocitaria, coexistiendo con P y Pk. Por el contrario, en los
sujetos P2 (un 20% de blancos y un 6% de negros) como
no aparece la forma P1 (disponen sólo de P y Pk) se desa-
rrolla un anticuerpo anti-P1 con gran frecuencia (de forma
prácticamente natural).
Aunque los portadores excepcionales de su fenotipo nulo (P1-
P-Pk– o Tja–) no tienen asociada ninguna anomalía hematoló-
gica clara, destacan por la aparición de un anticuerpo hemo-
lizante de alta peligrosidad hemoterápica (anti-Tja) causante
también de abortos de repetición34. Esta situación podría ser
menos excepcional en los grupos de población Amish.
Debido al parecido estructural con la cubierta de algunos vi-
rus y espiroquetas, ciertas infecciones (especialmente las
viriasis en los niños y la sífilis en los adultos) cursan (por re-
acción cruzada) con la aparición de un auto-anti-P con ca-
racterísticas de «hemolisina bifásica» (por su afinidad térmi-
ca en el laboratorio, denominada también de
Donath-Landsteiner), que produce el cuadro clínico de he-
moglobinuria paroxística a frigore35.
Ciertas cepas (altamente patógenas/nefritógenas) de la bacte-
ria E. coli sólo pueden fijarse a las células epiteliales del tracto
urinario si presentan antígeno P136,37. Se han descrito infec-
ciones urinarias más agresivas y prolongadas en sujetos P1
que en P24. Este antígeno P1 sirve también de receptor eritroci-
tario para el parvovirus B19 de forma que los individuos ne-
gativos para P1 resultan resistentes a esta infección (mantie-
nen una eritropoyesis normal incluso en plena viremia36,38).
ISBT-4. Grupo sanguíneo Rh
Fue descrito por Landsteiner y Wiener en experimentos con
el macaco Rhesus y por Levine en pacientes entre 1939 y
37
GONZÁLEZ-ORDÓÑEZ AJ. GRUPOS SANGUÍNEOS Y ENFERMEDAD
1940. Es el sistema de mayor importancia clínica y transfu-
sional tras el ABO, con aparición frecuente de enfermedad
hemolítica neonatal (por anti-D) y el de mayor complejidad.
Depende de la expresión de 2 genes, RHD y RHCE (situados
en 1p36.13-p34.3, que codifican para las proteínas CD240D
y CD240CE, respectivamente). La presencia del antígeno
RhD define a los sujetos D+ (Rh+) y su ausencia (por dele-
ción del gen RHD) a los D– (Rh–), mientras que 2 lugares
polimórficos de la proteína CE dan lugar a los 4 posibles antí-
genos (C, E, c, e): la variación Ser103 → Pro determina el
cambio C → c y Pro226 → Ala, el cambio E → e2,39.
La herencia transmite los alelos de ambos genes unidos,
formando un haplotipo en el que se producen frecuentes
pérdidas de material o intercambios de exones, lo que con-
forma un sistema de elevadísima complejidad (con más de
45 antígenos, D débiles y D parciales)39.
Su importancia hemoterápica radica en la frecuencia con
que puede originar reacciones transfusionales hemolíticas
(incluso mortales) y en la gravedad de muchas formas de
isoinmunización Rh maternofetal con enfermedad hemolíti-
ca del recién nacido. Asimismo, suele ser una especificidad
anti-Rh global la que se obtiene del suero (o se eluye de los
hematíes sensibilizados) en caso de la anemia hemolítica
autoinmune (AHAI) caliente.
Se supone que se trata de proteínas estructurales de mem-
brana dado que el raro fenotipo Rh null (debido general-
mente a la ausencia de un precursor RHAG) origina anoma-
lías morfológicas eritrocitarias (estomatocitosis) con anemia
hemolítica1,2.
ISBT-5. Grupo sanguíneo Lutheran
En 1945 Callender describe el primer anti-Lua en un recep-
tor de hemoderivados llamado Lutheran. Los antígenos de
este sistema dependen de la expresión del gen LU (situado
en 19q13.2), que codifican para la glucoproteína Lutheran
(de la que se conocen 19 formas antigénicas diferentes); los
2 antígenos principales, denominados Lua o Lub, dependen
también de un único polimorfismo localizado en el aminoá-
cido 77 (His → Arg)2,40.
Las formas moleculares de la proteína Lutheran representan
las variantes de un tipo de molécula de adhesión (basal cell
adhesion molecule, B-CAM/LU) que reacciona con la lami-
nina vascular2.
Aunque los raros individuos Lu (a-b–) suelen cursar con
abundancia de hematíes espiculados (acantocitosis), el ori-
gen del trastorno pocas veces se localiza en el locus LU sino
que se debe a la presencia de un gen inhibidor dominante,
independiente: In(LU)41.
Parece que tienen importancia clínica en la anemia falcifor-
me donde se ha probado su sobreexpresión (que podría
agravar las crisis vasooclusivas)1,42.
ISBT-6. Grupo sanguíneo Kell
Este importante sistema (el segundo en inmunogenicidad
tras el Rh) fue descrito por Coombs poco tiempo después
(1946) a partir del hallazgo de un anti-Kell causante de
EHRN. Hoy sabemos que depende de la expresión del gen
KEL (situado en 7q33) codificando para la glucoproteína
Kell de 732 aminoácidos2 (incluye 24 antígenos diferentes,
como K1, KEL2 o Celano, KEL3 o Kpa, KEL4 o Kpb). Funcio-
na como metaloproteasa con capacidad para activar endo-
telinas (como ET3) pero su ausencia (Kell nulo o Ko) no lle-
va asociada patología.
Sin embargo, debemos mencionar el llamado fenotipo
McLeod K-Kx- (forma grave de Kell nulo en el que no hay
Med Clin (Barc). 2005;125(10):382-8 385
 GONZÁLEZ-ORDÓÑEZ AJ. GRUPOS SANGUÍNEOS Y ENFERMEDAD

ninguna variante de antígenos Kell por ausencia de un pre- ISBT-8. Grupo sanguíneo Duffy
cursor codificado desde el cromosoma X, llamado Kx, que
Este sistema fue descrito serológicamente en 1950, al en-
constituye un auténtico sistema: ISBT-19)1,2. Afecta sólo a
contrarse el primer anti-Fya en el suero de un hemofílico
varones que sufren anemia hemolítica (moderada), que cur-
multitransfundido (al año siguiente se describe el primer
sa también con acantocitosis43 (como se debe a una dele-
anti-Fyb en el suero de una multípara). Hoy conocemos que
ción más o menos extensa del cromosoma X, puede cursar
depende del gen DARC (Duffy antigen/receptor for chemo-
también con distrofia muscular tipo Duchene [neuroacanto-
kines en 1q22-q23), que codifica para una glucoproteína
citosis44] y/o enfermedad granulomatosa crónica).
Duffy de 338 aminoácidos (CD234) que funciona como un
receptor de quimiocinas (se ha especulado que podría fun-
ISBT-7. Grupo sanguíneo Lewis cionar como un sumidero para el exceso de quimiocinas
circulantes)2. Sus 2 alelos más comunes en individuos de
El primer anticuerpo de este sistema (anti-Lea) fue descrito
raza caucásica (Fya/Fyb) suponen otro polimorfismo: se dife-
también en 1946. Hoy conocemos que depende del gen
rencian en el aminoácido 42 (glicina/aspártico, respectiva-
FUT3 (situado en 19p13.3), que codifica para una fucosil-
mente).
transferasa de 361 aminoácidos, cuya actividad se relaciona
Plasmodium vivax, causante de malaria, requiere necesaria-
con el carbohidrato que sirve de sustrato para el grupo
mente este receptor para penetrar en el interior del hematíe
ABO(H)2; este gen transforma la sustancia H en sustancia
y desarrollar su fase intracelular del ciclo vital. Una muta-
Lea pero los individuos secretores (Se/Se o Se/se) la trans-
ción puntual que bloqueó el promotor del gen habría dejado
forman de nuevo en Leb (incluye 6 antígenos diferentes).
sin expresión Duffy eritrocitaria a algunos individuos negros
Singularmente, es un sistema de antígenos solubles (sinteti-
del África occidental hace miles de años y hoy se aproximan
zados en el tubo digestivo, abundantes en el plasma y las
al 100%, dada la presión selectiva que ha causado la enfer-
secreciones) que secundariamente se incorporan a los he-
medad. Estos sujetos –Fya-Fyb– están completamente prote-
matíes por adsorción, motivo por el que los hematíes de los
gidos frente a esta forma de malaria, por lo que P. vivax
neonatos son transitoriamente de fenotipo Le (a-b-). Esto
prácticamente ha desaparecido de estas zonas1,2. Se da el
también explicaría los cambios de fenotipo que pueden
fenómeno curioso de que estos individuos sí que expresan
aparecer en caso de tumores y gestación.
proteína Duffy en otros tejidos49.
Los isómeros de Lea y Leb (Lex y Ley, respectivamente) son
Pero la lucha por la vida supone un cambio y adaptación
producidos por diferentes fucosiltransferasas homólogas
constantes y afecta a todas las especies, de modo que otro
(FUT4, FUT6, FUT7 y FUT9); resultan relevantes por con-
parásito, Plasmodium falciparum, más agresivo y mucho
trolar la migración celular durante la embriogénesis pero su
menos selectivo (que utiliza múltiples vías de entrada al he-
mayor interés depende de su capacidad para regresar como
matíe como glucoforinas A, B, C y D, entre otras) perpetúa
neoantígenos en los tejidos malignizados (de donde deriva
la epidemia; así, con más de un millón de niños muertos
su uso como marcadores tumorales).
que P. falciparum produce cada año, está comenzando a
Junto con los sistemas ABH y secretor, puede influir sobre
afectar a otros sistemas de grupos sanguíneos (como el
determinados procesos:
Gerbich) en áreas endémicas y se relaciona con la abun-
dancia y la alta prevalencia de hemoglobinopatías (drepano-
– La actividad de fosfatasa alcalina intestinal.
citosis y talasemias entre otras) de estas zonas (estas ano-
– La composición en oligosacáridos de la leche materna con
malías suponen una ventaja adaptativa, ya que permiten
distinto grado de protección frente a las diarreas del lactan-
bloquear el ciclo eritrocitario del parásito)49.
te: las madres Le (a-b–) generan la máxima protección45.
– Diversos aspectos de la función inmune (mencionados al
tratar el grupo ABO). ISBT-9. Grupo sanguíneo Kidd
– La concentración de algunos marcadores tumorales de la
Este sistema fue descrito en 1951 a partir de un anticuerpo
serie CA. La presencia de sialil-Le(a) o sialil-Le(x) (conside-
circulante en una gestante sensibilizada (Mrs. Kidd). De-
rados auténticos marcadores tumorales CA19-9 que funcio-
pende del gen UT1 (urea transporter, situado en 18q11-
nan como ligandos de selectinas) facilitarían las interaccio-
q12), que codifica para una glucoproteína Kidd de 389 ami-
nes con el endotelio de órganos distantes requeridos por el
noácidos que funciona como transportador de urea2. Sus 2
proceso metastásico36, lo que proporciona un mal pronósti-
antígenos más comunes (Jka y Jkb) suponen también un po-
co a diversos cánceres. Pero lo realmente interesante (ci-
limorfismo que afecta al aminoácido 280.
ñéndonos al grupo eritrocitario) es que influya de forma tan
Aunque los sujetos con fenotipo nulo Jka-Jkb– sufren un lige-
notable en la concentración de estos marcadores tumorales;
ro defecto en el transporte de agua y urea, no están clínica-
así, los valores límite entre normalidad y anormalidad del
mente enfermos; destacan por su posibilidad de desarrollar
marcador CA19-9 (útil en el manejo del cáncer de páncre-
un anticuerpo contra ambas especificidades simultánea-
as) dependen también de los genotipos Lewis y secretor46.
mente, tras una gestación o una transfusión, denominado
– El riesgo tromboembólico debido a la interacción fenotípi-
anti-Jk3. No se conoce bien el motivo de su abundancia en
ca con el gen Se. Los sujetos de grupo Leb tendrían (como
poblaciones asiáticas50.
los no O) un nivel superior de FvW y FVIIIc con mayor riesgo
de tromboembolia, aunque la responsabilidad se imputa al
ISBT-10. Grupo sanguíneo Diego
gen Se47.
El primer anticuerpo (anti-Dia) fue descrito en Venezuela
Se estableció experimentalmente que Leb era el receptor de (1955), y causa también la enfermedad hemolítica del re-
H. pylori en la mucosa gástrica (en secretores)48. cien nacido. El correspondiente antígeno sería la denomina-
La ausencia del gen FUT3, auténtico fenotipo nulo → Le (a- da banda 3 o proteína del canal de aniones (AE1, o anion
b–) es frecuente (presente en el 5% de los adultos caucási- exchanger). Recibe ambos nombres pues desempeña am-
cos) y no produce enfermedad, aunque si estos sujetos son bas funciones (sus dominios intracitoplásmicos tendrían
trasplantados, sus injertos podrían experimentar superviven- función estructural [banda 3] y sus dominios transmembra-
cias inferiores. na serían el canal para el paso del Cl– y el CO3H–).

386 Med Clin (Barc). 2005;125(10):382-8 38


Nuestros hematólogos no conocen este sistema tan bien
como los anteriores, dado que no se encuentran con sus
correspondientes anticuerpos anti-Diego(a) transfusionales
o isoinmunes. El fenómeno se debe a que el 100% de los
individuos de raza caucásica son Dia–, lo que reduce las
oportunidades de inmunización (se considera un antígeno
marcador de raza mongoloide y afecta al 20-30% de indíge-
nas en Latinoamérica).
Es una proteína estructural muy abundante en la membra-
na, a la que aporta estabilidad por su interacción con la an-
quirina y la espectrina del citosqueleto eritrocitario51. Así,
muchos casos de la conocida esferocitosis hereditaria (algu-
nos con acidosis tubular renal) se deben a mutaciones de
esta proteína (que involucra sus dominios intracitoplásmi-
cos); sin embargo, no afectan a antígenos Diego. Su impor-
tancia estructural es tal que la ausencia total de banda 3
podría ser incompatible con la vida. Por otro lado, también
se relaciona con la prevalencia de la malaria49.
Otros sistemas relevantes
ISBT-18. Grupo sanguíneo Hh
Debido a otra fucosiltransferasa (FUT1) aparece un residuo de
fucosa como azúcar terminal inmunodominante en los sujetos
con grupo sanguíneo O (sobre la que se añadirían los azúcares
de grupo A o B en presencia de las transferasas específicas).
Su característica más destacada proviene de los sujetos ho-
mocigotos para su forma variante (hh), dado que carecen
de grupo ABO (son los individuos con grupo Bombay equi-
valente a un ABO nulo) con importantes repercusiones
transfusionales (al disponer de un anti-H natural junto al
anti-A y anti-B, no pueden tampoco recibir sangre O). El fe-
notipo Bombay, descrito en esa ciudad en 1952, es relativa-
mente abundante en la India (hasta 1/10.000) y no se aso-
cia con ninguna enfermedad hematológica.
ISBT-27. Grupo sanguíneo I
Representa otro sacárido relacionado con el grupo ABO. En
la mayoría de adultos la sustancia fetal denominada i se
transforma en I52. La pérdida de la correspondiente transfe-
rasa produce un fenotipo I nulo, que en la población asiáti-
ca se asocia con una catarata congénita. En hemoterapia su
interés proviene de la frecuencia con que podemos obser-
var autoanticuerpos anti-I fríos. En los casos de mayor po-
tencia y amplitud térmica, éstos pueden fijar el complemen-
to y producir una anemia hemolítica autoinmune fría (la
llamada «enfermedad por crioaglutininas», frecuentemente
asociada con linfomas). Los anticuerpos de especificidad
anti-i se observan transitoriamente en algunas viriasis (mo-
nonucleosis infecciosa) y hemopatías malignas.
Grupo Secretor
El 80% de los individuos, como resultado del gen Se (com-
binaciones SeSe o Sese), expresan antígenos de grupo
ABO(H) en sus secreciones epiteliales. Ello permite que
aparezca el Leb sobre los eritrocitos si existe el correspon-
diente gen. Los sujetos homocigotos SeSe (es decir, algunos
de los Leb+) tienen (como los no O) un valor más alto de
FvW47,53, que podría incrementar los procesos tromboembóli-
cos. También se afirmó que los sujetos no secretores tenían
más infecciones urinarias5.
Conclusiones
Cuando los hemoterapeutas extendían el conocimiento de
los sistemas de grupos sanguíneos (tras describir cientos de
39
GONZÁLEZ-ORDÓÑEZ AJ. GRUPOS SANGUÍNEOS Y ENFERMEDAD
polimorfismos durante la segunda mitad del siglo XX) esta-
ban únicamente interesados en desvelar la variabilidad ge-
nética que afectaba a la seguridad transfusional (y, even-
tualmente, a la compatibilidad maternofetal). Sin embargo,
establecieron las bases para los minuciosos análisis (efec-
tuados por bioquímicos y biólogos moleculares en las últi-
mas décadas) que han hecho de la membrana eritrocitaria
un auténtico modelo teórico de la membrana plasmática.
Sus proteínas fueron sistematizadas como estructurales (o
integrales) y funcionales (receptores, transportadores o en-
zimas), se clonaron sus genes y se relacionaron frecuente-
mente con alguno de los grupos sanguíneos conocidos. Sin
embargo, hay también antígenos de grupo eritrocitario
(ABO, Hh, Lewis, P y Secretor) constituidos por carbohidra-
tos (con control genético indirecto a través de glucosiltrans-
ferasas presentes en el aparato de Golgi).
Al estudiar fenotipos nulos o silentes –para algún antígeno
relevante– podemos deducir de la función perdida las activi-
dades moleculares en que estaba implicado. El conocimien-
to de algunos receptores utilizados como puerta de entrada
de patógenos al hematíe tiene también gran interés; así
ocurre con la glucoproteína Duffy y P. vivax o el antígeno P1
y el parvovirus B19 (causante de crisis eritroblastopénicas).
Pero, sin duda, el principal interés patogénico proviene de
la expresión extraeritrocitaria de los grupos sanguíneos (es-
pecialmente en el plasma, los epitelios o las secreciones).
Así, algunas cepas agresivas de E. coli precisan antígeno P1
para anclarse en el epitelio urinario, y el antígeno Lewis(b)
sería el receptor de H. pylori en la mucosa gástrica. Muchos
individuos de grupos O y A podrían beneficiarse de su aglu-
tinina natural anti-B en caso de bacteriemia por cepas de E.
coli que muestren determinantes antigénicos similares al
grupo sanguíneo B. De igual modo, los individuos O y B po-
drían beneficiarse de su aglutinina natural anti-A en caso de
aparición y diseminación de tumores que desarrollan neo-
antígenos similares al grupo sanguíneo A. Además, el grupo
sanguíneo Lewis condiciona los valores séricos de algunos
marcadores tumorales de la serie CA (especialmente CA-
19.9 relacionado con el páncreas) y el efecto protector de la
leche materna. Sin embargo, la principal influencia sería la
hipocoagulabilidad observada entre los individuos de grupo
O (valores inferiores de factor VIII) claramente asociada con
una menor prevalencia de enfermedades tromboembólicas.
Todo ello indica que las frecuencias relativas con que se
distribuyen los antígenos de grupo sanguíneo, que observa-
mos actualmente en la población, serían proporcionales al
grado de ventaja adaptativa que han aportado y aportan a
los individuos de nuestra especie.
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