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Aula de Biomol II

Prof Fernanda

20-10-10

CNCER considerada a segunda causa de morte por doena no BR -> uma das causas da grande incidncia o aumento da expectativa de vida. Ao longo de sua experincia, as clulas humanas so expostas a agentes mutagnicos e sofrem erros de duplicao Alterao no DNA O inicio e a progresso de uma neoplasia um processo de mltiplas etapas e envolve o acumulo de alteraes genticas na clula. Segunda causa porque a populao esta envelhecendo, a expectativa de vida esta aumentando. O DNA leva todo os 80 anos do individuo sofrendo mudanas. Quanto mais vivemos, mais estamos sujeitos/expostos s alteraes. Os hbitos alimentares tambm esto envolvidos, como exemplo, os corantes. No temos uma nica alterao, elas so vrias que culminam na perda do ciclo celular e desenvolvimento de cncer. O cncer espordico uma sucesso de alteraes no dano na molcula do DNA. A neoplasia o desequilibro entre mitoses X inibio da proliferao por contato e apoptose. A proliferao por contato um fenmeno que ocorre quando clulas vizinhas (suas matrizes extracelulares) se tocam. Isso faz com que as clulas no se sobreponham. No tumor, h uma massa tumoral que um bolo de clulas que a inibio por contato foi perdida e com isso, a clulas se sobrepem. E, na clula tumoral, o mecanismo de apoptose est desligado e, por isso, uma clula imortalizada, ou seja, se prolifera muito. O GLICOCLIX quem confere clula a inibio por contato. 3 so as formas principais observadas: sarcoma (tecido mesenquimal: osso, msculo ou tecido conjuntivo), carcinoma (tecido epitelial: revestimento do intestino, brnquios e ductos mamrios) e malignidade hematopoiticas e linfides (leucemia e linfomas). H varias funes alteradas que culminam numa neoplasia, uma somatria de eventos ou sucesso de alteraes. 1 altera o DNA -> alterao bioqumica -> alterao molecular e ?????? Com alteraes da molcula de DNA, perde-se o controle do ciclo celular -> alta proliferao -> instabilidade do genoma -> mais alteraes o DNA sofre A clula tem ganho funo tambm e ela se torna capaz de invadir vrios tecidos porque o Glicoclix est alterado (alterao bioqumica) e por isso aceita em outros tecidos. Alem do mais, esse ganho de funo promove angiognese ??? => Desenho com Dani do crescimento autnomo => Tabela neoplasia entre homens e mulheres. O homem tem mais cncer de prstata (por falta de diagnostico precoce) e a mulher, cncer de mama. O diagnostico precoce detecta onde no visvel clinicamente ainda -> a biologia molecular fundamental para ajudar nisso. Marcadores tumorais (protenas) se tiver aumentada o individuo pode potencialmente desenvolver tumor ou pode no desenvolver porque algo isolado. Exemplo: Nos EUA, o medico sugere retirado do tero caso a mulher tenha marcador para cncer do colo do tero. No entanto, esses marcadores so importantes, mas no definem a vida do individuo. CINTICA CELULAR 1

Clulas cancerosas e Clulas Normais =>Se dividem mais rapidamente quando os volumes teciduais ou tumorais so menores. =>Se dividem mais lentamente se os volumes so maiores. Portanto: tumores de volume menor tem crescimento exponencial com curtos prazo de duplicao. Quanto maior o tumor, maior o tempo de duplicao celular. Nanotecnologia- doses menores em antgenos que quando acoplados, dentro do organismo, atua direto no tumor. RNA de interferncia degrada RNA e bloqueia traduo. feito quando voc quer inibir um gene envolvido na proliferao celular. Na hora da reposio hormonal, a mulher pode desenvolver uma massa tumoral e o tero teria que ser retirado. Linhas de pesquisas dizem para inserir RNAi que se for dependente (??) de hormnio bloqueia o receptor. BASES GENTICAS DO CNCER Diferentes tipos de genes esto implicados no incio do cncer, incluindo genes que codificam: Protenas das vias de sinalizao para a proliferao celular Componentes do citoesqueleto envolvidos na manuteno da inibio da proliferao por contato Reguladores do ciclo mittico Componentes da apoptose Protenas de reparo (deteco e reparo de mutaes) Quando o individuo tem alguma alterao no sistema de reparo, ele esta susceptvel ao cncer, pois o sistema de reparo mantm a integridade do genoma o mantendo estvel. PROTO-ONCOGENES E ONCOGENES A maioria das alteraes genticas no cncer ocorre nos genes que controlam a proliferao celular (proto-oncogeneses) e genes supressores de tumor, alem de alteraes epigenticas. Oncogenese (produto mutado) gene mutante cuja expresso alterada leva a uma estimulao anormal da diviso celular e proliferao aumentada. Protooncogenes quando sofre mutaes, rearranjos, translocaes ou outra alterao que o ativam, passa a ser um oncogene estimulam a diviso celular e a proliferao. Ativao do oncogenes envolve a alterao gentica dos protooncogenes proliferao celular. Mutaes ativadoras de ganho de funo de um alelo (genes que apresentam funo parecida nos 2 cromossomos e se localizam no mesmo local (ou lcus) dos cromossomos homlogos) de um protooncogenese. Mutaes de perda de funo de ambos o alelos de um gene supressor de tumor (ou uma nica mutao supressiva, mas dominante). Para perder funo, os 2 alelos tem que estarem mutados. Exemplo protena Rb (retinoblastoma). Translocaes (quebra e soldadura de cromossomos) cromossmicas codificam protenas com novas propriedades ou ativam um protooncogene ou provocam perda de funo de um gene supressor de tumor. 2

Uma vez iniciado, o cncer evolui pelo acumulo de danos genticos adicionais (mutaes ou silenciamento epigenticos). Obs.: Cromossomo Philadelfia: ativao de gene -> produo de protenas que fosforilam outras que vo para o ncleo (interfere no ciclo celular). Alm da mutao, tem alterao epigenticas (alteraes qumicas sofridas por histona e/ou DNA) que no envolvem mutaes do DNA. Exemplo: acetilao, metilao,..., que interferem na expresso gnica. 10% dos cnceres ocorrem por alteraes epigenticas.
PROTOONCOGENE

Deleo ou Mutao Pontual na sequncia do cdigo

Amplicao do gene

Rearranjo do cromossomo

DNA -> RNA

Superproduo de protenas normal

As sequencias de DNA ??? das prximidades levam superproduo da protena normal

Fuso de dois genes com transcrio ativa leva ??

Protena hiperativa feita em quantidades normais

ONCOGENE ATIVADOS E SUAS FINES NA CLULA Gene RAS: codifica as proteinas ligadas ao GTP ativadores de tirosina cinase (fosforila a protena que migra para o ncleo e interfere nos fatores de transcrio)inibem a proliferao celular. Por mutao de ponto codifica protena anormal que no depende da presena de GTP ligado para sinalizar e estimular a proliferao celular. Genes ABL/BCR: translocao do protooncogenese ABL do cromossomo 9 para o 22 (cromossomo Philadelfia) forma o gene quimrico BCR/ABL provoca o aumento da atividade tirosina cinase protena ABL hiperfuncional leva a leucemia mielide crnica. RAS-> mutao protooncogene aumento de funo (geralmente aumento de protena que fosforila outras protenas) RAS-> mutao gene supressor de tumor: diminui a funo do gene (ele deixa de funcionar) ATIVAO DO PROTOONCOGENESE POR TRANSLOCAO Protoocongene ABL um que colocado junto a um gene de funo desconhecida (BCR, cromossomo 22) e fica ativado forma proteinas quimricas BCR/ABL A quebra e soldadura cria um novo enhancer (mais uma ponte para o gene) -> aumenta a expresso gnica desse gene. Gene normal precisa de GTP para exercer sua funo. Gene RAS aumenta independente do GTP. 3

Gene MYC: pode sofrer translocao do cromossomo 8 para o 14 ativao transcricional exagerada Protena MYC fator de transcrio para a expresso da telomerase causa linfoma de Burkutt Numa fase embrionria, a telomerase ativada. Quando nascemos a telomerase quase que pra suas funes -> por isso a cada diviso celular a clula tende a diminuir. Com isso, envelhecemos. Clula adulta diferenciada. H interruptores que ligam ou desligam genes em determinados momentos, A clula tumoral (semelhante clula embrionria) a tendncia que ela desdiferencie, dependendo do gene alterado, tem funcionamento da telomerase. Gene HER2- codifica receptores de fatores de crescimento se transformado em oncogenese- produz um numero maior de receptores sensveis, mas pouco especfico- respondero a qualquer estimulo iniciado a proliferao celular. -> relacionado ao cncer de mama em ambos os sexos. Qualquer coisa que bater no receptor vai estimul-lo. Gene BCL2- regula a apoptose- translocao entre os cromossomos 14 e 18 leva a alta taxa de expresso codificando protenas com efeitos anti-apoptticos na clulas B. Origina os linfomas de clulas B folicular em 80% dos pacientes. Genes MET (parecidos HER2, mas em tecidos diferentes) e RET: expressam receptores e fatores de crescimento quanto mutados -> carcinoma papilar renal e medular da tireide Ao do vrios genes no controle de proliferao celular, na morte e no cncer.
Crescimento Celular e PROLIFERAO Morte Celular Programada

Crescimento Celular e Proliferao: 1. So ativados por oncogenes ativado como por exemplo RET, SRS e Telomerase 2. So inibidos por genes supressores de tumores por exemplo RB1, TP53 (genes protetores) e genes de manuteo como MSH2 e MLH1

Morte Celular Programada: 1. So ativadas por genes apoptticos como FAS 2. So inibidos por genes antiapoptticos como BCL2 e telomerase

Oncogenese pela ativao de protooncogenes, mutao ou perda de genes supressores tumorais, ativao de genes antiapoptticos ou perda de genes prapoptticos. GENES SUPRESSORES DE TUMOR Alguns tm atuao diretamente no controle do ciclo celular ou na inibio por contato- conhecidos como GENES PROTETORES Outros atuam na forma mais indireta e so os GENES DE MANUTENO (genes envolvidos no sistema de reparo) -> todas as protenas (do sistema de reparo?) so produzidas por genes de manuteno 4

Genes supressores de tumor precisam ter os 2 alelos recessivos afetados para induzir ao cncer Perda de 1 alelo do gene supressor de tumor pode ser herdada ou adquirida. Principais genes dessa categoria: gene RB, gene P53 e gene APC. Gene APC: localizado no cromossomo 5 e produz a protena APC que regula a quantidade de beta-catenina livre no citoplasma. Em condies normais, betacatenina se encontra ligada a E-catenina inibindo a progresso do ciclo celular. Se o gene APC estiver mutado, produzir protena truncada (no tem funo), responsvel por um aumento da poro livre da beta-catenina, que transportada para o ncleo ativando a transcrio de genes de proliferao celular incluindo o MYC. como se APC (que ancora) segurasse a beta catenina, mas truncada, a ancora no existe mais. Beta vai para o ncleo e funciona como fator de transcrio. GENES DE MANUTENO ATUAM REPARANDO O DNA Gens BRCA1 e BRCA2 esto envolvidos no reparo do DNA atravs de recombinao homloga (tipo de reparo da clula). BRCA1- tambm envolvido no reparo do DNA atravs do reparo por exciso de nucleotdeos e controle de checkpoints: -> clula com BRCA1 e BRCA2 funcionantes - apoptose aps os pontos de checagem (experimental) -> clulas com BRCA1 e BRCA2 defeituosas sobrevivem na presena de instabilidade gnica (experimental) Paciente com cncer de mama hereditrio, tem aumento dos marcadores de BRCA1 BRCA2 Genes MMR: responsveis por reparar erros de pareamento do DNA (mismatch repair genes) Mutaes nesses genes provocam aumento da incidncia de mutaes de ponto no DNA e tendncia instabilidade dos microssatlites Alteraes nos genes de reparo provocam, mais frequentemente, cncer colorretal hereditrio sem polipose, mas tambm so responsveis por cnceres intestinais espordicos. Quanto mais taxa de replicao (???) maior proliferao celular. ETAPAS DA CARCINOGENESE VER ESQUEMA CADERNO!!!!!!! METILAO DO DNA (= silenciamento gnico) Possveis papeis da metilao aumentada da ilhas CpG e metilaa diminuda do DNA global no desenvolvimento tumoral VER ESQUEMA CADERNO e explicaes!!!!!!! Observaes: Cromatina frouxa = transcricionalmente ativa Cromativa comapctada = transcricionalmente inativa Sequncias que so metiladas recrutam enzimas que desacetilinizam as hsitonas (retiram grupamentos acetil). Desacetilinizam -> aproximo carga positiva da histona e carga negativa do DNA => compactao e ocorre silenciamento gnico 5

Alteraes metilao do DNA em clulas tumorais incluem a PERDA de metilao em sequencia normalmente metiladas (hipometilao) e o GANHO de sequncias metiladas em locais geralmente no metilados (hipermetilao) => instabilidade do genoma. Hipometilao (perda do padro de metilao do DNA) pode levar a uma ativao dos protooncogenes. IMUNOLOGIA E CANCER (No saber) COMO A CICLOOXIGENASE2 LEVA MALIGINIDADE DO CNCER? -Promove a proliferao celular -Inibe a apoptose -Aumento da angiognese -Aumento a metastizao -Imunosupressor Efeitos do Imunossupresspor Em baixos nives a inflamao aumenta a resposta imune mas quando excessiva e prolongada suprime funo imune -PGE2- derivada de tumor e promove a produo de IL10 e inibe IL12 => modifica o balano TH1/TH2 PGE2 -> estimula IL10 -> liberao IL12 cai -> respostas privilegiada ser TH2 (humoral) ->liberao AC e as clulas importantes para combater os tumores no so ativadas: NK e CD8+ EFEITO INIBIDOR DA APOPTOSE COX2 e apoptose so inversamente correlacionadas. Estudos sugerem que a diminuio dos nveis do cido aracdnico da clula regula apoptose. A apoptose mediada pela COX2 pdoe ser controlada pelo aumento de PGE2 moduladores pr e anti-apoptticos BCL2, gene inibidor apoptose, caspase2,... EFEITO PR-ANGIOGNESE Sob condies fisiolgicas normais expresso somente de COX1 A expresso de COX2 observada em vasos recm formados no tumor Tratamento com inibidores de COX2- supresso da angiognese in vitro em muitor tipos de cncer. Muitos mecanismos contribuem para o efeito pr angiognico, por exemplo ativao de VEGF EFEITO INVASOR A COX2 aumenta a capacidade invasora do tumor regulando positivamente as taloproteases. Exemplo: Catepsina B -> protena que degrada matriz extracelular devido a elas a clula se mantem unidas ( o cimento na parede de tijolos). A clula se desgruda do tecido e cai na corrente sangunea e vai para outro tecido ser aceita. Isto a metstase. 6

A Catepsina B cisteina proteinase pertencente a superfamlia da papana envolvida na patologia de um grande nmero de doenas, dentre elas o cncer. Enzima componente de cascata de multiproteinases associadas s malignancia de tumores tanto humano como de roedores catepsina B na superfcie da clula tumoral ou prxima a ela participa da cascata proteoltica que culmina na dissoluo focal da matriz extracelular.