Recommandations dutilisation des biosimilaires de lErythropotine (EPO) Propositions de la Socit de Nphrologie, de la Socit Francophone de

Dialyse et de la Socit de Nphrologie Pdiatrique

INTRODUCTION Nous proposons dans ce texte une mise jour des propositions de la Socit de Nphrologie, de la Socit francophone de Dialyse et de la Socit de Nphrologie Pdiatrique publies dans le revue de Nphrologie & Thrapeutique en 2006
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. A la diffrence du gnrique chimique qui est

identique au produit de rfrence, un biosimilaire n'est pas et ne peut pas- tre identique au produit de rfrence car un mdicament d'origine biologique ou issu des biotechnologies et de la technique de l'ADN recombinant est dfini par son procd de production, procd qui ne peut tre strictement identique d'un mdicament l'autre ; en outre les biosimilaires (et les agents biologiques en gnral) diffrent des agents chimiques par leur taille et la complexit de leur structure. Il s'agit de protines pouvant comporter des chanes complmentaires de glycosylation, ncessaires ou non leur activit mais qui peuvent diffrer selon le procd de fabrication. Ceci justifie les diffrences de rglementation et dutilisation entre les gnriques et les biosimilaires (tableau I). Des recommandations europennes ont t tablies pour l'enregistrement des biosimilaires ; la premire
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dfinit les exigences de qualit en termes de procd de fabrication, mthodes

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analytiques, caractrisation physico-chimique, activit biologique, puret La seconde pharmacodynamie, toxicologie, toxicocintique ) et cliniques

prcise

les tudes pr-cliniques (in vitro telle que la fixation aux rcepteurs ; in vivo telles que (pharmacocintique, pharmacodynamie, scurit et efficacit, immunognicit, pharmacovigilance et plan de gestion des risques ) qui doivent tre ralises par le demandeur pour tablir la comparabilit du biosimilaire au produit de rfrence. En plus de ces 2 recommandations gnrales, il existe actuellement 4 annexes qui prcisent la conduite pour l'enregistrement des biosimilaires d'rythropotine disponibles. Ainsi, la rglementation europenne prcise les conditions d'enregistrement des biosimilaires et de leur utilisation avec comme objectif principal la scurit.
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, de

facteurs de croissance granulocytaire, d'hormone de croissance et d'insuline, actuellement

TABLEAU I

Gnrique * * Origine chimique Mme composition qualitative et quantitative que la rfrence * *

Biosimilaire Origine biologique Mmes proprits physicochimiques et biologiques que la rfrence Mme forme pharmaceutique Bioquivalence avec la rfrence dmontre par tudes pr-cliniques et cliniques En thorie, indication par indication, en termes de qualit, scurit et efficacit ; mais modulation (cf. paragraphe extension d'indications) Dossier "complet" : pharmaceutique, pr-clinique, clinique Pas d'inscription au rpertoire des gnriques pas de substitution

* *

Mme forme pharmaceutique Bioquivalence avec la rfrence dmontre par tude de biodisponibilit Pour toutes les indications

* *

Dossier abrg : dossier pharmaceutique tude de biodisponibilit Inscription au rpertoire des gnriques substitution possible

CRITRES DE JUGEMENT PRINCIPAUX UTILISS DANS LES TUDES CLINIQUES DENREGISTREMENT Selon les recommandations de lEMEA, les potines biosimilaires devront tre testes dans au moins deux tudes cliniques defficacit randomises en double-aveugle avec un produit de rfrence et effectues de prfrence chez des sujets insuffisants rnaux (le nombre de patients nest pas prcis). Cependant, il est suggr quau moins 300 patients soient observs pendant 12 mois dans le cadre de ltude de tolrance en terme de limmunognicit ventuelle du produit biosimilaire concern. Une tude effectue chez des patients ne recevant pas de traitement par un agent stimulant lrythropose (tude dite de titration) et une tude effectue chez des patients dj traits par un agent stimulant lrythropose (tude dite dentretien). Ces tudes auront pour but de dmontrer lquivalence des deux produits, la fois en terme defficacit sur la concentration 2

dhmoglobine, le pourcentage de rpondeurs (Hb cible entre 11 et 12 g/l) et en terme de posologie. Il est probable que la premire tude sera effectue chez des patients insuffisants rnaux chroniques non dialyss qui recevront le produit par voie sous-cutane, alors que la deuxime sera effectue chez des patients hmodialyss qui recevront le produit par voie intraveineuse. LEMEA demande que ces tudes soient des tudes dquivalence (et non pas des tudes de non-infriorit). Se pose donc la question de la marge acceptable pour considrer que deux produits sont quivalents. Les Socits de Nphrologie, Francophone de Dialyse et de Nphrologie Pdiatrique proposent que les marges dquivalence ne dpassent pas 1 g/dl pour la concentration dhmoglobine et 10 % pour la dose dpotine. Dans ces conditions, le produit biosimilaire sera considr comme quivalent au produit de rfrence si, la fin de ltude, les concentrations dhmoglobine diffrent de moins de 1 g/dl et les doses utilises diffrent de moins de 10 %, entre les deux groupes.

BIOSIMILAIRES : IDENTIFICATION ET RCP Pour viter toute confusion lors de la prescription d'un biosimilaire (premire mise sous traitement ou substitution) et de faon assurer une bonne traabilit, il est impratif qu'aucune prescription ne soit effectue en DCI (INN des Anglo-saxons). Il est donc fondamental que les biosimilaires soient identifis par un nom de spcialit. La rglementation permet pour un gnrique ou un biosimilaire, soit un nom de spcialit, soit la DCI suivie du nom du fabricant comme cest le cas actuellement pour 2 biosimilaires, l'poetin alfa Hexal et le filgrastim Ratiopharm. Cette dernire possibilit pourrait tre source de confusion. Les Socits de Nphrologie, Francophone de Dialyse et de Nphrologie Pdiatrique proposent que chaque biosimilaire soit dsign par un nom de spcialit, et que la DCI suivie du nom de lindustriel ne soit pas utilise, voire interdite.. Un biosimilaire n'tant pas strictement quivalent la rfrence, les Socits de Nphrologie, Francophone de Dialyse et de Nphrologie Pdiatrique souhaitent que le Rsum des Caractristiques du Produit (RCP) mentionne clairement les donnes de scurit et defficacit disponibles ainsi que les populations tudies dans le but dune information complte des prescripteurs En cas de plusieurs indications reconnues, le RCP prcisera galement les donnes bases sur des extrapolations.

CAS PARTICULIER DES ENFANTS Les Socits de Nphrologie Pdiatrique, de Nphrologie et Francophone de Dialyse considrent que si lefficacit thrapeutique dun produit biosimilaire lpotine a t dmontre chez ladulte, il nest pas ncessaire de rpter les tudes dquivalence chez lenfant. Par contre, il est ncessaire 3

deffectuer des tudes chez lenfant permettant de confirmer lefficacit du produit biosimilaire et de prciser les doses permettant de corriger lanmie chez des patients ne recevant pas de traitement par un agent stimulant lrythropose ou de maintenir un taux stable dhmoglobine chez des patients recevant dj un agent stimulant lrythropose. Ces essais devront galement comporter une tude pharmacocintique. Enfin, il sera ncessaire dapprcier la tolrance du produit biosimilaire. Pour ces raisons, les tudes pdiatriques ne peuvent tre envisages quaprs la dmonstration chez ladulte de lefficacit et de linnocuit du produit biosimilaire par des tudes cliniques de phase III.

POSSIBILIT DE BIOSIMILAIRE

SUBSTITUTION

DUN

PRODUIT

NOVATEUR

PAR

UN

La substitution par un gnrique dun mdicament de rfrence peut tre effectue par un pharmacien dans le cadre du rpertoire des gnriques tabli par lAFSSAPS. Celui-ci mentionne pour un produit de rfrence lensemble des gnriques constituant le groupe dans lequel la substitution peut tre ralise, sauf bien sr si le prescripteur ou le patient sy oppose. Les biosimilaires ntant pas assimils des gnriques, ils ne sont pas inscrits au rpertoire des gnriques et ne peuvent donc pas tre substitus par un pharmacien. En consquence, la prescription dun biosimilaire de lpotine (prescription initiale ou changement loccasion dun renouvellement) ncessite une nouvelle ordonnance rdige par un mdecin habilit. Cette mesure a pour but dviter tout changement intempestif de mdicament, den faciliter la traabilit et den assurer la surveillance en termes defficacit et de scurit. Une priode de non-substitution de 2 3 ans aprs lautorisation de mise sur le march dun biosimilaire est actuellement dbattue en Europe et aux Etats-Unis. Les Socits de Nphrologie, Francophone de Dialyse et de Nphrologie Pdiatrique souhaitent que cette priode de nonsubstitution soit acte par les autorits de tutelle. Aprs ces deux trois annes dobservation, et sous rserve que les donnes de pharmacovigilance soient suffisantes, il pourrait tre cr un rpertoire des biosimilaires qui en permettrait la substitution par le pharmacien. Il sera alors de la seule responsabilit du mdecin prescripteur de mentionner explicitement sur lordonnance, sil le souhaite, que le produit de rfrence novateur prescrit soit ou non substituable par un pharmacien. Ces mesures sappliquent indiffremment aux patients qui sont en phase de correction ou de traitement dentretien de leur anmie par un agent stimulant lrythropose. Pour ce qui concerne le choix des produits utiliss dans les tablissements de sant (centre hospitalier public, clinique but lucratif, tablissement but non lucratif), les Socits de Nphrologie, Francophone de Dialyse et de Nphrologie Pdiatrique considrent que le choix des produits de rfrence novateurs ou de leurs biosimilaires, relve directement (spcifiquement ?) de la comptence et de la responsabilit des comits locaux du mdicament. Dans ce cas, le choix du 4

produit de rfrence ou du biosimilaire doit tre clairement mentionn dans le livret pharmaceutique de ltablissement, afin que la prescription mdicale soit faite en parfaite connaissance de cause. Afin de faciliter la traabilit des produits utiliss, il est demand que le produit administr figure explicitement dans le dossier mdical du patient. Il apparat galement souhaitable que chaque tablissement de sant puisse nanmoins obtenir tous les produits de rfrence novateurs permettant de rpondre des besoins spcifiques de patients prsentant ou ayant prsent des effets indsirables certaines molcules.

TRACABILIT, TIQUETAGE ET SUIVI POST-COMMERCIALISATION

Lventualit de survenue dvnements rares lors de lutilisation de protines recombinantes met en vidence la ncessit dune bonne traabilit de ces produits afin de limiter au maximum ce risque. En effet, lors de la survenue dun vnement rare, la traabilit doit permettre de retrouver chez un individu lexposition une molcule dclenchante, et de retrouver lensemble des individus ayant t soumis au risque. Un historique des prescriptions doit tre accessible pour tout patient trait par une EPO, recensant au minimum les spcialits utilises et le mode dadministration (intraveineux ou sous-cutan). Il est souhaitable que la prescription des potines biosimilaires soit soumise cette obligation. En attendant la mise en place des moyens pouvant faciliter ce suivi (dossier mdical personnel ou dossier pharmaceutique), les Socits de Nphrologie, Francophone de Dialyse et de Nphrologie Pdiatrique proposent la mise en place d'un dossier individuel de suivi des prescriptions mis jour par le prescripteur, et/ou linscription du patient un observatoire ou registre de suivi de son traitement. Dans tous les cas, un biosimilaire doit tre clairement identifiable, afin de le distinguer de sa prparation de rfrence et des autres prparations ayant le mme principe actif. Sa dnomination doit permettre de le diffrencier, interdisant ainsi une appellation gnrique. Dans les structures o le mdicament peut tre dconditionn avant son utilisation, comme cest le cas dans la plupart des units de dialyse, la traabilit devra tre assure au moment de linjection. Une attention particulire devra tre apporte ltiquetage, chaque unit commune de dispensation devant pouvoir permettre lidentification du produit, et du lot dispens, sous la forme dune tiquette auto-collante facilement dtachable pouvant tre colle sur le dossier du patient, ou enregistre dans son dossier informatique.

DCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES 5

Il est important de dclarer de faon exhaustive les effets secondaires observs, aussi bien avec les potines de rfrence quavec les produits biosimilaires. Il est indispensable de soutenir activement les efforts qui seront faits par les instances nationales pour promouvoir la dclaration systmatique deffets secondaires.

IMMUNOGNICIT ET SROTHQUE Limmunognicit des produits issus de la biotechnologie est bien dmontre et fortement influence par la complexit des procds de fabrication. Cette immunognicit potentielle est la base mme de la rflexion sur les risques potentiels des biosimilaires. Dans le domaine du traitement par rythropotine recombinante (rHuEPO), la survenue de cas drythroblastopnie induite par des anticorps neutralisants (PRCA) avec des produits de rfrence a soulign limportance des modifications, mme mineures, dans le processus de production. De fait, cette maladie immune induite, certes rare (26,9 cas par 100.000 patient traits par an au plus haut de lincidence entre 1998 et 2003 pour lpotine alpha) est la consquence de changements mineurs apports aux procds dlaboration de lpotine alpha en Europe. De la littrature, il ressort une variabilit importante du temps de latence entre lintroduction du traitement par rHuEPO et la survenue de cet effet secondaire mais aussi la difficult de dterminer quel produit en est le responsable du fait des multiples changements de traitements. Ces constatations rvlent limportance de la mise en place dun programme de pharmacovigilance post-marketing rigoureux passant par la constitution dune srothque. De fait, chez les patients traits successivement par diffrentes potines et dveloppant des anticorps anti-EPO, il est utile de disposer dun srum prlev lors des changements afin de dterminer quel produit en est responsable. Cette dmarche de pharmacovigilance accrue devra tre limite au temps ncessaire pour acqurir suffisamment dexprience avec ces produits bnficiant de procdures denregistrement acclres. Un premier cas drythroblastopnie induite par des anticorps neutralisants (PRCA) a t rapport aprs utilisation dun biosimilaire dpotine alpha, Wepox
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. En absence dinformation prcise,

rien nindique ce stade quil sagisse dun problme de qualit et que dans cette ventualit ce problme puisse tre rencontr en Europe. La cause de limmunisation reste identifier. La publication de ce cas conforte les mesures rclames par les Socits de Nphrologie, Francophone de Dialyse et de Nphrologie Pdiatrique.

PHARMACOVIGILANCE DES BIOSIMILAIRES DE LEPO Larrive sur le march de composs biosimilaires de lrythropotine rend ncessaire la mise en place de programmes renforcs de pharmacovigilance pour en surveiller linnocuit et lefficacit. Des effets secondaires peuvent survenir plus dun an aprs la mise sur le march du produit, et lhistoire rcente nous a appris que des modifications minimes dans la production dun produit de rfrence peuvent avoir des consquences redoutables en terme deffets indsirables. Ainsi il est prudent que les procdures de pharmacovigilance pour les biosimilaires sinscrivent sur le long terme, comme le recommande lEMEA. En France, les pouvoirs publics ont mis en place ds 2005 les PGR (plans de gestion des risques), qui sappliquent pour les biosimilaires ds la constitution du dosser dAMM, mais aussi en cas de demande dextension dAMM impliquant un changement significatif (nouveau dosage, nouvelle voie dadministration, nouveau procd de fabrication, nouvelle indication). Les Socits de Nphrologie et Francophone de Dialyse pourraient contribuer llaboration dun cahier des charges pour les PGR des biosimilaires : Marquage et traabilit obligatoires avec la constitution dune srothque Dpistage de limmunognicit Signalement obligatoire et exhaustif de tout effet secondaire mme caractre minime Mise en place dtudes de Phase IV, qui pourraient permettre outre la surveillance de linnocuit du produit dvaluer son efficacit par des tudes en double aveugle avec un produit de rfrence. Le PGR pour les potines biosimilaires est obligatoire pour toutes les indications accordes.

EXTENSION DINDICATION Lextension dindication ou extrapolation dautres indications sous-entend lapprobation dun mdicament dans des indications pour lesquelles celui-ci na pas fait lobjet dessais cliniques. Elle se caractrise par la possibilit dextrapoler les rsultats issus dtudes ralises dans une indication thrapeutique prcise dautres indications thrapeutiques pour lesquelles le biosimilaire na pas t officiellement test si le mode daction du produit biosimilaire est le mme dans toutes les indications concernes. Il est impratif que les tudes initiales aient t menes dans une population o la pathologie est la plus reprsentative, au cours de linsuffisance rnale chronique dans le cas prsent. Ainsi pour lEMEA, un biosimilaire de lEPO dont lefficacit et la scurit demploi ont t dmontres chez des patients ayant une anmie en relation avec leur insuffisance rnale chronique peut tre utilise dans dautres indications. Cest l une condition incontournable. Si le biosimilaire 7

montre un effet tout fait comparable au produit de rfrence pour cette indication, il parat raisonnable dtendre ses indications toutes celles obtenues par le produit de rfrence. Cependant si le mcanisme daction dun biosimilaire diffre dune indication lautre, le fabricant doit fournir des donnes cliniques supplmentaires. Cest le cas pour les facteurs de croissance utiliss lors des neutropnies mais pas celui des hormones de croissance et de lrythropotine. Lextrapolation des donnes cliniques dune indication thrapeutique une autre, dans le cas des biosimilaires, ncessite une valuation du risque/bnfice. Elle devrait tre effectue au cas par cas. Ainsi, le premier biosimilaire de lEPO autoris par la Commission Europenne en aot 2007, aprs avis favorable de lEMEA, a t tudi au cours de lanmie de ladulte insuffisant rnal chronique et lors de lanmie induite par une chimiothrapie. Lextension lanmie de lenfant insuffisant rnal chronique et en chirurgie orthopdique a t obtenue en labsence dtude defficacit dans ces groupes spcifiques. Nanmoins, lextension dindication devrait si possible, tre faite sur la base des tudes defficacit, de pharmacocintique et de tolrance. Conclusion: Les avantages financiers de lutilisation des biosimilaires doivent tre mis en balance avec les risques potentiels qui imposent une information complte et impartiale, y compris auprs des patients. Les rgles rigoureuses de pharmacovigilance, qui sont l'affaire commune des mdecins, des pharmaciens et de l'industrie pharmaceutique, doivent tre mises en place. Assurer une traabilit fiable des biosimilaires est galement indispensable, en indiquant clairement le produit concern. Toutes les dcisions de prescription dun produit biosimilaire doivent tre prises aprs lvaluation du rapport bnfices/risques et seront sous la responsabilit premire du mdecin prescripteur.

TABLEAU 2

Ce quil faut retenir pour la pratique :

Utilisation initiale dun biosimilaire Substitution dun produit novateur par un biosimilaire La substitution dun produit novateur par un biosimilaire ncessite une nouvelle ordonnance rdige par un mdecin habilit. La traabilit dun biosimilaire doit tre assure La traabilit dun biosimilaire doit tre assure au moment de linjection. au moment de linjection Mise en place dun dossier individuel de suivi Mise en place dun dossier individuel de suivi 8

de prescription mis jour par le prescripteur secondaires observs. Constitution dune srothque

de prescription mis jour par le prescripteur secondaires observs. Constitution dune srothque

Dclaration de faon exhaustive des effets Dclaration de faon exhaustive des effets

Ces recommandations ont t labores par un groupe de travail incluant les docteurs Jean-Louis Bouchet, Philippe Brunet, Bernard Canaud, Jacques Chanliau, Christian Combe, Gilbert Deray, Pascal Houillier, Olivier Kourilsky, Elena Ledneva, Patrick Niaudet, Jean-Paul Ortiz, Mira Pavlovic, Jean-Philippe Ryckelynck, Eric Singlas, David Verhelst (par ordre alphabtique). Conflits dintrt : Philippe Brunet : - Essai clinique en qualit dinvestigateur non principal avec le laboratoire Amgen - Invitations en qualit dintervenant ou de membre de comit scientifique pour les Laboratoires Amgen et Janssen-Cilag Christian Combe : - Essai clinique en qualit dinvestigateur non principal avec les laboratoires Roche et Sandoz Novartis - Invitations en qualit dintervenant ou de membre de comit scientifique pour les Laboratoires Amgen, Janssen-Cilag, Roche et Sandoz Novartis Gilbert Deray: - Essai clinique en qualit dinvestigateur principal avec le laboratoire Roche - Invitations en qualit dintervenant ou de membre de comit scientifique pour le Laboratoire Roche Elena Ledneva : - Conflits dintrt avec le laboratoire Roche Jean-Philippe Ryckelynck : - Conflits dintrt avec le laboratoire Roche Bernard Canaud, Eric Singlas, Jacques Chanliau, Jean-Louis Bouchet, Olivier Kourilsky, David Verhelst, Mira Pavlovic : - pas de conflit dintrt personnel avec les fabriquants dEPO

Dfinitions et Abrviations : Produit rfrence Mdicament gnrique biologique de un mdicament biologique dont le principe actif est constitu ou issu dun organisme vivant, qui a dj t autoris. un mdicament identique ou quivalent celui d'une marque (appel mdicament princeps), mais produit et vendu sous sa dnomination commune internationale (DCI, nom chimique de la molcule). Mdicament biosimilaire un mdicament semblable un mdicament biologique dont le principe actif est constitu ou issu dun organisme vivant, qui a dj t autoris. EMEA AFSSAPS RCP DCI INN European Medicines Agency Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant. Rsum des Caractristiques de Produit Dnomination commune internationale International Nonproprietary Name

Rfrences :
(1)

Socit de Nphrologie; Socit Francophone de Dialyse; Socit de Nphrologie Pdiatrique.

Position statement regarding usage of biosimilars: position paper of the Socit de nphrologie, Socit francophone de dialyse, and Socit de nphrologie pdiatrique.[Article in English, French]. Nephrol Ther 2006 Dec; 2(7): 432-5.
(2)

guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins

as active substance : quality issues. CHMP/BWP/49 348/2005

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guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins

as active substance : non clinical and clinical issues. CHMP/BMWP/42 832/2005

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(4)

annex guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived

proteins as active substance : non clinical and clinical issues ; guidance on biosimilar medicinal products containing recombinant erythropoietin. CHMP/94 526/2005
(5)

Keithy-Reddy SR, Kandasamy S, Singh AK. Pure red cell aplasie due to follow-on epoetin.

Kidney Int 2008 Jun 11.

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