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ARTIGO

Sndrome de Fahr e Distrbios do Metabolismo do Clcio


Marise Lazaretti Castro* Victria Z. Cochenski Borba**

RESUMO
As calcificaes dos ncleos da base, inespecificamente chamadas de sndrome de Fahr, no raro so um dos sinais que acabam levando ao diagnstico de hipoparatireoidismo ou pseudohipopar atireoidismo. Como os pacientes portadores dessas patologias apresentam com freqncia outros sinais neurolgicos, muitas vezes chegam inicialmente ao neurologista e depois de diagnosticados so encaminhados ao endocrinologista para tratamento da doena de base. As principais manifestaes clnicas da sndrome de Fahr so parestesias, tetanias, convulses, papiledema (pseudotumor cerebral), catarata, alteraes de personalidade e da motricidade. No pseudo-hipoparatireoidismo tipo I, um fentipo caracterstico tambm pode ser obser vado, como baixa estatura, fcies arredondada, obesidade troncular, retardo intelectual e encur tamento dos metacarpos. A deteco nos exames laboratoriais de hipocalcemia e hiperfosfatemia, na presena de funo renal nor mal, associada a valores inadequados de PTH (reduzidos no hipopara e elevados no pseudo-hipoparatireoidismo) fecham o diagnstico. O tratamento precoce impede a evoluo para complicaes irreversveis e controla, em geral, as manifestaes neurolgicas.

INTRODUO
A hipocalcemia crnica causa freqente de distrbios neurolgicos, podendo se manifestar como parestesias, tetanias, papiledema (pseudotumor cerebral), sinais extrapiramidais, retardo mental, alteraes de personalidade, depresso e convulses. Calcificaes dos gnglios da base e cerebelo podem estar presentes no hipoparatireoidismo de longa evoluo e caracterizam a sndrome de Fahr descrita em 1930, apesar dessa entidade j ser conhecida por longo tempo antes de sua descrio1. Faremos uma breve reviso da homeostase do clcio, causas de hipoparatireoidismo, suas manifestaes clnicas e tratamento.

CINTICA E HOMEOSTASE DO CLCIO


Uma concentrao normal de clcio no lquido extracelular fundamental para que muitos processos fisiolgicos ocorram e, para isso, o organismo desenvolveu mecanismos eficientes. Ao longo do dia, as variaes das concentraes plasmticas de clcio no ultrapassam 5%. Os valores considerados normais de calcemia total em jejum encontram-se habitualmente entre 8,5 a 10,5 mg/dL. Noventa e nove por cento do clcio total de um indivduo est depositado no esqueleto, e o restante encontra-se em forma solvel nos compartimentos intra e extracelulares. um on predominantemente extracelular, e suas concentraes intracelulares chegam a ser at 100.000 vezes menor que fora das clulas. Pequenas variaes de suas concentraes no citoplasma celular so responsveis por modificaes intensas nas funes celulares, funcionando como um segundo mensageiro. Aproximadamente metade do clcio circulante est ligada s protenas plasmticas, principalmente albumina, uma pequena parte encontra-se na forma de complexos com nions, como o citrato e sulfato, e a outra metade circula na forma de ons livres. essa poro ionizada do clcio total que fisiologicamente importante. Em situaes clnicas de rotina, a medida do clcio total freqentemente satisfatria. Entretanto, quando as protenas

UNITERMOS
Hipocalcemia, hipoparatireoidismo, sndrome de Fahr, calcificao dos gnglios da base.

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Mdica-assistente da Disciplina de Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina UNIFESP. Ps-graduanda da Disciplina de Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina UNIFESP.

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totais potencialmente podem estar alteradas, como em casos de desnutrio, sndrome nefrtica, doenas mieloproliferativas, insuficincia heptica ou renal e outras, recomenda-se a medida do clcio ionizado. Quando isso no possvel, uma anlise das protenas totais e fraes concomitante dosagem do clcio total possibilita a obteno do clcio corrigido, pela aplicao de uma das vrias frmulas matemticas disponveis2, 3. Somente as alteraes nas fraes livres do clcio apresentam repercusso clnica e necessitam, portanto, de tratamento. As variaes decorrentes de alteraes proticas no necessitam de qualquer interveno. Frmulas de correo do clcio total em funo das protenas plasmticas: Cacorrigido= Ca total (mg/dL) + 0,8 [4,0-albumina(g/dL)] ou Cacorrigido= Ca total (mg/dL)/[0,6+(Protena total(g/dL)/19,4)] A homeostase do clcio ocorre devido grande sensibilidade das glndulas paratireides a pequenas alteraes nos nveis sricos de clcio ionizado. O hormnio das paratireides (PTH) o principal mediaTABELA 2
Classificao do hipoparatireoidismo I. Falncia no desenvolvimento das glndulas paratireides

II. Destruio das glndulas paratireides A. Cirrgica B. Doena poliglandular auto-imune C. Radiao D. Depsito de metais (ferro, cobre) E. Infiltrao granulomatosa F. Invaso neoplsica III. Alterao funcional das glndulas paratireides A. Alterao do receptor/sensor do clcio B. Mutao do PTH C. Hiperparatireoidismo materno D. Hipomagnesemia IV. Diminuio da ao do hormnio paratireide A. Hipomagnesemia B. Pseudo-hipoparatireoidismo

TABELA 1
Principais causas de hipocalcemias Hipoalbuminemia Insuficincia renal crnica Deficincia de magnsio Hipoparatireoidismo Pseudo-hipoparatireoidismo Osteomalacia e raquitismo por deficincia ou resistncia de vitamina D Pancreatite aguda Rabdomilise Choque sptico Doenas malignas Sndrome de fome ssea (decorrente da recuperao da doena ssea no hiperparatireoidismo aps cirurgia)

dor da homeostase do clcio por seus efeitos agudos sobre a reabsoro ssea e reabsoro renal de clcio. Absoro intestinal de clcio pela produo renal de 1,25-dihidroxivitamina D [1,25 (OH) 2D 3] PTH estimulada requer 24 a 48 horas para tornar-se mxima, portanto s participam da homeostasia quando o estmulo hipocalcmico crnico. A hipocalcemia ocorre quando existe falncia ou compensao incompleta dos mecanismos homeostticos. A hipocalcemia crnica pode ser classificada de acordo com a Tabela 1. Em geral, os estados hipocalcmicos podem ser classificados de acordo com os nveis de PTH. Nveis de PTH inadequadamente baixos indicam hipoparatireoidismo. Por outro lado, nveis elevados indicam responsividade normal da glndula paratireide ao clcio srico baixo (hiperparatireoidismo secundrio)2,3,4,5. Como o principal enfoque deste artigo a sndrome de Fahr, ater-nos-emos s patologias que a essa sndrome foram associadas, isto , ao hipoparatireoidismo e ao pseudo-hipoparatireoidismo (tabela 2). Estados crnicos de hipercalcemia esto sujeitos a calcificaes metastticas (hiperparatireoidismo, sndrome milk-alcali), porm prevalentes em outros tecidos que no o cerebral (rins, msculos, pele, articulaes, etc.).

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ETIOLOGIA DOS ESTADOS DE HIPOPARATIREOIDISMO (HP)
O HP ps-cirrgico a causa mais freqente deste e geralmente o resultado de tireoidectomia total ou reoperaes repetidas para hiperparatireoidismo. A incidncia freqentemente menor que 5% e em geral varia entre 1% a 2% das cirurgias de paratireide6. Hipoparatireoidismo idioptico caracteriza-se por hipocalcemia com nveis de PTH baixos ou inexistentes. A forma precoce pode ocorrer por falncia no desenvolvimento da glndula paratireide, por agenesia congnita ou hipoplasia que produzem HP no perodo neonatal. Nesses casos, o HP pode ser isolado (autossmico recessivo ou ligado ao X) ou associado a aplasia do timo com imunodeficincia e anomalias cardacas (sndrome de DiGeorge). HP pode tambm ocorrer como conseqncia de desordem auto-imune isolada ou em associao com outras deficincias endcrinas. Pode ser espordico ou familiar, anticorpos antiparatireides so encontrados em 33% dos pacientes portadores da forma isolada e em 41% associada a outras deficincias hormonais 2,4. Mais raramente, HP ocorre em pacientes submetidos a radioterapia extensa da regio cervical e mediastino, em estados de acmulo de metais pesados como na hemocromatose, talassemia, e doena de Wilson e em infiltrao granulomatosa ou neoplsica das paratireides. Pode haver ainda alterao da funo secretria das paratireides que pode ser primria ou secundria. Alteraes secundrias so aquelas que ocorrem na hipomagnesemia crnica, em filhos de mes portadoras de hiperparatireoidismo primrio ou em recm-nascidos prematuros. Causas primrias podem ter uma origem gentica. J foram descritas diversas mutaes presentes no sensor do clcio, resultando na sua ativao constitutiva. Sua ativao, que fisiologicamente ocorre na presena de quantidades elevadas de clcio no extracelular, nessas mutaes induziriam a supresso da sntese e secreo do PTH, e conseqentemente a um estado de hipoparatireoidismo. O receptor de clcio ativado da glndula suprime cronicamente a secreo de PTH7. Dois so os tipos descritos at os dias de hoje para essa sndrome, dependendo da presena ou no do fentipo caracterstico e da resposta renal a uma injeo de PTH exgeno. No PHP tipo I, observa-se ausncia de resposta renal ao PTH, tanto no que se refere a gerao de AMP cclico, como na induo do efeito fosfatrico. Observase ainda, nesse tipo, a associao com outras resistncias hormonais, como ao TSH, s gonadotrofinas ou ao glucagon, todos mediados via AMP cclico. Nesse caso, quando o fentipo caracterstico (descrito acima) estiver presente, pode ser denominado de osteodistrofia hereditria de Albright. No tipo II, apesar de observarse o incremento esperado no AMP cclico urinrio aps infuso endovenosa de PTH exgeno, no ocorre a resposta fosfatrica e no existe fentipo caracterstico8.

QUADRO CLNICO
A hipocalcemia no somente a principal conseqncia do hipoparatireoidismo e do pseudo-hipoparatireoidismo, mas tambm a principal causa de suas manifestaes clnicas. Muitas dessas manifestaes resultam do aumento da irritabilidade do sistema nervoso perifrico e central. Entretanto, algumas caractersticas clnicas podem auxiliar na suspeita do quadro, como a presena de catarata em paciente jovem, pele seca e spera, cabelo quebradio, alopecia, dentio alterada. Nos pacientes portadores da osteodistrofia hereditria de Albright, ou pseudo-hipoparatireoidismo tipo I, um fentipo caracterstico pode ser identificado, como baixa estatura, fcies arredondada, encurtamento de metacarpos ou metatarsos (braquidactilia), ossificaes subcutneas, rebaixamento intelectual. Entretanto, outras formas de pseudo-hipoparatireoidismo (tipo Ia e tipo II) no apresentam qualquer fentipo caracterstico.

Tetania
Existem duas formas de tetania, uma franca e outra latente. A forma franca ocorre em ataques de tetania que se iniciam com sensao de formigamento nas extremidades e nos lbios, evoluindo com piora progressiva da gravidade e da extenso, atingindo os membros e a face. Segue-se o entorpecimento e espasmo que atingem mais as mos e os braos que os membros inferiores e, nos casos mais intensos, a face tambm pode ser atingida. Na forma latente, podem ser reconhecidos graus menores de excitabilidade nervosa. Os sinais caractersticos de tetania latente so os sinais de Chvostek e Trousseau. O sinal de Chvostek provocado pelo leve

Pseudo-hipoparatireoidismo (PHP)
As sndromes de resistncia ao PTH (PHP) so tambm causas de hipocalcemia e calcificaes cerebrais, porm com nveis de PTH aumentados por irresponsividade dos rgos-alvo a sua ao biolgica.

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estmulo do nervo facial aproximadamente 2 cm na frente do lobo da orelha e abaixo do processo zigomtico. Nos casos positivos ocorre contrao dos lbios, asa do nariz, msculo culo-orbicular e, nos casos mais graves, de todos os msculos inervados pelo facial daquele lado. O sinal de Trousseau ocorre quando o manguito do esfigmomanmetro inflado na parte superior do brao em nvel acima da presso sistlica. A manifestao sensorial e motora de tetania ocorre na seqncia em dois minutos, culminando com um ataque tpico de espasmo do carpo2,9. Variaes na expresso clnica da tetania podem ocorrer principalmente em pacientes crnicos que podem queixar-se somente de parestesias leves, em geral periorais, ou contraes musculares. Pode ocorrer estridor larngeo pelo espasmo dos msculos da laringe e fixao das cordas vocais na linha mdia, graus menores de dificuldades na vocalizao no so incomuns. Irritabilidade dos gnglios autonmicos est aumentada pela hipocalcemia, com uma variedade de sintomas sendo atribuda ao espasmo da musculatura lisa. Espasmo esofagiano, dor abdominal e pseudoobstruo intestinal so os mais documentados. A idade um fator de variao na manifestao clnica de tetania. Crianas pequenas apresentam mais tremores, contraes e convulses que espasmo carpopedal, provavelmente devido hipomagnesemia associada. A forma de instalao da hipocalcemia tambm um fator importante no aparecimento da tetania. Quando os nveis de clcio caem rapidamente essa mais marcada, mesmo com nveis no to reduzidos de clcio. Por outro lado, podem estar at mesmo ausentes nos casos de hipocalcemia de longa durao. Ataques de tetania podem ser precipitados ou piorados por hiperventilao, exerccio intenso, retirada da medicao tireoideana, infeco, acidose metablica, uremia e fenitona. No perodo pr-menstrual e na gravidez pode ocorrer uma piora dos sintomas pela reteno de sal e gua 9. da diminuio do nmero de crises. Devem ser diferenciadas da crise tetnica, que consiste de uma tetania generalizada seguida de espasmos tnicos prolongados. Nesses casos, aura sensorial pode ou no estar presente, porm perda da conscincia, ferimento da lngua, incontinncia esfincteriana e confuso ps-ictal no ocorrem. A hipocalcemia freqentemente produz mudanas distintas no EEG, estas podem ser vistas em pacientes que tm ou no convulses. Existe irregularidade e fragmentao na atividade de fundo ps-central, desvio da freqncia de menos de 4 Hz para 4 a 8 Hz e aumento da atividade rpida de baixa freqncia. Mais caractersticos so os picos de ondas lentas de alta voltagem que ocorrem com maior freqncia e durao na presena de nveis baixos de clcio. Se o clcio cai para nveis inferiores a 6,5 mg/dL, espculas agudas e padro de ondas podem aparecer. Essas ltimas alteraes podem desaparecer dentro de poucos dias aps a correo da hipocalcemia, porm o padro de fundo anormal no EEG pode permanecer por semanas9. O sucesso no tratamento da hipocalcemia freqentemente previne ambos os tipos de convulso e reduz ou cessa a necessidade do uso de anticonvulsivantes.

Calcificaes dos gnglios da base e sndrome extrapiramidal


Na hipocalcemia de longa durao, reas pequenas, irregulares e discretas de calcificaes podem ser vistas 3 a 5 cm acima da sela trcica na viso lateral do crnio, e 2 a 4 cm da linha mdia na viso frontal. Leses similares podem ocorrer no ncleo denteado e crtex cerebral. Em todas as localizaes as calcificaes podem ser detectadas mais precocemente pela tomografia computadorizada que pela radiografia convencional 10,11. As leses consistem de depsitos de sais de clcio, ferro e outros minerais em um ncleo de material basoflico rico em glicosaminoglicans, que se acumulam dentro e ao redor das paredes dos vasos sangneos dos gnglios basais e tambm no ncleo denteado do cerebelo. Essas calcificaes ocorrem em todas as formas de hipoparatireoidismo, quando os pacientes permanecem sem tratamento por tempo suficientemente longo. Nos casos de hipoparatireoidismo ps-cirrgico, as calcificaes so vistas em mdia 17 anos aps a cirurgia9. De 7.040 exames de tomografia computadorizada de crnio, 72 (1,02%) mostraram calcificaes intracranianas simtricas. Nos 10 pacientes que apresentavam

Convulses
A hipocalcemia aumenta a irritabilidade neuronal central e perifrica e convulses podem ser a manifestao inicial desta, especialmente nos muito jovens ou muito idosos. A hipocalcemia pode diminuir o limiar excitatrio de uma epilepsia preexistente, e as convulses so indistinguveis daquelas que ocorrem na presena de clcio normal e podem ser de qualquer forma. As alteraes do eletroencefalograma (EEG) permanecem aps a correo da hipocalcemia, apesar

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calcificaes extensas, hipoparatireoidismo foi facilmente detectado em todos. Em quatro casos, com calcificaes menos extensas, as alteraes laboratoriais estavam no limite para o diagnstico de HP. Nos 58 pacientes que apresentavam calcificaes limitadas parte interna do globus pallidus, no foi detectada qualquer relao com distrbios da funo paratireide12. Calcificaes dos gnglios da base podem ocorrer sem alteraes neurolgicas ou apresentar uma variedade de sndromes extrapiramidais, incluindo Parkinson, coreoatetose e espasmos distnicos. Essas alteraes so resistentes ao tratamento-padro e usualmente melhoram com a restaurao da hipocalcemia, a no ser que as calcificaes sejam muito extensas. Calcificaes dos gnglios da base ocorrem em uma variedade de outras condies, como a forma familiar de epilepsia associada hipocalcemia. Nesses casos, acredita-se que alteraes da estrutura ou funo da membrana tm importncia fundamental na gnese da epilepsia familiar e que existe uma determinao gentica para o set point do clcio, explicando a concomitncia das duas patologias 13. Os principais agentes utilizados para o tratamento da tetania latente e HP crnico so o clcio e a vitamina D, uma vez que no dispomos do prprio PTH para esse fim. O clcio elementar administrado geralmente na dose de 1-2 g/dia. Uma variedade de preparaes de vitamina D pode ser usada, como a vitamina D 3 ou D2 (colecalciferol ou ergocalciferol, respectivamente) nas doses de 25.000-100.000 U (1,25 a 5 mg) ao dia. So doses muito elevadas, cerca de 100 a 250 vezes as necessidades fisiolgicas dirias desses hormnios. So lipossolveis e depositam-se no tecido adiposo, e oferecem o risco de intoxicao quando utilizados por longos perodos. O calcitriol ou 1,25(OH)2D 3, apesar de mais caro, tem menor risco de intoxicao e utilizado preferencialmente, na dose de 0,25 a 1 mg ao dia. As doses do clcio e vitamina D devem ser ajustadas de acordo com o nvel srico de clcio, que deve ser mantido entre 8 e 8,5 mg/dL e o clcio urinrio deve ser mantido em nveis inferiores a 200 mg/dia 2.
SUMMARY
Fahrs syndrome and Calcio Disturbance Basal ganglia calcifications, inappropriately called Farhs syndrome, usually ends up in the diagnoses of hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism. Neurological manifestations are frequent. Regularly, these hypocalcemic patients are seen first by the neurologist, and referred to the endocrinologist. Farhs syndrome symptoms include paresthesia, tetany, seizures, papilledema (pseudo-cerebral tumor), cataracts, extrapyramidal signs, motor and personality disturbances. A characteristic phenotype is seen in the pseudohypoparathyroidism 1a and consists of short stature, round facies, mental retardation, obesity and brachydactily. Laboratorial findings of hypocalcemia and hyperphosphatemia in the presence of normal renal function and improper PTH values (low in the hypoparathyroidism and high in the pseudohypoparathyroidism) are the hallmarks of the diagnosis. Early treatment prevents evolution to irreversible complications and usually controls neurological manifestations.

Diagnstico laboratorial
As alteraes bioqumicas mais importantes so hipocalcemia e hiperfosfatemia na presena de funo renal normal. As concentraes sricas de clcio variam de 6-7 mg/dL at valores prximos do normal, dependendo da intensidade da doena. O fsforo est em geral elevado, entre 6-7 mg/dL. O PTH imunorreativo est baixo ou indetectvel, exceto nos casos de resistncia ao PTH, nos quais os nveis esto elevados. O magnsio pode estar diminudo devido reduo da absoro intestinal e da reabsoro tubular de magnsio. A calciria de 24 horas est diminuda, assim como a excreo do AMP cclico urinrio.

KEY WORDS
Hypocalcemia, hypoparathyroidism, Fahrs syndrome, basal ganglia calcification.

Referncias
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Tratamento
O objetivo do tratamento em todos os estados de HP restaurar os nveis de clcio e fsforo para prximos do normal, que possibilitem o desaparecimento dos sintomas. O tratamento da crise tetnica feito pela injeo de clcio endovenoso com gluconato de clcio 10% (possui 90 mg de clcio/10 mL) ou cloreto de clcio 10% (272 mg de clcio/10 mL), na quantidade necessria para que desapaream os sintomas, geralmente 200 mg de clcio. A injeo deve ser feita lentamente (ao longo de 5 minutos), para evitar arritmias cardacas.

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