DESENVOLVIMENTO E RECOBRIMENTO POLIMRICO DE PELLETS CONTENDO NIFEDIPINO Paola Dittrich Cirino 1; Luciane Franquelin Gomes de Souza 2

Aluna de Iniciao Cientfica da Escola de Engenharia Mau (EEM/CEUT-IMT); 2 Professora da Escola de Engenharia Mau (EEM/CEUT-IMT).

Resumo. Pellets de nifedipino foram produzidos neste trabalho utilizando-se o processo de extruso-esferonizao. Com o objetivo de obter pellets de liberao controlada, realizou-se o processo de recobrimento polimrico dos microgrnulos, utilizando o polmero Surelease, da Colorcon, disponvel no mercado. Os pellets foram formulados para um teor de 25% de ativo. Os microgrnulos atingiram a faixa granulomtrica esperada, com dimetro variando, principalmente, de 0,710 mm a 1,18 mm. Determinou-se o perfil de liberao in vitro dos produtos finais, de modo que se verificou a liberao modificada e pH-independente de acordo com os parmetros farmacopicos. O processo de recobrimento foi avaliado quanto ao perfil de liberao e a ocorrncia de aglomerao. A baixa biodisponibilidade do nifedipino e seu extenso metabolismo de primeira passagem justificam a necessidade do recobrimento do pellet de liberao controlada. Introduo A indstria farmacutica nacional vem, nos ltimos anos, inovando na rea de microgrnulos e pellets para assim competir em preo e qualidade com os produtos importados. Atualmente, a maioria dos pellets comercializados no Brasil produzida no exterior, onde a tecnologia j bastante difundida. Desta forma, h grande necessidade de desenvolvimento na rea de formas farmacuticas multiparticuladas, principalmente as de liberao modificada. O processo de peletizao consiste na aglomerao por via mida de ps finos contendo as substncias ativas e os excipientes em pequenas unidades esfricas (SANTOS et al. 2001). As vantagens dos microgrnulos em comparao aos comprimidos esto associadas ao fato de eles serem um sistema mltiplo de geometria quase esfrica. Com uma rea especfica maior para a difuso do ativo, consegue-se ter melhor liberao e absoro do mesmo. Pelo fato de ser um sistema mltiplo, consegue ter uma distribuio melhor no trato intestinal, diminuindo irritaes locais (NITZ et al. 2008). Alm disso, os pellets podem conter em sua composio mais de um ativo, o que pode ser conferido na hora da produo por meio de recobrimento de uma disperso com outro ativo ou por pellets de ativos diferentes que so adicionados mesma cpsula. Outra vantagem do pellet que se pode conferir droga um perfil de liberao modificada. A liberao do frmaco presente nos pellets geralmente conseguida pela adio de polmeros especiais formulao dos pellets ou por uma camada externa de recobrimento, sendo que este ltimo, o recobrimento polimrico, mais utilizado. Um pellet com perfil de liberao prolongada deve ter um revestimento no qual o filme utilizado faz com que o frmaco seja liberado gradativamente. O processo de revestimento realizado em um leito fluidizado do tipo Wurster, no qual o ar responsvel por promover a movimentao e a secagem das partculas. O recobrimento pode ainda ter a funo de disfarar o sabor do ativo, alterar a cor e/ou proteger o grnulo de agentes fsicos, qumicos ou microbiolgicos. Existem no mercado diversos produtos de fcil preparao e aplicao para recobrimento, alguns exemplos so: Eugragit, da empresa Rhm; Kollicoat, da Basf; Surelease e Opadry, da Colorcon; Advantia, da ISP; e Aquacoat, da FMC (NITZ et al. 2008).

A tecnologia de produo de microgrnulos com princpio ativo pode ser separada nas etapas de obteno dos pellets contendo o ativo e de recobrimento polimrico. A primeira etapa pode ser feita pelo mtodo de extruso-esferonizao, que possui quatro operaes unitrias: obteno da massa (maxalagem), extruso, esferonizao e secagem. A baixa disponibilidade do nifedipino e seu extenso metabolismo na fase de absoro farmacocintica justificam a necessidade do recobrimento dos microgrnulos. Pellets de nifedipino de liberao modificada foram produzidos com o polmero comercial aquoso, Surelease, da Colorcon, disponvel no mercado. Os perfis de liberao controlada in vitro foram obtidos nos pellets produzidos com e sem recobrimento de acordo com os parmetros farmacopicos em soluo tampo pH 1,2 (USP 32, 2009). Materiais e Mtodos Neste processo de peletizao foram usadas vrias matrias primas, incluindo o ativo nifedipino e excipientes, diluentes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, ligantes e polmeros de recobrimento. As matrias primas utilizadas na fabricao dos pellets de nifedipino esto descritas a seguir. Nifedipino O nifedipino, de forma molecular C17H18N2O6 (Figura 1), um ster dimetlico de cido derivado da diidropiridina ligada ao grupo 2-nitrofenila. pouco solvel em lcool absoluto e praticamente insolvel em gua. Quando exposto luz do dia ou a determinados comprimentos de onda de luz artificial convertido a derivados de nitrosofenilpiridina, enquanto que exposto luz ultravioleta leva a formao de derivado de nitrofenilpiridina (USP 32, 2009).

Figura 1 forma estrutural Nifedipino A substncia ativa nifedipino uma antagonista do clcio que inibe o influxo de ons clcio nas clulas miocrdicas e nas clulas da musculatura lisa das artrias coronrias e da vascularizao perifrica. O nifedipino dilata as artrias coronrias, aumentando o fluxo sanguneo ps-estentico e melhorando o suprimento de oxignio ao miocrdio, ao mesmo tempo em que diminui o consumo do oxignio miocrdico por reduo da ps-carga. Consequentemente, o nifedipino reduz a frequncia e a intensidade das crises de angina. O aumento reflexo da freqncia cardaca em resposta vasodilatao mascara o efeito inotrpico negativo. O nifedipino utilizado neste trabalho foi fabricado em 01/04/2010 por Amishi Labs, na da ndia, nmero de lote 1004014 com vencimento em 01/03/2015.

Celulose microcristalina (MCC) A celulose microcristalina (MCC 101) um p branco cristalino, inspido e inodoro, sendo uma forma muito pura de celulose. um dos principais ingredientes responsveis por dar massa a plasticidade necessria, usualmente designada como excipiente de suporte e que

corresponde de 40% a 60% de massa de ps secos. A MCC funcionalmente enquadrada nas categorias: adsorvente, agente de suspenso, diluente de comprimidos e cpsulas e desintegrante de comprimidos. No entanto, um material que no se desintegra com facilidade, o que dificulta a dissoluo do princpio ativo, procura-se ento combinar este componente com outros diluentes. A MCC utilizada neste trabalho foi comercializada e fabricada em 12/07/2010 por Mingtai proveniente de Taiwan e registrada sob lote n C1007046 com vencimento em 11/07/2013. Polietileno glicol O PEG 4000 um polmero de xido de eteno de alto peso molecular. A caracterstica hidrfila da cadeia de polioxietileno da linha do polietilenogligol permite a obteno de um polmero higroscpico e altamente solvel em gua. O PEG 4000 indicado para o uso farmacutico e alimentcio, como plastificante, aglutinante, lubrificante e coadjuvante para disperso (SITLER et al. 2009). Sua ao lubrificante permite a reduo do coeficiente de frico entre as partculas em si e entre as partculas e as superfcies dos equipamentos de processo. O PEG 4000 utilizado neste trabalho foi comercializado e fabricado em 01/01/2011 por Oxiteno proveniente do Brasil e registrado sob o lote n 110101C90206 com vencimento em 31/12/2012 Polivinil pirrolidona O Polivinil pirrolidona (PVP K30) um polmero no-inico de grande variedade funcional. O ndice K representa as caractersticas viscosas, relacionadas ao peso molecular das variaes do polmero. Apresenta tima capacidade formadora de filme (transparente e permevel ao oxignio) e complexante, alta higrospicidade, compatibilidade fisiolgica e propriedades espessantes. Fisiologicamente inerte e no txico, solvel em gua e em uma grande variedade de solventes orgnicos. O PVP K30 utilizado neste trabalho foi comercializado e fabricado em 26/02/2011 por Nachang Industrial proveniente da China e registrado sob o lote n 20110224 com vencimento em 25/02/2014. Methocel Methocel o nome comercial da metilcelulose misturada com a hidropropilmetilcelulose. Suas aplicaes so extensas variando de ligante a lubrificante. utilizado em diversas indstrias, entre elas a alimentcia e farmacutica (SITLER et al. 2009). No processo, o Methocel foi utilizado como p seco e como lquido de granulao, com a finalidade de dar umidade necessria para que a massa se mantenha homognea em todas as etapas de fabricao. O Methocel utilizado neste trabalho foi comercializado e fabricado em 01/04/2009 por Colorcon proveniente dos EUA e registrado sob o lote n XD01012N21 com vencimento em 31/03/2014. Croscarmelose sdica A Croscarmelose tem a funo desagregante, por ao de intumescncia, efervescncia ou formao de canais a Croscarmelose sdica, interfere diretamente na velocidade de degradao, contribuindo para a dissoluo do ativo. A Croscarmelose utilizada neste trabalho foi comercializada e fabricada em 28/03/2010 por Amishi Labs proveniente da ndia e registrada sob o lote n ACRM0329310 com vencimento em 27/03/2015.

Dixido de silcio O Dixido de silcio adicionado massa com o objetivo de evitar o excesso da umidade da mistura dos componentes dos pellets. Este composto adicionado mistura aps a extruso, ou seja, antes de a massa ser levada ao esferonizador. A metodologia descrita a seguir foi realizada de acordo com o processo de extrusoesferonizao e na ausncia de luz devido rpida degradao do nifedipino. Produo de pellets O processo por extruso-esferonizao parte de uma mistura que j contm o frmaco incorporado a frmula. A massa granulada passa por um extrusor, de onde so obtidos finos cordes, depois esferonizados num disco rotativo corrugado. Aps essa etapa, o material seco e classificado de acordo com sua granulometria (NITZ et al. 2008). O processo de produo de pellets pode ser resumido pelo diagrama de blocos da figura a seguir.

Figura 2 Diagrama de blocos do processo de fabricao de pellets em escala laboratorial a. Maxalagem Maxalagem a primeira operao unitria no processo de peletizao por extruso e esferonizao e consiste no preparo da massa umidificada. Nesta etapa ocorre a mistura de ps secos de substncia ativa e excipientes; uma vez obtida uma mistura homognea, adiciona-se o lquido de granulao para obteno da massa umidificada final. A quantidade do lquido de granulao deve garantir a umidade necessria, a consistncia ideal para a extruso e as caractersticas ideais para a esferonizao (CORASSIN et al. 2009). A adio da soluo de Methocel 1% e a granulao so feitas na ausncia de luz em uma batedeira planetria semi-industrial com a capacidade de 6 kg de massa. A quantidade de cada reagente slido para o preparo da formulao est descrita na Tabela 1.

Tabela 1 Ingredientes em p utilizados na formulao dos pellets Reagentes slidos m (g) Nifedipino 250 MCC 101 530 PEG 4000 150 PVP K30 40 Methocel 10 Croscarmelose 20 Dixido de Silcio 40 b. Extruso A extruso a segunda fase do ciclo, na qual o produto da maxalagem sofre compactao, sendo modelada sob a forma de cilindros de dimetro uniforme. A extruso tem incio com a alimentao da massa umidificada no interior do extrusor. A massa forada a passar por uma rede de raio e comprimento definidos. O extrusor utilizado no processo o Extrusor EX-130, da marca Zelus, ideal para pesquisa e desenvolvimento de produtos farmacuticos, composto por dois rolos que giram 51 RPM no interior de uma rede circular perfurada (peneira) que comprime a massa umidificada formando, assim, o material extrudado (macarres). c. Esferonizao A esferonizao a etapa na qual os macarres provenientes da extruso so transformados em esferas. Esta etapa ocorre dentro de uma cmara cilndrica, na qual h, no fundo, um disco rotatrio corrugado que, atravs de abraso, ir esferonizar gradualmente os pellets. O equipamento utilizado no processo o Esferonizador ES-230, que complementar ao Extrusor EX-130. O Esferonizador ES-230 transforma a massa extrudada em grnulos esfricos devido ao disco dentro da cmara, que gira a 900 RPM. d. Secagem Apesar se sua simplicidade, esta fase de extrema importncia, pois frmacos no podem conter umidade, j que a presena de qualquer tipo de lquido pode alterar completamente seu funcionamento e eficcia. A etapa de secagem ocorre aps a esferonizao, em uma estufa a 50C por 24 horas. Por fim, o material separado por faixa granulomtrica em peneiras vibratrias, com malhas variando de 0,425 mm a 1,40 mm. Recobrimento dos pellets O recobrimento dos microgrnulos foi realizado em leito fluidizado piloto, constitudo por uma bomba peristltica para transporte da suspenso de revestimento com vazo de aproximadamente 5,23 mL.min-1 com regulagem de rotao, bico atomizador de duplo fluido, com orifcio de 0,50 mm, conjunto de resistncias eltricas para aquecimento do ar de fluidizao do material controladas por controlador PID, vlvulas e manmetros para regulagem das vazes de ar da fluidizao e ar de atomizao, dispositivo tipo Wurster para induo de jorro na regio central do leito de partculas. A capacidade do leito para recobrir 350 g de pellets. Os componentes principais de uma suspenso de recobrimento so: um polmero, um plastificante e um solvente aquoso ou orgnico. O polmero o responsvel pela barreira ou proteo do grnulo. O plastificante tem a finalidade de dar flexibilidade e maciez pelcula, promovendo tambm maior adeso. Alm disso, o plastificante pode reduzir o tempo de processamento por diminuir a temperatura de formao de revestimento. A presena do plastificante tambm pode afetar a taxa de liberao do frmaco. O solvente, por sua vez, deve ser selecionado tendo em vista o polmero empregado. Alm disso, aspectos do processo

devem ser considerados, haja vista que a substncia escolhida deve facilitar a deposio dos materiais em suspenso sobre a superfcie da partcula (NITZ et al. 2008). A suspenso de recobrimento foi preparada conforme recomendaes do fabricante Colorcon, seguindo os procedimentos estabelecidos de mistura e propores. Acrescentou-se a esta suspenso dixido de titnio, devido ao nifedipino, quando exposto luz do dia e a certos comprimentos de onda de luz artificial, converter-se em derivados de nitrofenilpiridina. Corante tambm foi adicionado para que a camada polimrica da etapa de recobrimento fosse visvel. Surelease, a suspenso utilizada para o recobrimento, uma disperso aquosa de etilcelulose desenvolvida especificamente para liberaes prolongadas. O produto traz avanos tecnolgicos apresentando perfis de liberao seguros, reaplicveis e consistentes desde o laboratrio at os processos de produo em massa. Pelo fato de o Surelease ser uma soluo aquosa, foi utilizada gua destilada como solvente; e como plastificante, foi utilizado Polietileno glicol (PEG 4000), em sua forma lquida. Para preparao da suspenso foi utilizada a formulao apresentada na Tabela 2. Tabela 2 Formulao da suspenso Substncia Surelease gua destilada Propileno glicol Dixido de Titnio Corante

Quantidade 350 mL 230 mL 14 mL 6,90 g 0,10 g

Os pellets foram recobertos com aproximadamente 5% e 10% de ganho de massa e os ensaios foram realizados em duplicata. Os valores das condies operacionais do processo esto apresentados na Tabela 3. Tabela 3 Condies operacionais do recobrimento Vazo da suspenso (mL. min-1) Presso do ar de processo (kgf.cm-2) Temperatura do ar de entrada (C)

5,23 4 60

Curva de calibrao As anlises de teor de nifedipino nos pellets e de dissoluo para simulao in vitro de seu comportamento foram realizadas por espectrofotometria UV. Para tanto, faz-se necessria a calibrao do equipamento. A curva de calibrao foi feita em triplicata seguindo as normas do teste 4 da Farmacopia Americana obedecendo as seguintes etapas: a. Fluido Gstrico Simulado: adiciona-se 2 g de cloreto de sdio e 7 mL de cido clordrico em um balo volumtrico de 1 L. b. Branco: prepara-se 0,5% de lauril sulfato de sdio em fluido gstrico simulado sem enzima, pH 1,2. c. Soluo Padro (Me): cerca de 11,11 mg de ativo (nifedipino) diludo com branco em um balo volumtrico de 500 mL. As solues filhas foram preparadas de forma a se obter uma curva de calibrao com concentrao de nifedipino na faixa de 0,005 a 0,02 mg.mL-1. Depois de preparadas as solues Me e Filhas, realizaram-se as leituras das absorbncias no espectrofotmetro UV visvel. Com os resultados obtidos construiu-se a curva de calibrao.

Determinao do teor de ativo Aps a preparao dos pellets, realizou-se a determinao do teor de ativo nos microgrnulos com e sem revestimento a fim de se identificar a concentrao real de nifedipino aps o processamento. O procedimento utilizado baseia-se na Farmacopia Americana (teste 4) e foi realizado em triplicata como descrito a seguir: a. Macera-se aproximadamente 400 miligramas de pellets com auxlio de um almofariz e pistilo at obter um p; a seguir, 20 mg dos pellets macerados so pesados e transferidos quantitativamente para um balo volumtrico de 250 mL em soluo de lauril, necessrio sonicar por 6 minutos para melhor diluio. b. Com auxlio de uma pipeta volumetria, transferem-se 25 mL da soluo descrita anteriormente em um balo volumtrico de 50 mL e completa-se o volume com soluo de lauril. Por fim, a soluo da amostra filtrada, desprezando os primeiros mililitros, e medida a absorbncia por espectrofotometria. Teste de dissoluo (liberao in vitro) O Teste de Dissoluo um teste realizado em escala laboratorial e tem como objetivo obter o perfil de liberao de determinada droga de acordo com a porcentagem do frmaco liberada ao meio de dissoluo em funo do tempo. Este teste visa reproduzir atravs de uma tcnica in vitro situaes que ocorrem in vivo no trato gastrointestinal humana. Isto possvel ao simular os meios encontrados no estmago e no intestino. Os pellets so colocados em cubas contendo uma soluo com pH desejado. O meio de dissoluo mantido a temperatura constante e agitado de maneira tambm constante. Durante o teste, so retiradas amostras em intervalos pr-definidos. Estas amostras so ento quantificadas para a obteno da concentrao de princpio ativo em funo do tempo, estabelecendo assim, o perfil de liberao da droga (SITLER et al. 2009). A quantificao do ativo feita por espectrofotometria (UV visvel). No caso dos pellets recobertos com perfil de liberao prolongada, deve haver uma liberao imediata quando submetido a tampo de pH 1,2 (condies gstricas). O teste de dissoluo foi realizado de acordo com as especificaes da Farmacopia Americana em um dissolutor cujas cubas tm o volume de 900 mL, utilizando a p como aparato, a 100 RPM. A temperatura do processo deve ser mantida a 37C. Aps esperar a homogeneizao da temperatura, adiciona-se cerca de 20 mg de pellets em cada cuba. Neste processo foram analisados pellets ainda no recobertos, pellets com recobrimento de 5% e pellets com recobrimento de 10%. Finalmente, registram-se as absorbncias nos perodos de 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas. Resultados e Discusses Formulao e granulometria Algumas formulaes para a produo de pellets de nifepidino com teor de 25% foram testadas. A formulao que apresentou melhor desempenho na etapa de extruso e esferonizao, ausncia de aglomeraes e pellets com faixa granulomtrica na faixa de 0,710 mm a 1,18 mm foi realizada em duplicata. A Tabela 4 apresenta os dados dessas formulaes.

Tabela 4 Formulao dos pellets Matrias Primas Formulao 1 m(g) Nifedipino 250,08 MCC 101 530,04 PEG 4000 149,99 Methocel 10,03 Croscarmelose 20,02 PVP K-30 40,00 Dixido de Silcio 40,00 Soluo Methocel 1% 498,24

% 25,00 53,00 15,00 1,00 2,00 4,00

Formulao 2 m(g) 250,19 529,98 150,00 10,01 20,02 40,01 40,00 497,40

% 25,01 52,99 15,00 1,00 2,00 4,00

A anlise granulomtrica est apresentada na Figura 3. Observa-se que aproximadamente 90% dos pellets fabricados esto com dimetro na faixa de 0,710 mm a 1,18 mm e apresentam-se no aglomerados.
50,00 45,00 40,00 % pellets em massa 35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 29 s Formulao 1 45 s Formulao 1 29 s Formulao 2 45 s Formulao 2

Figura 3 Granulometria dos pellets Curva de calibrao Para realizao da quantificao de nifedipino nos testes de dissoluo de pellets por meio de espectrofotometria UV visvel, construiu-se a curva de calibrao, que est apresentada na Figura 4.
1,40 1,20 Absorbncia 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 0,000 0,005 0,010 0,015 0,020 0,025 ABS = 54,2879C - 0,0018 R = 0,9999

Concentrao (mg.mL-1)

Figura 4 Curva de Calibrao

Teor de ativo Depois de preparados os microgrnulos com as diferentes formulaes, foi feita a anlise de quantificao de nifedipino com o objetivo de identificar o teor real de ativo presente nos pellets aps o processamento. Os dados esto apresentados na Tabela 5. Tabela 5 Quantificao de nifedipino nos pellets
Frmula Pellets sem recobrimento Amostra A B C Mdia A B C Mdia A B C Mdia Massa (g) 0,0202 0,0201 0,0208 Concentrao (mg.mL ) 0,004067 0,004067 0,004178
-1

Nifedipino % 10,07 10,12 10,04 10,08 0,04 11,66 11,27 10,14 11,02 0,79 16,96 15,24 13,66 15,29 1,65

Pellets com recobrimento 5%

0,0202 0,0209 0,0199

0,004712 0,004712 0,003994

Pellets com recobrimento 10%

0,0203 0,0209 0,0196

0,006885 0,006370 0,005357

Como pode ser observado pela tabela 5, o teor de nifedipino, que foi calculado para ser de 25%, varia de 10% a 15%. Essa diferena em relao ao valor terico muito provavelmente se deve ao fato de que o nifedipino, por ter uma rpida cintica de degradao, forma outros compostos durante o processo de extruso-esferonizao e recobrimento. Notase tambm que os pellets com recobrimento polimrico possuem um teor de ativo mais elevado em relao aos pellets no revestidos, comprovando a necessidade do recobrimento no que se refere proteo do composto. Teste de dissoluo A Figura 5 apresenta os resultados dos testes de dissoluo dos pellets sem e com recobrimento. Pode-se observar que o recobrimento influenciou a dissoluo de nifedipino em pH 1,2. Os pellets sem recobrimento apresentam cerca de 95% de ativo liberado no perodo de 12 horas, enquanto que os pellets com recobrimento de 5% apresentam, nesse perodo, cerca de 80% e os pellets com recobrimento de 10%, cerca de 43% de liberao.

120 100 % ativo liberada 80 60 40 20 0 0 5 10 tempo (horas) 15 sem rec 1 sem rec 2 rec 5% 1 rec 5% 2 rec 10% 1 rec 10% 2

Figura 5 Curvas de Dissoluo em pH 1,2 dos pellets de nifedipino com e sem recobrimento em duplicata Concluso Os pellets desenvolvidos de acordo com o processo de extruso-esferonizao e seguindo a Farmacopia Americana apresentaram-se no aglomerados e com granulometria uniforme dentro da faixa esperada. O teor de ativo obtido dos testes de dissoluo e de quantificao apresentou-se inferior ao formulado, muito provavelmente devido rpida degradao do nifedipino. A liberao de ativo obtida com os pellets sem e com recobrimento no est de acordo com a farmacopeia americana. Este fato evidencia a necessidade do recobrimento polimrico e, evidencia tambm, a necessidade de estudar outras condies de processo no recobrimento ou at mesmo na formulao dos pellets. Os testes de dissoluo mostraram que o pellet de nifedipino com recobrimento de 10% apresenta um perfil de liberao mais lento do que o pellet com recobrimento de 5% e sem revestimento, o que indica que o recobrimento polimrico se faz necessrio. Referncias Bibliogrficas Corassim, J.G.; Takada, M.A.; Quixad, M. (2009) Pellets de Diclofenaco de Sdio com Liberao Prolongada. Trabalho de Graduao. Escola de Engenharia Mau, So Caetano do Sul. Nitz, M.; Moffa, M.; Calefe, L. (2008) Microgrnulos pem liberao de ativos sob controle. Qumica e Derivados. 479. Pezzini, B.R.; Silva, M.A.S.; Ferraz, H.G. (2007) Formas farmacuticas slidas orais de liberao prolongada: sistemas monolticos e multiparticulados. Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas. 43. Santos, H.M.M.; Veiga, F.J.P.; Pina, M.E.T.; Souza, J.J.M.S. (2004) Obteno de pellets por extruso e esferonizao farmacutica. Parte I. Avaliao das variveis tecnolgicas e de formulao. Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas. 40. Sitler, C.M.; Nascimento, D.T.; Moraes, D.G.E. (2009) Desenvolvimento de Pellet Gastrorresistente de Diclofenaco de Sdio. Trabalho de Graduao. Escola de Engenharia Mau, So Caetano do Sul. USP 32. (2009) The United States Pharmacopeia, NF 27, 3 ed, 3083-3089.