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Sndrome Alcolica Fetal: Reviso

Fetal Alcohol Syndrome: Review


Erlane Marques Ribeiro1, Claudette Hajaj Gonzalez2.
Unidade de Gentica Clnica do Instituto da Criana - HC da FMUSP. Departamento de Ortopedia da FMUSP. Unitermos: Sndrome Alcolica Fetal; Efeitos do lcool no Feto Keywords: Fetal Alcohol Syndrome; Fetal Alcohol Effects

RESUMO:

A sndrome alcolica fetal (SAP) atualmente reconhecida como a maior causa de retardo mental no ocidente. caracterizada por dficit de crescimento, dismorfismo facial e evidncia de

anormalidades do sistema nervoso central. Essa reviso apresenta dados referentes incidncia, diagnstico, envolvimento dos sistemas, mecanismos bioqumicos, fatores genticos e preveno da SAF.

Introduo
Desde a poca do Imprio Romano j havia relatos sobre a incidncia aumentada de abortos, natimortos e malformaes congnitas em recm-nascidos cujas mes faziam uso de bebidas alcolicas na gravidez. A caracterizao dessas malformaes como sndrome alcolica fetal (SAF) ocorreu em 1968 atravs dos relatos de Lemoine et ai. na Frana (43) e de Jones & Smith em 1973 nos EUA 5). Ocorrendo em 30-50% dos conceptos de mes alcolatras ^28\ a incidncia da SAF varia com a populao estudada ^ 2 >, sendo estimada em 1-3:1000 nascidos vivos nos EUA ^\ 1:600 na Sucia <5) e 1:50 em algumas aldeias indgenas americanas (57). Estima-se que 6 a 7 milhes de crianas por ano nasam com malformaes maiores ou menores causadas pela exposio ao lcool no perodo prenatal nos EUA a). No temos estatsticas sobre a incidncia de SAF no Brasil ^\ ainda que esse tema tenha sido objeto de publicao de vrios autores (2,12,23,45,47,54).

crianas expostas a menor quantidade e/ou freqncia de etanol durante o perodo pr-natal em relao quelas que apresentaram a SAF. As crianas com EAF podem apresentar distrbios de comportamento e/ou dficit de crescimento sem os dismorfismos faciais 2) que caracterizam a SAF. O nvel mnimo de etanol que resulta em SAF ou EAF ainda no foi estabelecido (16,17,20,29,32,44). o grau em que as crianas so afetadas no depende apenas da quantidade do lcool ingerido pela me, mas tambm da poca da gestao (32) em que houve o consumo materno.

Critrios de Diagnstico da SAF


Os critrios mnimos para o diagnstico da SAF ,44) so: 1. retardo de crescimento pr ou ps-natal; 2. envolvimento do sistema nervoso, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM) e alterao do QI e do comportamento; 3. dismorfismo facial. Pelo menos dois sinais dos apresentados a seguir devem estar presentes: microcefalia, microftalmia e/ou fissura palpebral pequena, filtro nasal hipoplsico com lbio superior fino e hipoplasia de maxilar. Estes critrios foram estabelecidos pela "Research Society on Alcoholism" aps reviso de sinais e sin-

Efeitos do lcool
difcil calcular a incidncia dos efeitos do lcool no feto (EAF) devido falta de critrios diagnsticos. Estima-se que os EAF sejam 3 a 5 vezes mais freqentes do que a SAF d,19,46). o EAF so observados em
1 - Ps-Graduanda em Pediatria - D.P. FMUSP. 2 - Professora Associada do Departamento de Ortopedia da FMUSP

tomas apresentados por 245 pacientes (5?) com SAF. Spohr et ai. (tabela 1) estabeleceram um sistema de escore para diagnstico da SAF e da EAF. Este sistema foi elaborado a partir da avaliao e do seguimento de 60 crianas com SAF nascidas de mes alcolatras. Estas crianas foram classificadas de acordo com a gravidade do quadro clnico apresentado.

Diagnstico da SAF em recm-nascidos


O diagnstico da SAF mais fcil de ser realizado aps o perodo neonatal, quando tambm se associam o retardo mental e o dficit de crescimento (5?). NO entanto, os recm-nascidos de mes alcolatras devem ser examinados cuidadosamente procura dos sinais da SAF. Essas crianas podem apresentar sintomas como dificuldade de suco, opisttono, hiperexcitabilidade, e irritabilidade (6^ durante semanas ou meses. Atravs de monitorizao eletroencefalogrfica em recm-nascidos cujas mes fizeram uso de lcool na gestao, loffe & Chernick, em 1990 3) observaram que quando a ingesto materna era expressiva no incio da gravidez, o sono REM e o desenvolvimento motor eram afetados, com anomalias no traado do EEG; quando o uso do lcool pela me se fazia no final da gestao, o sono no-REM e o desenvolvimento mental eram alterados. Os autores sugerem que esses achados sejam utilizados para a identificao precoce dos recm-nascidos afetados pelo lcool durante o perodo pr-natal.

ceflico (fig. Ib) eram dois desvios-padro abaixo da populao geral. As alteraes no peso (fig. le) foram menos observadas. O QI variou de 20 a 105, sendo o QI mdio de 66 para SAF e 73 para EAF (fig. Id). difcil caracterizar o quanto as condies adversas do meio ambiente contribuem para o retardo mental. Muitos dos pacientes com SAF no permanecem na companhia dos pais. Geralmente suas mes faleceram por suicdio, acidente automobilstico, doenas relacionadas ao uso excessivo de bebidas alcolicas (63), ou abandonaram seus filhos. Os indivduos com SAF apresentam ainda uma grande dificuldade em se adaptar sociedade.

Alteraes Neurolgicas na SAF


A SAF a maior causa de retardo mental no ocidente (r). Convulses ocorrem em 10 a 20% dos pacientes com SAF ^\ sendo raras no perodo neonatal (20). O sistema nervoso o mais afetado pela sndrome. O QI dos pacientes com SAF pode ser bastante varivel (64>, mas geralmente est entre 60% e 80%. A microcefalia tem sido um achado importante na SAF u6). Ela geralmente j observada no perodo neonatal; pode contudo tornar-se evidente apenas com o crescimento. Em 1986, Abel & Sokol w relataram que 24 em cada 1000 pacientes internados em instituties para deficientes mentais nos EUA eram filhos de mes alcolatras. Interferindo na organizao cerebral, o lcool tem sido responsabilizado por defeitos do tubo neural <16> como anencefalia, e meningocele. Clarren et ai. em 1986 (is), estudando as alteraes estruturais do sistema nervoso central concluram que o desenvolvimento do sistema nervoso pode ser afetado pelo lcool em qualquer perodo da gestao. As alteraes neuropatolgicas mais freqentes so microcefalia, disgenesia cerebral e cerebelar, agenesia de corpo caloso e heterotopias neurogliais. Os primeiros 85 dias de gestao constituem o perodo de maior neuromigrao e a exposio ao lcool nessa fase pode levar a alteraes do crtex cerebral, do corpo caloso e da comissura anterior. As heterotopias neurogliais e as disgenesias corticais resultam das exposies durante o segundo trimestre e as alteraes de substncia branca ocorrem no terceiro trimestre.

SAF em adolescentes e adultos jovens


As caractersticas faciais da SAF podem se modificar com o crescimento, dificultando o reconhecimento da sndrome a partir da adolescncia (62>. No entanto, na maioria dos casos ainda podem ser observados a fissura palpebral pequena, o filtro nasal hipoplsico e o lbio superior fino. A microcefalia no se altera. O prognatismo freqente ^16> e o dficit ponderoestatural persiste no sexo masculino, mas no no sexo feminino ^2\ A puberdade ocorre sem anormalidades. O retardo mental ainda a maior seqela
(62,63,64,65) <

Streissguth et ai., em 1991 (64), avaliaram 61 adolescentes e adultos jovens com SAF e EAF. Os autores observaram que a estatura (fig. la) e o permetro

O terceiro trimestre uma poca de rpido desenvolvimento cerebral e de organizao essencialmente neurofisiolgica. A concentrao sangnea de etanol elevada nesse perodo pode impedir o desenvolvimento cerebral e a funo intelectual e influir nas alteraes de comportamento c6?). Das alteraes de comportamento apresentadas pelas crianas com SAF, as mais freqentes so a hiperatividade (56)e o dficit de concentrao (50>. Os distrbios de coordenao motora e o retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, principalmente da fala G, associada s alteraes de comportamento (4>5) contribuem para o aparecimento de dificuldades escolares nas crianas afetadas.

es oculares como epicanto, ptose, estrabismo, miopia, microftalmia, hipoplasia do nervso ptico e a toruosidade dos vasos da retina (1330,68). As duas ltimas so mais freqentes, ocorrendo em 50% dos casos.

Outros Achados
As anomalias cardacas ocorrem em 29 a 50% dos pacientes com SAF. So mais freqentes o defeito do septo atrial e do septo ventricular. Sandor et ai, em 1981 (58) encontraram sopro cardaco funcional em 16% dos pacientes. Estenose da pulmonar, tetralogia de Fallot, estenose artica, coartao de aorta e transposio dos grandes vasos j foram descritos. De aproximadamente 200 casos de SAF descritos at 1980 (52>, em apenas 6 foram relatadas anomalias renais; a saber, ectasia da pelve renal, hidronefrose, e hipoplasia renal com obstruo de juno ureteroplvica. Essas alteraes no tem sido consideradas integrantes do espectro de anomalias da SAF, sendo vistas como achados ocasionais. Nas alteraes esquelticas da SAF, incluem-se a sinostose radioulnar, as anomalias de falanges <2.61>, as malformaes de vrtebras (18>, a escolise, a hipoplasia das unhas dos artelhos, e a seqncia de KlippelFeil (61>. Foi relatado um caso de SAF w associado presena de exostose em ambas as tbias. Johnson et ai., em 1981 (3?) observaram que havia um aumento do nmero de infeces adquiridas nos pacientes com SAF e examinando alguns aspectos da imunidade dos mesmos observaram uma anormalidade no mecanismo de fagocitose com diminuio da formao de rosetas por linfcitos e diminuio da resposta aos mitgenos. H casos relatados na literatura de associao de SAF com rabdomiossarcoma, leucemia linfide aguda C70), hepatoblastoma (40>, neuroblastoma (39), adrenocarcinoma (3D e tumor de Wilms (). Em 1980, Qazi et ai. (53) estudaram os dermatoglifos de 42 pacientes com SAF e observaram aumento na freqncia de prega nica, de terminaes em linha C na rea 7 e de padro ulnar distai na rea halucal. Essas alteraes, no entanto no se mostraram especficas para o diagnstico de SAF.

Dficit de Crescimento na SAF


A criana afetada pela SAF geralmente apresenta retardo de crescimento pr e ps-natal (1,28,36). Alguns autores t10-16) acreditam que o dficit de crescimento resultante da alterao na proliferao celular no perodo pr-natal, o que limitaria o nmero e o tamanho das clulas do organismo. O trabalho de Tze et ai. em 1976 (69> demonstrou nveis normais de hormnio do crescimento, cortisol e gonadotrofinas em afetados pela SAF.

Dismorfismo Facial na SAF


Os pacientes com SAF em geral tm um aspecto triste decorrente do dismorfismo facial. A fissura palpebral pequena um dos mais importantes achados (73 a 91%). O nariz freqentemente curto com ponte nasal baixa e narinas antevertidas. O filtro nasal hipoplsico e o lbio superior fino (16>. Em alguns pacientes pode haver posteriorizao das orelhas. A mandbula geralmente pequena ao nascimento. Decorrentes da hipoplasia de face mdia, podem ocorrer alteraes de arcada dentria, resultando em malocluso dentria (2138) e disfuno da trompa de Eustaquio ^ propiciando maior incidncia de otites. Outras alteraes podem acompanhar esses dismorfismos, como lbio leporino a>, relatado em 11,5% dos casos.

Patognese Alteraes Oculares


Das crianas acometidas pela SAF, 90% tm alteraA patognese da SAF ainda no est totalmente esclarecida. Os estudos das alteraes oculares da SAF e aqueles envolvendo gmeos (14,32,6- fizeram surgir a

hiptese da susceptibilidade individual ao lcool. Miller et ai., em 1984 (48) estudando as anormalidades oculares na SAF observaram que elas ocorriam principalmente no segmento anterior do olho na populao negra, enquanto Stromland, em 1990 (68>, observou alteraes predominantemente no segmento posterior do olho em populao caucaside. Streissguth & Dehaene, em 1993, (66) observaram que em 16 pares de gmeos havia maior concordncia da SAF nos monozigticos do que nos dizigticos. Esses autores concluram que alguns fatores que contribuam para a SAF eram influenciados pela resposta materna ao lcool e seu metabolismo e outros eram mediados pelo genotipo do feto e pela susceptibilidade do seu organismo ao lcool.

Mecanismo de Ao
Alguns autores (55) sugerem que o etanol atua como um anlogo da talidomida e a exposio do embrio ou feto ao lcool em estgios crticos do desenvolvimento poderia resultar em malformaes. Outros (10) supem que os efeitos do lcool se devem a uma ao direta da substncia ou seus metablitos. Estudos em animais tem sido realizados a fim de elucidar os mecanismos de ao na SAF (10,41,49). A metabolizao do etanol feita principalmente no fgado e se inicia imediatamente aps a ingesto. Apenas pequenas quantidades so excretadas pela urina. O primeiro passo da metabolizao do etanol a oxidao a acetaldedo. Trs sistemas enzimticos realizam esta oxidao in vitro: a lcooldesidrogenase (responsvel pela oxidao do etanol in vivo), a catalase e o sistema oxidante microssomal do etanol. O aumento da relao NADH/NAD+ heptica da oxidao do etanol pela desidrogenase resulta na alterao de um grande nmero de vias metablicas. Devido a seu pequeno tamanho e suas propriedades de dissociao e polarizao, o lcool solvel em gua e relativamente solvel em solventes no polares. Por esta razo, pode atravessar as membranas celulares e se difundir por todos os lquidos e tecidos do organismo. O etanol atravessa livremente a barreira placentria e se distribui pelo lquido amnitico, atingindo os tecidos do feto (32,55). Os nveis sangneos materno e fetal so aproximadamente iguais aps a ingesto materna de lcool. A difuso passiva do lcool ocorre por gradiente de concentrao de tal maneira que os nveis materno e fetal so similares at que todo o etanol seja

metabolizado. As enzimas do feto so imaturas e esto presentes em baixos nveis. Numerosas hipteses tm surgido para explicar o mecanismo de ao atravs do qual o lcool causa efeitos deletrios ao organismo. As mais aceitas propem que: 1 - devido as enzimas hepticas do feto serem imaturas, haveria o acmulo de um cido graxo (FAEE - fatty acid ethyl esters), metablito do etanol C9). Esse cido graxo, que se acumula em tecidos f e tais, corao, placenta e fgado de ratos aps a ingesto materna de lcool e por at sete dias, poderia causar ou contribuir para a embriopatia da SAF. 2 - o etanol alterara o transporte ativo de aminocidos atravs da placenta reduzindo a oferta de nutrientes essenciais para o feto, retardando o crescimento e a diviso celular. 3 - quando o etanol est presente na circulao sangnea, o fgado consome mais de 100% de oxignio para a metabolizao do etanol. A falta de oxignio implica em menor capacidade de metabolizao e na liberao de catecolaminas pelas glndulas adrenais causando uma vasoconstrico, o que aumentaria a deficincia de oxignio. Em 1982 Mukherjee & Hodgen (4?) demonstraram, em experimentos com animais, que concentraes elevadas de lcool (250mg/100ml) causam um colapso momentneo na vasculatura umbilical resultando em hipoxia fetal. A hipoxia fetal resulta em diminuio do transporte ativo de aminocidos e carboidratos atravs da placenta, havendo menor incorporao de protenas e diminuio do peso ao nascer. 4 - O lcool causaria um aumento da liberao de prostaglandinas em vrios tecidos, aumentando sua concentrao na circulao fetal e a produo de AMPc, que em nveis elevados afetaria o desenvolvimento do sistema nervoso central. Pennington, em 1988 (5D, demonstrou que o aumento de PGE e AMPc estava relacionado com a diminuio do peso cerebral, e que quando foi administrado cido acetilsaliclico (inibidor da sntese de prostaglandinas) por via subcutnea em ratas, antes da ingesto de lcool, houve uma diminuio de 50% no nmero de conceptos com defeitos ao nascimento.

Preveno
Alguns autores (UM4) consideram a SAF um problema de sade pblica. Abel e Sokol e 1986 CD calcu-

laram que o custo para o tratamento de pacientes portadores de SAF nos EUA sera de 321 milhes de dlares por ano. A abstinncia ao lcool no perodo pr-conceptual e pr-natal previne a SAF (M9). o apoio de uma equipe multidisciplinar importante para o sucesso de programas que visam a reduo da incidncia da SAF, bem como de outros fatores de risco como o tabagismo e a desnutrio. Alguns estudos j documentaram os efeitos benficos da abstinncia ao lcool (4,5,24,57). Segundo Shoemaker (6) a preveno da SAF s ser alcanada quando a sociedade se conscientizar que deve assistncia s mulheres alcolatras. O alcoolismo um problema social grave. Os primeiros anos de vida das crianas filhas de mes alcolatras so geralmente marcados por abuso sexual, negligncia e abandono, fazendo com que essas crianas sejam adotadas ou institucionalizadas <64>65). Suas mes continuam bebendo, so marginalizadas e necessitam de grande ajuda da sociedade. No Brasil, onde popular a ingesto de aguardente de cana, importante a preveno da SAF, mantendo a populao consciente dos riscos decorrentes da ingesto de lcool no perodo pr-natal. O reconhecimento precoce das crianas afetadas pode diminuir a morbimortalidade das mesmas e permitir sua melhor integrao sociedade.

system abnormalities. This review presents data concerning incidence, diagnosis, system involvement, biochemical mechanisms, genetic factors and prevention of the FAS.

Diagnstico Pr-Natal
Vrios estudos propem a realizao de um diagnstico pr-natal e/ou diagnstico precoce da SAF. Halmesmaki et ai. w sugerem que a deteco de nveis baixos de alfafetoprotena e fi glicoprotena fazem o diagnstico de SAF no perodo pr-natal. No entanto, nenhum destes testes vem sendo usados e ainda no temos um "screening" para essa sndrome, que 100 vezes mais freqente do que a fenilcetonria w.

SUMMARY: Fetal Alcohol Syndrome: Review Fetal alcohol syndrome (FAS) is now recognized as the most common cause of mental retardation in the western world. It's characterized by growth deficiency, a particular pattern of facial dysmorphism, and evidence of central nervous

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Recebido para publicao: 20/07/1994 Aceito para publicao: 01/08/1994

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DRA. ERLANE MARQUES RIBEIRO Unidade de Gentica Clnica do I. da Criana do H.C. da F.M.U.S.P. Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 647 CEP 05403-000 - So Paulo - SP.