UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES

FACULTAD DE MEDICINA

HOSPITAL MILITAR CENTRAL H Gral 601 Cir My Dr COSME ARGERICH

INTERNADO ANUAL ROTATORIO

PEDIATRIA

ENFERMEDAD FIBROQUSTICA DEL PNCREAS

Vaccaro, Ornella LU 05/32189389

Diciembre 2010

INTRUDUCCIN
La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad de herencia mendeliana autosmica recesiva, con un riesgo de recurrencia en cada gestacin del 25% (homocigotas). Los portadores (heterocigotas), suman el 50% y son sanos. Es una enfermedad relativamente nueva, de reciente conocimiento. A pesar de que la primera descripcin fue realizada por Andersen en 1938, recin en la dcada del 80 se descubri el defecto fisiolgico fundamental y fue en 1985 cuando el gen responsable del defecto, fue localizado. La alteracin gentica reside en el brazo largo del cromosoma 7; el gen responsable, denominado CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) codifica para una protena que funciona regulando el pasaje de cloro a travs de los epitelios celulares de los canalculos bronquiales, conductos y acinos pancreticos, glndulas intestinales y sudorparas. Existen diversas mutaciones que afectarn la funcin del CFTR, generando una protena anormal que dar comienzo a la variada sintomatologa de la enfermedad. Se sabe ahora que la Fibrosis Qustica constituye la enfermedad hereditaria letal ms frecuente en la raza blanca. Es una enfermedad multisistmica, caracterizada por disfuncin de las glndulas de secrecin externa, derivando en una enfermedad pulmonar obstructiva crnica y/o malabsorcin por insuficiencia pancretica con desnutricin, especialmente en pacientes con antecedentes familiares positivos.

DESARROLLO GENTICA Y FISIOPATOLOGA

La Enfermedad Fibroquistica del Pncreas (o Mucoviscidosis) es la enfermedad autosmica recesiva severa ms frecuente en la raza blanca, con una ocurrencia de 1:2500 nacidos vivos. Se debe a la alteracin de un nico gen, llamado Regulador de la Conductacia Transmembrana de la Fibrosis Qustica (CFTR). Ambas copias del gen deben estar alteradas para que se manifieste la enfermedad. Los portadores presentan un alelo normal y un alelo mutado. Como la enfermedad es recesiva, los portadores son asintomticos, pero tienen un 50% de probabilidades de transmitir la copia alterada a su descendencia. Se han descrito ms de 800 tipos de mutaciones responsables de la enfermedad, aunque en el 40-70% de los casos est presente la mutacin DeltaF508. Los mecanismos por los cuales las distintas mutaciones alteran la funcin normal del CFTR pueden ser: por dficit de produccin (G542X) defecto de procesamiento (DeltaF508) defecto de la regulacin (G551D) trastorno en la conduccin

Si bien es una enfermedad sistmica, la afectacin del pulmn es fundamental. El defecto principal resultante de los trastornos anteriormente mencionados, consiste en la dificultad para segregar Cl- mediado por AMPc, coincidiendo con un aumento en la absorcin de Na+. De esta forma, con un transporte de iones anormal, se altera el transporte mucociliar y disminuye el agua dentro del espacio endobronquial. Con la progresin de la enfermedad, se espesan las secreciones producidas por las glndulas mucosas, que llevan al bloqueo de los pequeos bronquolos. Estas secreciones estancadas y contaminadas con microorganismos, producirn inflamacin, aumento de la produccin de esputo e infeccin. A su vez, los neutrfilos activados en funcin fagocitaria aumentan la produccin de elastasas, radicales de oxgeno, proteasas, etc. De esta forma, comienzan las bronquiectasias por destruccin del parnquima pulmonar, en cuyo estadio avanzado es frecuente la hipoxemia, hipertensin pulmonar y coer pulmonale.

HALLAZGOS CLINICOS
Enfermedad Pulmonar La enfermedad respiratoria es la responsable de la mayor proporcin de morbimortalidad en la fibrosis qustica, es el modo ms frecuente de presentacin, en ms del 95% de los pacientes, si bien presenta grandes variaciones segn la edad y el grado de afectacin es variable de paciente a paciente. En nios menores de un ao, es habitual la tos seca y repetitiva, taquipnea persistente, aumento leve del dimetro anteroposterior del trax, disminucin de la expansin, persistencia de retraccin intercostal y obstruccin bronquial. Es frecuente el diagnstico de bronquiolitis u obstruccin bronquial recurrente, con escasa respuesta al tratamiento convencional.

En nios mayores, los sntomas y signos ms frecuentes son la tos, expectoracin, sibilancias, intolerancia al esfuerzo y disnea. La auscultacin del trax es variable, generalmente sin ruidos agregados en los perodos intercrticos. La tos constituye el sntoma ms constante, con secreciones que varan de mucosas a purulentas segn el grado de compromiso infeccioso. Las infecciones respiratorias ms frecuentes se deben a Staphylococcus aureus, Haemophylus influenzae y Pseudomonas aeruginosa. La presencia de Burkholderia cepacia se asocia a un mal pronstico. En la enfermedad avanzada, los hallazgos incluyen bronquiectasias (cilndricas, varicosas y finalmente saculares), con o sin hemoptisis, uas en vidrio de reloj, dedos en palillo de tambor. En gran parte de los pacientes es posible demostrar opacificacin de los senos paranasales en sus radiografas con sntomas de sinusitis crnica, desencadenndose de esta forma exacerbaciones infecciosas en las vas areas inferiores, asi como tambin anosmia, cefaleas y mucocele. La incidencia de plipos nasales asciende al 10-12% de los pacientes y se plantea que, en todo paciente con poliposis nasal sin causa clara, debe descartarse fibrosis qustica. Glndulas Sudorparas La alteracin en la formacin del sudor con aumento de las prdidas de cloruro de sodio constituye una caracterstica inequvoca de la enfermedad, tan importante, que esta anormalidad en la concentracin de electrolitos en el sudor es la base para la principal prueba diagnstica. La prdida de cloruro de sodio es de tal magnitud que pueden notarse cristales de sal en la lnea de implantacin del cuero cabelludo de los pacientes. La prdida crnica puede producir una deplecin electroltica grave y un sndrome pseudoBartter (generalmente pacientes menores de dos aos). Frente a elevadas temperaturas, puede causar deshidratacin y alcalosis hipoclormica grave, con necesidad de intervencin inmediata; puede incluso constituir, la forma de debut de la enfermedad. Malabsorcin Intestinal Es, junto con la enfermedad respiratoria, la forma ms frecuente de presentacin de la fibrosis qustica; el 85-90% de los pacientes tienen insuficiencia pancretica excrina, que se manifiesta como un sndrome de malabsorcin: deposiciones abundantes, ftidas, con caractersticas grasas (hipocoloreadas, brillantes, aceitosas). Si bien es una de las manifestaciones tempranas de la enfermedad, la presencia de malabsorcin sugiere fibrosis qustica, mientras su ausencia no descarta la enfermedad. El retraso de crecimiento es frecuente y no solo se produce por la enfermedad malabsortiva, sino tambin, por diversos factores como el incremento de la demanda calrica, enfermedad pulmonar crnica y la disminucin del apetito por inflamacin pulmonar activa.

Ileo Meconial Presente en el 10-15% de los pacientes, la mayora con insuficiencia pancretica. Puede incluso constituir la primera manifestacin de la enfermedad y ser reconocido antes del parto por ecografa a partir de la semana 18 o bien presentarse en el neonato con distencin abdominal, deposiciones mucosas escasas (o ausentes) y vmitos biliosos. Reflujo Gastroesofgico Frecuentemente presente en pacientes con fibrosis qustica, como resultado del aumento de la presin intraabdominal consecuencia de la tos forzada y la obstruccin de las vas respiratorias, pudiendo exacerbar la enfermedad pulmonar. Ictericia prolongada Est presente en el 50% de los pacientes con leo meconial, aunque tambin en recin nacidos sin esta manifestacin. Prolapso rectal Se observa en el 20% de los pacientes menores de 5 aos, no tratados. Es expresin de malnutricin grave. Enfermedad Heptica El 5-10% de los pacientes con fibrosis qustica desarrolla enfermedad heptica (este porcentaje aumenta si se consideran patolgicas las elevaciones aisladas de transaminasas: 30% enfermedad heptica inflamatoria). Caractersticamente, se observa cirrosis biliar focal y el 5% llega a una cirrosis biliar multilobular. El 2% presenta hipertensin portal, con esplenomegalia, varices esofgicas y sangrado. Es responsable del 1 a 2% de la mortalidad total de la enfermedad fibroqustica. Existe una prevalencia mayor de litiasis vesicular, comparado con la poblacin general. Hiperglucemia y Diabetes Aumenta la posibilidad de ocurrencia con el transcurso de los aos (generalmente adolescencia) probablemente por atrofia de los acinos con infiltracin grasa, fibrosis del pncreas o disminucin del nmero de los islotes pancreticos. La incidencia en nuestro medio es del 20%. Es conveniente su investigacin rutinaria desde los 10 aos de edad. Aparato Reproductor El 95% de los hombres no son frtiles debido a azoospermia por ausencia congnita bilateral de conductos deferentes. Las mujeres generalmente tienen retraso puberal y disminucin de la fertilidad debido a la menor hidratacin del moco cervical o al deficiente estado nutricional.

DIAGNSTICO
El diagnstico de la enfermedad fibroqustica del pncreas se basa en los hallazgos clnicos, el test del sudor, estudio de la alteracin molecular, la valoracin de la malabsorcin intestinal (Van de Kamer) y los antecedentes familiares positivos (dato orientador, aunque su ausencia no descarta). En la mayora de los pacientes se encuentran una o ms expresiones clnicas de la enfermedad. La confirmacin diagnstica requiere una o ms manifestaciones clnicas, sumado a la confirmacin por laboratorio. DIAGNSTICO FIBROSIS QUSTICA Caractersticas clnicas (1 o ms) Laboratorio Enfermedad pulmonar crnica Enfermedad sinusal crnica 2 Test del sudor positivos Anormalidades gastrointestinales o nutricionales o 2 mutaciones del gen FQ Azoospermia obstructiva en varones MS o Diferencia de potencial nasal transepitelial anormal Sindrome de prdida de sal FQ en familiares 1er grado Pesquisa Neonatal (TIR positivo)

Test del Sudor Constituye la prueba de laboratorio ms importante para confirmar o descartar la sospecha clnica de la enfermedad. Como parte del procedimiento diagnstico, se estimula la sudoracin con pilocarpina durante 5 minutos, se coloca la gasa de recoleccin y luego de 25 minutos, se retira y se pesa (peso mnimo de sudor aceptado 75mg). Luego de diluir la muestra con agua libre de iones, se determinan las concentraciones de cloruro, sodio o ambos electroltos (en caso de cuantificar uno solo, el de eleccin es el cloruro).

Test del sudor

Valor normal: inferiores a 40mmol/litro Valores dudosos entre 40 y 60 mmol/litro = Repetir determinacin Valores patolgicos: superiores a 60mmol/litro

Es importante destacar que, para su correcta realizacin y resultados vlidos, todo el procedimiento debe ser realizado por el mismo profesional, entrenado al efecto; a l le corresponde la recoleccin de la muestra, anlisis, control de calidad e interpretacin bioqumica de los resultados. Existen diversas causas de falsos positivos (glucogenosis tipo I, hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, diabetes inspida nefrognica, insuficiencia adrenal, desnutricin) y falsos negativos (baja tasa de sudoracin, mutaciones con cloruros en valores dudosos), aunque se debe destacar que la gran mayora corresponden a errores de tcnica.

Se debe repetir la prueba del sudor: siempre que el resultado sea positivo (dos positivos hacen diagnstico, junto a una caracterstica clnica), cuando el resultado es dudoso y cuando la evolucin clnica no es la esperada.

PESQUISA NEONATAL
En nuestro pas, la pesquisa neonatal de enfermedad fibroqustica del pncreas es obligatoria por la ley nacional 24438. Se realiza a todo recin nacido, la muestra debe ser obtenida entre las 24hs y 7 das de vida (nunca debe excederse los 30 das). El mtodo que se utiliza es la Tripsina Inmunorreactiva (TIR), grupo de molculas producidas por el pncreas que pueden ser detectadas en sangre mediante diversos mtodos de inmunoensayo (RIA, ELISA, etc). En caso que un TIR resulte positivo o dudoso, deber confirmarse el diagnstico con dos test de sudor positivos. Cabe destacar, que los neonatos con leo meconial tienen un 30% de falsos negativos; de todos modos, el hecho de que presenten leo meconial ya obliga a una fuerte sospecha de una fibrosis qustica, actuando como pesquisa en si mismo.

TRATAMIENTO
La Enfermedad Fibroqustica del Pncreas no posee en la actualidad un tratamiento curativo; por lo tanto, todas las acciones realizadas son destinadas a mantener una adecuada calidad de vida, controlar las infecciones y manifestaciones pulmonares, asegurando una adecuada nutricin. Es conveniente recordar que la fibrosis qustica es una enfermedad severa y letal, y como tal, corresponde ser seguida y tratada por un equipo idneo y especializado en el tema. A continuacin, se esbozaran los lineamientos generales del tratamiento. El objetivo del tratamiento consiste en prevenir o controlar la progresin de la enfermedad para evitar o disminuir el dao pulmonar irreversible, marcador principal del pronstico de la enfermedad. Para ello es necesario cumplir con los controles peridicos, lograr reconocimiento y tratamiento precoz en las exacerbaciones, mantener una nutricin adecuada, desarrollar mecanismos de adaptacin, establecer hbitos de salud positivos (deportes, actividad, escolaridad, control ambiental,etc), obtener adherencia al tratamiento (especialmente a la kinesioterapia respiratoria) y crear percepcin de futuro. Los pilares del tratamiento respiratorio incluyen: 1. Medidas de prevencin (plan de inmunizaciones habitual ms antigripal cada ao, antihaemophilus, antihepatitis A y B; control ambiental; educacin del paciente y familia) 2. Aerosolterapia (con antibiticos, broncodilatadores y soluciones salinas) 3. Kinesiologa respiratoria diaria (debe ser iniciado desde confirmado el diagnstico) 4. Antiinflamatorios (tpicos y sistmicos, segn necesidad; principalmente en exacerbaciones). 5. Antibiticos en las exacerbaciones pulmonares (especficos segn la bacteriologa del momento. Si es severa, indicar tratamiento por va endovenosa, durante un mnimo de 14 a 21 das)

6. Tratamiento de las complicaciones (insuficiencia respiratoria, oxigenoterapia, ARM, hemoptisis, neumotrax) Cabe destacar tambin que la importancia del estado nutricional en la sobrevida a largo plazo de pacientes con fibrosis qustica ha sido bien documentada y constituye un pilar fundamental en el tratamiento en esta enfermedad (junto con el cuidado respiratorio). La adecuada valoracin del estado nutricional y la teraputica oportuna han probado restablecer los depsitos energticos mejorando la capacidad para el ejercicio, la fuerza en los msculos respiratorios y la respuesta frente a las infecciones pulmonares. Todo seguimiento debe contemplar la asistencia nutricional y gastroenterolgica como parte del tratamiento habitual, incluyendo: 1. Valoracin del estado nutricional (monitorizacin del crecimiento y desarrollo especialmente en lactantes y nios; alerta frente a signos de desnutricin) 2. Balance energtico (establecer el tipo de dienta q recibe el paciente y el grado de malabsorcin. Los pacientes recibirn una dieta libre, 40% de las caloras como grasas, 15-20% como protenas y un aporte calrico total entre el 110 y 150% de las caloras recomendadas) 3. Estimacin de los requerimientos energticos 4. Valoracin de la malabsorcin (pacientes con insuficiencia pancretica excrina requieren suplementos enzimticos en todos los alimentos q ingieren) 5. Enzimas pancreticas (indicacin y manejo por gastroenterologa) 6. Suplementos vitamnicos (liposolubles, principalmente A y E; vitamina D no es necesario suplementar, salvo escasa exposicin solar y vitamina K, slo en caso de tratamientos antibiticos).

CONCLUSIN
Con una incidencia de 1:2500 nacidos vivos, la Enfermedad Fibroqustica del Pncreas, es la enfermedad gentica letal (herencia autosmica recesiva) ms frecuente en la raza blanca. Se debe a alteraciones en un nico gen (CFTR) y tiene una presentacin sumamente variable, relacionada con las mutaciones presentes en el individuo afectado. Se la identifica por sudoracin tpicamente salada, que coincide con enfermedad pulmonar obstructiva crnica y/o malabsorcin, insuficiencia pancretica, desnutricin. Es una enfermedad con elevada morbimortalidad, que implica un fuerte acortamiento en la expectativa de vida y, por no contar en la actualidad con un tratamiento curativo, se debe hacer especial incapi en su pesquisa neonatal y en la sospecha clnica frente a toda aquella sintomatologa relacionada con la enfermedad, para as lograr un diagnstico oportuno e instaurar, de manera precoz y efectiva, todas aquellas intervenciones destinadas a mejorar la calidad de vida, retrasar el dao pulmonar, prevenir infecciones, asegurar un adecuado desarrollo nutricional, etc.

BIBLIOGRAFA Dr Pivetta Omar Hilario, Lic. Luna Mara Cecilia. Fibrosis Qustica. PRONAP - Programa Nacional de Actualizacin Peditrica. 2004; Mdulo 4(1):10-30. Dr Segal Ricardo y col. Consenso de Fibrosis Qustica. Arch Argent Pediatr 1999;97(3):188-224.