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Mutao Em Biologia, mutaes so mudanas na sequncia dos nucleotdeos do material gentico de um organismo.

Mutaes podem ser causadas por erros de copia do material durante a diviso celular, por exposio a radiao ultravioleta ou ionizante, mutagnicos qumicos, ou vrus. A clula pode tambm causar mutaes deliberadamente durante processos conhecidos como hipermutao. Em organismos multicelulares, as mutaes podem ser divididas entre mutao de linhagem germinativa, que pode ser passada aos descendentes, e mutaes somticas, que no so transmitidas aos descendentes em animais. Em alguns casos, plantas podem transmitir mutaes somticas aos seus descendentes, de forma assexuada ou sexuada (em casos em que as gemas de flores se desenvolvam numa parte que sofreu mutao somtica. Assim, essa classificao pouco eficiente para plantas, se ajustando melhor a animais. Uma nova mutao que no foi herdada de nenhum dos pais chamada demutao de novo. A fonte da mutao no se relaciona com seus efeitos, apesar de seus efeitos estarem relacionados com quais clulas so afetadas pela mutao. Mutaes geram variaes no conjunto de genes da populao. Mutaes desfavorveis (oudeletrias) podem ter sua frequncia reduzida na populao por meio da seleo natural, enquanto mutaes favorveis (benficas ou vantajosas) podem se acumular, resultando em mudanas evolutivas adaptativas. Por exemplo, uma borboleta pode produzir uma prole com novas mutaes. A maioria dessas mutaes no ter efeito. No entanto, uma delas pode mudar a cor dos descendentes desse indivduo, tornando-os mais difceis (ou fceis) de serem vistos por predadores. Se essa mudana de cor for vantajosa, a chance dessa borboleta sobreviver e produzir sua prpria prole ser um pouco maior, e com o tempo o nmero de borboletas com essa mutao constituir formar uma maior proporo da populao. Mutaes neutras so definidas como mutaes cujos efeitos no influenciam a aptido dos indivduos. Essas mutaes podem se acumular ao longo do tempo devido deriva gentica. Acredita-se que a imensa maioria das mutaes no tem efeito significativo na aptido dos organismos. Essa teoria neutralista foi desenvolvida por Motoo Kimura em seu livro "The Neutral Theory of Molecular Evolution". Alm disso, mecanismos de reparo de DNA so capazes de corrigir a maior parte das mudanas antes que elas se tornem mutaes permanentes, e muitos organismos tm mecanismos para eliminar clulas somticas que sofreram mutaes. As mutaes so consideradas o mecanismo que permite a ao da seleo natural, j que insere a variao gentica sobre a qual ela ir agir, fornecendo as novas caractersticas vantajosas que sobrevivem e se multiplicam nas geraes subsequentes ou as caractersticas deletrias que desaparecem em organismos mais fracos. Classificao Por efeito na estrutura

Ilustrao de cinco tipos de mutao cromossmica. A sequncia de um gene pode ser alterada de diversas maneiras. Mutaes genticas tm diferentes efeitos na sade, dependendo de onde ocorrem e se alteram a funo de protenas essenciais. Estruturalmente, mutaes podem ser classificadas em:

Mutaes de pequena escala, como aquelas que afetam um pequeno gene em um ou poucos nucleotdeos, incluindo:

Mutao pontual: geralmente causada por substncias mutagnicas ou erros nareplicao do DNA, h a troca de um nico nucleotdeo por outro.[1] A mais comum, conhecida por transio, ocorre quando h a troca de uma purina por outra purina (A G) ou uma pirimidina por outra pirimidina (C T). Transies podem ser causadas por cido Ntrico, erro de pareamento entre as bases, ou mutagnicos anlogos, como5-bromo-2desoxiuridina (BrdU). Um tipo de mutao pontual menos comum atransverso, em que h a troca de uma purina por uma pirimidina, ou vice-versa (C/T A/G). Uma mutao pontual pode ser revertida por

outra mutao pontual em que o nucleotdeo mudado de volta ao seu estado original (reverso versadeira) ou por ou por uma reverso a partir de outra mutao (uma mutao complementar em outro local que resulta no retorno do gene funo anterior).[2] Mutaes pontuais que ocorrem dentro da regio codificadora da protena podem ser classificadas em trs tipos, dependendo do tipo de expresso apresentado pelo cdon mutado:

Mutao silenciosa: O cdon codifica para o mesmo aminocido. Mutao "Missense": Codifica para um aminocido diferente. Mutao sem sentido: Codifica para um cdon de parada, que interrompe a protenaantes de seu trmino.

Insero: ocorre pela adio de um ou mais nucleotdeos na sequncia de DNA. Geralmente, esse tipo de mutao causado por transposons ou erros dutante a replicao de elementos repetitivos (sequncias AT, por exemplo). Inserses na regio codificadora de um gene podem alterar o corte (splicing) do mRNA, ou causar mudana no quadro de leitura dos cdons. Ambas alteraes podem laterar significativamente o produto gnico.

Deleo: H a remoo de um ou mais nucleotdeos da sequncia de DNA. Assim como inserses, essas mutaes podem modificar o quadro de leitura do gene. Geralmente elas so irreversveis; apesar de teoricamente a mesma sequncia poder ser restaurada por insero, elementos de transposio capazes de reverter uma deleo muito curta (com uma ou duas bases) em um dado local so muito improvveis ou mesmo inexistentes[carece de fontes]. importante notar que uma deleo no o oposto exato de uma insero. Enquanto delees so aleatrias, inseres consistem de uma sequncia especfica sendo inserida em locais que no so completamente aleatrios.

Mutaes de grande escala da estrutura do cromossomo, incluindo:

Amplificao (ou duplicao gnica): Criao de vrias cpias de uma regio cromossmica, aumentando a dosagem dos gnes dentro dela. Deleo de regies cromossmicas, levando perda dos genes presentes nessas regies. Mutaes cujo efeito unir partes do DNA anteriormente separadas, potencialmente unindo genes de tal forma que surjamgenes fundidos funcionalmente distintos. (por exemplo, bcr-abl). Esse tipo de mutao inclui:

Translocao cromossmica: ocorre a troca de pores de cadeias de DNA entre cromossomos no homlogos.

Deleo do interstcio: H a deleo de um segmento de DNA de um cromossomo, agrupando, assim, genes anteriormente distantes.Por exempo, clulas isoladas de um astrocitoma, um tipo de tumor cerebral, tm uma deleo cromossmica que remove as sequncias entre entre os genes "fundido em glioblastoma" (fig) e "receptor da tirosina kinase" (ros). O resultado da unio entre esses genes uma protena de fuso, denominada FIG-ROS. Essa protena tem uma atividade de kinase que causa transformao oncognica (a transformao de clulas normais en cancergenas)[carece de fontes].

Inverso cromossmica: Ocorre a inverso da orientao de um segmento do cromossomo.

Perda de heterozigozidade: H a perda de um alelo por deleo ou recombinao num organismo que originalmente possuia dois alelos.

Por efeito na funo

Mutaes de perda de funo: so aquelas que resultam num produto gnico que tem menos ou nenhuma funo, em comparao ao gene no mutado. Quando o alelo perde completamente a funo, (alelo nulo), denomina-se uma mutao amrfica. Fentipos associados a essas mutaes geralmente so recessivos, exceto quando o organismo haplide, ou quando a dosagem reduzida do gene normal no suficiente para produzir um fentipo normal (este fenmeno denominado haploinsuficincia).

Mutaes de ganho de funo: mudam o produto gnico de forma que este ganhe uma nova funo. Essas mutaes geralmente tem fentipos dominantes. Esse tipo de mutao pode ser denominado neo-mrfica. Mutaes negativas dominantes (tambm conhecidas por mutaes neomrficas): H a produo de um produto gnico alterado que age de forma antagnica ao alelo selvagem. Essas mutaes levam a uma ao molecular alterada (geralmente inativa) e so caracterizadas por um fentipo dominante ou com dominncia incompleta. Em humanos, a snrome de Marfan um exemplo desse tipo de mutao ocorrendo de forma dominante. Nessa doena, a glicoprotena produzida pelo alelo mutante antagnica ao produto do alelo normal. Mutaes letais: so mutaes que levam morte do organismo que a possui.

Por aspecto do fentipo afetado

Mutao morfolgica: geralmente afeta a aparncia externa de um organismo. Mutaes deste tipo podem mudar a altura de uma planta, ou modificar suas sementes de lisa para rugosa.

Mutao bioqumica: resulta em quebras nas rotas bioqumicas de transformao enzimtica. Frequentemente, mutantes morfolgicos so o resultado direto de moficaes em rotas enzimticas.

Pela herana A grande maioria dos organismos eucariticos, incluindo o ser humano, contm duas cpias de cada gene em seu genoma - um de origem paterna e outro materna. As mutaes podem ser ento classificadas quanto forma como so herdadas nesse sistema diplide:

Selvagem ou Homozigoto no mutado: ocorre quando nenhum dos alelos est mutado. Mutao em heterozigoze: quando apenas um dos alelos est mutado. Mutao em homozigoze: ocorre quando tanto o alelo parental como o maternal tm uma mutao idntica. Mutao em heterozigoze composta: quando os alelos materno e paterno apresentam mutaes diferentes.[3]

Classe especial

Mutao Condicional uma mutao que tem fentipo tipo selvagem (ou menos severo) sob certas condies ambientais "permissivas" e uma fentipo mutante sob certas condies "restritivas". Por exemplo, a mutao sensvel a temperatura pode causar morte celular em altas temperatura (condio restritiva), mas pode ter nenhuma conseqncia deletria em baixas temperaturas (efeito permissivo).

Causas da mutao Quanto s causas, as mutaes podem ser classificadas em dois tipos principais, as mutaes espontneas e as induzidas por agntesmutagnicos. Mutaes espontneas a nvel molecular incluem:

Tautomerismo - Uma base modificada pelo reposicionamento de um tomo de hidrognio. Depurinao - Perda de uma base purca (A ou G). Desaminao - Mudana de uma base normal para uma atpica; C U, (que pode ser corrigida por mecanismos de reparo do DNA), ou desaminao espontnea da 5-methilcitosina (irreparvel), ou ainda A HX (hipoxantina).

Transio- Uma purina se transforma em outra purina (A G), ou uma pirimidina se transforma em outra pirimidina(C T). Transverso - Uma purina trocada por uma pirimidina, e vice-versa(C/T A/G).

Benzopireno, o principal em aduo ao DNA.

mutagnico

presente

nos cigarros de tabaco,

Mutaes induzidas a nvel molecular podem ser causadas por:

Mutagnicos qumicos

Guanidina nitrosa (NTG) Hidroxilamina NH2OH Bases anlogas (por exemplo, BrdU) Substncias simples (por exemplo, cidos) Agentes alquilantes (por exemplo N-etil-N-nitrosoureia (ENU)) Estes agentes podem causar a mutao tanto de DNA em replicao como em DNA no-replicante. Entretanto, um anlogo de base nitrogenada pode somente mutar o DNA quando este anlogo incorporado durante a replicao do DNA. Cada uma das classes de mutagnicos qumicos tm efeitos que podem levar a transies, transverses oudelees. Agentes metilantes (por exemplo, etil-metanossulfonato (EMS)) Hidrocarbonetos policclicos (por exemplo, benzopirenos encontrados na fumaa de motores de combusto) Agentes intercalantes de DNA (por exemplo, Brometo de etdio) DNA crosslinker (e.g. platina) Dano oxidativo causado por espcies reativas de oxignio Radiao Ultravioleta (no ionizante) excita eletrns a um nvel de energia mais elevado. As molculas de DNA so bons absorvedores de luz

Radiao

ultravioleta, especialmente aquela com comprimento de onda entre 260 e 280 nm. [carece de fontes] As bases nitrogenadas citosina e timina (A e T), so mais vulnerveis a essas excitaes, que podem modificar as propriedades de pareamento de bases. A luz UV pode induzir que bases timinas adjacentes numa sequncia de DNA pareiem-se entre si, formando um dmero pesado.

Radiao ionizante

O DNA possui os chamados "hotspots", locais em que as mutaes ocorrem a uma taxa at 100 vezes superior ao normal. Um "hotspot" pode ocorrer em uma base no usual, como por exemplo numa 5-metilcitosina. As taxas de mutao tambm dependem da espcie do organismo. Os bilogos evolucionistas propem teorias em que taxas de mutao aumentadas seriam benficas em algumas situaes, por permitirem uma evoluo mais rpida e, consequentemente, uma adaptao acelerada a novos ambientes. Por exemplo, a exposio repetida de bactrias a antibiticos, e a seleo dos mutantes resistentes, pode resultar na seleo de bactrias que possuam um grande aumento das taxas de mutao, em comparao com a populao original. Nomenclatura A nomenclatura de mutaes especifica o tipo de mutao e as mudanas de base ou de aminocidos.

Substituio de aminocido - (por exemplo, D111E) A primeira letra representa o cdigo do aminocido presente no tipo selvagem, o nmero a posio Nterminal do aminocido, e a segunda letra representa o aminocido presente na protena mutada. Se a segunda letra for "X", qualquer aminocido pode substituir o tipo selvagem.

Deleo de aminocido - (por exemplo, F508) A letra grega (delta) indica uma deleo. A letra se refere ao aminocido presente no tipo selvagem e o nmero a posio N-terminal que seria ocupada pelo aminocido perdido.

Tipos de mutao Mutao regressiva Mutao regressiva uma mudana num par de nucleotdeos numa sequncia de DNA que restaura a sequncia original depois de umamutao pontual e por consequncia restaurando o fentipo original.[4] Mutao por mudana da matriz de leitura

Uma mutao por mudana da matriz de leitura uma mutao causada por indels (palavra formada pela fuso de insero + deleo) de um nmero de nucleotdeos diferente de trs e seus mltiplos (ex.: 1, 2, 4, 5, 7, etc) em uma determinada seqncia de DNA. Devido fundamentao da expresso gnica ser baseada em um triplete natural de nucleotdeos (codon), a insero ou deleo pode perturbar a matriz de leitura, isto , um nico nucleotdeo alterado modifica toda seqncia de codons a partir da mutao resultando em um produto gnico completamente diferente do original. Quanto mais inicial for a insero ou deleo, mais alterado vai ser o produto gnico. Mutaes no-sinnimas Mutaes no-sinnimas so tipos de mutaes pontuais onde um nico nucleotdeo mudado provocando uma substituio de umaminocido. Isto por sua vez pode fazer com que a protena resultante se torne no-funcional. Tais mutaes so responsveis por doenas como anemia falciforme e esclerose lateral amiotrfica mediada pela superxido dismutase(Boille 2006, p. 39). Mutao neutral Uma mutao neutral aquela que ocorre num codo e que resulta no uso de um aminocido diferente, mas quimicamente semelhante. semelhante a uma mutao silenciosa, onde uma mutao no codo codifica o mesmo amino-cido (veja a Hiptese de Wobble); por exemplo, uma mudana de AUU para AUC codifica mesma leucina, por isso no ocorre nenhuma mudana discernvel (uma mutao silenciosa). Mutao sem sentido Uma mutao sem sentido ou nonsense uma mutao com mudana da cadeia numa sequncia de DNA que resulta num codo stopprematuro, nonsense no mRNA transcrito, possivelmente um truncamento e uma protena no-funcional. Mutaes pontuais Uma mutao pontual, ou substituio, um tipo de mutao que causa a substituio de um nico nucleotdeo por outro nucleotdeo. Muitas vezes o termo mutao pontual tambm inclui inseres ou delees de um nico par de bases (o que tem mais efeitos adversos na sintetizao de protenas porque os nucleotdeos continuam a ser lidos em tripletos, mas em molduras diferentes - chamada de mutao "frameshift"). Mutaes silenciosas Mutaes silenciosas so mutaes do DNA que no resultam numa mudana da sequncia de aminocidos de uma protena. Elas podem ocorrer numa regio noou num codo muitas vezes

codificante (fora de um gene ou dentro de um intro), ou podem ocorrer dentro de um exo de maneira a no alterar a sequncia amino-acdica final. O termo mutao silenciosa muitas vezes usado como sendo equivalente a mutao sinnima; no entanto, mutaes sinnimas so uma subcategoria do primeiro, ocorrendo apenas dentro dos exes. Mutaes malficas Mudanas no DNA causadas por mutaes podem causar erros na sequncia das protenas, criando protenas partial ou completamente no-funcionais. Para funcionar correctamente, cada clula depende de milhares de protenas para funcionar nos stios certos nas alturas certas. Quando uma mutao altera uma protena que tem um papel importante no corpo, pode resultar numa doena. Uma enfermidade causada por mutaes em um ou mais genes chamado de doena gentica. Contudo, apenas uma pequena percentagem de mutaes causa doenas genticas; a maioria no tem impacto na sade. Por exemplo, algumas mutaes alteram a sequncia de bases de DNA de um gene mas no mudam a funo da protena produzida por esse gene. Estudos na mosca da fruta Drosophila melanogastersugerem que se uma mutao muda de facto uma protena, esta mudana ser provavelmente malfica, com 70 por cento destas mutaes tendo efeitos negativos e sendo as restantes neutras ou fracamente benficas.[5] Se uma mutao estiver presente numa clula germinal, pode dar origem a descendentes portadores dessa mutao em todas as suas clulas. Este o caso de doenas hereditrias. Por outro lado, uma mutao pode ocorrer numa clula somtica de um organismo. Algumas mutaes podem estar presentes em todos os descendentes desta clula e certas mutaes podem provocar que a clula se torne maligna, e consequentemente cause cancro.[6] Muitas vezes, mutaes gnicas que poderiam provocar uma doena gentica so reparadas pelo sistema celular de reparao do DNA. Cada clula tem um certo nmero de vias bioqumicas atravs do qual enzimas reconhecem e reparam erros no DNA. Como o DNA pode ser danificado ou mutado de diversas maneiras, o processo de reparao do DNA uma maneira importante do corpo se proteger de doenas. Mutaes benficas Uma muito pequena percentagem de todas as mutaes tem na verdade um efeito positivo. Estas mutaes levam a novas verses de protenas que ajudam o organismo e futuras geraes a adaptar-se melhor a mudanas no seu ambiente. Por exemplo, uma deleo especfica de 32 pares de base no CCR5 humano confere resistncia ao HIV a homozigticos e atrasa o despoletar do SIDA emheterozigticos.[7] A mutao

CCR5 mais comum em pessoas com ascendncia europeia. Uma teoria para a etiologia da relativa alta frequncia do CCR5-32 na populao europeia que esta confere resistncia peste bubnica que flagelou a Europa em meados doSculo XIV. Pessoas que tinham esta mutao foram capazes de sobreviver infeco; por isso, a sua frequncia na populao aumentou. Isso pode tambm explicar porque esta mutao no se encontra em frica, que no foi afectada pela peste bubnica. Uma teoria mais recente diz que presso selectiva na mutao CCR5 Delta 32 foi causada pela varola em vez da peste bubnica. Outros genes influenciam o desenvolvimento do corpo. Por exemplo, alelos diferentes na via da miostatina influenciam a fora de uma pessoa, uma vez que estes genes controlam o desenvolvimento muscular.

MUTAES Uma mutao definida como qualquer alterao permanente do DNA. Pode ocorrer em qualquer clula, tanto em clulas da linhagem germinativa como em clulas somticas. As mutaes envolvem Mutaes Cromossmicas (quebra ou rearranjo dos cromossomos) e Mutaes Gnicas. Substituio de Nucleotdeos A substituio de um nico nucleotdeo ( ou mutao de ponto ) numa sequncia de DNA pode alterar o cdigo de uma trinca de bases e levar substituio de uma trinca de bases por outra.

Mutaes de Sentido Trocado Alteram o "sentido" do filamento codificador do gene ao especificar um aminocido diferente.

Mutaes Sem Sentido Normalmente a traduo do RNAm cessa quando um cdon finalizador ( UAA, UAG e UGA) alcanado. Uma mutao que gera um dos cdons de parada denominada mutao sem sentido.

Mutaes no Processamento do RNAm O mecanismo normal pelo qual os ntrons so excisados do RNA no processado e os xons unidos para formar um RNAm maduro depende de determinadas sequncias de nucleotdeos localizadas nos stio aceptor (intron/exon) e no stio doador (exon/intron) . As mutaes podem afetar as bases necessrias no stio doador ou aceptor da emenda, interferindo na emenda normal do RNA naquele stio ou podem envolverem substituies de bases dos ntrons, podendo criar stios doadores ou aceptores alternativos que competem com os normais durante o processamento do RNA.

Delees e Inseres Causadas pela insero ou deleo de um ou mais pares de bases. Deleo e Insero de Cdons Quando o nmero de bases envolvidas no mltiplo de trs, a mutao altera a leitura da traduo a partir do ponto de mutao resultando numa uma protena com sequncia de aminocidos diferentes.

Quando o nmero de bases envolvidas multiplo de trs, a mutao resulta numa protena com a adio ou falta de aminocidos.

Quando ocorre a insero de elementos repetitivos h o interrompimento das sequncias codantes Mutaes em Sequncias Promotoras Envolvem mutaes nas sequncias promotoras CAT e TATA box.