DEFECTOS CONGNITOS DE ORIGEN GENTICO Y AMBIENTAL

Araceli Lantigua Cruz

17

Se describe como un defecto congnito toda aquella anormalidad de estructura anatmica visible al examen clnico del recin nacido, o posterior al nacimiento, cuando se hace patente el defecto funcional de un rgano interno afectado anatmicamente, por ejemplo cardiopatas, defectos renales o del sistema excretor, defectos de las vas biliares, de las vas digestivas, etc. Estos defectos pueden ocurrir de forma aislada, o como defectos congnitos mltiples, y la mayora de las veces sus factores causales son interpretados como enfermedades genticas o "taras familiares". Los padres de un beb que nace con algn tipo de defecto congnito generalmente se preguntan: Por qu a mi, si en nuestras familias no hay estos antecedentes? O cuando el defecto realmente es de origen hereditario y el neonatlogo los enva a consulta de gentica, afirman casi con alegra ..."es la marca de la familia", sobre todo si el defecto procede por la va paterna, y en estos casos le restan importancia al mismo, ya que se conoce en la familia la historia natural del defecto y tienen experiencia de cmo abordar por su cuenta el defecto, o si tienen mayor severidad, exigen la atencin temprana que ya conocen resulta ms efectiva para tratar el problema de su hijo lo ms adecuadamente posible. Por otra parte, como se analiz en el Captulo 1, los defectos congnitos tambin aparecen por la accin de agentes ambientales a los que se expone la embarazada y que interfieren en el desarrollo normal del embrin. Dos conclusiones pueden estar latentes en esta introduccin: No todos los defectos congnitos tienen una etiologa gentica, ni todos las enfermedades genticas presentan defectos congnitos. En este captulo se abordarn los factores etiolgicos que determinan la presencia de los defectos congnitos y esperamos que el lector aclare sus dudas en relacin con este tema.

226

TIPOS DE DEFECTOS CONGNITOS

Teniendo en cuenta que las anomalas congnitas pueden tener un factor causal gentico o ambiental, es preciso utilizar el trmino defecto al referirnos a los mismos mientras no se tenga conocimiento del factor causal que pudo originarlo. Los defectos congnitos por su magnitud se distinguen como mayores y menores. Los primeros, relativos a los defectos que tienen un compromiso funcional importante para la vida del individuo, tienen consecuencias mdicas, estticas, requieren de atencin temprana, algunas veces de urgencia y por tanto tienen tambin repercusin social. Tienen una frecuencia del 2 al 3 % de los recin nacidos (Figura 17.1).

Figura 17. 1. A: Defecto congnito mayor. B: Defecto congnito menor. C: Signo dismrfico.

Los denominados defectos menores son defectos estructurales relativamente frecuentes, que denotan un crecimiento desproporcionado de una parte anatmica, que no tienen un significado relevante en la atencin mdica y que tampoco tienen un significado especial a nivel social. Son defectos que tienen ms bien un significado predictivo sobre el origen prenatal de un estado patolgico especfico, como por ejemplo el retraso mental. Estas anomalas menores se sobrelapan con pequeas anormalidades descritas como signos dismrficos, se presentan con una frecuencia aproximada del 15%. Tambin se ha observado que en recin nacidos con ausencia de signos dismrficos, la frecuencia de defectos congnitos mayores es menor al 1%, mientras que cuando hay un solo signo dismrfico, la probabilidad de un defecto mayor es del 3%. Cuando hay dos defectos menores el riesgo de que se presente un defecto mayor es del 10% y cuando hay tres o ms defectos menores la frecuencia de un defecto mayor se eleva al 20%, por lo que el examen y deteccin de defectos menores o signos dismrficos, es importante para el diagnstico o deteccin de defectos mayores estructurales o funcionales, sobre todo de rganos internos que no pueden ser detectados fcilmente por la simple observacin. 227

DEFECTOS CONGNITOS Y MORFOGNESIS

Los defectos congnitos, en sentido general, ocurren durante la morfognesis, en el periodo embrionario, desde la tercera semana hasta la octava semana con prolongacin hasta la semana 12 del desarrollo, ya que hay estructuras como el cerebro, los dientes, los genitales, los rganos de la audicin y de la visin, y los pliegues de flexin de las manos y pies, que se extienden ms all de las ocho semanas. Hay al menos cuatro tipos de problemas o patognesis que afectan la morfognesis generando los defectos congnitos (Figura 17.2), ellos son: 1. La pobre formacin de un tejido debido a defectos genticos propiamente dichos y que ya han sido estudiados, pero en los cuales la anormalidad gentica afecta a genes involucrados en el desarrollo. Son a estos tipos de defectos congnitos, a los que se les denomina malformacin. 2. Efecto de fuerzas inusuales sobre los tejidos genticamente bien formados, a estos defectos congnitos se les denomina deformidad. 3. Ruptura de tejidos y red de vasos sanguneos genticamente bien formados y que se conocen como disrupcin. 4. Un cuarto tipo de problema de la morfognesis se conoce como displasia y se refiere a la organizacin anormal de las clulas de un tejido. Las displasias tienen un origen gentico.

D c

Figura 17.2 A: Disrupcin. B: Deformidad. C: Malformacin. D: Displasia

228

En ocasiones hay sobrelapamiento entre estos tipos de defectos, que estn en correspondencia con el momento del desarrollo embrionario en el que hacen su aparicin. Cuando esto ocurre en estadios muy tempranos del desarrollo, es difcil su determinacin y quedan en la mayora de las veces, enfocados como malformaciones, sobre todo cuando no hay evidencia alguna de deformidades o disrupciones.

MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Cuando se produce la fecundacin, comienza un nuevo ciclo celular en el que se enfrentan los cromosomas y genes homlogos de los 23 cromosomas que contienen los proncleos masculinos y femeninos. Durante las primeras divisiones mitticas del cigoto, el ciclo celular se distingue por presentar solamente las fases de sntesis y divisin celular. Cuando las clulas comienzan a diferenciarse, de nuevo en el ciclo celular se evidencian sus cuatro fases y esto est en correspondencia con la produccin de ARNm de la expresin de protenas, a partir de los genes del nuevo genoma. Esto nos permite reflexionar sobre el origen materno de las protenas utilizadas en G1, S, y G2, y probablemente en la totalidad de las primera divisiones mittica del periodo de segmentacin. Los ARNm para la sntesis de estas protenas provienen exclusivamente de genes maternos, como ocurre en la Drosofila melanogaster, o sea de las clulas maternas de origen folicular que rodean al vulo o corona radiante que permanecen hasta la formacin del blastocisto rodeando a esta estructura. Recordemos adems que el genoma mitocondrial es trasmitido solamente por la va materna. Existen genes de la polaridad que pertenecen al genoma de la madre, que tienen la informacin que establece la polaridad cfalocaudal, dorsoventral, mediolateral y que definen lateralidad derecha e izquierda del cuerpo. Esto se ha observado en el modelo corporal de la Drosfila melanogaster y se supone pudiera ser similar en el humano. Ahora bien, a partir del cigoto ocurren un nmero de eventos, todos regulados y programados genticamente, que se describen tanto en la embriologa descriptiva como en la embriologa experimental, esta ltima ya cuenta con muchos avances que explican desde el punto de vista celular y molecular, los cambios que se describen en la primera.

229

Eventos moleculares
Los genes involucrados en todos los mecanismos celulares son en su mayora factores de transcripcin, que tienen una funcin especfica en el desarrollo embrionario. Estos factores de transcripcin, se clasifican, atendiendo a su especificidad sobre genes o tejidos, como inespecficos (porque actan sobre gran variedad de genes) y especficos de tejidos, por su accin sobre genes especficos que van a determinar el destino de un tejido determinado. Estos factores de transcripcin de genes involucrados en el desarrollo funcionan al unirse al promotor del gen en cuestin, cambiando la estructura del ADN, que contiene el gen, de modo tal, que se inicia la transcripcin del mensaje en el ARN m y posteriormente, la protena que ser la estructura molecular que regula la realizacin de un proceso celular especfico. Las secuencias de ADN con funciones de promotores se encuentran adyacentes al ADN con funciones codificantes, o muy cerca de estas regiones, pero las secuencias de ADN con funciones de potencializadores o amplificadores de los promotores, son segmentos del ADN, que pueden estar fisicamente muy lejos del gen y que como su nombre lo indica, modifican la accin del promotor como se esquematiza en la Figura 17.3.
REPRESO R

P O T E N C IA L IZ A D O R E S A C T IV A D O R E S

ADN P O L IM E R A S A

R E G I N C O D IF IC A N T E P R O M O TO R FA C TO R ES D E T R A N S C R IP C IO N
C O A C T IV A D O R E S

Figura 17.3. Grupos de protenas que se unen para activar, inhibir o potencializar la accin de los genes involucrados en el desarrollo.

230

Los factores de transcripcin en un papel regulador tambin pueden inhibir la expresin del gen. Estos factores de transcripcin son estructuras proteicas que generalmente requieren de la accin de otras protenas con funciones de activadores y de coactivadores, y que son reguladas por la accin de protenas represoras (Figura 17.3). Todas estas protenas estn codificadas por genes que funcionan durante el desarrollo embrionario. Como el proceso del desarrollo embrionario requiere de la accin simultnea de muchos genes, se estima que existen genes rectores, regulados por factores de transcripcin maestros, similares a los directores de una gran orquesta sinfnica, que dirigen a uno o a grupos de genes de forma simultnea, pero siguiendo un afinado cronograma de activacin y de inactivacin, y al propio tiempo de retroalimentacin, ya que los factores de transcripciones tambin se encuentran regulados genticamente. El esquema que representa la figura 17.3, da una idea de lo complicado de este proceso molecular y de cmo el plegamiento de la molcula de ADN permite que estructuras de ADN, con funciones de potencializadores y que se encuentran muy alejadas de una regin codificante de un gen y de su promotor, se acerquen con la accin conjunta de protenas especficas, para cada estructura gnica que requiera ser expresada o inhibida en un momento determinado. Se describen diferentes estructuras de las protenas que actan como factores de transcripcin, tres de ellas se mencionan a continuacin. 1. Helice-giro-hlice. Formada por 2 pequeas cadenas de aminocidos en forma de hlice, una que reconoce al promotor y a la otra que mantiene a la hlice lectora en la posicin correcta. 2. Cremallera de leucima. La leucima se repite en las cadenas que se alinean a modo de una cremallera, que se abre al reconocimiento de la secuencia de ADN promotor. 3. En dedos de zinc. Esta protena se estructura alrededor de tomos de zinc, de modo tal que se producen prolongaciones que semejan dedos, y de esta forma se mantienen estables y reconocen secuencias de ADN que corresponden a promotores de genes especficos. Adems de los factores de transcripcin, existen otros mecanismos de control de la expresin gentica que corresponden con patrones de metilacin del ADN y que estn en relacin con el fenmeno explicado en el Captulo 10, y que recibe el nombre de impronta genmica. La tasa de metilacin de bases de citocima, vara (aumenta o disminuye), a lo largo del desarrollo embrionario, regulando la expresin de los genes en estado diploide o haploide.

231

Otro mecanismo de regulacin de la expresin gnica, est relacionado con la condensacin que experimenta la molcula de ADN al formar la cromatina y enrollarse de forma ms compacta, con las protenas histonas, propias del empaquetamiento del ADN. La condensacin del ADN o hetereocromatina, en la que la compactacin de los genes no permite la funcin de grupos de genes adyacentes, y la eucromatina, en la que la molcula de ADN est ms desenrrollada y permite la funcin de genes especficos con sus potencializadores y promotores. Estos mecanismos moleculares mantienen un lenguaje gentico, que se traduce en los cambios de diferenciacin, movimientos celulares y comunicaciones celulares. Una vez que una clula se diferencia, mantiene en las clones que derivan de ella, el mismo esquema de expresin de los genes que tuvo lugar en la primera clula, es decir hay un registro de pasos que queda como una "memoria celular".

Eventos celulares
Existen un nmero de eventos celulares importantes en el desarrollo embrionario: Crecimiento (basado fundamentalmente en mitosis). Diferenciacin celular (basado en mecanismos bioqumicos, moleculares y celulares). Motilidad celular (fenmeno de migracin celular). Muerte celular programada (fenmeno que permite el modelado de rganos, eliminando estructuras embrionarias transitorias). Finalmente, el fenmeno de induccin embrionaria permite el destino de determinados grupos celulares y se encuentra subordinado a los fenmenos celulares anteriores. Crecimiento El crecimiento del embrin es un aspecto que comienza con las primeras divisiones celulares an no diferenciada. Se supone que el cuerpo humano adulto, est compuesto por unos diez billones (10) de clulas. El incremento numrico se relaciona con el ndice de divisiones mitticas y el control de la velocidad con que este fenmeno se produce est tambin regulado, de forma similar a como lo hacen los factores de transcripcin de genes, pero en este caso son protenas especficas que regulan el ciclo celular incluyendo por supuesto la mitosis. Dentro de este grupo proteico se encuentran dos tipos fundamentales de protenas:

232

 Las ciclinas. Las protenas quinasas dependientes de ciclinas. (Protenas del ciclo de divisin celular Cdk). Se han aislado un gran nmero de protenas denominadas factores de crecimiento que tienen funciones en el crecimiento y la diferenciacin celular, entre ellas: El factor de crecimiento neuronal (NGF). (crecimiento de axones). El factor de crecimiento epidrmico (EGF). El factor de crecimiento de insulina I (IGF-I). Los factores de crecimiento fibroblstico (FGF). Los factores de crecimiento eritroproyetria (EPO). Las hormonas tambin actan sobre el crecimiento: La hormona del crecimiento. La lactgeno placentaria. La especializacin de cada clula, finalmente, regula los mecanismos de diferenciacin, divisin, destino, crecimiento e induccin embrionaria.

Motilidad o migracin celular

La motilidad celular es un mecanismo por el cual muchas de las estructuras corporales se distribuyen y ordenan. Hay estructuras orgnicas cuyas clulas se originan en distintos puntos del embrin y tienen un destino especfico por lo que estn obligadas a migrar. Se reconocen dos mecanismos biolgicos para que ocurra este fenmeno: el reconocimiento y la adhesividad celular. Generalmente en la embriognesis las clulas migran en grupos. Las clulas que tienen estas caractersticas se desplazan siguiendo itinerarios predeterminados para cada variedad de clulas. No se detienen antes ni despus de los lugares de su destino y si esto no ocurriera as, se originaran defectos que se conocen con el nombre de heterotopias de tejidos, que cuando ocurren en clulas del sistema nervioso pueden tener severas consecuencias.

233

La migracin celular entonces no ocurre sin rumbo, sino regulada genticamente. La fibronectina es una protena extracelular que se conoce que marca su camino y el colgeno parece ser una protena extracelular que marca hasta donde debe migrar la clula. Las clulas que migran cambian su estructura citoplsmatica en su lado frontal, donde aparecen invaginacionaes anchas y aplanadas como lminas, que reciben el nombre de lamelipodios, en la formacin de estas curiosas estructuras estn involucradas proteinas del citoesqueleto. De cada una de estas estructuras pronto aparecen otras en forma de pas como finos pseudpodos, denominados micropas que en su interior poseen filamentos de actina agrupados en manojos; estas micropas se adhieren a las zonas marcadas por la fibronectina y se contraen avanzando de este modo hasta sitios especficos, por reconocimiento de las molculas de protenas, hasta su destino. Le siguen en propiedad, la adhesividad, determinada por glicoprotenas denominadas molculas de adhesin celular o CAM (clulas de adhesin molecular). Estas protenas desaparecen en cuanto las clulas comienzan a migrar y reaparecen al llegar a su punto de destino, donde se ensamblan con otras clulas para formar el tejido determinado . Otro fenmeno ocurre con las conexiones entre las clulas nerviosas y de stas con las clulas musculares. Las neuronas ms que migrar hacen crecer sus axones, permaneciendo en su sitio los cuerpos celulares. Para ello, en el extremo distal de los axones que tomarn contacto, entre ellos o con la fibra muscular, se desarrolla una estructura a la que se le denomina cono de crecimiento, muy parecida a los laminopodios de la clula migratoria, pero en lugar de micropas son prolongaciones ms largas denominadas filipodios.

Muerte celular programada o apoptosis

La muerte celular esta programada en el desarrollo embrionario. Permite la aparicin de orificios, la formacin de tubos, se eliminan clulas, estructuras vasculares transitorias. A este tipo de muerte celular se le conoce con el nombre de apoptosis. La apoptosis ocurre durante toda la vida. Las clulas en apoptosis, sufren cambios hasta convertirse en fragmentos de derivados nucleares y organoides citoplasmticos que quedan incluidos en vesculas, que finalmente son fagocitadas por macrfagos y clulas vecinas que producen su degradacin final. Algunos ejemplos de etapas del desarrollo embrionario que requieren de apoptosis son: la gastrulacin, la desaparicin del piso de la notocorda, la desaparicin de la membrana buco faringea, la desaparicin de las membranas interdigitales, entre otros muchos procesos de la formacin de rganos especficos.

234

Induccin embrionaria
La induccin es un mecanismo regido jerarquicamente desde el punto de vista gentico. Es un fenmeno en cascada, donde el destino de una regin embrionaria depende de recibir una seal extracelular de una segunda regin generalmente adyacente. Por definicin, la primera regin debe ser competente para responder a las seales de la segunda regin, hay situaciones en las que unos tejidos son inductores en tanto que otros son inducidos, lo que explica que el que debe recibir la seal de induccin ha de estar preparado para responder a la seal en cuestin o sea ser competentes y reaccionar a las funciones ordenadas. La competencia abarca un periodo de tiempo muy preciso esto significa que si se producen asincronas de tiempo, la influencia de la seal de induccin sera nula y en consecuencia no se produce el desarrollo de las estructuras esperadas. La notocorda ejerce induccin sobre el ectodermo que se comporta como competente, pero que a su vez no tiene accin inductiva sobre el endodermo ni sobre el mesodermo. Los fenmenos inducctivos suelen producirse en cadena; Regin A transforma en C regin b que se transforma en B Regin d que se transforma en D regin c que se

La notocorda induce al ectodermo para formar el tejido nervioso, este origina la vescula ptica que a su vez induce al ectodermo supradyacente para que se desarrollo de el cristalino, que junto con la propia vescula ptica, induce al mesodermo circundante a que se forme la coroides y la esclertica. Una regin inducida pasa a ser inductora. El fenmeno de induccin comienza al formarse el embrin trilaminar, cuando se establecen relaciones de vecindad entre los tejidos. Las hormonas tambin ejercen induccin entre tejidos distantes, la formacin de los genitales externos son un ejemplo de ello.

CONTROL GENTICO DEL DESARROLLO

Como hemos visto son muchos los genes que estn involucrados en el desarrollo corporal y que tienen su accin durante la etapa de morfognesis. El control gentico del desarrollo de cada parte corporal, se conoce por los experimentos realizados en la Drosfila melanogaster y en vertebrados, aves y mamferos como el ratn. La presencia en el humano, de las protenas que regulan cada parte corporal de las encontradas en estas especies, son evidencias de la existencia de homologa en el control gentico de su 235

embriognesis, por lo que se han incorporado los mismos nombres asignados a los genes de las especies donde fueron descritos por primera vez, a los genes humanos comprometidos en el desarrollo. La complejidad de los nombres y de la accin de cada gen o grupos de genes, hace difcil la comprensin de este tema para el estudiante. Con el objetivo de organizar metodolgicamente su estudio, se les incluye una versin resumida del estado actual del tema.

Genes de segmentacin
Qu son genes de segmentacin? Son genes cuyas protenas se expresan dando lugar a estructuras anatmicas particulares de acuerdo con su posicin corporal. Se han identificado tres grupos de genes de segmentacin: . Genes gap que funcionan determinando segmentos embrionarios adyacentes a la estructura en formacin. Las mutaciones de estos genes se expresan por el defecto, prdida o delecin de la regin anatmica correspondiente. . Genes de la regla de los pares, que funcionan en la determinacin de segmentos alternos a la estructura en formacin. Sus mutaciones producen anormalidades de la formacin de los segmentos involucrados. . Genes de polaridad de segmentos1, que determin porciones de cada segmento. Sus mutaciones producen anormalidades anatmicas de los mismos. Los genes de la polaridad de segmentos, producen morfgenos conocidos como hedgehog y wingless, cuyas estructuras gncas se conservan a lo largo de la evolucin. En mamferos se han identificado genes homlogos al hedgehog denominados Sonic hedgehog, Desert hedgehog y tambin homlogos al wingless. El Sonic hedgehog (SHH) funciona en el desarrollo del tubo neural y sus mutaciones pueden originar holoprosencefalia.

No confundir con los genes de la polaridad de origen materno y que tienen la accin de definir las regiones cfalo-caudal, ventrolaterales izquierdoa y derecha y dorso ventral, en etapas muy tempranas del desarrollo del cigoto.

236

Sus nombres se deben a los estudios realizados por sus mutaciones en la Drosofila y se ha incorporado su denominacin, a los vertebrados incluyendo al hombre, en la medida en que se ha comprobado su homologa con ellos.

Genes hometicos
Qu son los genes hometicos? Son genes del desarrollo corporal que identifican los diferentes segmentos corporales. Contienen en su estructura gnica, una secuencia de de 180 pb (pares de bases) bases del ADN conservada, equivalente a decir que presentan en sus protenas, 60 aminocidos (aa) casi idnticos en su secuencia en diferentes especies. A esta caracterstica se le denomina homeobox (HOX). Este grupo de genes estn involucrados en el control del desarrollo espacial, como ocurre con los HOX D, en la determinacin del hueso y el lugar que ste va a ocupar, en el desarrollo de las extremidades. Los HOX se expresan sintetizando protenas que tienen funcin de factores de transcripcin y que especifican el destino celular y establecen su eje regional. La tabla 17.1 describe los grupos de genes hometicos en el humano, el nmero de genes de cada grupo, su denominacin en nmeros arbigos y su localizacin cromosmica. Tabla 17.1. Homeobox en el humano.

Cajas pareadas (PAX)

Otros tipos de genes con secuencias de ADN conservadas son: cajas pareadas (paired box. PAX). Tienen 130 aa conservados en sus protenas, se conocen. como PAX (PAX 3 y PAX 6). Mutaciones de estos genes en el humano producen el sndrome Waardenburg y el defecto ocular aniridia (falta de iris).

237

Genes con caja HMG (Grupo de Alta Movilidad o Higth Movility Group)
Estos genes tienen una secuencia conservada de 79 aa, que se conoce con el nombre HMG. A este grupo de genes corresponden los genes SOX cuyas protenas son reguladoras de la transcripcin y se expresan durante la embriognesis. En el humano se ha detectado una mutacin del SOX9 que se encuentra localizado en el cromosoma 17, que causa una enfermedad gentica sea denominada displasia campomlica (defectos seos y de genitales). El gen SOX9 se expresa en la cadena de genes que estn relacionados con la diferenciacin de la gnada primitiva. En embriones cromosmicamente XY, activan la transcripcin del gen SRY que funciona diferenciando la gnada primitiva en testculo.

Genes T
Estos genes comparten una secuencia homologa denominada caja T o T-box. Se les denomina TBX y estn relacionados con la formacin del mesodermo y la diferenciacin de la notocorda. Algunos estn en el mismo cromosoma muy cerca unos de otros formando grupos (clusters). Uno de estos grupos se encuentra en el cromosoma humano nmero 12, (genes TBX3 y TBX5). Mutaciones del gen TBX5 causan el sndrome Holt-Oram (que se caracteriza por defectos de formacin de las extremidades superiores y cardiopata congnita, conocido tambin como sndrome corazn manos).

Factores de transcripcin en dedos de zinc

Estos genes producen protenas que forman estructuras espaciales involucrando a molculas de zinc. Los ms conocidos en el humano son denominados GL13 y WT1. Mutaciones del gen GL13 causan en el humano un defecto congnito conocido como cfalopolisindactilia, en tanto que las mutaciones de WT1 pueden producir nefrocarcinoma.

238

Genes de transduccin de seales

Estos genes producen protenas que se encuentran en el exterior de las clulas y que son del tipo de los factores de crecimiento. Funcionan como transductores de seales hacia al interior de las clulas, regulando el crecimiento y la diferenciacin celular. Las mutaciones de estos genes, adems de producir alteraciones del desarrollo pueden dar lugar a distintos tipos de cnceres. El protooncogen RET situado en 10q11.2, produce una protena del tipo de las tirosinas quinasas. Sus mutaciones que lo transforman en oncogen, producen cncer del tiroides, otras mutaciones mantienen la estructura de protooncogen pero afectan el desarrollo embrionario como es el caso de la enfermedad Hirschprung (fracaso de la migracin de las clulas que darn origen a las clulas ganglionares de la mucosa y plexo mesentrico del intestino grueso. (El nio afectado presenta distensin abdominal y obstruccin intestinal).

Receptores de factores de crecimiento fibroblstico

Los receptores de factores de crecimiento fibroblstico (FGFR), son genes que producen protenas que se caracterizan por presentar un segmento extracelular que se relaciona con los factores de crecimiento fibroblstico especficos, un segmento intramembrana citoplasmtica y un segmento intracitoplasmatico. Los cambios conformacionales de esta protena, activan a otras protenas intracelulares, que a su vez pueden transmitir la seal hasta el ADN nuclear determinando con esto una respuesta de funcin celular. Los genes FGFR que se describen en el humano son FGFR1, FGFR2 y FGFR3. Mutaciones del gen FGFR3 dan lugar a sndromes seos dentro de los que se encuentra la baja talla denominada Acondroplasia.

DESARROLLO EMBRIONARIO DE LAS EXTREMIDADES

El desarrollo embrionario de las extremidades es un buen ejemplo para ilustrar lo hasta aqu expuesto. Desde el punto de vista gentico, esta parte del desarrollo humano ha tenido un avance importante en los ltimos aos, debido a la identificacin de varias familias de genes involucradas en el desarrollo embrionario general, que han sido detectadas en su mayora, en el ratn, con homlogos secuenciales de los genes del desarrollo identificados en la mosca Drosfila. Tambin en el humano se han detectado genes con 239

homologa de estas familias cuyas mutaciones se expresan en malformaciones aisladas o en sndromes con alteraciones congnitas mltiples. Los resultados experimentales de la participacin de muchos de estos genes en el desarrollo de la extremidades de animales, como las aves y el ratn, han permitido la comprensin de la jerarqua de sus funciones, extrapolando los modelos de mecanismos moleculares al desarrollo embrionario del humano y en particular al desarrollo de las extremidades.

Aspectos esquemticos generales, para el estudio del desarrollo del esqueleto

Recordar algunas definiciones del desarrollo embrionario como: Origen del mesenquima: - Ectodermo. - Mesodermo. Origen de los epitelios: - Ectodermo. - Mesodermo. - Endodermo.

240

Embriloga descriptiva de las extremidades

Los brotes de las extremidades superiores hacen su aparicin en el da 24, de la cuarta semana del desarrollo, a nivel de las somitas cervicales C5 a C8. Cuatro das despus, (da 28) aparece el brote de las extremidades inferiores, a nivel de las somitas lumbares L3 a L5. Estos brotes surgen por el engrosamiento y formacin de una masa de mesnquima nuclear, procedente del mesodermo lateral correspondiente, esta masa celular mesenquimatosa se encuentra cubierta por ectodermo, en el cual se desarrollan cambios con actividad celular inductiva. Para el da 33, se pueden distinguir en las extremidades superiores las placas de las manos, antebrazos y hombros, mientras que en las extremidades inferiores solo se distinguen los brotes en forma de aletas. El da 37, en la placa de las manos se distingue la placa digital que dar origen a los dedos y se observa un incremento en la longitud de las extremidades. En las inferiores se comienzan a distinguir los muslos, las piernas y la placa del pie. Para el da 38, en las extremidades superiores, se hacen visibles los rayos digitales y el engrosamiento radial de la placa digital. Ya para estos das comienza a ocurrir la apoptosis que har posible la independencia de los dedos. En las extremidades inferiores se observa un incremento de longitud y se evidencia perfectamente la placa de los pies. Ya en el da 44, en la placa digital, se observan escotaduras entre los rayos de los dedos, el codo es obvio, mientras que en las extremidades inferiores se evidencian los rayos digitales, pero aun no se individualizan. Alrededor del da 47, las extremidades superiores se han alargado, se evidencia perfectamente sus partes anatmicas, incluyendo el progreso de la individualizacin de los dedos, se mantiene el antebrazo en flexin horizontal. Los dedos de los pies (artejos), aun no se encuentran individualizados. En el da 52 se aprecia encorvamiento de las extremidades superiores, ya los dedos estn libres y en sus yemas se aprecian engrosamientos o "pads" tctiles donde se formarn las huellas digitales. Las manos estn ligeramente flexionadas en sus muecas y se proyectan hacia la lnea media corporal, frente a la eminencia cardiaca, pero los dedos de ambas manos no se tocan aun. Por su parte, las extremidades inferiores han crecido, y los pies se aproximan a la lnea media y ya comienzan a individualizarse los artejos. En el da 56 tanto las extremidades superiores como las inferiores estn definitivamente formadas. Las manos entrelazan los dedos en la lnea media y los pies se tambin se tocan en la lnea media.

241

Origen embrionario de los tejidos y estructuras componentes de las extremidades

- Huesos y cartlagos articulares, tendones cpsulas articulares, ligamentos y vasos sanguneos, proceden del mesodermo lateral. - Msculos extensores y flexores, de los miotomas diferenciados de las somitas cervicales y lumbares, que llegan al brote de las extremidades por migracin. - Melanocitos y clulas Schwann del ectomesnquima de las crestas neurales, en tanto que los nervios son prolongaciones de las neuronas medulares de origen ectodrmico.

Bases moleculares del patrn de formacin del esqueleto apendicular

Qu es un patrn de formacin? La organizacin espacial de la diferenciacin de clulas y de tejidos que tienen lugar en el proceso de la morfognesis de los rganos y finalmente del cuerpo como un todo. Patrn de formacin de las extremidades: En los brotes de las extremidades, una clula puede "conocer" su posicin con respecto a tres ejes (Figura 17.4): - Eje longitudinal: Hombro-brazo-antebrazo-mueca-mano. Cadera-muslo-pierna-tobillo-pie. - Eje crneo caudal: Orientacin del primer dgito (craneal) y del quinto dgito (caudal). - Eje dorsoventral: Extensin (dorsal); flexin (ventral).

CRANEAL

D O R SA L

P R O X IM A L VENTRAL

D IS T A L

CAUDAL

Figura 17.4. Esquema del patrn de formacin de las extremidades con sus tres ejes.

242

La condensacin mesodrmica nuclear, adquiere capacidad de formacin de extremidades, en respuesta a seales mediadas por el factor de crecimiento de insulina I (IGF-I) y por la insulina. Este fenmeno molecular determina la aparicin de una organizacin celular de induccin en la regin apical del ectodermo, que cubre al brote y que recibe el nombre de cresta ectodrmica apical (AER). Por otra parte, se forman los factores de crecimiento fibroblstico (FGFs), en especial el FGF-8, sintetizado en estas propias clulas en va de diferenciacin y que definen subgrupos celulares, que se hacen competentes para formar una regin denominada zona de actividad de polarizacin (ZPA) de las extremidades superiores e inferiores respectivamente, cuya funcin es la de definir la orientacin cfalo caudal. A su vez AER produce nuevos FGFs tales como los FGF1, FGF2, FGF 4 y FGF 8, que tienen dos funciones : mantener el crecimiento y establecer el eje prximo-distal. Las funciones de cada uno de los FGFs y de sus receptores, est comenzando a comprenderse. Otros productos proteicos involucrados son los genes HOX (9 al 13) del grupo D. El HOX D 13, tiene su accin en manos y dedos (metacarpos y falanges), pero a su vez los metacapianos y la falanges solo se forman normalmente si, adems, estn presentes las protenas de los genes HOX D12 , 11, 10 y 9. En la formacin de la fila distal de los huesos del carpo atuan los productos proteicos de los genes HOX 9 al 12, el cbito, el radio y la fila proximal del carpo se forman bajo la accin de los productos proteicos de los genes HOX D 11, 10 y 9, el hmero por las protenas de los genes HOX D 10 y 9 y finalmente la escpula se forma por la accin de la protena expresada por el gen HOX D 9. Experimentos relacionados con la formacin del eje crneo-caudal o cfalo-caudal han evidenciado que ste se determina por la accin de morfgenos, entre los que se encuentra el cido retinico (vitamina A). Estos morfgenos difunden para formar un gradiente que determinar la posicin de cada dgito. Una alta concentracin de morfgeno, inducira la formacin del quinto dedo y la disminucin gradual de concentracin, los dedos cuarto, tercero, segundo y primero, es decir una direccin de gradientes de mayor a menor en el sentido caudal-ceflico. El desarrollo seo comienza en el da 33 por un mesnquima precursor, a partir del cual comienza a ocurrir la condrificacin, unos das ms tarde (el da 40 del desarrollo) ya comienza la osteognesis propiamente dicha.

243

ETIOLOGA AMBIENTAL DE DEFECTOS CONGENITOS

La cantidad de procesos moleculares y celulares, su organizacin y regulacin temporal, puede verse alterada por la accin de agentes extraos, que pueden producir reacciones celulares incomunes o gradientes de sustancias, que pueden modificar la accin especfica de morfgenos y como consecuencia, provocar defectos de diferentes grados de severidad en el desarrollo embriofetal, aun cuando la estructura y funcin del genoma recin formado, se encuentre intacto, como para lograr una anatoma y funcin bioqumica y fisiolgica normal en el recin nacido. Estas sustancias o agentes extraos, pueden tener diferentes acciones y cuando actan en el periodo comprendido entre la fecundacin y la segunda semana (preimplantacin) de la gestacin, pueden ocurrir dos opciones: eliminacin del cigoto antes de que la mujer incluso advierta su embarazo, o un grado de afectacin celular tal, que conlleve a la prdida de clulas que comienzan a producirse a partir de los primeros periodos post fecundacin (segmentacin), en cuyo caso, generalmente no tiene lugar ningn efecto. En este periodo la prdida de algunas clulas no tiene implicaciones en el futuro desarrollo embriofetal, ya que aun no hay una diferenciacin celular especfica. Entre la tercera y octava semanas del desarrollo, e incluso para algunos rganos hasta la semana 12, en que se completa la organognesis, la accin de agentes extraos o sustancias en este periodo de la gestacin, pueden interferir con los procesos celulares de proliferacin, crecimiento migracin o apoptosis, modificando sustancialmente los procesos de induccin y diferenciacin. Las anormalidades generadas sern defectos congnitos mayores y menores dando lugar en ocasiones a defectos congtnitos mltiples. En periodos ms tardos, de la semana 12 al final de la gestacin, estos agentes o sustancias extraas, pueden hacer diana en tejidos que se encuentran madurando, pero ya no se observan defectos congnitos mayores sino ms bien crecimientos desproporcionados de partes fetales y en consecuencia, se pueden observar signos dismrficos o defectos menores, sin embargo algunos rganos y en especial el sistema nervioso central (SNC), pueden resultar daados funcionalmente. Tambin estas sustancias o agentes extraos afectan en sentido general, el funcionamiento placentario y como resultado se produce un crecimiento intrauterino retardado. Cuando estas sustancias producen anormalidades en la formacin de rganos y sistemas reciben el nombre de teratgenos y en sentido general, prcticamente todos los agentes teratgenos producen retraso del crecimiento intrauterino. Lo hasta aqu expuesto, explica el por qu defectos como: . la infertilidad o los abortos espontneos, 244

. los defectos de morfognesis, . las deficiencias del crecimiento prenatal, . las alteraciones funcionales del SNC . e incluso la muerte fetal, se refieren como indicadores generales de teratogenicidad. El efecto de un agente que tiene acciones desfavorables como teratgeno, se expresa en un amplio espectro que se debe a: 1. La dosis del agente y el tiempo de exposicin al mismo, 2. Las semanas de gestacin en el momento de la exposicin, 3. La susceptibilidad de la madre y del producto al agente debido a variaciones genticas y metablicas, 4. Interaccin con otros factores ambientales. Teniendo en cuenta el origen de un teratgeno, podramos clasificarlos en agentes exgenos que llegan a la madre en su relacin con el ambiente externo y al producto a travs de sta, y en endgenos, atendiendo al funcionamiento anormal de las condiciones endocrinometablicas maternas afectando concentraciones de metabolitos especficos, que llegan al producto en concentraciones inusuales a travs de la funcin placentaria y que, como en el caso de los agentes de origen exgeno, pueden interferir en el proceso de embriofetognesis.

Agentes teratgenos exgenos

Los agentes teratgenos con estas caractersticas se clasifican atendiendo a su naturaleza en: - Biolgicos. - Qumicos. - Fsicos. Biolgicos: Son agentes infecciosos que atacan al producto embriofetal en el tero, provoca inflamacin de tejidos en diferentes grados de desarrollo y ocasiona en muchas ocasiones, muerte celular no programada, la patognesis de la mayora de sus efectos, si no todos se deben a disrupcin de los tejidos formados en el momento de su aparicin. Estos agentes incluyen: 245

. Virus y dentro de este grupo los ms frecuentes son el virus de la rubola, el citomegalovisus, poliovirus, herpes simples, varicela zoster, SIDA, entre otros muchos. Los efectos de estos agentes son muy similares: microcefalia calcificaciones cerebrales, convulsiones, dficit auditivo y visual (diversos grados de afectacin ocular), prematuridad, crecimiento intrauterino retardado. . Bacterias, en este grupo la sfilis, micoplasma, listeriosis, etc. . Parsitos, Aunque se conocen varios parsitos que cruzan la barrera placentaria solamente se conoce que infecte al feto el toxoplasma, que produce sntomas similares a los que ocasionan los agentes virales, en especial coriorretinitis. Qumicos. Los agentes qumicos son un grupo importante de sustancias con efecto teratognico pero para su anlisis pueden agruparse en tres clases: Qumicos ambientales, en los que se destacan aquellos que contaminan el ambiente como los componentes mercuriales, pesticidas. Las drogas no prescriptivas, como el consumo de alcohol, tabaco y otras drogas como la cocaina, mariguana, opiacios y frmacos comunes, no prescriptos como los salicilatos, la talidomida, etc. Drogas prescriptas, como agentes anticancergenos, anticuagulantes, antibiticos aminoglicsidos (estreptomicina, gentamicina), anticonvulsivantes como trimetadiona, fenoteina, barbitricos, entre los ms importantes, el cido retinoco, entre otros muchos. Los agentes qumicos interfieren la accin de procesos moleculares impidiendo el desarrollo de los mecanismos celulares ya explicados. Fsicos. Las radiaciones ionizantes son el ejemplo ms conocido. Los estudios realizados al exponer animales a altos niveles de radiaciones de este tipo, han sugerido que solamente dosis de energa tan altas como 200 rads tiene la capacidad de producir crecimiento intrauterino retardado, daos del SNC incluyendo microcefalia, y defectos oculares.. El periodo de mayor sensibilidad est alrededor de la segunda y quinta semanas despus de la concepcin. Los altos niveles de radiaciones se presentan en tratamientos especficos, no as para exmenes radiolgicos incluso del tipo de las pielografias renales, sin embargo todo tipo de estudio que implique radiaciones debe evitarse durante el embarazo o al menos analizarse riesgo contra beneficio. Por otra parte, las radiaciones ionizantes, adems del riesgo como teratgenos tienen riesgos como agentes mutagnicos y cancergenos. El otro agente fsico que puede tener accin como teratgeno es el calor. Las altas temperaturas afectan el desarrollo del SNC tales como defectos de migracin y de cierre 246

del tubo neural. Los baos de sauna, los trabajos en los que la mujer embarazada tenga que exponerse a altas temperaturas muchas horas al da, o incluso eventos febriles (temperaturas superiores a 1.5 grados por encima de la temperatura habitual) son factores de riesgo. Los teratgenos caracterizados como tales, cuando actan en el primer trimestre de la gestacin, ocasionan defectos mltiples especficos que permiten ser reconocidos por su expresin desde el punto de vista mdico como sndromes tales como fetal por rubola, por alcoholismo, por efectos del calor etc.

SUSCEPTIBILIDAD GENTICA AL EFECTO DE TERATGENOS

Como este es un aspecto que explica el alto grado de expresividad variable de los defectos ocasionados por teratgenos, que es difcil de comprender, exponemos un ejemplo que ilustra el mismo y adems integra los conocimientos anteriores con el tema en cuestin. Las sorderas en el humano son una condicin que tienen en su etiologa factores genticos y ambientales. Para su estudio se clasifican en sorderas sindrmicas, para referirse a los sndromes conocidos que cursan con ese defecto auditivo y no sindrmicas, para referirse a los tipos que no presentan otros defectos anatmicos o funcionales asociados. Los factores genticos en estas ltimas pueden deberse a la expresin de simples mutaciones y estas a su vez, afectar tanto al genoma nuclear como al mitocondrial. Existe un tipo de sordera en la que se ha encontrado una mutacin en el genoma mitocondrial de tipo homoplsmico ( A1555G). Las personas que solamente tienen esta mutacin no presentan sordera, pero si una predisposicin a padecer otoxicidad por la accin de aminoglicsidos. Una mujer embarazada que presente esta mutacin la va a trasmitir a su descendencia la mutacin al 100% de sus hijos, con sus mitocondrias, como corresponde a este tipo de herencia y por supuesto, tanto ella como su feto sern susceptibles a la accin ototxica de antibiticos con estas caractersticas.

CONDICIONES ENDOCRINOMETABLICAS MATERNAS ANORMALES

El ejemplo ms ilustrativo, aunque no el nico, es la diabetes insulino dependiente, que es causa de perdida de embarazos o de malformaciones que involucran preferencialmente a las extremidades. Tambin, la diabetes materna determina anormalidades en el crecimiento y desarrollo fetal que, cuando es por sobrecrecimiento origina, cuando menos, el riesgo de que al nacer se observen en el recin nacido, defectos del tipo de las deformidades. 247

Otro ejemplo lo constituyen defectos metablicos maternos, como la fenilcetonuria. Se manifiesta en madres que fueron tratadas en su infancia con dietas carentes de fenilalanina y que ya de adultas dejaron el tratamiento. Como ellas siempre presentan niveles plasmticos muy altos de fenialanina, estas concentraciones tan altas pasan al producto y actan como teratgenos. El efecto es un desarrollo anormal del SNC, evidenciado por microcefalia y retraso mental.

DEFECTOS CONGNITOS DE LAS EXTREMIDADES

La etiologa de los defectos congnitos de las extremidades como para cualquier otro tipo de defecto congnito, puede ser gentica o ambiental (teratgenos). Los defectos genticos a su vez, pueden ser monognicos, cromosmicos o multifactoriales, mientras los ambientales pueden ser por el efecto teratognico de medicamentos (como la talidomida), drogas, fsicos como el calor y biolgicos por inflamacin de clulas o tejidos en fase de diferenciacin. Tambin, hay que tener en cuenta defectos congnitos uterinos maternos que impidan el movimiento fetal y esto determine compromiso sanguneo, que afecte el desarrollo de los vasos sanguneos transitorios para la formacin de una parte de la extremidad, o como elemento disruptivo por disminucin del flujo sanguneo, comprometiendo el riego sanguneo de una parte de la extremidad atrapada mecnicamente por el defecto uterino en cuestin. Se ha propuesto una clasificacin atendiendo al tipo de defecto: . Defectos por reduccin de extremidades, como la amelia y las meromelias, las oligodactilias. . Defectos por duplicacin, que da lugar a las polidactilias. . Defectos por deficiencia de muerte celular programada, como las sindactilias. . Defectos que originan gigantismos parciales de las extremidades, o de partes de ellas. . Defectos que originan acortamiento simtricos de las cuatro extremidades, como las displasias seas. Algunas anormalidades del desarrollo que pueden producir estos defectos: . . . . . Detencin del desarrollo (falla en los componentes) Fallas en la diferenciacin de componentes primordiales. Duplicacin de componentes. Sobrecrecimiento. Hipoplasia (poco desarrollo). 248

. Anormalidades de la apoptosis celular. . Defectos focales (por disrrupcin). . Anormalidades generales del esqueleto por displasias, como ocurren en la osteognesis imperfecta y otros trastornos genticos que afectan el desarrollo seo incluyendo errores congnitos del metabolismo de tipo lisosomal.

DEFECTOS CONGNITOS DEBIDOS A FUERZAS MECNICAS

El trmino deformacin indica moldeado anormal de una parte anatmica, determinada por fuerzas mecnicas inusuales. La deformidad se reconoce por perdida de la simetra de la alineacin, posicin anormal o configuracin distorsionada, cuando ocurre depus de la organognisis, no presenta defecto tisular subyacente. Los tejidos genticamente anormales, sin embargo, son ms susceptibles a deformacin. Cuando las deformidades ocurren en etapas fetales del tercer trimestre, son usualmente reversibles y la magnitud del defecto ocasionado depender de la intensidad de la fuerza y del tiempo en que sta se mantuvo. Generalmente las deformidades se producen por fuerzas extrnsecas sobre el feto como: Presin por gemelar. Presin por anomalas uterinas. Compresin por disminucin del lquido amnitico. Existen tambin factores intrnsecos que no corresponden analizar en este material como anormalidades neurolgicas o renales.

DEFECTOS CONGNITOS DEBIDO A DISRUPCIONES

Este fenmeno de disrupcin es el resultado de un proceso disruptivo que altera estructuras ya formadas. Se describen un amplio rango de alteraciones de este tipo, que en sentido general abarcan: alteraciones de forma y configuracin, divisin de partes usualmente no divididas, fusin de partes usualmente no fusionadas y prdidas de partes previamente presentes. Las causas de disrupciones son usualmente ambientales y pueden dar lugar a prdida, genticamente programada, de suplemento sanguneo. 249

Los agentes disruptivos incluyen estrs mecnico severo y se agrupan en: Bandas amniticas. Infecciones virales intrauterinas. Isquemia de cualquier causa.

RESUMEN
Los mecanismos celulares de proliferacin celular, migracin, diferenciacin, muerte celular programada y el fenmeno de induccin embrionaria, estn regulados por genes que ocupan determinada jerarqua en el desarrollo. Mutaciones de esos genes pueden ocasionar defectos congnitos de diversa magnitud y complejidad. Muchos de ellos actan de forma combinada a travs de sus protenas, en zonas reguladoras que activan, inhiben o potencializan la accin de genes especficos. Un defecto de la funcin de esas protenas por mutaciones de regiones codificantes, zonas de empalme de intrones, promotores o de su regulacin en el momento apropiado, pueden ocasionar malformaciones. La no competencia de una regin del embrin a la accin inductora de una segunda regin puede ocasionar fallas en la formacin de una parte del embrin, que finalmente se expresa por un defecto congnito. Mutaciones simples, aberraciones cromosmicas no balanceadas o defectos polignicos o multifactoriales, pueden ser la etiologa gentica de malformaciones especficas. Similares consecuencias pueden tener lugar cuando un factor ambiental de procedencia materma exgeno, o por anormalidades del sistema endocrinometablico materno o endgenas, hace diana en zonas embrionarias impidiendo, por ejemplo, la competencia de una regin del embrin a la induccin de otra regin embrionaria, o compitiendo con algunas de las protenas involucradas en la activacin o inhibicin de un proceso jerarquizado por genes, cuya funcin es normal, o tambin ocasionar la disrupcin de tejidos o regiones vasculares por la accin de teratgenos, como las radiaciones o el calor excesivo y prolongado. La susceptibilidad gentica de la madre y del embrin, pueden ser un mecanismo de defensa gentica frente a la accin de agentes teratgenos, que junto a factores relacionados con la dosis y el tiempo de exposicin del teratgeno, as como el tiempo de desarrollo embrionario en que ste tiene lugar, explican la variabilidad de expresin de la accin de los teratgenos. La confluencia de factores genticos o ambientales que producen malformaciones, disrupciones o deformidades en etapas tempranas del desarrollo, dificultan llegar a conocer exactamente la etiologa del defecto, que en ltima instancia, queda clasificado como malformacin. Frente a la impotencia de los dismorflogos cabe preguntarse: Podr la gentica molecular dilucidar esta duda? 250