FÁRMACOS ADRENÉRGICOS PhD.

SAMUEL SILVA PITA
Faculdade de Farmácia - UFBA

Divisão do sistema nervoso autônomo
Parasimpático (acetilcolina)► colinérgico  Simpático (noradrenalina)► adrenérgico

Adrenergico Orgão efetor Freqüência cardíaca Artérias Veias Motilidade intestinal Orgãos sexuais masculinos RESPOSTAS Elevação
Contração Dilatação Redução Ejaculação

Colinergico RESPOSTAS Redução
Dilatação Contração Elevação Ereção

SNA

Receptores adrenérgicos

Mecanismo efetor (proteína G)
b-adrenoceptores – ativação da adenil ciclase (Gs) a2-adrenoceptores – inibição da adenilciclase (Gi)

a1-adrenoceptores – ativação da fosfolipase C (Gq)
1,2-diacilglicerol – ativação da proteína kinase C (contração do músculo liso)  Inositol-1,4,5-trifosfato –liberação de Ca++ (contração do músculo liso)

Não tem estrutura tridimensional definida

Tipo e distribuição dos receptores adrenérgicos  Tipos:  a.  a1  a2 Músculo liso. artéria e veias b .

 b. brônquios.  b1. fígado e vasos  b3.Tipo e distribuição dos receptores adrenérgicos Tipos:  a. coração  b2. células  adiposas .

Crono e inotropismo +    b2 .Lipólise  .Broncodilatação.Inibe liberação de NA e ACh b1 . relaxa mm liso TGI a2 .VC. relaxa útero b3 . VD.Principais efeitos da ativação dos Receptores Adrenérgicos  a1 .

. SIMPATOLITICOS (ou) AGENTES BLOQUEADORES DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS  Antagonistas adrenérgicos: são drogas que reduzem o aporte de catecolaminas para os receptores pelo bloqueio da síntese.ANTAGONISTAS ADRENERGICOS. estocagem ou liberação.  Impedem a resposta dos nervos simpáticos ao estímulo. Antagonizam competitivamente o efeito das catecolaminas nos receptores a e b adrenérgicos.

Esmolol. Doxazosin Alcaloides do Ergot – Ergotamina.  III.ANTAGONISTAS ADRENERGICOS. Diversos – Yohimbin. Practalol. Bloqueadores a adrenérgicos:      Imidazolines – Tolazoline. Carvedilol. Dibenamina Quinazolinas – Prazosin. Metil sergida  II. pronetalol. Terazosin. Phentolamine Beta Halo Alquilaminas – Fenoxi benzamina. Dicloro isoproterenol Ariloxi propanolaminas – Propranolol. Betaxolol. SIMPATOLITICOS (ou) AGENTES BLOQUEADORES DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS  CLASSIFICAÇÃO  I. Atenolol.   Bloqueadores b adrenérgicos: Aril etanolaminas – Isoproterenol. Ergosin. Metaprolol. Agentes  que atuam nos receptores a e b Labetalol. Ergocriptina. Bisoprolol. Acebutolol. Ergocristina. .

Uso Clínico Adrenérgicos dos Receptores .

Síntese e metabolismo da noradrenalina .

Especificidade por diferentes proteínas G definido pela 3ª alça intracelular. .Receptores adrenérgicos   Super-família dos receptores transmembranas de 7 hélices (7TM) acoplados à proteína G.

5 e 6 formam o sítio de ligação.  .Receptores adrenérgicos TM 3.  Asp113 interage com NH3+.  Ser204 e Ser207 fazem ligação Hidrogênio.  Phe290 interage com o anel aromático.

Relações estrutura atividade  Hidroxila: Enantiômero R é mais ativo que S.  Motivo (?)   Amina: Interação iônica.  4ª>>>3ª>>2ª≈1ª (?)   Catecol:  Ligações Hidrogênio .

Enantiômero R é mais ativo que S .

Seletividade (REA)  Substituição no nitrogênio:  Grupos volumosos tem maior afinidade por receptores β-adrenérgicos OH OH NH2 HO H N CH3 HO HO HO   Catecol é mais importante para receptor β. . Substituição no carbono α aumenta afinidade por receptor α2.

HO H N OH RENAME HO  Agonistas a1 são pouco utilizados por elevarem a pressão arterial .Agonistas adrenérgicos    Adrenalina: casos de emergência (não tem seletividade) Agonista b3 potencialmente podem ser fármacos anti-obesidade. Agonista b1: Dobutamina.

Fígado   b3: Células Adiposas .  a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (PréSináptico). Uterino. Vascular. Músculo Dilatador da Pupila. Fígado. Coração. Vasos. Células Adiposas  b1: Coração b2: Músculo Liso Respiratório. Músculo Liso  Pilomotor.Receptores Adrenérgicos a1: Vasos.

CH3 H N H3C CH3 H3C CH3 N oximetazolina H N N nafazolina .Agonistas a1(descongestionantes nasais)  Derivados imidazolínicos:  Anel  C2 HO imidazolina.

Músculo Liso  Pilomotor. Vasos. Vascular. Células Adiposas  b1: Coração b2: Músculo Liso Respiratório. Fígado   b3: Células Adiposas .Receptores Adrenérgicos a1: Vasos. Músculo Dilatador da Pupila.  a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (PréSináptico). Fígado. Coração. Uterino.

Agonistas a2 (hipotensores) Cl H N H N N Cl H N N Cl clonidina N H Cl guanabenz Cl H N NH2 Cl NH N O Cl NH NH2 Cl guanfacina Imidazol não é essencial (receptores imidazólicos não adrenérgicos) .

Agonistas a2 adrenérgicos imidazólicos .

Uterino. Músculo Liso  Pilomotor. Fígado. Vascular. Células Adiposas  b1: Coração b2: Músculo Liso Respiratório. Músculo Dilatador da Pupila.Receptores Adrenérgicos a1: Vasos. Vasos. Coração.  a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (PréSináptico). Fígado   b3: Células Adiposas .

Tratamento de asma (agonista b2) isoprenalina OH H N HO HO    Estabilidade metabólica COMT OH OH H N OH HOOC H3COOC H N H2NOOC H N HO HO HO .Agonista b   Agonistas b1: tratamento do choque cardiogênico.

) terbutalina OH .O.Agonistas seletivos b2 isoprenalina HO OH H N H3 C O S O HO H N OH H N HO OH HOH2C H N OH HO H N HO salbutamol RENAME T ½ 4-8h (P.

Agonistas seletivos b2 H3C O OH O H N HO OH H N O HO O bitolterol CH3 colterol T ½ 5-8h Metabólito ativo OH H N HO O HO salmeterol T ½ 12h .

Ação prolongada do salmeterol OH H N HO O HO HO HO 10 aa OH NH O .

Coração. Uterino.  a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (PréSináptico). Vascular. Fígado  b3: Células Adiposas . Músculo Liso Pilomotor. Células Adiposas   b1: Coração b2: Músculo Liso Respiratório. Músculo Dilatador da Pupila. Vasos. Fígado.Receptores Adrenérgicos  a1: Vasos.

O prazosina NH2 H3CO N O terazosina N N R H3CO N Alteração na T ½: prazosina 2-3h terazosina 12h doxazosina 22h O O O doxazosina RENAME . Bloqueio de a1 no músculo liso do colo vesical (aumento da micção).  da resistência vascular periférica.Antagonistas a1   Tratamento da hipertensão: vasodilatação periférica.

Vascular. Músculo Dilatador da Pupila. Coração. Músculo Liso  Pilomotor. Uterino.  a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (PréSináptico). Células Adiposas  b1: Coração b2: Músculo Liso Respiratório.Receptores Adrenérgicos a1: Vasos. Fígado   b3: Células Adiposas . Vasos. Fígado.

Antagonistas b1  “Redução da força de contração e freqüência cardíaca” >> anti-hipertensivo OH HO H N Cl OH H N HO isoprenalina Cl dicloro-isoprenalina Agonista  antagonista OH H N X pronetalol OH N H .

.A sorte privilegia os preparados.. OH O N H OH OH O OH N H propanolol RENAME REA Cadeia N-alquil ramificada  atividade antagonista b Anel aromático pode ser substituído (hetero-aromáticos) A função álcool e sua estereoquímica são essenciais Amina secundária Grupo éter participa de ligação de hidrogênio .

Relações estrutura-atividade ligação de H O OH N H bolsão hidrofóbico ligação de H anel hetero-aromático O OH N H O O N N N S OH N H pindolol N H timolol RENAME Efeitos colaterais (broncoconstrição. hipoglicemia em diabéticos) Pindolol  efeitos centrais ( log P) Falta de seletividade Metabolismo hepático Vs renal .

Por que ariloxietanolaminas funcionam ? S O OH N H OH H N R O OH OH N H H N Hidroxilas ocupam posições semelhantes no espaço .

Bloqueadores seletivos b1 O OH N H atenolol NH2 O OH N H O practolol HN CH3 O OH N H O acebutolol Geralmente tem logP reduzido HN O .

Tratamento de hipertensão  Medicamentos disponíveis: Diuréticos Simpatolíticos Reduzem os efeitos adrenérgicos  Vasodilatadores Bloqueadores de canal de Ca+ Inibidores da ECA Antagonistas do receptor de angiotensina Qual escolher ?!??!? .

Tratamento de hipertensão  Medicamentos disponíveis: Diuréticos Simpatolíticos Reduzem os efeitos adrenérgicos  Vasodilatadores Bloqueadores de canal de Ca+ Inibidores da ECA Antagonistas do receptor de angiotensina Qual escolher ?!??!? .

impotência. etc (menor incidência com b1-seletivos ) .Simpatolíticos de ação periférica  Bloqueadores b-adrenérgicos O Seletivos b1 N H N H OH O OH N H pindolol NH2 atenolol Não seletivos O Casos de hipertensão “simples” Efeitos adversos: extremidades frias. cansaço.

7e pKa=9.16).Estudo de caso (2)  1) O Metoprolol (1) e o Atenolol (2) são b-bloqueadores anti-hipertensivos que possuem pKa próximos (pKa1=9. Qual dos dois é contra indicado para pacientes com distúrbios renais? Por que? Qual é contra indicado para pacientes com distúrbios no SNC? Por que? CH3 O OH N H CH3 CH3 O OH N H CH3 O OCH3 NH3 1 2 . Explique a diferença.88 e Log P2=0.6) e Log de P completamente distintos (Log P1=1.

Simpatolíticos de ação periférica  Bloqueadores a1 H3CO NH2 Qual o efeito de R ? N  Mecanismo de ação: vasodilatação periférica H3CO N N N R O  Bloqueadores mistos a/b O O H2N HO OH H N CH3 N H O OH N H H3CO Mecanismo de ação: vasodilatação periférica (sem taquicardia reflexa) .

Simpatolíticos de ação central Cl  NH Agonistas a2 N NH2  Metildopa  metilnoradrenalina (CH3 no Ca ►seletividade a2) Cl Cl guanabenz H N   Mecanismo de ação: Estimulação de receptores a2 e imidazol não-adrenérgico Cl N N HN H3C N Cl H N O Cl NH NH2 guanfacina moxonidina .

Fármacos de segunda escolha Guanetidina (hipotensão postural.Bloqueadores neuronais  Mecanismo de ação: Ocupam o lugar da noradrenalina nas vesículas de estoque. diarréia e distúrbios da ejaculação). H N N NH NH2 O O H N NH NH2 guanadrel . Não tem ação agonista.

Locais de ação dos antihipertensivos .

Alcalóides do Ergot Ergotismo ? .

Tb.htm . usados no manejo da enxaqueca Atuam nos receptores adrenérgicos ? http://www.Alcalóides do Ergot (Clavisseps purpúrea) Contrai musculatura lisa dos vasos sangüíneos e útero.org/Mostly_Medical/Ziad_Madlom/Ergot_alkaloids.world-of-fungi. Uso é quase confinado à obstetrícia.

Suíça. 11/01/1906 . 29/04/2008) .Albert Hofmann (Suíça.

. .Alcalóides de efedra ansiolítico+diurético+inibidor de apetite+laxante+..

Estudo de caso .

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