CAPITULO I INTRODUCCION A LA FARMACOLOGIA La actividad de las clulas puede ser modificada por la presencia de sustancias qumicas.

Esta caracterstica que posee la clula de modificar su estado funcional permite la existencia de un mecanismo de regulacin para adecuar la actividad de rganos o sistemas frente a las condiciones cambiantes del organismo. Este mecanismo de autorregulacin se ejerce a travs del sistema neuroendocrino: por intermedio de hormonas que se ponen en contacto con la clula a travs de la sangre. por los neurotrasmisores que son liberados desde las terminaciones nerviosas.

Adems de estas sustancias comprometidas en este sistema de autorregulacin, las clulas pueden verse afectadas por sustancias ajenas al organismo modificando as su funcionamiento. Estas sustancias externas o ajenas se conocen como frmacos. Por definicin frmaco es toda sustancia qumica que administrada a un ser vivo modifica su estado funcional. Debe enfatizarse que las hormonas as como tambin algunos neurotrasmisores son considerados frmacos. Junto con el concepto de frmaco, se hace necesario definir otros trminos que a veces se usan en forma indistinta: Droga El trmino droga se usa corrientemente como sinnimo de frmaco o medicamento como tambin para referirse a sustancias cuyo uso es ilcito. Sin embargo, en el sentido estricto corresponde a un producto natural que cumple con la definicin de frmaco, pero no es una sustancia qumica pura sino que una mezcla poco elaborada con caractersticas variables que dependen de su origen geogrfico y/o estacional. Ejemplo, el opio, polvo de hojas de digital, etc. Medicamento Es un frmaco que se utiliza con el fin de diagnosticar, prevenir, aliviar o curar una enfermedad. Txico Es un frmaco, a veces un medicamento o un producto de uso domstico o industrial cuya administracin disminuye la eficiencia funcional del organismo, poniendo en peligro la salud o la vida de quien toma contacto con l. La Farmacologa es la ciencia que estudia todo lo concerniente a los frmacos, incluyendo el conocimiento de su historia, origen, propiedades fsicas y qumicas, efectos bioqumicos y fisiolgicos, mecanismo de accin, absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin, reacciones adversas y usos teraputicos. No obstante, para los profesionales de la salud el objetivo de la farmacologa es menos amplio que el

anteriormente descrito. Este est ms interesado en aquellos frmacos que son tiles para prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad en humanos, y estar ms interesado en conocer las bases del uso clnico racional de estos agentes. Secundariamente, tambin es de inters para este personal, el conocer aquellos agentes qumicos contaminantes, cmo prevenir, reconocer y tratar la toxicidad que estos puedan provocar. Del mismo modo, estos profesionales son responsables de ayudar a resolver el problema social resultante del abuso de drogas. En la farmacologa pueden distinguirse diversas reas o ramas: Farmacocintica Que estudia la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de frmacos. Estos factores, junto con la dosis, determinan la cantidad de frmaco en el sitio donde ejercer su accin. En trminos ms simples, la farmacocintica estudia la accin del organismo sobre el frmaco. Farmacodinamia Que estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos. O dicho de otra forma, la accin del frmaco sobre el organismo. Esta rama es tan importante que muchas veces se le usa como sinnimo de farmacologa.

Existen otras como: Farmacologa clnica De real inters para el personal de la salud, puesto que estudia los efectos de los frmacos en los humanos. Toxicologa Relacionada con los efectos adversos de los frmacos. Farmacoteraputica Que se relaciona con el uso de frmacos en la prevencin y tratamiento de las enfermedades, etc.

Origen de los frmacos Origen natural Se obtienen de los diversos reinos de la naturaleza, as del reino animal se obtienen, por ejemplo, hormonas; del mineral algunas sales y cidos. Del vegetal se

obtiene la mayora de los medicamentos naturales: alcaloides, glicsidos, etc. De las sustancias vegetales se han obtenido los llamados principios activos, de los cuales una vez conocida su estructura qumica, se han podido elaborar sustitutos con mejores propiedades teraputicas y, a veces, menores inconvenientes. Origen sinttico La industria farmacutica sintetiza miles de productos anualmente, sin embargo, despus de numerosos estudios, en rganos aislados, animales de experimentacin y humanos, muy pocos pueden pasar a la clnica. Debe destacarse que muchos medicamentos han tenido un origen al azar, la penicilina, por ejemplo. Otros, se han descubierto de un efecto lateral y no deseable en un tratamiento determinado. As, a partir de la estructura qumica de las sulfas se han sintetizado compuestos que poseen efecto diurtico o hipoglicemiante. Mecanismos de accin del frmaco La farmacologa se inicia con la observacin emprica de los efectos curativos de algunos productos naturales y actualmente se define como aquella ciencia encargada del estudio de las interacciones de los frmacos con los sistemas vivientes y las consecuencias de estas interacciones. Para que un frmaco pueda producir esta alteracin funcional es necesario que ste alcance una concentracin adecuada en aquel lugar del organismo donde acta o sitio de accin, el cual puede estar localizado en el efector o lejos de l. Efector es aquel componente celular, clula, tejido u rgano en el que se observa el efecto o respuesta farmacolgica, que corresponde al resultado final de la serie de cambios bioqumicos y/o biofsicos iniciados por el frmaco. Este efecto farmacolgico se realiza a travs de uno o ms de los siguientes procesos: Terapia de reemplazo Que consiste en la administracin de una sustancia fisiolgica debido a una produccin insuficiente de ella en el organismo. Provocando la liberacin de alguna sustancia fisiolgica. Imitando la accin de algn neurotransmisor fisiolgico. Inhibiendo la accin de algn neurotransmisor fisiolgico Administrando un antimetabolito Antimetabolitos son anlogos estructurales de metabolitos fisiolgicos capaces de producir deficiencia de stos en un sistema biolgico. Provocando antagonismo qumico (administracin de anticidos para combatir la hiperacidez gstrica). Alterando las propiedades fsico-qumicas del medio en un rea determinada (diurticos osmticos, que aumentan la diuresis aumentando la presin osmtica del filtrado glomerular).

Al estudiar los mecanismos ntimos por los cuales los frmacos producen una alteracin funcional en un ser vivo, encontramos que los frmacos presentan distinto

grado de especificidad. As, podemos distinguir 2 grupos de frmacos: frmacos inespecficos y frmacos especficos. Los frmacos inespecficos se administran en altas dosis (del orden de gramos); no existe en ellos una relacin entre su estructura qumica y su actividad farmacolgica; ejercen su efecto por medios fsicos y/o qumicos, ya sea, a nivel extracelular (anticidos), o bien, a nivel celular (diurticos osmticos). La mayora de los frmacos pertenece al subgrupo de los denominados especficos. Estos se administran en bajas dosis (del orden de mg o g) para producir un efecto farmacolgico; presentan una relacin notable entre la estructura qumica y su actividad; ejercen su efecto al interactuar con componentes especializados de la clula que denominaremos receptores farmacolgicos. El receptor farmacolgico Es una macromolcula que posee grupos especficos capaces de reconocer qumicamente a algunas molculas de sustancias endgenas y/o frmacos. La especificidad y funcin de estos grupos est determinada genticamente. La unin del frmaco al receptor es esencialmente reversible y no implica cambios qumicos en el frmaco. La unin del frmaco al receptor produce un cambio de estado o de forma en el receptor, lo cual inicia una cadena de eventos que conducen finalmente a lo que llamamos respuesta o efecto farmacolgico. De esta manera, el receptor farmacolgico cumple dos funciones distintas: 1. Reconocimiento especfico de una sustancia. 2. Inicio de un evento bioqumico y/o biofsico que lleva a la respuesta caracterstica de la clula.

Teoras de interaccin frmaco-receptor El primero en establecer una relacin matemtica entre la dosis administrada y el efecto farmacolgico producido, fue Clark en el ao 1926. El postul que: los frmacos se unen a los receptores de acuerdo a la Ley de Accin de Masas. la capacidad de una molcula del frmaco de unirse a una molcula receptora est determinada por la constante de afinidad de este agente por el receptor. el frmaco al unirse al receptor altera el funcionamiento celular y esta alteracin persiste durante el tiempo que el frmaco se encuentra ligado al receptor. una molcula del frmaco se une a una molcula receptora. el efecto farmacolgico producido por una dosis, es proporcional al nmero de receptores ocupados por el frmaco.

el efecto mximo del frmaco se obtiene cuando todas las molculas receptoras estn ocupadas por el agente.

De acuerdo a esta teora, todos los frmacos que interactan con las mismas molculas receptoras deberan producir efectos mximos iguales. Sin embargo, se demostr que esto no es efectivo. As, algunos frmacos, que interactan con idnticos receptores, y cuya respuesta se mide en el mismo efector, producen respuestas mximas diferentes. A fin de explicar esta situacin, en el ao 1954, Arins, postula un nuevo modelo de interaccin frmaco- receptor. El hizo suyos los postulados que Clark, pero introdujo un nuevo concepto: estableci que la accin de un frmaco en un sistema biolgico est determinada por dos parmetros: la capacidad del frmaco de unirse a su receptor, expresada por la constante de afinidad y, la habilidad del frmaco para inducir una respuesta una vez ligado al receptor, determinada por la actividad intrnseca del frmaco.

As, el hecho que dos frmacos, que interactuando en un mismo tejido e idnticos receptores, produzcan respuestas mximas diferentes, puede explicarse en base a diferencias en la actividad intrnseca de ellos. Por ejemplo, si uno produce una respuesta mxima igual a 100% y el otro una respuesta mxima igual al 50% de la anterior, este ltimo frmaco tendr la mitad de la actividad intrnseca del primero. Este investigador estableci que los frmacos que producen la respuesta mxima del efector, poseen actividad intrnseca igual a 1, mientras que aquellos que producen sus respuestas mximas inferiores a la que sera posible obtener en este efector, poseen actividades intrnsecas proporcionales a su respuesta mxima. Tomando el ejemplo anterior, el primero de los agentes tendra una actividad intrnseca igual a uno (1), puesto que produce el 100% de respuesta del efector, y el otro agente una actividad intrnseca igual a 0,5, por el hecho de generar una respuesta mxima igual al 50% de la que es posible obtener en este sistema. Aquellos frmacos que producen la respuesta mxima del efector se conocen como agonistas totales, mientras que los que producen respuesta mximas inferiores al 100%, se denominan agonistas parciales. Junto a estos frmacos, existe otro tipo de agentes, que se unen al receptor, i.e., poseen afinidad por l, pero no inducen una respuesta, ya que carecen de actividad intrnseca, y se les conoce como antagonistas competitivos. Existen otras teoras, como la de Paton y Stephenson, pero por su complejidad, escapan al objetivo de este texto.

CAPITULO II FASE FARMACOCINETICA Los frmacos sufren en el organismo una serie de procesos fsico-qumicos que van desde la administracin del frmaco hasta su eliminacin y, comprendido entre estos, la generacin del efecto farmacolgico. Para su estudio se considera al organismo dividido en compartimentos, describindose todos estos procesos en tres fases (fig.2.1) :

Figura 2.1.

Esquema que muestra la influencia de diversos factores sobre la concentracin del frmaco en el plasma y en su sitio de accin.

1. Fase Farmacutica Comprende la desintegracin de la forma farmacutica, la liberacin y disolucin de la sustancia activa y la prdida del frmaco en el sitio de administracin antes de que ocurra la absorcin. La fase farmacutica determina la concentracin del frmaco en el sitio de absorcin y, por ende, la fraccin de la dosis disponible para absorberse. 2. Fase Farmacocintica Comprende los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin del frmaco. La fase farmacocintica determina la concentracin plasmtica del frmaco y como sta est en equilibrio con la concentracin del frmaco en el sitio de accin, determinar el inicio, la intensidad y la duracin del efecto farmacolgico. 3. Fase Farmacodinmica Comprende la interaccin del frmaco con el receptor, la induccin del estmulo y la produccin del efecto farmacolgico. De lo anterior se puede deducir que el

comienzo, duracin e intensidad del efecto farmacolgico, depender de la velocidad con que las molculas alcancen el sitio de accin, el tiempo que permanezcan en l y la cantidad de frmaco que llegue a este lugar, respectivamente. Esta relacin entre las caractersticas del efecto y la cintica del frmaco, se observa ms claramente si se estudia la curva concentracin plasmtica vs tiempo. En trminos generales, la forma de la curva depender del frmaco utilizado, la dosis y la va de administracin empleada. Si se administra un frmaco hipottico, a una dosis dada y por una va diferente a la endovenosa, se obtiene la curva que se muestra en la figura 2.2. La entrada del frmaco al torrente circulatorio est determinada fundamentalmente por la absorcin del frmaco desde el sitio de administracin, influyendo en un grado menor el proceso de redistribucin (ver ms adelante). La salida del frmaco desde el plasma, est dada por los procesos de eliminacin (metabolizacin y excrecin). En la curva antes mencionada, puede observarse que en un primer momento existe un aumento de la concentracin plasmtica del frmaco, reflejando el hecho que la velocidad de entrada del frmaco a este compartimento supera a su velocidad de salida. Posteriormente ambas velocidades se igualan, instante en que se obtiene el "pique" de mxima concentracin plasmtica, para finalmente observarse una cada de los niveles del frmaco debido a que la velocidad de salida es mayor que la de entrada. Se ha observado, que el frmaco, para poder producir su accin biolgica debe alcanzar una cierta concentracin plasmtica umbral, caracterstica para cada agente, conocida como concentracin plasmtica mnima eficaz (CPME). Siendo as, existir un perodo de latencia (PL) en la produccin del efecto, que corresponde a aquel tiempo que media entre la administracin del frmaco y el instante que se alcanza la CPME. La duracin del efecto, en la mayora de los casos, estar dada por el lapso durante el cual los niveles plasmticos del frmaco permanecen sobre la CPME. Finalmente, un buen ndice de la intensidad del efecto farmacolgico, lo determina la magnitud del "pique" de concentracin plasmtica del agente empleado.

Figura 2.2.

Relacin entre la concentracin plasmtica de un frmaco hipottico, administrado por va ora o parenteral (exceptuando la endovenosa). PL: Perodo de latencia. Va: Velocidad de absorcin. Ve: Velocidad de eliminacin. CPME: concentracin plasmtica mnima eficaz.

Absorcin de frmacos Es el paso del frmaco desde el sitio de administracin al torrente circulatorio. En general, la velocidad e intensidad de la absorcin de frmacos depende de dos factores:

A. De la velocidad e intensidad de los procesos de la fase farmacutica En la velocidad e intensidad de los procesos de la fase farmacutica influyen factores como: 1. Forma farmacutica del frmaco As por ejemplo, si la administracin es oral, la absorcin ocurrir en el siguiente orden: soluciones acuosas > soluciones oleosas > suspensiones > cpsulas > comprimidos o tabletas > grageas. 2. Tamao de la partcula del frmaco en estado slido Mientras menor es el tamao de la partcula del frmaco, mayor es su velocidad de disolucin y, por lo tanto, mayor es su velocidad de absorcin. 3. Concentracin del frmaco Mientras mayor es la concentracin del frmaco, ms rpida es la absorcin. 4. Velocidad intrnseca de disolucin de los frmacos cidos o bsicos dbiles y de sus sales En general, las sales de los frmacos cidos o bsicos dbiles presentan mayor solubilidad que sus compuestos de origen. B. De la capacidad de los frmacos de atravesar membranas La capacidad de los frmacos de atravesar membranas est determinado por los tipos de procesos empleados por los frmacos para este fin, sean pasivos o activos. Los procesos pasivos no requieren de energa metablica celular y corresponden a la difusin simple, filtracin, y difusin facilitada. Los procesos activos requieren de energa metablica celular y corresponden al transporte activo y la pinocitosis. 1. Difusin simple Es el movimiento de las molculas del frmaco a travs de una membrana biolgica a favor de un gradiente de concentracin, ya sea, qumico o electroqumico. Este proceso es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentracin y al coeficiente de particin lpido/agua (mientras mayor sea este coeficiente, mayor ser la tendencia del frmaco a dejar el medio acuoso extracelular y penetrar en la membrana lipdica). Las sustancias insolubles en agua son farmacolgicamente inertes. Los frmacos liposolubles que son cidos o bases dbiles se encuentran en solucin acuosa como una mezcla de formas ionizadas y no-ionizadas. Las membranas lipdicas slo son permeables a la fraccin no-ionizada. El grado de ionizacin de estos

frmacos est determinado por su pKa (constante de disociacin en medio cido) y el pH del medio segn la ecuacin de Henderson-Hasselbach : Para frmacos bsicos: pH = pKa + log fraccin no-ionizada/ fraccin ionizada Para frmacos cidos : pH = pKa + log fraccin ionizada/ fraccin no-ionizada De esto se concluye que los frmacos bsicos se encuentran ms ionizados en los medios cidos, mientras que los frmacos cidos se encuentran ms ionizados en los medios bsicos. El equilibrio se alcanza cuando se igualan las fracciones no-ionizadas a ambos lados de la membrana. Si el pH en ambos compartimientos es distinto, las concentraciones del frmaco en cada uno de ellos tambin sern distintas. 2. Filtracin Se realiza como resultado de una diferencia de presin hidrosttica o presin osmtica a travs de la membrana. Es el mecanismo que emplean comnmente varias sustancias polares y no-polares que son hidrosolubles y que tienen un tamao menor que el dimetro de los espacios intercelulares. 3. Difusin facilitada Proceso empleado por molculas grandes y polares. Presenta caractersticas similares a la difusin simple (se realiza a favor de un gradiente de concentracin) y otras que son similares al transporte activo (el proceso se realiza por translocacin mediada por "carriers", es saturable y puede ser inhibido por anlogos estructurales). 4. Transporte activo Este proceso se realiza en contra de un gradiente de concentracin, por lo que requiere energa (ATP) y puede ser inhibido por sustancias que impidan la generacin de ste. 5. Pinocitosis Consiste en la formacin y movimiento de vesculas a travs de la membrana. Este proceso capta aquellos frmacos de peso molecular elevado o que se encuentran en suspensin en forma de agregados moleculares. Vas de administracin Se pueden clasificar en vas de administracin para accin local y vas de administracin para accin sistmica o general. Vas de administracin para accin local

Se caracterizan porque no requieren pasar previamente a la circulacin para producir el efecto deseado, ya que su sitio de administracin coincide con su sitio de accin. Incluye: La va tpica, que puede ser: - cutnea o mucosa (conjuntival, nasal, bucofarngea, intestinal, vaginal, etc.). - intracavitaria (intraarticular, intratecal, etc.). Son de difcil tcnica y tienen sus indicaciones bien precisas. Vas de administracin sistmica o general Se caracterizan porque el frmaco debe pasar a la circulacin sangunea para alcanzar el sitio de accin y producir el efecto deseado. Incluye : 1. Va oral Es la principal va de administracin de frmacos. La absorcin se puede realizar a nivel del estmago y principalmente en el intestino delgado. El frmaco pasa va sistema porta al hgado y de aqu a la circulacin. Se pueden administrar formas farmacuticas tanto slidas como lquidas y los procesos de absorcin pueden ser pasivos o activos. El estmago presenta un pH bajo (pH=1 2). De los frmacos liposolubles que se disocian, se absorben a este nivel los cidos dbiles y tambin las bases, con pK a bajo, aunque slo en baja proporcin debido a su constitucin histolgia y limitada superficie (1 m2). El intestino delgado presenta un pH=5,5-6,5 y es el principal lugar de absorcin por va oral debido a sus caractersticas histolgicas y funcionales y su gran superficie (200 m2). De los frmacos liposolubles que se disocian, se absorben a este nivel las bases dbiles y en cierta proporcin los cidos con pKa alto. Factores que afectan la absorcin gastrointestinal Variaciones de pH del contenido gastrointestinal Velocidad de vaciamiento gstrico. Velocidad del trnsito intestinal Su aumento, puede disminuir la absorcin. Presencia de alimentos Puede disminuir, aumentar o no modificar la absorcin de frmacos. Disminuye la absorcin cuando reducen la concentracin del frmaco, se unen al frmaco, aceleran el trnsito gastrointestinal o dificultan el acceso del frmaco a la superficie absorbente. Aumentan la absorcin cuando mejoran la disolucin del frmaco o retardan el trnsito gastrointestinal.

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Biodisponibilidad (F) Corresponde a la fraccin de la dosis administrada que alcanza la circulacin general. Es obvio, por tanto, que cuando el frmaco es administrado por va e.v. su biodisponibilidad es 1 (F=1), lo que significa que la totalidad lleg al torrente circulatorio. Cuando se utilizan otras vas, como por ejemplo, la oral, la absorcin puede ser incompleta, i.e, la biodisponibilidad podra ser inferior a la unidad 2. Vas parenterales Va subcutnea Se pueden administrar soluciones acuosas, oleosas o suspensiones, con un pH cercano al sanguneo e isotnicas con respecto al medio intercelular. No se pueden administrar soluciones irritantes o custicas. El volumen mximo que acepta esta va es de 2 ml. Las variaciones del flujo sanguneo local alteran significativamente la velocidad de absorcin. Tambin es posible retardar la velocidad de absorcin mediante la administracin de compuestos de disolucin lenta. Va intramuscular Presenta caractersticas similares a la va anterior con la diferencia que el msculo soporta en mejor forma las variaciones de pH y las soluciones irritantes. El volumen mximo que acepta esta va es de 10-20 ml. Su velocidad de absorcin es mucho ms rpida que la va subcutnea. Va endovenosa Se administran slo soluciones acuosas ya que las soluciones oleosas o las suspensiones pueden causar embolas. Acepta soluciones irritantes y con mayores variaciones de pH e isotonicidad. Se pueden administrar grandes volmenes en forma lenta. Coloca al frmaco en la circulacin con el mnimo retraso permitiendo una accin rpida. Sin embargo, la dosificacin debe ser exacta ya que una vez administrado el frmaco, ste no se puede extraer. Otros inconvenientes de esta va son : a) reacciones locales - alteracin de la pared venosa y tejidos perivenosos por la administracin de sustancias irritantes o mala tcnica. reacciones generales - reaccin a pirgenos: reaccin febril acompaada a veces, de disnea e hipotensin. - shock de aceleracin: su frecuencia e intensidad est en relacin con la rapidez con que se practica la inyeccin. - reacciones alrgicas: variadas. Aunque stas se pueden presentar por la administracin de frmacos por cualquier va, por esta va son de mayor gravedad.

b)

3. Va sublingual

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Esta va, al igual que la rectal, evita el paso previo por el hgado. La superficie donde se deposita el frmaco posee un epitelio delgado, altamente vascularizado y con un pH en el medio acuoso ligeramente cido. La absorcin a este nivel es rpida; se emplean tabletas sublinguales o lingetas. 4. Va rectal La absorcin de los frmacos administrados por esta va, se realiza a nivel de la mucosa de la ampolla rectal. Se emplean enemas (frmacos disueltos en medio acuoso) o supositorios (frmacos mezclados con un vehculo graso ya sea lquido o slido pero de punto de fusin menor de 370C). Su absorcin es ms lenta que la va intestinal. 5. Va respiratoria Se administran lquidos voltiles, gases y vapores por diferencia de presin parcial entre el alvolo y la sangre. El grado de absorcin de sustancias en forma de aerosol depender del tamao de la partcula. As por ejemplo, para alcanzar los bronquolos, ste debe ser menor de 10 micrones y mayor de 2 micrones. Las partculas de 1,4 micrones llegan a los alvolos. Distribucin de frmacos La distribucin de frmacos no es homognea en los distintos compartimientos del organismo debido a una serie de factores: 1. Diferencias de pH a ambos lados de una membrana biolgica Los frmacos bsicos tienden a acumularse en las regiones de pH bajo y los frmacos cidos tienden a acumularse en las regiones de pH alto. 2. Unin del frmaco a protenas plasmticas La mayora de los frmacos se unen reversiblemente a las protenas plasmticas, especialmente albmina, aunque con distinta afinidad y fuerza de unin. El frmaco unido a protenas plasmticas es incapaz de atravesar membranas y por ende, carece de efecto farmacolgico. Constituye un depsito del frmaco, regulando la salida del frmaco de la circulacin, su actividad farmacolgica, su biotransformacin y su excrecin. 3. Fijacin a las grasas Algunos frmacos muy liposolubles tienden a acumularse en el tejido adiposo pudiendo mostrar estos, el fenmeno de redistribucin. As el tiopental, frmaco altamente liposoluble, tiene una elevada afinidad por las grasas corporales, no obstante, inicialmente no se localiza en ellas. Despus de una administracin endovenosa, este agente alcanza, primeramente elevadas concentraciones en el cerebro, hgado, rin y otros tejidos que tienen una alta irrigacin sangunea. Su concentracin en los msculos aumenta lentamente, debido a la baja velocidad de flujo sanguneo a este nivel y en las grasas lo hace an ms lentamente debido a que el flujo sanguneo es menor que en el msculo. Tan pronto como el tiopental es captado por la masa muscular as como por el tejido adiposo, su concentracin plasmtica disminuye, por consiguiente el frmaco

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comienza a difundir fuera del cerebro y otros sitios de captacin temprana. La grasa corporal, por la cual el barbitrico presenta una elevada afinidad, lo ha ido acumulando gradualmente, de forma tal que despus de un tiempo, el frmaco se ha movilizado fuera del msculo y hacia el tejido adiposo. Ms o menos al cabo de tres horas, la concentracin en el tejido adiposo es diez veces superior a la plasmtica. En este momento, aproximadamente el 70% del frmaco corporal, est presente en las grasas. 4. Fijacin a otros tejidos u rganos Algunos frmacos tienen especial afinidad por algn tejido u rgano (tejido seo, hgado, etc.). 5. Existencia de barreras Barrera hematoenceflica Es una barrera virtual, formada por la pared capilar y las clulas de la gla, que impide el paso de algunos frmacos al SNC. Los frmacos liposolubles no ionizados atraviesan ambas capas rpidamente, no as los frmacos hidrosolubles, los compuestos ionizados y aquellos unidos a las protenas plasmticas.

Barrera placentaria Es mucho ms permeable que la anterior ya que casi todos los frmacos pueden atravesarla alcanzando concentraciones significativas en el feto y el posible peligro de dao para ste. El equilibrio del frmaco en los tejidos fetales se produce algn tiempo despus que se ha alcanzado en los de la madre. Una vez que el frmaco penetra al organismo, su efecto farmacolgico debiera persistir indefinidamente. Sin embargo, para poner trmino a la accin de los frmacos el organismo recurre a varios procesos, que son los mismos que utiliza para poner fin a la accin de sustancias endgenas, estos son la redistribucin, la biotransformacin y la excrecin. La redistribucin, que fue mencionada anteriormente, pone fin a la accin de los frmacos, removindolos de sus sitios de accin. Biotransformacin Consiste en una serie de reacciones qumicas cuyo objetivo es transformar compuestos liposolubles en sustancias polares e hidrosolubles, de tal manera que puedan ser posteriormente excretados. En lo que respecta a la accin biolgica de estos agentes, la metabolizacin de ellos puede producir una inactivacin, un aumento de su actividad, un aumento de su toxicidad o un cambio cualitativo del efecto farmacolgico. Las biotransformaciones se realizan principalmente en el hgado, pudiendo llevarse a cabo en otros tejidos como intestino, piel, pulmones, rin, plasma, etc. Las reacciones de biotransformacin de frmacos se agrupan en dos fases, frecuentemente secuenciales: Reacciones de Fase I: Incluye las oxidaciones, reducciones e hidrlisis. Reacciones de Fase II: Incluye las reacciones de sntesis o de conjugacin.

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Reacciones de Fase I Transforman compuestos liposolubles en productos polares. Estas reacciones no pueden considerarse como de detoxificacin ya que no siempre llevan a la prdida de la actividad biolgica del frmaco, la cual puede en algunos casos aumentar o sufrir un cambio cualitativo. Las reacciones de fase I en su gran mayora, son catalizadas por un sistema de oxidasas de funcin mixta o sistema microsomal metabolizante de frmacos. Se encuentra en el retculo endoplsmico liso de las clulas hepticas y participan bsicamente en este sistema: NADPH, como poder reductor. Citocromo P450, oxidasa terminal que a la forma oxidada se une al sustrato. Citocromo P450 reductasa, que permite la reduccin del complejo frmacocitocromo P450. Oxgeno molecular Dos protones Su funcin es catalizar la incorporacin de un tomo de oxgeno al frmaco. El sistema microsomal metabolizante de frmacos se caracteriza por ser altamente inespecfico, razn por la que diversos frmacos pueden competir por l. Adems, puede ser inducido por una serie de compuestos qumicos incluyendo gran cantidad de frmacos. Esta induccin es generalmente la consecuencia de la estimulacin de la sntesis del citocromo P 450 y/o citocromo P450 reductasa. Un tpico inductor enzimtico es el fenobarbital. Este sistema tambin puede ser inhibido, tal como lo hacen los metales pesados. Otras reacciones de fase I, que no involucran a este sistema incluyen la oxidacin de aminas (ej. catecolaminas, histamina), deshidrogenacin del alcohol y las hidrlisis, que se restringen casi exclusivamente a los compuestos que tienen una unin ster o una amida (ej. procana, lidocana). Reacciones de Fase II Llamadas tambin reacciones de sntesis o conjugacin, transforman el frmaco o sus metabolitos en productos ms polares y por lo tanto, hidrosolubles, y casi siempre inactivos, mediante enzimas llamadas genricamente transferasas. Consisten en la unin de un frmaco o metabolito con un agente conjugador que proviene de molculas endgenas. El sustrato requiere la presencia de grupos funcionales apropiados o centros de conjugacin(COOH, OH, NH2, SH, etc.). Estas reacciones de sntesis requieren de energa, la cual se obtiene del ATP. El hgado es cuantitativamente el rgano ms importante en este tipo de reacciones. Las ms importantes son: conjugacin con cido glucurnico, con glicina, con sulfato, acetilacin y metilacin.

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Efecto de primer paso Se denomina as a la biotransformacin que sufren algunos frmacos administrados por va oral antes de alcanzar la circulacin sistmica. Esta biotransformacin se puede llevar a cabo en el tubo digestivo, dentro de la clula intestinal y principalmente en el hgado. La consecuencia de este efecto de primer paso es la diferencia que se observa entre la dosis eficaz por va oral y la dosis eficaz por va endovenosa, que es el reflejo de las diferentes concentraciones plasmticas que se alcanzan con una misma dosis cuando es administrada por ambas vas. Cuando este efecto de primer paso es muy marcado, o se escoge otra va de administracin, diferente a la oral, o en su defecto, se debe aumentar la dosis cuando se administra por esta ltima va, como sucede con el propranolol, por ejemplo. Excrecin Es el proceso por el cual un frmaco o sus metabolitos son removidos desde el sistema biolgico al medio externo. La excrecin implica el movimiento del frmaco desde los tejidos hacia la circulacin y de sta a los rganos o tejidos excretores. La excrecin, en orden de importancia, se realiza a travs de los siguientes rganos: - Rin - Tracto digestivo - Pulmones - Otras vas: leche, saliva, sudor, lgrimas. Excrecin a travs del rin La excrecin renal de un frmaco puede involucrar uno o ms de los siguientes procesos : filtracin glomerular, reabsorcin tubular y secrecin tubular. Filtracin glomerular Depende de la presin sangunea y est limitada por el grado de unin a protenas plasmticas del frmaco y del tamao de sus molculas. Esta segunda limitante carece de importancia, ya que la mayora de los frmacos son molculas pequeas de peso molecular menor de 10.000.

Reabsorcin tubular Una vez filtrado el frmaco llega al tbulo proximal, donde crea un gradiente de concentracin entre el lumen tubular y el plasma. Esto hace posible la reabsorcin tubular del frmaco. Secrecin tubular Existen adems, dos sistemas de transporte activo, independientes entre s, que son responsables de la secrecin activa del frmaco desde la sangre al lumen

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tubular, uno para aniones y otro para cationes orgnicos. Estos dos sistemas son relativamente poco selectivos y los sustratos orgnicos de igual carga compiten por el mismo transportador. Influencia del pH en la excrecin urinaria En el tbulo proximal y especialmente en el tbulo distal donde se lleva a cabo la acidificacin de la orina, es importante tener presente la influencia del pH urinario en la excrecin de compuestos liposolubles que son cidos o bases dbiles. As se ha demostrado que la excrecin urinaria de bases dbiles aumenta cuando la orina se hace ms cida, puesto que se incrementa la fraccin ionizada la cual no es reabsorbida. Cuando la orina es ms alcalina, aumenta la fraccin no-ionizada de estos agentes bsicos, fraccin que por sus caractersticas, tal como se vio anteriormente, tiene la propiedad de atravesar membranas, lo que favorece la reabsorcin de ellos desde el lumen tubular hacia la sangre. Lo opuesto sucede para cidos dbiles.

Excrecin a travs del aparato digestivo Un frmaco puede ser secretado activamente por las clulas hepticas hacia la bilis y pasar as, al intestino. Si las propiedades del frmaco son favorables para su reabsorcin intestinal puede resultar en un ciclo: circuito enteroheptico, en el cual, el frmaco por la porta llega nuevamente al hgado. A este nivel una fraccin del frmaco puede ser excretado nuevamente por la bilis y otra pasar a la circulacin general. As, una cierta cantidad del frmaco puede ser eliminando, nuevamente por la bilis, mientras que otra puede sufrir los diferentes procesos que le ocurren a un frmaco cuando alcanza el plasma, entre ellos excrecin por otra va, (renal, por ej.). Por lo tanto, la va de excrecin a travs de las heces, es slo importante para la eliminacin de algunos aniones y cationes que a pH intestinal se encuentran en su forma inica, y que no pueden ser reabsorbidos. Excrecin a travs del aparato respiratorio. El pulmn es el responsable de la eliminacin de sustancias gaseosas y de aquellas que se volatilizan a la temperatura del cuerpo. Excrecin por otras vas La excrecin por estas vas corresponde fundamentalmente a un proceso de difusin simple de formas liposolubles, no-ionizadas de frmacos y que por lo tanto, son dependientes del pH. Si bien es cierto, desde un punto de vista cuantitativo, esta vas son menos relevantes que las anteriores, es importante saber que la leche materna es fuente potencial de ingesta de frmacos que pueden afectar al lactante. Adems, ciertas sustancias no-electrolticas entran rpidamente a la leche materna alcanzando concentraciones similares al plasma, independiente del pH de la leche (etanol, urea, etc.). CONCEPTOS DE FARMACOCINTICA

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La farmacocintica es una de las ramas de la farmacologa para la cual existen numerosas definiciones. As, se dice que la farmacocintica es la descripcin matemtica de la velocidad y grado de absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos en el organismo. Tambin se ha dicho que as como la farmacodinamia estudia la accin de frmacos sobre el organismo, la farmacocintica estudia la funcin inversa, la accin del organismo sobre los frmacos. Esta rea de estudio se ha dedicado, fundamentalmente, a determinar la relacin entre la magnitud de la dosis y su frecuencia de administracin con la intensidad y duracin del efecto farmacolgico. Existe una amplia aplicacin de la farmacocintnica a la medicina clnica, especialmente en lo que se relaciona con la individualizacin de regmenes de administracin de frmacos.

Figura 2.3.-Modelo monocompartamental. El frmaco administrado se distribuye instantnea y homogneamente en todo el volumen disponible. La eliminacin del frmaco corporal ocurre siguiendo una cintica de primero orden, proporcional a la cantidad de frmaco presente (C) y a la constante de eliminacin (Ke).

Conceptos bsicos A fin de estudiar el comportamiento farmacocintico de un agente debemos considerar al organismo constituido por compartimentos. El modelo ms simple (Figura 2.3) es aquel que supone que el frmaco administrado se distribuye instantnea y homogneamente en todo el liquido corporal, lo que se denomina modelo de un solo compartimento. La situacin prctica a que se le puede homologar es la administracin endovenosa de un bolo del frmaco. Aqu se supone que este frmaco se distribuye instantneamente en todo el compartimento lquido, conocindose el volumen del compartimento as como el volumen de distribucin del frmaco. Simultneamente con la distribucin, ocurre la eliminacin del frmaco desde el organismo. Este proceso compromete la conversin qumica del frmaco (metabolismo), como por ejemplo en el hgado o remocin a travs de rganos de como el rin. Todo este proceso es conocido como eliminacin. La velocidad de eliminacin de un frmaco sigue

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generalmente una cintica de primer orden, esto es, es proporcional a la cantidad de frmaco dentro del organismo, y puede ser expresado de la siguiente forma:

Figura 2.4.- En el grfico de la izquierda se muestran los grficos, de dos curvas, del tipo concentracin plasmtica vs tiempo. La curva ms prxima al eje de las abscisas tiene un t1/2 de 5 horas mientras que la otra un t 1/2 mayor de 10 horas, lo que se refleja en la velocidad de decaimiento de las curvas. En el grfico de la derecha se muestra la curva log [concentracin plasmtica] vs tiempo. Obsrvese que es una recta, que la Co (concentracin plasmtica a tiempo=0) se obtiene del intercepto en las abscisas y que la Ke (constante de eliminacin) de un valor de y/x.

Velocidad de eliminacin = X Ke

(1)

Donde Ke es la constante de eliminacin y X la cantidad de frmaco dentro del organismo. El signo negativo indica que la cantidad de frmaco va disminuyendo en el tiempo, y por tanto, tambin la velocidad de eliminacin. Expresada de otra forma: X=Xo e-Ket donde X es la cantidad de frmaco en el organismo a un tiempo t y Xo es la cantidad de frmaco en el organismo inmediatamente despus de administrar el frmaco (t=0). (2) Para nuestro estudio, ms que la cantidad de frmaco en el organismo es de mayor inters conocer la cantidad de frmaco en la sangre. Para determinar la concentracin del frmaco en la sangre debemos conocer primero su volumen de distribucin. Este, por definicin, es el volumen de lquido corporal en el cual parece distribuirse el frmaco, y en el que tiene una concentracin igual a la del plasma. Para determinarlo se recurre a la siguiente ecuacin: Vd= Dosis/Cpo (3)

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Vd es el volumen de distribucin y Cpo es la concentracin plasmtica del frmaco a tiempo=0 (Ver Fig2.4). El volumen de distribucin de un frmaco es igual a la dosis administrada, dividida por la concentracin del frmaco inmediatamente despus de su administracin (Cpo). En la Figura. 2.4 se observa como se determina la Cpo, prolongando la curva de decaimiento hasta cortar el eje de las abscisas. Si en la ecuacin (2) se dividen ambos lados por el volumen de distribucin se obtiene: C=Co e-Ket (4)

Donde C es la concentracin plasmtica del frmaco a un tiempo t cualquiera y Co es la concentracin plasmtica obtenida inmediatamente despus de administra el frmaco, i.e., a tiempo cero. En la Figura 2.4, izquierda, se muestra la representacin grfica de esta ecuacin para dos frmacos con diferentes t 1/2 , por tanto distintos valores de Ke. La relacin entre t1/2 y Ke se muestra en la ecuacin (6). Para caracterizar el comportamiento farmacocintico de un medicamento en un paciente es necesario determinar los parmetros que caracterizan esta fase de eliminacin, que son la Ke, Vd y Cl (Clearance o depuracin). El clculo de estos parmetros se realiza a travs del estudio de la curva concentracin plasmtica vs tiempo, pero es difcil hacerlo directamente de esta curva, por lo que se requiere una pequea transformacin matemtica y que consiste bsicamente en regraficar los datos en forma semilogartmica como se observa en la Figura 2.3. Si tomamos logaritmos a ambos lados de la ecuacin (4) tenemos: lnC = lnCo Ket o en log base 10: log C= log Co-Ket/2.303 esta es la ecuacin de una recta del tipo y=a bx, por tanto un grfico del logaritmo natural de la concentracin plasmtica contra el tiempo dar una lnea recta con una pendiente igual a Ke (constante de eliminacin) y un intercepto en las abscisas igual a lnCo (o log Co si se grafica en logaritmos base 10)). En la mayora de las situaciones ms que la Ke se trabaja con el tiempo de vida media de un frmaco (t1/2) (Figura 2.4, izquierda), que es definido como el tiempo necesario para que una concentracin plasmtica dada descienda a la mitad de su valor. Por ejemplo un t1/2 de 2 horas indica que una concentracin plasmtica de 20 (5)

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mg/L demora dos horas en descender a 10 mg/L, que a las cuatro horas descender a 5 mg/L, y a las 6 horas a 2.5 mg/L, etc. El tiempo de vida media se relaciona con la constante de eliminacin con la siguiente ecuacin: t1/2=0.693/Ke donde 0.693 es el logaritmo natural de 2. El otro parmetro denominado clearance (depuracin) es definido como el volumen de sangre que es depurado del frmaco, en el rgano de eliminacin, en la unidad de tiempo. Tambin se ha definido el clearance (Cl) como la constante que relaciona la velocidad de eliminacin del frmaco con su concentracin plasmtica (C): Velocidad de eliminacin = Cl C Combinando las ecuaciones (1) y (3) se obtiene: Cl=KeVd Y de la ecuacin (6): t1/2=0.693 * Vd/Cl (9) (8) (7) (6)

Esta es una ecuacin bastante importante pues muestra que el t 1/2 depende tanto del clearance como del volumen de distribucin. As un alto valor de t 1/2 no refleja necesariamente una lenta eliminacin. Un frmaco puede tener un metabolismo eficiente, pero debido a que tiene un alto Vd puede presentar un elevado valor de t1/2.

Administracin crnica La mayora de las veces los frmacos necesitan ser administrados en dosis repetidas para obtener efectos teraputicos, requirindose, segn las circunstancias, administracin endovenosa continua o repetidas dosis por va oral o parenteral. En la Figura 2.5 se muestran curvas concentracin plasmtica contra el tiempo obtenidas durante una infusin continua. Se puede ver que la concentracin plasmtica del frmaco aumenta progresivamente en el tiempo hasta alcanzar un nivel estable. Esta concentracin estable se consigue por la siguiente razn: el frmaco es administrado a una velocidad constante, mientras que la velocidad de eliminacin es variable dependiendo de la concentracin sangunea del frmaco. A medida que la concentracin plasmtica aumenta, lo hace tambin la velocidad de eliminacin, hasta el momento en que se iguala esta velocidad con la velocidad e infusin, alcanzndose en ese instante el nivel estable. Este nivel estable est dado por la siguiente ecuacin: Css=Ko/Cl (10)

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donde Css es la concentracin plasmtica del frmaco en el nivel estable, Ko es la velocidad de infusin y Cl es el clearance del frmaco. Esta ecuacin es til para determinar la velocidad de infusin de un frmaco si se conoce el nivel teraputico y el clearance del frmaco. Un ejemplo de esto se muestra en la Figura 2.5.

Figura 2.5. En el grfico izquierdo se muestran las curvas concentracin plasmtica vs tiempo, tericas, de un frmaco administrado a un individuo, con una velocidad de infusin (Ko) de 8 mg/hora ,curva superior, y una Ke de 0.35 h-1. La curva inferior representa la obtenida con la misma velocidad de infusin (8mg/hora), pero en un individuo que posee una velocidad de eliminacin mayor (Ke=0.75 h-1). Observe que en esta ltima situacin el nivel estable se alcanza bajo el rango teraputico de concentracin plasmtica, mostrado por las lneas punteadas. En el grfico derecho, la curva inferior es la misma curva inferior del grfico izquierdo. Para poder establecer los niveles plasmticos dentro del rango teraputico, ahora debe aumentarse la velocidad de infusin (Ko). Esto se representa en la curva superior la cual fue obtenida con una velocidad de infusin de 16 mg/hora.

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Figura 2.6. En el grfico izquierdo se muestra la curva concentracin plasmtica vs tiempo de un frmaco administrado en forma repetida a una misma dosis (50 mg) y a intervalos regulares (6 horas). Ntese que la dosis e intervalo estn calculadas para que la concentracin plasmtica del frmaco oscile, en el plataeu, dentro del rango teraputico (lneas punteadas). En este grfico tambin se puede observar que aproximadamente despus de la cuarta dosis, se est dentro del rango teraputico, esto es, despus de 24 horas. Con el fin de obtener un efecto ms rpido, generalmente se recurre a administrar una dosis inicial o de ataque, mayor que las dosis de mantencin. Esto ltimo se observa en el grfico derecho, en que se administr inicialmente una dosis de 10 0 mg, alcanzndose inmediatamente el rango teraputico, para luego continuar con las dosis de mantencin de 50 mg c/6 horas.

Como fue mencionado anteriormente, en la mayora de las situaciones los frmacos deben ser administrados en forma repetida, a una determinada dosis y a intervalos regulares. En la Figura 2.6 se muestra la curva concentracin plasmtica vs tiempo de un frmaco administrado, por va endovenosa, a una dosis e intervalo fijos. Observe que los niveles suben inmediatamente despus de administrar la dosis y caen a un mnimo justo antes de administrar la siguiente dosis. Ntese tambin que los niveles mximo y mnimo, van aumentando progresivamente, hasta alcanzarse niveles estables de stos. En el plateau la concentracin plasmtica del frmaco permanece oscilando entre un mximo y un mnimo y la cantidad de frmaco que se pierde en cada intervalo es justamente la dosis administrada. Los clculos de dosis y de frecuencia de administracin (intervalo) deben hacerse de tal forma que los niveles plasmticos del frmaco oscilen dentro del rango teraputico, esto es, deben seleccionarse una dosis e intervalo, de tal forma que la concentracin mxima en el plateau no sobrepase la concentracin txica mnima, y que la concentracin mnima en el plateau no sea inferior a la mnima eficaz.

Figura 2.7. En el grfico izquierdo se muestra las curvas concentracin plasmtica vs tiempo de un frmaco, obtenidas en individuos con sus sistemas de eliminacin del frmaco, normales (curva inferior) y con sus sistemas de eliminacin del frmaco deficientes (curva superior). En ambos casos se utiliz el mismo rgimen de dosificacin, 50mg c/6horas. Obsrvese que si la velocidad de eliminacin est disminuida, el plateau se establece en un nivel superior, y, en este ejemplo, a niveles txicos. En el grfico de la derecha la curva superior es la misma que se muestra en el grfico izquierdo, mientras que la inferior fue obtenida con un rgimen de 33 mg c/6 horas. Con este nuevo

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rgimen de dosificacin, en este paciente con sus sistemas de eliminacin deficientes, se obtiene una oscilacin de las concentraciones sanguneas en el plateau, dentro del rango teraputico, sin alcanzarse niveles txicos.

En las Figura 2.6 se observa la curva concentracin plasmtica vs tiempo, de una administracin mltiple endovenosa a intervalos regulares. Note que los niveles del frmaco permanecen dentro del rango teraputico de ste. Si este mismo rgimen de dosificacin se utiliza en un paciente en el cual los sistemas encargados de su eliminacin son deficientes se pueden obtener niveles txicos (Figura 2.7). En estas circunstancias debe modificarse el rgimen, disminuyendo la dosis y/o el intervalo (Figura 2.7, grfico derecho) para establecer la concentracin plasmtica del agente dentro de los niveles teraputicos. Si la situacin fuera a la inversa, esto es, que el frmaco se elimina rpidamente, se deber aumentar la dosis y/o disminuir el intervalo de dosificacin. Otro hecho que tambin puede observarse en estas curvas es que existe un periodo de latencia para alcanzar los niveles efectivos del frmaco. Cuando se requiere una rpida accin de ste, se recurre generalmente a la administracin inicial de una mayor dosis del frmaco, conocida como de ataque o dosis inicial, con la que se pretende alcanzar con esta los niveles teraputicos y continuar luego con las dosis habituales (Figura 2.6, grfico derecho). Tiempo de vida media (t1/2): tiempo para que una concentracin plasmtica dada caiga a la mitad de su valor Volumen de distribucin aparente (Vd): volumen de lquido corporal en el cual el frmaco parece distribuirse y en el que se supone tiene una concentracin del frmaco igual a la plasmtica. Clearance o depuracin (Cl): volumen de lquido corporal depurado en o los rganos de eliminacin del frmaco en la unidad de tiempo Biodisponibilidad (F): fraccin de la dosis administrada que alcanza la circulacin general Cintica de primer orden: un frmaco se elimina siguiendo una cintica de primer orden cuando su velocidad de eliminacin es proporcional a la cantidad frmaco remanente dentro del organismo.

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CAPITULO III INTERACCION FARMACOLOGICA El inicio, la intensidad y/o la duracin del efecto de un frmaco pueden ser alterados por la administracin conjunta de un segundo frmaco. Este fenmeno recibe el nombre de interaccin farmacolgica y determina dos posibilidades: Que la presencia del segundo frmaco disminuya el efecto del primer frmaco o agonista. En este caso, la interaccin farmacolgica se conoce con el nombre de antagonismo y el segundo frmaco recibe el nombre de antagonista. Que la presencia del segundo frmaco aumente el efecto del primer frmaco o agonista. En esta situacin, la interaccin farmacolgica se conoce con el nombre de sinergismo y este segundo frmaco recibe el nombre de sinergista. Segn la fase en que ocurra esta interaccin farmacolgica se puede hablar de: Antagonismo o sinergismo en la fase farmacutica. Antagonismo o sinergismo en la fase farmacocintica. Antagonismo o sinergismo en la fase farmacodinmica.

Antagonismo en la fase farmacutica Se caracteriza porque el antagonista disminuye la fraccin de la dosis disponible para absorberse. Esto lo puede lograr: disminuyendo la desintegracin de la forma farmacutica, disminuyendo la liberacin y/o disolucin de la sustancia activa, aumentando la prdida del agonista en el sitio de administracin antes de que ocurra la absorcin.

Sinergismo en la fase farmacutica El sinergista aumenta la fraccin de la dosis disponible para absorberse, lo que puede conseguirse: aumentando la desintegracin de la forma farmacutica, aumentando la liberacin y/o la disolucin de la sustancia activa, disminuyendo la prdida del agonista en el sitio de administracin antes de que ocurra la absorcin.

Antagonismo en la fase farmacocintica Aqu el antagonista disminuye la concentracin plasmtica del agonista lo que implica a su vez, una disminucin de la cantidad de agonista disponible para ir a actuar en el sitio de accin. Esto se puede lograr:

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Disminuyendo la absorcin del agonista (ej. formacin de complejos de difcil absorcin: tetraciclina en presencia de calcio). Aumentando la biotransformacin del agonista (ej. dicumarol en presencia de fenobarbital). Aumentando la excrecin del agonista (ej. cido acetilsaliclico en presencia de bicarbonato de sodio).

Sinergismo en la fase farmacocintica El sinergista aumenta la concentracin plasmtica del agonista lo que se traduce en un aumento de la cantidad de agonista disponible para actuar en el sitio de accin. Los mecanismos para conseguir ello son: Aumentando la absorcin del agonista (ej. el hidrxido de magnesio incrementa la absorcin del dicumarol). Disminuyendo la biotransformacin del agonista (ej. cloranfenicol que inhibe el metabolismo heptico de fenitona). Disminuyendo la excrecin del agonista (ej. probenecid que disminuye la excrecin de penicilina). Desplazando al agonista de su unin a protenas plasmticas (ej. las sulfas desplazan de su unin a protenas plasmticas al metotrexato).

Antagonismo en la fase farmacodinmica En esta situacin el antagonista no modifica la concentracin del agonista en el sitio de accin, pudindose distinguir los siguientes tipos: Antagonismo competitivo reversible Se caracteriza porque: El agonista y el antagonista compiten por un receptor comn. Puede existir semejanza estructural entre el agonista y el antagonista. El antagonista tiene afinidad por los receptores pero su actividad intrnseca es igual a cero. La interaccin de ambos agentes con el receptor es reversible, es decir, cualquiera de ellos puede desplazar al otro del receptor cuando se aumenta su concentracin en la vecindad del receptor. Las curvas dosis-efecto del agonista, en presencia de concentraciones crecientes del antagonista competitivo, se desplazan paralelamente hacia la derecha pero con igual efecto mximo (Fig. 3.1). antagonismo por atropina del efecto bradicardizante de la acetilcolina.

Ejemplo:

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Figura 3.1. Grfico que muestra la curva dosis efecto del agonista en ausencia y presencia de un antagonista competitivo reversible. La primera curva corresponde a la obtenida con el agonista slo y la segunda en presencia del bloqueador.

Antagonismo no-competitivo Caracterizado porque: - El agonista y el antagonista se unen a sitios diferentes. - No existe semejanza estructural entre agonista y antagonista. - Este tipo de interaccin no es revertida por un aumento de la dosis del agonista. - Las curvas dosis-efecto del agonista, en presencia de concentraciones crecientes de antagonista no-competitivo, no se desplazan hacia la derecha, observndose una disminucin del efecto mximo y de la pendiente de ellas (Fig. 3.2).

Figura 3.2. Representacin grfica de un antagonismo no competitivo. La primera curva corresponde a la del agonista slo y la segunda a la obtenida en presencia del bloqueador.

El antagonista no-competitivo puede alterar el complejo macromolecular en el cual est incluido el receptor. Otra posibilidad es que altere alguno de los eventos

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bioqumicos encargados de transportar el estmulo generado por la interaccin del agonista con el receptor. Los antagonistas no-competitivos son inespecficos con respecto al agonista, es decir, un mismo antagonista no-competitivo puede bloquear el efecto producido por agonistas que actan en diversos receptores. antagonismo por papaverina del efecto espasmognico de histamina.

Ejemplo:

Antagonismos funcional y fisiolgico A diferencia de las interacciones anteriores, en estos tipos de antagonismos ambos agentes son agonistas y alteran un parmetro biolgico en sentido opuesto. Si estos dos agentes actan en un mismo efector se habla de antagonismo funcional (ej. la histamina interactuando con receptores histaminrgicos contrae la musculatura lisa bronquial; el isoproterenol interactuando con receptores beta adrenrgicos la relaja). Si estos dos agentes actan en distinto efector se denomina antagonismo fisiolgico (ej. el isoproterenol disminuye la resistencia perifrica por accin sobre receptores beta adrenrgicos ubicados en los vasos de la musculatura esqueltica; la noradrenalina la aumenta por accin sobre receptores alfa adrenrgicos localizados en vasos de la piel y regin esplcnica. Sinergismo en la fase farmacodinmica En este tipo de interaccin, el sinergista no modifica la concentracin del agonista en el sitio de accin. Existen dos posibilidades: - Que sinergista y agonista acten en un receptor comn (ej. efecto contrctil de pilocarpina y acetilcolina en el msculo liso intestinal). - Que sinergista y agonista acten en distintos receptores generando cualitativamente igual efecto (ej. efectos contrctiles de histamina y acetilcolina en leo de cuy). El sinergismo en esta fase se llama tambin sinergismo de sumacin, debido a que la magnitud de la respuesta de ambos es aproximadamente igual a la suma de los efectos parciales de cada uno de ellos, en contraposicin al llamado sinergismo de potenciacin, en el cual la respuesta observada, como consecuencia de la administracin conjunta de ambos agentes, es mayor que la suma de las respuestas de cada uno de los efectos obtenidos con cada frmaco separadamente. Este ltimo tipo de interaccin ocurre frecuentemente en la fase farmacodinmica, aunque no es raro que ocurra en la fase farmacocintica, como por ejemplo, la potenciacin del efecto de las catecolaminas por inhibidores de la fosfodiesterasa.

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CAPITULO IV CARACTERISTICAS DE LA ACCION FARMACOLOGICA La mayora de los frmacos presentan efectos mltiples, debido a una o ms de las siguientes posibilidades: Interaccin con un mismo tipo de receptores ubicados en distintos efectores. Interaccin con distinto tipo de receptores. Accin de metabolitos activos originados del frmaco.

Los diversos tipos de efectos que puede producir un frmaco se pueden clasificar en: Efecto principal Es el efecto farmacolgico que caracteriza al frmaco o a un grupo de ellos y corresponde arbitrariamente al efecto farmacolgico por el cual se le utiliza en clnica. Efecto lateral Es el efecto que se produce simultneamente o levemente desfasado al efecto principal. Este efecto que en algunas circunstancias fue lateral, puede ser el principal en otras, por ejemplo, el efecto midritico de la atropina (efecto principal), buscado por el oftalmlogo, puede estar acompaado por sequedad de la boca (efecto lateral). A la inversa, la sequedad de la boca puede ser el efecto principal buscado por el dentista y como efecto lateral se puede producir midriasis. Efecto secundario Es un efecto que aparece tardamente despus de la administracin del frmaco y que puede ser consecuencia del efecto principal o del efecto lateral. Efecto residual Es consecuencia del fenmeno de acumulacin y se manifiesta por una acentuacin del efecto principal frente a una segunda dosis del frmaco. Reacciones adversas a medicamentos Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) se definen como un efecto nocivo de ste, que no es deseado por el mdico que lo prescribi y que se presenta en pacientes que han recibido el medicamento en dosis teraputicos. La gravedad de la RAM se puede clasificar como: 1. Leve: cuando no requiere antdoto, tratamiento o prolongacin de la hospitalizacin.

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2. Moderada: requiere cambio del medicamento aunque no siempre es necesario la suspensin del frmaco causal 3. Grave: cuando constituye una amenaza para la vida del paciente, requiere la suspensin del medicamento y un tratamiento especfico para la reaccin adversa 4. Letal: si es la causa directa o indirecta de la muerte del paciente Efecto txico La toxicidad de un frmaco puede ser: 1. Toxicidad por sobredosificacin Se produce por una dosificacin excesiva y corresponde a una acentuacin del efecto principal o lateral. Si la sobredosificacin es voluntaria o accidental se denomina toxicidad por sobredosificacin absoluta. En cambio, cuando se produce por la administracin de una dosis teraputica del frmaco en presencia de alteraciones orgnicas hablamos de toxicidad por sobredosificacin relativa. Toxicidad especfica Se produce cuando los frmacos son capaces de alterar en forma reversible o irreversible clulas, tejidos u rganos.

2.

La evaluacin de la toxicidad se hace mediante el ndice teraputico, que corresponde a la relacin entre la dosis txica promedio (DT50) y la dosis eficaz promedio (DE50). La DT50 se define como la dosis que produce un efecto txico especfico en el 50% de la poblacin, mientras que la DE 50, corresponde a aquella que produce un efecto teraputico determinado en el 50% de los individuos. El valor de este parmetro es un ndice del margen de seguridad del frmaco. En animales es posible determinar la dosis letal promedio (DL50). Variaciones del efecto farmacolgico Si se administra una misma dosis de un frmaco a una poblacin, la intensidad de las respuestas se distribuye de acuerdo a la curva de distribucin normal o curva de Gauss. El valor central es la media aritmtica de las respuestas y se puede estimar la amplitud de la variacin mediante la desviacin estndar. Anlogamente, si se estudia qu dosis produce un efecto de magnitud determinada en una poblacin, las dosis administradas tambin presentan una distribucin normal. La mayora de los individuos responde a una dosis correspondiente a la media aritmtica ms menos una desviacin estndar; a estos individuos se les conoce con el nombre de normorreactores. En el extremo izquierdo se sitan los hiperreactores, es decir, los individuos que responden a dosis mucho ms bajas que la mayora. En el extremo derecho se sitan los hiporreactores, esto es, los individuos que responden a una dosis muy superior a la mayora.

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Por lo tanto, el efecto farmacolgico de un frmaco no es de la misma magnitud en todos los individuos y tampoco es siempre igual en un mismo individuo. Factores que influyen en el efecto farmacolgico Especie Existen notables diferencias entre las distintas especies; de ah que los resultados obtenidos de la experimentacin animal deben extrapolarse con cautela a la especie humana (ej. la resistencia de la rata a la accin de histamina). Raza Diferencias tanto cuantitativas como cualitativas en la respuesta a frmacos se observan en diferentes razas humanas (ej. algunos grupos de raza negra y amarilla presentan anemia hemoltica cuando se les administra frmacos como la primaquina, nitrofuranos, etc.). Medio ambiente y dieta El medio ambiente con sus contaminantes puede alterar cuantitativamente la respuesta a un frmaco (ej. induccin enzimtica por el humo del cigarrillo). La dieta tambin adquiere relevancia puesto que influye en factores tales como unin a protenas, conjugaciones, pH urinario, etc. Peso y tamao corporal La dosis promedio del adulto puede calcularse basndose en la cantidad de frmaco que produce un efecto en el 50% de la poblacin de 18 a 65 aos con un peso aproximado de 70 kg. Ms apropiado es expresarla en funcin de la superficie corporal, lo que se determina en tablas considerando la altura y el peso del individuo. Edad Considerando las variaciones de los procesos farmacocinticos a lo largo de la vida, resulta importante considerar el factor edad, especialmente en recin nacidos y ancianos. Sexo Las variaciones hormonales cclicas, el embarazo, la lactancia, pueden influenciar tanto la dosis como los efectos de los frmacos. Factores genticos Estas respuestas pueden ser cuantitativa (hipo o hiperreactores) o cualitativamente distintas. La respuesta cuali o cuantitativamente diferente se conoce con el nombre de idiosincrasia.

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Factores patolgicos Los mecanismos responsables pueden ser de naturaleza farmacocintica (ej. alteraciones hepticas o renales) o farmacodinmica (ej. el aumento en sensibilidad a catecolaminas en pacientes con hipertiroidismo). Factores psicolgicos El solo hecho de administrar un frmaco puede producir efectos psquicos en un paciente totalmente independientes de la accin del frmaco. Esto es lo que se denomina reaccin a placebo. Placebo es toda sustancia inerte presentada como frmaco y administrada como tal. Algunos investigadores sealan que aproximadamente el 30% de las personas pueden ser reactores a placebo. Aumento de la tolerancia La administracin repetida de un frmaco determina a veces una disminucin gradual y progresiva de la respuesta, lo que obliga a aumentar la dosis para lograr el mismo efecto. A veces el aumento de la tolerancia se produce para un grupo de frmacos de estructura qumica semejante, lo que se denomina tolerancia cruzada. Taquifilaxis Es un caso especial de tolerancia que se produce rpidamente despus de repetir la dosis en un corto perodo de tiempo y desaparece tambin en un lapso breve. Aunque su mecanismo es poco conocido, se piensa que implica una deplecin temporal de algn metabolito esencial, un cambio en el contenido inico del tejido o una modificacin en las propiedades del receptor. Hipersensibilidad o alergia Es una reaccin anormal diferente del efecto farmacolgico del medicamento. Corresponde a una reaccin antgeno-anticuerpo, requiere de sensibilizacin previa y no existe relacin entre la dosis y el efecto. Puede presentarse en distintos rganos o tejidos, en forma inmediata o tarda y de variada intensidad. Otros factores que afectan la accin de frmacos, son: la constitucin o temperamento del individuo, la va de administracin, el horario de administracin, la dosis, etc.

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CAPITULO V INTRODUCCION A LA FARMACOLOGIA AUTONOMICA El sistema nervioso y el sistema endocrino son los principales factores que controlan e integran las funciones del organismo. Estos sistemas tienen varias propiedades en comn, incluyendo integracin de alto nivel en el cerebro, capacidad de influenciar procesos en regiones distantes del cuerpo y un uso intensivo de retroalimentacin. La principal diferencia entre estos dos sistemas es la manera de transmitir la informacin. En el caso del sistema endocrino, la transmisin es principalmente qumica a travs de hormonas llevadas por la sangre mientras que el sistema nervioso lo hace principalmente por transmisin elctrica rpida. Sin embargo, entre las clulas nerviosas (y entre stas y sus clulas efectoras), las seales son llevadas por impulsos qumicos ms bien que elctricos. La transmisin qumica se lleva a cabo por la liberacin de pequeas cantidades de molculas transmisoras (neurotransmisores con o sin cotransmisores) desde las terminaciones nerviosas hacia la sinapsis. El neurotransmisor atraviesa el espacio sinptico por difusin y activa o inhibe la clula postsinptica al unirse a la molcula receptora especializada. Dentro del sistema nervioso se pueden distinguir dos subdivisiones funcionales. Una es la divisin autonmica que es prcticamente independiente, en el sentido que su actividad no est bajo control directo consciente, y se relaciona con las funciones viscerales - dbito cardaco, flujo sanguneo a varios rganos, digestin, eliminacin, etc. - necesarias para la vida. Adems, mantiene la constancia del medio interno, contribuyendo a la conservacin de la homeostasis en los procesos de adaptacin del organismo frente a las exigencias cambiantes del medio exterior. La otra divisin es la somtica, que no es autnoma y se relaciona con funciones controladas conscientemente, tales como el movimiento, la respiracin y la postura. Tambin se describe como un caso aparte, el sistema nervioso entrico (SNE) que est localizado en la pared del tubo gastrointestinal y su estudio permiti definir la existencia de fibras nerviosas no colinrgicas y no adrenrgicas que inervan al msculo liso del tubo digestivo y de algunos territorios vasculares. Las sustancias transmisoras de este sistema son a) neuroaminas: acetilcolina, serotonina, noradrenalina y dopamina y b) neuropptidos y otros neurotansmisores: sustancia P, pptidos opiodes, pptido intestinal vasoactivo, colecistocinina, bombesina, motilina y el xido ntrico La farmacologa autonmica estudia aquellos frmacos que modifican el funcionamiento del Sistema Nervioso Autnomo (SNA) o los receptores autonmicos en las clulas efectoras controladas por el SNA (msculo cardaco, msculo liso y glndulas exocrinas). Para entender las acciones y la selectividad de estos frmacos, es necesario estudiar el SNA desde un punto de vista anatmico, fisiolgico y bioqumico.

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Nociones anatmicas y fisiolgicas Desde un punto de vista anatmico se pueden distinguir centros, vas eferentes y vas aferentes. Las vas eferentes tienen su origen en centros ubicados en el Sistema Nervioso Central (SNC). De las neuronas ubicadas en dichos centros emergen fibras llamadas preganglionares, revestidas de mielina. Estas fibras hacen sinapsis con neuronas ubicadas en los ganglios del SNA desde donde se originan a su vez las fibras postganglionares. Estas ltimas forman plexos perifricos de fibras amielnicas que inervan los diversos rganos de la vida autonmica o vegetativa; de esta manera se forma la unin neuroefectora. Las vas eferentes comprenden dos grandes subdivisiones: el sistema simptico o toracolumbar y el sistema parasimptico o craneosacral. Las vas aferentes estn constituidas por fibras en T que se originan en neurorreceptores ubicados en las diferentes vsceras. Se sabe desde la dcada de 1920 que la transmisin del impulso nervioso, tanto en las sinapsis interneuronales como en la unin neuroefectora, se realiza mediante la liberacin local de transmisores qumicos o neurotransmisores. SISTEMA SIMPATICO Los centros de este sistema (SS) estn ubicados en las columnas intermedio laterales de la mdula espinal, desde el octavo segmento cervical hasta el segundo o tercero lumbar. Los axones de estas neuronas emergen de la mdula junto con las races anteriores, penetran en los ganglios simpticos formando los rami comunicantes blancos y all hacen sinapsis con sus neuronas. Los ganglios del SS estn ubicados fuera del eje cerebroespinal y comprenden tres grupos: a) los paravertebrales, b) los prevertebrales, localizados en la cavidad abdominal y c) los terminales que se encuentran en la cavidad pelviana. La mdula adrenal corresponde a un ganglio simptico y se comporta como tal. Las fibras postganglionares que se originan en los ganglios simpticos, de los cuales emergen constituyendo los rami comunicantes grises, siguen un largo trayecto y llegan a los diversos rganos donde forman plexos terminales. Su distribucin es muy amplia y difusa y alcanza prcticamente a todos los rganos. En estado de reposo, el SS mantiene un tono bsico y cuando su actividad aumenta, prepara al organismo para las situaciones de emergencia. SISTEMA PARASIMPATICO Los centros de este sistema (SPS) estn ubicados en el cerebro medio (III par o motor ocular comn), en el bulbo raqudeo (VII par o facial, IX par o glosofarngeo y X par o vago) y en la regin sacra (segmentos II, III y IV).

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De estos centros emergen fibras preganglionares que forman parte de los troncos nerviosos correspondientes y hacen sinapsis en los ganglios de los pares craneales III (ganglio ciliar), VII (ganglio submaxilar y esfenopalatino) y IX (ganglio tico). De estos ganglios emergen fibras postganglionares cortas que inervan el ojo, las glndulas salivales y lagrimales y la mucosa de la regin nasofarngea y bucal. Con respecto al X par, inerva rganos torcicos y abdominales, y los nervios sacros, inervan los rganos pelvianos. Las formaciones ganglionares estn ubicadas en forma difusa en las paredes de los rganos, de manera que la fibra postganglionar es muy corta y se aloja en los rganos respectivos. NEUROTRANSMISORES En las sinapsis ganglionares, tanto del SS como del SPS y en las terminaciones postganglionares del SPS, el neurotransmisor es la acetilcolina; estas terminaciones se denominan colinrgicas. En las terminaciones del SS, el neurotransmisor es comnmente la noradrenalina (terminaciones adrenrgicas). Existen excepciones: las terminaciones simpticas de las glndulas sudorparas y en algunas terminaciones de los vasos sanguneos musculares, el neurotransmisor es la acetilcolina. La mdula adrenal, cuyo tejido cromafn puede considerarse equivalente a una fibra simptica postganglionar, secreta adrenalina y noradrenalina en una proporcin de 4 es a 1. Es importante enfatizar que los trminos simptico y parasimptico son de tipo anatmico y no dependen del transmisor qumico liberado en las terminaciones nerviosas, ni del tipo de efecto que provoque la actividad nerviosa. ETAPAS DE LA NEUROTRANSMISION QUIMICA Cualquiera que sea el tipo de neurona a considerar, las etapas fundamentales de la transmisin qumica son las mismas. Cada una de estas etapas es un lugar potencial para la intervencin farmacolgica y ellas son las siguientes: 1. 2. 3. 4. Biosntesis del transmisor Almacenamiento del transmisor Liberacin del mediador por un potencial de accin nervioso Interaccin del mediador liberado con receptores en la membrana de la clula efectora y el cambio que se produce en sta 5. Desaparicin del neurotransmisor Biosntesis, almacenamiento, liberacin y desaparicin del neurotransmisor En el cuerpo celular se encuentran los organelos que participan en la sntesis de enzimas, as como retculos endoplsmicos rugosos y lisos que se consideran destinados al transporte intracelular. En el axn se encuentran mitocondrias y un sistema de microtbulos y neurofilamentos. En las terminaciones se encuentran mitocondrias y ribosomas y adems grnulos o vesculas sinpticas.

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La sntesis de enzimas se realiza en el cuerpo celular y migran dentro del axn; es un fenmeno activo. En las terminaciones se realizan las ltimas etapas de la sntesis del neurotransmisor y el almacenamiento en las vesculas sinpticas. La sntesis de acetilcolina se produce por reaccin de la acetilcoenzima A y la colina, catalizada esta reaccin por la colinoacetilasa. Esta enzima se forma en el cuerpo celular desde donde es transportada a las terminaciones. La colina penetra en el nervio mediante un proceso de transporte activo y la formacin de acetilcoenzima A se realiza como en todas las clulas. En las fibras adrenrgicas, las vesculas sinpticas, se forman en el cuerpo y son transportadas por el axn hacia las terminaciones donde se concentran.

Figura 5.1. Diagrama de la unin neuroefectora del sistema nervioso parasimptico perifrico.

La sntesis de noradrenalina se inicia con la captacin de tirosina por la terminacin nerviosa adrenrgica, luego con la participacin de varias enzimas, como se ver en el captulo de "Frmacos Adrenrgicos", se obtiene el neurotransmisor final. La noradrenalina puede penetrar, desde el espacio sinptico al citoplasma de la terminacin, por transporte activo y de all entrar a las vesculas sinpticas. La liberacin de cantidades suficientes del neurotransmisor para transmitir el impulso, se produce cuando la terminacin nerviosa se despolariza por la llegada de un potencial de accin. Esta liberacin requiere la presencia de calcio que penetra en forma masiva cuando se produce este cambio de voltaje.

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La mayor parte de la liberacin de noradrenalina y de acetilcolina se hace por exocitosis . Este fenmeno se inicia con la unin de la membrana de la vescula con la membrana celular y sigue con su ruptura que entrega al espacio sinptico todo el contenido del grnulo. Para que el efecto no se prolongue indefinidamente, es necesario que el mediador desaparezca rpidamente desde el espacio sinptico. Esto puede producirse por su inactivacin o por su recaptacin por parte de la terminacin nerviosa. La acetilcolina es inactivada instantneamente por la acetilcolinoesterasa presente, en grandes cantidades, en el espacio sinptico; se degrada a cido actico y colina, siendo esta ltima captada nuevamente por la terminacin. La noradrenalina desaparece principalmente por recaptacin activa por la terminacin nerviosa. En el interior de la terminacin puede ser inactivada por la monoaminooxidasa (MAO). Adems, una pequea fraccin es captada por tejidos extraneuronales, donde puede ser degradada por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Cotransmisin. Las neuronas del SNC, SNA y del SNE se caracterizan por sintetizar y almacenar conjuntamente cotransmisores de diversa naturaleza. Este fenmeno ya no es considerado como una excepcin y representa un enriquecimiento en la capacidad de la neurona para emitir informacin. En el SNA los cotransmisores tienen un origen o precursor distinto y pueden estar almacenados en un mismo grnulo o en distintos grnulos; cuando estn en el mismo sitio, el estmulo nervioso los liberar en forma conjunta, si estn en lugares diferentes, su liberacin puede ser diferenciada dependiendo de la magnitud del estmulo. El efecto que se obtenga de esta liberacin de ms de un neurotransmisor va a depender de la accin de cada uno sobre su receptor especfico y se pueden dar las siguientes posibilidades: a) que cada neurotransmisor actu sobre receptores situados en clulas distintas de un mismo rgano, b) que las interaccin con el respectivo receptor de lugar a efectos similares, que los efectos sean distintos, opuestos o no, c) que la interaccin de una sustancia con su receptor potencie la interaccin del otro con sus respectivos receptores y e) que la interaccin dificulte la interaccin del otro, en el receptor o en las reacciones siguientes. Este tipo de interacciones se producen a nivel postsinptico pero en posible que tambin se produzcan a nivel presinptico y puede suceder que la activacin del receptor presinptico por un neurotransmisor altere la sntesis y liberacin de s mismo o sobre las del cotransmisor. Todas las posibilidades que se pueden producir, explica la gran plasticidad funcional que posee una terminacin nerviosa. Interaccin presinptica. Los receptores presinpticos pueden ser de dos tipos: autorreceptores, si responden al neurotransmisor de la neurona que lo libera y heterorreceptores, cuando el neurotransmisor procede de otras terminaciones. Este tipo de interacciones determina una modulacin positiva o negativa sobre la actividad de la neurona que se

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puede traducir en un cambio en la capacidad de liberar el neurotransmisor o modificar la sntesis de este. Cuando se estimula el autorreceptor se inhibe la liberacin del neurotransmisor desde la terminacin nerviosa. Los heterorreceptores presinpticos tienen una mayor presencia en las terminaciones nerviosas y constituyen un sistema de regulacin de la sinapsis que puede ser utilizado con fines farmacolgicos. Muchas terminaciones adrenrgicas poseen heterorreceptores colinrgicos y viceversa. Receptores El transmisor qumico acta en las dendritas de la segunda neurona y en las clulas efectoras mediante su combinacin con receptores especficos. La combinacin con estos receptores inicia una cadena de eventos que se traducen en un impulso nervioso o una alteracin del estado funcional de la clula efectora. Para la acetilcolina, se supone que los receptores situados en los ganglios son distintos de los de las clulas efectoras ya que sus efectos pueden ser imitados o bloqueados por frmacos diferentes. Los efectos ganglionares son reproducidos por nicotina y a estos receptores se les denomina nicotnicos y los producidos en los efectores son reproducidos por la muscarina y se les denomina muscarnicos. En las clulas efectoras inervadas por las terminaciones adrenrgicas tambin existen principalmente dos tipos de receptores que se denominan alfa y beta, respectivamente. La presencia de receptores no implica necesariamente la presencia de inervacin por parte de los respectivos sistemas. Por ejemplo, los vasos sanguneos tienen receptores colinrgicos aunque no reciben inervacin parasimptica. La estimulacin simptica produce efectos generales en todos los rganos o sistemas que inerva este divisin del SNA, en cambio el SPS produce efectos localizados.
ACCIONES DEL SIMPATICO Y PARASIMPATICO Organo efector simptico Ojo Msculo radial del iris 1 contraccin (midriasis) Msculo circular del iris Msculo ciliar 2 relajacin (visin lejana) Glndulas lagrimales secrecin + Glndulas Nasofarngeas Salivales 1 secrecin + K+ y H2O secrecin amilasa Sudorparas 1 secrecin localizada Msculo piloerector 1 contraccin ++ Cpsula esplnica 1 contraccin +++ 2 relajacin + Corazn Ndulo sinusal 1 (2 ) frecuencia cardaca ++ Aurcula Ndulo AV 1 (2 ) contractilidad y velocidad de conduccin ++ 1 (2 ) automatismo y velocidad de conduccin ++ parasimptico Contraccin (miosis) Contraccin (visin cercana) Secrecin +++ Secrecin ++ secrecin +++ K+ y H2O Secrecin generalizada +++

frecuencia cardiaca, paro vagal +++ contractilidad, acortamiento duracin potencial de accin ++ velocidad de conduccin, bloqueo AV +++

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Sistema His-Purkinje Ventrculo

Arteriolas Coronarias Piel y mucosas Msculo esqueltico Cerebrales Pulmonares Vsceras abdominales Glndulas salivales Renales Venas Pulmn Msculo traquebronquial Glndulas bronquiales Estmago Motilidad y tono Esfnteres Secrecin Intestino Motilidad y tono Esfnteres Secrecin Vescula biliar Vejiga urinaria Detrusor Trgono y esfnter Urter Motilidad y tono Utero Grvido Organos sexuales masculinos Aparato yuxtaglomerular Mdula suprarrenal Msculo esqueltico Hepatocito Pncreas Acinos Clulas Clulas Adipocitos Glndula pineal

1 (2 ) automatismo y velocidad de conduccin +++ 1 (2 ) contractilidad, velocidad de conduccin, automatismo y velocidad de marcapasos idioventriculares +++ 1 y 2 constriccin + 2 dilatacin ++ 1 y 2 constriccin +++ 1 constriccin ++ 2 dilatacin ++ 1 constriccin 1 constriccin + 2 dilatacin 1 constriccin +++ 2 dilatacin + 1 y 2 constriccin +++ 1 y 2 constriccin +++ 1 y 2 dilatacin + 1 y 2 constriccin ++ 2 dilatacin ++ 2 dilatacin + 1 reduccin secrecin 2 facilitacin secrecin 1 y 2 , 2 disminucin 1 contraccin 1 y 2 , 1 y 2 disminucin + 1 contraccin 2 inhibicin 2 relajacin + 2 relajacin + 1 contraccin ++ 1 aumento 2 relajacin ++ 1 contraccin 1 eyaculacin ++ 1 estimulacin de renina ++ 2 inhibicin de renina + 2 facilitacin contractilidad, glucogenlisis, captacin de K+ 1 ; 2 gucogenlisis y gluconeognesis +++ reduccin secrecin 2 reduccin secrecin +++ 2 aumento secrecin + 2 aumento secrecin + 1 y 3 aumento liplisis +++ 2 disminucin liplisis + sntesis de melatonina

Poco efecto Poco efecto

dilatacin dilatacin? dilatacin dilatacin dilatacin

dilatacin ++

contraccin ++ estimulacin +++ aumento ++ relajacin + estimulacin +++ aumento +++ relajacin + estimulacin contraccin + contraccin +++ relajacin ++ aumento? variable Ereccin +++

secrecin (nicotnica) sntesis de glucgeno Aumento de secrecin ++

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Conexiones centrales Las diversas conexiones centrales del SNA explica el hecho que se observen reacciones neurovegetativas que no tienen su origen en la va aferente sino en estmulos de carcter sensorial y aun psquico. Las principales conexiones se establecen con la corteza, sistema lmbico, cerebelo, hipotlamo y bulbo raqudeo. El hipotlamo es el principal sitio de integracin de las funciones del SNA. Se relaciona con la regulacin de la temperatura corporal, balance de agua, metabolismo de los hidratos de carbono, de lpidos, presin sangunea, emociones, sueo y reflejos sexuales. Lo que se conoce como equilibrio neurovegetativo implica, en cada rgano, cierto predominio de un sistema sobre el otro. Por ejemplo, el sistema vascular slo recibe inervacin simptica, de manera que el tono vasomotor, fundamental para regular la presin arterial, depende casi exclusivamente del aumento o disminucin de la actividad del simptico. La frecuencia cardaca en reposo depende del vago. Las secreciones y la motilidad del aparato digestivo dependen en forma predominante del SPS, al igual que la acomodacin del cristalino y el dimetro pupilar. En algunos rganos, las acciones de ambos sistemas no son opuestas: las glndulas salivales responden con secrecin tanto por la estimulacin del SS como del SPS. La del SS es viscosa y pobre en enzimas, en cambio la del SPS es fluida y con gran actividad enzimtica. Acciones farmacolgicas en el SNA Las acciones farmacolgicas pueden ocurrir en cuatro sitios diferentes: a) en los centros localizados en el SNC, b) en los ganglios, c) en la unin neuroefectora y d) en la va aferente. La accin en el SNC y en la va aferente se vern en los captulos respectivos. Ganglios Las acciones farmacolgicas a este nivel se traducen en efectos mediados por el SS y el SPS. Se distinguen frmacos estimulantes y sus efectos dependern del sistema que predomine en cada rgano. Por ejemplo, se produce aumento de la presin arterial por estimulacin del SS y aumento de la motilidad y secreciones del tubo digestivo por estimulacin del SPS. Tambin existen frmacos bloqueadores ganglionares y sus efectos tambin dependern del sistema que predomine en un determinado rgano. Unin neuroefectora

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Las acciones a este nivel se pueden producir en la biosntesis, almacenamiento, liberacin local del neurotransmisor, su desaparicin, as como sobre la accin que produce en los efectores.

1. Biosntesis Puede ser modificada por frmacos que bloquean el transporte activo de los substratos que la neurona requiere para este fin. El hemicolinio bloquea la entrada de colina, la fenilalanina compite con el transporte activo de tirosina en la terminacin adrenrgica. Tambin existen frmacos que compiten con los substratos frente a los sistemas enzimticos, inhibiendo de este modo la formacin del transmisor: homlogo trietlico de la colina, alfa metil-p-tirosina, alfa metildopa, etc.

2. Almacenamiento La reserpina impide el almacenamiento del mediador en las terminaciones adrenrgicas, bloqueando su incorporacin al grnulo. 3. Liberacin La toxina botulnica impide la liberacin de acetilcolina en las terminaciones colinrgicas. El bretilio hace lo mismo con la liberacin de noradrenalina en las terminaciones adrenrgicas. La tetrodotoxina detiene la conduccin del potencial de accin hacia la terminacin, suprimiendo el mecanismo fisiolgico de la liberacin del mediador. Algunos frmacos promueven la liberacin del neurotransmisor desde la terminacin nerviosa: la tiramina libera noradrenalina. 4. Desaparicin del neurotransmisor La cocana impide la recaptacin de noradrenalina por la terminacin simptica, potenciando as la accin del neurotransmisor. Tambin hay frmacos que inhiben las enzimas encargadas de la inactivacin del mediador: la fisostigmina inhibe la acetilcolinoesterasa, diversos frmacos inhiben a la MAO y otros a la COMT. Se prolonga de esta manera la supervivencia del neurotransmisor en el espacio sinptico y, en general, se comportan como estimulantes de los efectores respectivos. 5. Efectores Hay frmacos que ejercen su accin en el receptor de la clula efectora. Algunos imitan la accin del neurotransmisor: la metacolina produce casi los mismos efectos que la acetilcolina, el metaraminol remeda los efectos de las catecolaminas en los receptores alfa y el isoproterenol lo hace en los receptores beta.

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Por otro lado, hay frmacos que se unen al receptor sin ejercer actividad intrnseca y por consiguiente inhiben competitivamente la accin de los neurotransmisores. La atropina se une al receptor colinrgico muscarnico, la fenoxibenzamina bloquea receptores adrenrgicos alfa y el propranolol ocupa receptores beta adrenrgicos.
PASOS EN LA TRANSMISION COLINERGICA Efecto de frmacos Proceso Frmaco Sitio Propagacin del PA Anestsicos locales Axn Sntesis transmisor Hemicolinio Terminal nervioso

Liberacin transmisor Toxina botulnica Vescula Bloqueo del receptor Atropina Receptor muscarnico Bloqueo del receptor Tubocurarina Receptor msculo esqueltico Bloqueo del receptor Hexametonio Receptor ganglio Inactivacin Neostigmina Acetilcolinoesterasa enzimtica PASOS EN LA TRANSMISION ADRENERGICA Efecto de frmacos Proceso Frmaco Sitio Accin Propagacin del PA Anestsicos locales Axn Bloquea canal de Na, Bloquea conduccin Sntesis transmisor metiltirosina Terminal Bloquea sntesis Almacenamiento Reserpina Vesculas Deplecin del transmisor transmisor Liberacin transmisor Noradrenalina Receptor 2 Modula liberacin Captacin transmisor Cocana, Imipramina Terminal Inhibe captacin, potencia al NT* Bloqueo del receptor Prazosina Receptor 1 Impide activacin Bloqueo del receptor Propranolol Receptor Impide activacin Inactivacin enzimtica Fenelcina MAO Aumenta reserva del NT*

Accin Bloquea canal de Na, bloquea conduccin Bloquea captacin de colina Impide liberacin Impide activacin Impide activacin Impide activacin Prolonga y aumenta efecto del transmisor

*NT = neurotransmisor

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CAPITULO VI FARMACOS COLINERGICOS Se denominan frmacos colinrgicos o parasimpaticomimticos a aquellos que producen efectos equivalentes a los que se obtienen por estimulacin del SPS. Se debe recordar que la acetilcolina no slo ejerce su accin en la unin neuroefectora muscarnica, sino que tambin en el ganglio autnomo, en la unin neuromuscular y en sinapsis del SNC. Llamaremos, en forma arbitraria, frmacos colinrgicos a los que remedan la accin de tipo muscarnica de la acetilcolina. Se distinguen 5 tipos de receptores muscarnicos: M1, M2, M3, M4 y M5 Receptores M1. Se encuentran localizados preferentemente en el SNC, neuronas perifricas y en las clulas parietales del estmago. Sus efectos son de tipo excitatorio ya que producen despolarizacin de las membranas a travs de una disminucin de la conductancia del K+. La activacin de estos receptores produce estimulacin central y secrecin de HCl en el estmago. La transduccin se realiza a travs de protenas G y de un aumento de los segundos mensajeros IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol) por estimulacin de la fosfolipasa C. Receptores M2. Se encuentran en los nervios perifricos y en el corazn. Sus efectos son de tipo inhibitorio, aumentando la conductancia del K + e inhibiendo los canales de Ca++. Su activacin produce disminucin de la frecuencia cardaca (hiperpolarizacin por aumento de K+) y de la fuerza de contraccin (disminucin entrada de Ca++). La transduccin se realiza a travs de protenas G y de una disminucin del AMPc debido a una inhibicin de la adenilciclasa. Receptores M3. Estn localizados en las glndulas y en el msculo liso .Aumentan la conductancia del Na+ y sus efectos son de carcter excitatorio y su estimulacin induce salivacin, sudoracin y contraccin del msculo liso. El mecanismo de transduccin es similar al de los receptores M1. Los receptores M3 tambin se localizan en el endotelio vascular y su estimulacin induce la liberacin del factor relajante derivado del endotelio u xido ntrico (NO). Algunos autores piensan que los receptores M4 estn localizados en el ojo y su estimulacin producira miosis y acomodacin del cristalino para la visin cercana. Su mecanismo de transduccin es similar al de los receptores M 2. Con respecto a los receptores M5, no est todava clara cual es su importancia fisiolgica. Los frmacos colinrgicos pueden producir su efecto a travs de dos mecanismos: a) por unin a los receptores respectivos, desarrollando actividad intrnseca; estos de denominan colinrgicos directos, b) por inhibicin de la actividad de la acetilcolinoesterasa, esto se traduce en un aumento de la supervivencia del neurotransmisor y por consiguiente un aumento de su concentracin en el sitio de accin; se denominan colinrgicos indirectos o anticolinoestersicos. Estos ltimos pueden ejercer adems, accin en el ganglio, unin neuromuscular y en el SNC; en estos sitios tambin inhibiran a la enzima, siempre que tengan acceso a esos niveles. Entre los colinrgicos directos se distinguen dos grupos:

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a)

b)

anlogos de la acetilcolina o steres de la colina. Debido a la rpida hidrlisis de la acetilcolina, su efecto es muy fugaz y por este motivo se han sintetizado derivados que son menos susceptibles a la accin de las colinoesterasas. Entre estas sustancias se encuentran la metacolina, el carbacol y el betanecol (urecolina). alcaloides naturales que poseen actividad muscarnica y entre los cuales destaca por su importancia clnica, la pilocarpina.

El estudio de los colinrgicos indirectos se inicia con la fisostigmina (eserina) que es un alcaloide obtenido de la semilla del haba de Calabar. Posteriormente se han obtenido productos sintticos que producen una inhibicin fcilmente reversible de la enzima. Del estudio de productos rganofosforados utilizados como insecticidas, se han encontrado algunos cuyo mecanismo de accin consiste en inhibir las colinoesterasas, combinndose con stas de una manera tal, que la disociacin del complejo es muy lenta; en este caso se habla de anticolinoestersicos irreversibles. A) Anlogos de acetilcolina Se han obtenido steres de la colina introduciendo pequeas variaciones en la estructura de la acetilcolina, conservando las propiedades farmacolgicas. Estos cambios estructurales dificultan o anulan la accin de las enzimas inactivadoras. Uno de estos cambios es el agregado de un grupo metilo en posicin , obtenindose la acetil--metilcolina o metacolina. Este frmaco acta sobre receptores muscarnicos y carece de accin sobre el ganglio y la placa motora. Es resistente a la accin de la colinoesterasa inespecfica (pseudocolinoesterasa) mientras que la acetilcolinoesterasa la inactiva mucho ms lentamente que a la acetilcolina. Otra alteracin de la molcula de la acetilcolina es la sustitucin del cido actico por cido carbmico con lo que se obtiene la carbaminoilcolina o carbacol. Este es resistente a ambas colinoesterasas y posee accin nicotnica. El betanecol o urecolina se obtiene introduciendo ambas modificaciones: agregado de un grupo metilo y sustituyendo el cido actico por carbmico; resiste la accin de las dos enzimas.

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CARACTERISTICAS DE LOS ESTERES DE COLINA Caracterstica Acetilcolina Metacolina +++ + Susceptibilidad Acetilcolinoesterasa Acciones farmacolgicas ++ +++ Cardiovasculares ++ ++ Gastrointestinales ++ ++ Vas urinarias + + Pupila ++ + Nicotnicas

Carbacol + +++ +++ ++ +++

Betancol +++ +++ ++

Farmacocintica La absorcin desde el aparato digestivo es muy irregular; inyectadas por va subcutnea o intramuscular pasan fcilmente a la sangre. La metacolina es destruida en el tracto GI cuando es administrada per os. No atraviesan la barrera hematoenceflica (BHE) ni placentaria; no se conocen sus procesos de biotransformacin ni de excrecin. Efectos farmacolgicos Corresponden en general a los de la estimulacin del SPS. En el caso de la metacolina, predominan los efectos cardiovasculares mientras que para carbacol y betanecol, lo que predomina son los efectos sobre el aparato digestivo y las vas urinarias. 1. Efectos cardiovasculares La inyeccin endovenosa de metacolina produce un descenso de la presin arterial (vasodilatacin arteriolar) que se acompaa de taquicardia refleja; es 200 veces ms potente que la acetilcolina. La taquicardia refleja puede ser sobrepasada por el efecto directo sobre el ndulo sinusal cuando se emplean dosis alta lo que se traduce en bradicardia. La accin de la acetilcolina a nivel del corazn se debe principalmente a activacin de receptores muscarnicos pero tambin puede deberse a inhibicin presinptica de la liberacin de noradrenalina en terminaciones adrenrgicas (inhibicin heterorreceptora). La vasodilatacin se debe a estimulacin de receptores M 3 de las clulas endoteliales que promueve la liberacin de NO. Los efectos cardiovasculares del carbacol y del betanecol son poco marcados.

2. Efectos sobre el aparato digestivo Aumentan las secreciones digestivas, principalmente se estimulan ms las glndulas salivales y gstricas que las intestinales y pancreticas, elevan el tono de la musculatura lisa intestinal, estimulan las contracciones del intestino y relajan los esfnteres; estos ltimos efectos determinan una aceleracin del trnsito intestinal, con diarrea y clicos. Estos efectos se producen con mayor intensidad con carbacol y betanecol que con la metacolina. 3. Efectos oculares Producen miosis por contraccin del msculo circular del iris y alteracin de la acomodacin del cristalino por contraccin del msculo ciliar; la visin queda

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acomodada para los objetos cercanos. La presin intraocular desciende debido a un mejor drenaje del humor acuoso por la contraccin del msculo ciliar que permite la abertura del canal de Schlem y de los espacios de Fontana, tambin contribuye a este efecto la miosis. 4. Otros efectos Aumentan el tono del fondo de la vejiga y relajan el esfnter vesical. Estimulan la contraccin de los urteres y de los bronquios. Aumentan diversas secreciones: respiratorias, lagrimales y sudorparas.
Organo EFECTOS COLINERGICOS DIRECTOS Ojo Msculo circular Msculo ciliar Secrec. lagrimal Corazn Ndulo sinusal Aurcula Ndulo A-V Ventrculos Vasos sanguneos Arterias Venas Pulmn Msculo bronquial Glndulas bronq. Tracto GI Motilidad Esfnteres Secrec. salival Secrec.gstrica Secrec. intest. Vejiga urinaria Detrusor Trgono y esfnter Glndulas Sudorparas Nasofarngeas Respuesta

Contraccin (miosis) Contraccin (visin cercana) Aumento Bradicardia M2 Inotropa (-) M2 Disminucin PR M2 Disminucin velocidad de conduccin M2 Inotropa (-) muy leve Dilatacin (FRE) M4 Contraccin (directo, dosis altas) Dilatacin (FRE) M4 Contraccin (directo, dosis altas) Broncoconstriccin M3 Aumento secrecin M3 Aumento M3 Relajacin M3 Aumento M3 Aumento M1 Aumento M3 Contraccin M3 Relajacin M3 Aumento secreciones Aumento secreciones M3

B) Alcaloides naturales La muscarina tiene importancia en la intoxicacin por hongos y la arecolina se utiliza como vermfugo. La pilocarpina es la que tiene mayor importancia clnica y por este motivo se detallan sus principales caractersticas.

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La pilocarpina se absorbe al ser administrada por va oral e instilada en la conjuntiva, penetra en el globo ocular. Atraviesa la barrera hematoenceflica, siendo en parte inactivada en el organismo y es excretada por la orina. Sus acciones farmacolgicas son iguales a las que producen los colinrgicos directos derivados de la acetilcolina con algunas diferencias que corresponden a acciones en otras sinapsis. Produce intensa sudoracin, el efecto sobre la presin arterial es variable: puede aumentarla por accin ganglionar y por liberacin de catecolaminas desde la mdula adrenal. Por va endovenosa produce estimulacin en la corteza cerebral, este efecto es bloqueado por atropina. Usos clnicos de frmacos colinrgicos directos 1. Alteraciones del aparato gastrointestinal: Ileo paraltico: para estimular el tono y las contracciones del tubo digestivo en el perodo postoperatorio despus de intervenciones abdominales, despus de vagotoma y en casos de megacolon congnito. Tambin se emplean en atona y retencin gstrica. El frmaco empleado es el betanecol por va oral y por va subcutnea cuando la retencin es completa. Siempre se debe estar seguro que no existe una obstruccin mecnica. En el reflujo gastroesofgico y en la gastroparesia son de segunda eleccin cuando el uso de cisaprida o de metoclopramida no da resultados o no estn indicados. Tambin se utiliza la pilocarpina en la xerostoma. 2. Atona vesical: se administra preferentemente betanecol por va oral o subcutnea. Est contraindicada la administracin por va endovenosa o intramuscular por los efectos cardacos que puede producir. Tambin se emplea en la retencin urinaria postoperatoria o postparto y en algunos casos de vejiga hipotnica. En todos estos casos se debe asegurar la ausencia de un obstculo mecnico 3. Glaucoma: En el ataque agudo de glaucoma de ngulo estrecho se debe reducir rpidamente la presin intraocular y se utiliza acetazolamida y manitol para reducir la secrecin del humor acuoso y pilocarpina para facilitar su drenaje; el tratamiento, a la larga, es quirrgico. En el glaucoma de ngulo abierto se emplean colinrgicos de accin directa (pilocarpina) o anticolinoestersicos de accin corta o de accin prolongada. Tambin se utilizan bloqueadores beta de aplicacin tpica. En la iridociclitis la pilocarpina se usa en forma alternada con la atropina para evitar la adherencia del iris al cristalino o con la crnea (sinequia posterior o anterior, respectivamente) 4. Diagnstico de intoxicacin atropnica: al administrar estos frmacos, no se producen los efectos caractersticos de ellos, tales como salivacin, sudoracin y aumento de la motilidad intestinal. 5. Diagnstico de feocromocitoma: con la administracin de frmacos colinrgicos se produce un alza brusca de la presin arterial por descarga de catecolaminas desde la mdula adrenal. En la actualidad se prefiere la determinacin de catecolaminas en la orina.

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USOS CLINICOS COLINERGICOS DIRECTOS Ileo paraltico Reflujo gastroesofgico Gastroparesia Xerostomia Atona vesical Glaucoma Diagnstico intoxicacin anticolinrgicos

Reacciones adversas Consisten en un aumento de sus efectos farmacolgicos por sobredosificacin; adquieren mayor gravedad en enfermos asmticos o con lcera pptica y se deben tratar con la administracin de atropina. C) Inhibidores de la colinoesterasa Se distinguen dos grupos: a) los inhibidores reversibles, que estn representados por fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, edrofonio, etc. y b) los irreversibles u rganofosforados tales como el ecotiofato que se utiliza como medicamento y el paratin que es un insecticida. Mecanismo de accin Se sabe que el receptor de la enzima tiene dos zonas de afinidad por la acetilcolina: una de carcter aninico, probablemente un grupo carboxilo disociado en el cual se une la parte catinica de la acetilcolina, la otra zona de carcter estertico, constituida por un grupo bsico y un grupo cido protonado que forma una unin covalente con el tomo de carbono del grupo carbonilo que es electroflico. Cuando la acetilcolina se une a la esterasa en la forma sealada, se libera colina y la enzima queda acetilada en la zona estertica. Luego esta unin se hidroliza rpidamente, se libera el cido actico y se restablece el grupo estertico. La fisostigmina y sus anlogos se combinan con ambos sitios de la enzima producindose en seguida la separacin y liberacin de la parte de la molcula que puede considerarse anloga a la colina. El sitio estertico queda unido al cido dialquilcarbmico, el cual se libera ms tarde por hidrlisis. La afinidad que muestran estos compuestos por la enzima es mucho mayor que la de la acetilcolina.

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Figura 6.1. A. Esquema simplificado de la hidrlisis de la acetilcolina. Arriba se muestra la unin del mediador a la parte activa de la enzima (grupo acetilo al sitio estertico y la colina al sitio aninico). Al centro se visualiza la liberacin de la colina, quedando la enzima acetilada. La tercera etapa muestra la ruptura del enlace acetilo-enzima por la adicin de agua. Todo este proceso se lleva a cabo en aproximadamente 150 microsegundos. B. Inactivacin de la enzima por inhibidores reversibles (prostigmina, por ej.). La unin de estos se realiza de manera similar a lo descrito en A. La enzima queda carbamilada y por ende, inactiva; esta unin es ms resistente a la hidratacin y este proceso se puede prolongar desde 30 minutos a 6 horas.

En el caso del edrofonio, la unin slo se realiza en la zona aninica impidiendo la unin con la acetilcolina. Los derivados rganofosforados tienen afinidad slo por el sitio estertico al cual se unen en forma sumamente estable formndose un enlace covalente entre el fsforo y la enzima, por esta razn su hidrlisis es lentsima. La inactivacin de la enzima dura cientos de horas. En las primeras horas se puede inducir la hidrlisis con frmacos como las oximas, pero pasadas algunas horas, la unin se hace irreversible y para que se recupere la actividad anticolinoestersica de deben sintetizar nuevas molculas de enzima.

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Figura 6.2. A. Inactivacin de la enzima por rganofosforados. Se forma un enlace covalente entre el fsforo y el sitio estertico. Esta unin es sumamente estable y se hidroliza en agua a una velocidad muy baja: este proceso puede durar cientos de horas. B. Reactivacin por oximas de la enzima fosforilada. El oxgeno nucleoflico de la oxima reacciona con el complejo fosforilado lo cual da como resultado la desfosforilacin de la enzima y por lo tanto su activacin.

Acciones farmacolgicas Estas corresponden a las que produce la acetilcolina en las distintas sinapsis: a) estimulacin de receptores muscarnicos en los rganos efectores del SNA, b) estimulacin, seguida de depresin de todos los ganglios del SNA y de la musculatura esqueltica por activacin de receptores nicotnicos y c) estimulacin con depresin posterior ocasional en receptores colinrgicos centrales. Para que estos efectos se produzcan, se requiere que se libere el mediador en la respectiva sinapsis. Para producir efectos a nivel del SNC, deben atravesar la barrera hematoenceflica (fisostigmina y organofosforados). Farmacocintica La fisostigmina se absorbe bien al ser administrada por va oral y desde las mucosas donde se aplica. La neostigmina y el edrofonio son ms polares y por lo tanto su absorcin desde el tubo digestivo es irregular; a este nivel, cierta fraccin de la neostigmina es destruida. Los nuevos anticolinoestersicos reversibles se diferencian de la neostigmina en lo siguiente: el edrofonio tiene un menor perodo de latencia y una menor duracin de accin, la piridostigmina y el ambenomio son menos activos pero tienen un efecto ms prolongado y producen menos reacciones adversas.

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Los rganofosforados son ms liposolubles y por lo tanto se absorben ms fcilmente, no slo desde el tracto GI sino que tambin desde la piel y mucosas. Cuando se usan como insecticidas pueden producir intoxicacin en las personas que manipulan el frmaco. Los rganofosforados y la fisostigmina atraviesan la BHE y producen efectos a nivel del SNC. Usos clnicos de los anticolinoestersicos 1. Para el tratamiento del ileo paraltico se utiliza la neostigmina. 2. En el glaucoma agudo. 3. Acelerar la recuperacin de la parlisis muscular con frmacos tipo curare: neostigmina. 3. En el tratamiento de la Miastenia Grave se utiliza la neostigmina. El edrofonio, que es de accin corta, se usa para resolver la duda entre una crisis miastnica y una crisis colinrgica ya que mejora la primera y agrava la segunda condicin.
USOS CLINICOS DE LOS ANTICOLINOESTERASICOS Ileo paraltico Atona vesical Glaucoma Revertir bloqueo neuromuscular competitivo Miastenia Grave

Anticolinoestersicos en la miastenia grave Edrofonio Piridostigmina Neostigmina Va administracin Endovenosa Oral Oral Parenteral Comienzo accin 30-60 seg. 10-30 min. 10-20 min. Duracin accin 2-4 min. 3-6 horas 3-4 horas 2 horas

5. Enfermedad de Alzheimer. En este cuadro hay degeneracin de diversos sistemas neuronales en el SNC y hay prdida de neuronas colinrgicas. Se emplean frmacos anticolinoestersicos como la tacrina y la rivastigmina. Reacciones adversas Corresponden a una exageracin de sus efectos farmacolgicos; los ms importantes son de tipo muscarnico y se pueden contrarrestar con la administracin de atropina. Intoxicacin con insecticidas rganofosforados Generalmente tiene su origen en la manipulacin de insecticidas, en la contaminacin accidental de alimentos y con fines suicidas. Debido a la facilidad que tienen para difundir en el organismo, se presentan efectos de tipo muscarnicos, nicotnicos, neuromusculares y del SNC.

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1. Efectos muscarnicos Bradicardia intensa, broncoconstriccin, aumento de las secreciones del rbol respiratorio, clicos intestinales, sudoracin profusa, salivacin y visin borrosa. 2. Efectos ganglionares Generalmente quedan enmascarados por las manifestaciones muscarnicas. 3. Efectos neuromusculares Contracciones fibrilares (fasciculaciones) de los msculos que va seguida de parlisis que puede ser grave cuando afecta a los msculos intercostales y al diafragma. 4. Efectos en el SNC Estados de excitacin, alucinaciones, alteraciones mentales, convulsiones y por ltimo, depresin de los centros vasomotor y respiratorio. Tratamiento de la intoxicacin 1. Atropina Para contrarrestar los efectos muscarnicos en la periferia y en el SNC. Las dosis son altas (dosis inicial de 2 a 4 mg) , repetidas (luego 2 mg cada 5 a 10 minutos) y administradas por va endovenosa, hasta que se restablezca la frecuencia cardaca y desaparezca la broncoconstriccin o hasta que aparezcan sntomas de intoxicacin atropnica. Tambin es de utilidad controlar la dilatacin pupilar que es un buen indicador de la eficacia de la atropina. En el primer da pueden ser necesarios hasta 200 mg. Diazepam Cuando la atropina no es capaz de contrarrestar los efectos en el SNC. Respiracin asistida Para mejorar la ventilacin pulmonar disminuida por el efecto a nivel de los msculos respiratorios. Reactivadores de colinoesterasas La pralidoxima reactiva la enzima unindose al sitio aninico y el grupo N-OH que posee reacciona con el P de la enzima fosforilada, permitiendo su recuperacin. El principal efecto de este reactivador es a nivel neuromuscular con menor accin sobre los neuroefectores muscarnicos. La administracin de los reactivadores de la enzima debe ser precoz (primeras 12 horas de la intoxicacin), pasado ese tiempo la fosforilacin se torna irreversible y no es posible reactivar la enzima. En el caso de obreros agrcolas que se han intoxicado en forma accidental, se debe retirar la ropa y hacer un aseo riguroso.

2. 3.

4.

5.

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CAPITULO VII FARMACOS ANTICOLINERGICOS Los frmacos anticolinrgicos, tipo atropina y otros anlogos, tienen en comn la habilidad de bloquear los efectos muscarnicos de la acetilcolina en las estructuras inervadas por las fibras postganglionares del SPS. La capacidad que poseen para deprimir la actividad del msculo liso y las glndulas exocrinas, adems de sus efectos sobre el SNC, explica el amplio y variado uso clnico de este grupo de frmacos. Se analizarn las caractersticas de la atropina como frmaco tipo. Mecanismo de accin La atropina es un antagonista competitivo de los frmacos colinrgicos muscarnicos, es decir, ocupa el receptor correspondiente sin desarrollar actividad intrnseca y puede ser desplazado de esta estructura aumentando la concentracin del agonista. As, despus de su administracin, la acetilcolina endgena o exgena, slo produce los efectos nicotnicos ganglionares y a nivel neuromuscular y no aquellos derivados de la estimulacin de los receptores muscarnicos. La frecuencia cardaca, por ejemplo, es generalmente disminuida por la estimulacin vagal o por la administracin de frmacos colinrgicos. Cuando est presente la atropina, se bloquea el efecto bradicardizante y se produce taquicardia que refleja la actividad simptica sin la oposicin del sistema parasimptico. La liberacin de acetilcolina no est alterada; la atropina acta ms all de la terminacin nerviosa, ejerce su accin en el receptor colinrgico muscarnico del rgano efector. La funcin nerviosa no est alterada, incluyendo la liberacin del mediador pero, estando el receptor ocupado por atropina, la acetilcolina no puede actuar para despolarizar la clula e iniciar la contraccin o la secrecin. La atropina tiene mayor afinidad que la acetilcolina por el receptor pero carece de eficacia para iniciar una cierta actividad intrnseca. Como ya se mencion, la relacin atropina-acetilcolina es competitiva, cuando ambas estn presentes, el efecto resultante depende de la razn de la concentracin de agonista y antagonista. El bloqueo por atropina puede ser revertido aumentando las concentraciones de acetilcolina mediante la administracin de un anticolinoestersico. La fraccin de atropina unida al receptor est en equilibrio con la atropina en el LEC. A medida que la atropina se excreta, el receptor libre responde nuevamente a concentraciones relativamente altas de acetilcolina. La atropina slo acta donde se libera acetilcolina o cuando se ha inyectado un frmaco colinrgico. El efecto de la atropina en algunos tejidos puede ser demostrado slo por una respuesta alterada a la acetilcolina inyectada. La mayora de los vasos sanguneos no estn bajo una influencia tnica colinrgica y no se dilatan con la administracin de atropina. Ellos se dilatan con la acetilcolina administrada y dicha dilatacin es bloqueada por la administracin previa de atropina. Este ejemplo demuestra que los receptores muscarnicos estn distribuidos independientemente de la inervacin parasimptica.

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La atropina, a las dosis usuales, presenta especificidad en su accin. La respuesta del msculo liso a la acetilcolina puede ser bloqueada por atropina en dosis que no bloquean la respuesta a la histamina u otro agente estimulante. Tambin es especfica la accin en el sentido que no tiene efecto a nivel de la placa motora y posee muy poca actividad en la sinapsis ganglionar. Los efectos de los frmacos colinrgicos muscarnicos en el ganglio y en la mdula adrenal, se ponen ms en evidencia despus del bloqueo de los receptores muscarnicos perifricos por atropina. Efectos farmacolgicos 1. Oculares El bloqueo que produce la atropina en el msculo circular del iris ocasiona midriasis y en el msculo ciliar paraliza la acomodacin del cristalino, esto se denomina ciclopleja (la visin queda acomodada para la visin lejana). La visin se hace borrosa, hay fotofobia y disminuye la respuesta pupilar a la luz. Por instilacin, estos efectos aparecen a los 20 a 40 minutos y pueden durar entre 7 a 12 das. La parlisis del msculo circular acerca la insercin del msculo radiado, de modo que se pierde la traccin que este ltimo ejerce sobre las fibras del ligamento pectneo que mantiene abiertos los espacios de Fontana. La atropina ocasiona el cierre de estos espacios, dificultando el drenaje del humor acuoso y aumentando la presin intraocular, especialmente en pacientes con glaucoma. Tambin contribuye a este efecto lo que se describe ms adelante con relacin al efecto sobre el msculo ciliar: la traccin sobre el ligamento pectneo cierra el canal de Schlem y los espacios de Fontana. La parlisis de la acomodacin se debe a la relajacin del msculo ciliar. El cristalino est sostenido por los ligamentos suspensorios cuya tensin determina la forma del lente. Estos ligamentos se insertan en los procesos ciliares y se prolongan hacia la znula de Zinn, con la cual se confunden. Cuando el msculo ciliar se relaja, los procesos son arrastrados hacia atrs por la tensin de los tejidos del polo posterior del globo ocular, con lo cual el radio de curvatura del cristalino se alarga y se acomoda para la visin lejana. Para la acomodacin a la visin cercana, es necesario que el msculo ciliar se contraiga arrastrando los procesos hacia adelante, con lo cual disminuye el radio de curvatura del cristalino y se acorta su distancia focal. Se entiende de esta manera que la atropina impida la acomodacin a la visin cercana. La atropina inhibe la secrecin lagrimal, lo cual favorece la irritacin de la conjuntiva ocular. Los efectos oculares son de menor intensidad cuando se administran dosis teraputicas por va oral o parenteral. 2. Aparato respiratorio Inhibe la secrecin nasal y bronquial, seca las mucosas de las vas respiratorias, lo cual es til en la anestesia general ya que la aparicin de laringoespasmo est asociada a las secreciones de las vas respiratorias. Relaja el msculo liso bronquial produciendo broncodilatacin (bloqueo receptores M3), especialmente cuando est aumentado el tono parasimptico. Adems, tambin

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bloquean la broncoconstriccin provocada por histamina, bradiquinina y prostaglandina F2 ya que el SPS interviene en forma refleja en la accin de estos mediadores. 3. Aparato cardiovascular La frecuencia cardaca est determinada por el balance entre el efecto del vago (bradicardia) y el del simptico (taquicardia). El "bloqueo vagal" (bloqueo de receptores M2 cardacos) que induce la atropina debe dar como resultado taquicardia y este efecto aparece cuando las dosis son relativamente altas. Sin embargo, en dosis bajas, la atropina produce bradicardia antes de que aparezca la taquicardia o slo puede haber bradicardia. Esto puede explicarse por un efecto estimulante sobre los centros del vago a nivel del bulbo o por un bloqueo de receptores M 1 localizados en la terminacin parasimptica. La estimulacin de estos receptores inhibe la liberacin de acetilcolina y su bloqueo facilita la liberacin de acetilcolina. Con respecto a la presin arterial, en paciente en posicin decbito, puede estar levemente aumentada despus de la inyeccin de atropina debido a un leve aumento del dbito cardaco que acompaa a la taquicardia. Puede haber hipotensin postural con dosis altas; esto no se observa en tratamientos crnicos y administracin oral. En general, se puede decir que este tipo de frmacos no modifica la presin arterial en las dosis habituales. Se debe recordar que los vasos sanguneos prcticamente no reciben inervacin parasimptica. En la zona del rubor (cara y cuello), produce una vasodilatacin inespecfica que da como resultado un enrojecimiento de esta zona (mecanismo desconocido). 4. Aparato digestivo Inhibe el tono del estmago y del intestino, as como la frecuencia y amplitud de sus movimientos. Para disminuir la actividad propulsora en el intestino se necesitan dosis superiores. Hay que considerar que la actividad motora intestinal no slo depende del sistema parasimptico sino que intervienen otros mediadores qumicos. Con respecto a las secreciones, inhibe la secrecin de saliva fluida y acuosa que es producto de la estimulacin del SPS; no altera la estimulada por el SS. Puede producir intensa sequedad de boca que puede dificultar la deglucin y la expresin oral. Slo suprime la secrecin gstrica estimulada por el vago, reduce la secrecin de cido clorhdrico, de bicarbonato y la secrecin mucosa; reduce ms el volumen total que la concentracin final de cido. Prcticamente no modifica las secreciones biliar, pancretica e intestinal. 5. Glndulas sudorparas Se produce una rpida y efectiva inhibicin de la transpiracin, hay sequedad de la piel y aumenta la temperatura corporal debido a una disminucin de la prdida de calor que resulta de la falta de evaporacin. 6. SNC

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Se produce un tipo de depresin que se acompaa de signos cuyo mecanismo neurofisiolgico es la estimulacin. Los efectos estimulantes aparecen con dosis superiores a las necesarias para bloquear el SPS. Se puede presentar elacin (euforia) y en dosis elevadas, signos de estimulacin cortical: intranquilidad, irritacin, desorientacin, alucinaciones y aun delirio. Con dosis muy altas se produce depresin central, estado de coma e incluso la muerte por parlisis respiratoria. En dosis moderadas, deprime los mecanismos que controlan el tono de la musculatura esqueltica y los movimientos de los miembros: suprime el temblor y la rigidez de la Enfermedad de Parkinson. Esta accin se produce a nivel central. Pude interferir en algunos procesos de memoria o en el acoplamiento de la recepcin de la informacin, el almacenamiento y su recuperacin. Estos efectos pueden provocar en los ancianos, aun con dosis pequeas, alteraciones en la atencin y memoria a corto plazo; esto puede llegar a confundir al mdico hacindolo pensar en la presencia de un cuadro de demencia senil. 7. Aparato urinario Relaja ureteres y la vejiga urinaria, esto puede llevar a retencin urinaria en pacientes con hipertrofia prosttica.
EFECTOS ANTICOLINERGICOS (antimuscarnicos) Organo Ojo Msculo circular Msculo ciliar Glnd. lagrimales Corazn Ndulo sinusal Ndulo A-V Vasos sanguneos Zona del rubor Pulmn Msculo bronquial Glndulas bronq. Tracto GI Motilidad Esfnteres Secreciones - salival - gstrica (vagal) - intestinal Vescula biliar Coldoco Esfnter de Oddi Respuesta Relajacin (midriasis) Relajacin (visin lejana) Aumento presin intraocular Inhibicin secrecin Bradicardia ---> Taquicardia Aumenta velocidad de conduccin Dilatacin (mecanismo desconocido) Broncodilatacin (ipratropio) Disminucin secrecin Disminucin Contraccin Disminucin saliva fluida Disminucin (pirenzepina) Disminucin (leve) Relajacin Relajacin Relajacin

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Vejiga urinaria Detrusor Trigono y esfnter Glndulas Sudorparas Nasofarngeas SNC Dosis bajas Dosis altas

Relajacin Contraccin Inhibe sudoracin (piel seca) Inhibe secrecin Depresin Estimulacin

Farmacocintica Se absorbe rpidamente desde el tubo digestivo, su efecto mximo aparece a la hora de administrada y dura entre 3 y 4 horas. La absorcin a travs de la crnea es limitada pero, la cantidad que pasa por el conducto nasolagrimal, es totalmente absorbida y puede producir efectos sistmicos. Atraviesa fcilmente las barreras hematoenceflica y placentaria y pasa a la leche. Es bioinactivada principalmente en el hgado y cierta fraccin, en el plasma y otros tejidos. Se excreta por la orina en forma inalterada y en parte como tropina. Anlogos de la atropina Escopolamina Tiene efectos de menor intensidad que la atropina cuando es aplicada en la conjuntiva y la duracin de su accin en el ojo es ms breve: 3 a 5 das. La taquicardia que produce es de menor duracin. En el SNC, en dosis bajas produce elacin, somnolencia y aun sueo. En algunos individuos puede producir intranquilidad, alucinaciones y hasta delirio. Tambin se describe la produccin de amnesia. Anlogos sintticos En primer lugar se han buscado frmacos que tengan efectos de menor duracin en el ojo: homatropina, ciclopentolato y tropicamida.
Duracin de Efectos Oculares de Frmacos Anticolinrgicos Midriasis (das) Atropina Escopolamina Homatropina Ciclopentolato Tropicamida 3-7 1-3 1 1/4 1/4-1 1/4 7-10 Ciclopleja (das) 7-12 3-7 1-3

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Para aumentar su efecto sobre el tracto GI, se han desarrollado frmacos que adems de bloquear receptores muscarnicos, tambin bloquean los receptores nicotnicos en el ganglio; estos agentes se denominan anticolinrgicos mixtos. Estos frmacos poseen un N cuaternario y por lo tanto no atraviesan la BHE y carecen de efectos sobre el SNC; su absorcin intestinal es errtica. Entre sus reacciones adversas derivadas de su accin bloqueadora ganglionar se encuentran: hipotensin postural e impotencia sexual.
Principales frmacos anticolinrgicos (antimuscarnicos) Estructura terciaria Estructura cuaternaria Atropina Clidinio Biperideno a Metilescopolamina Ciclopentolato b Diciclomina Escopolamina Trihexifenidilo a Tropicamida b a :antiparkinsoniano b :uso en oftalmologa

Usos clnicos 1. Oftalmologa Para producir midriasis se prefiere a los de accin corta o a los frmacos adrenrgicos que no alteran la acomodacin del cristalino y que tambin son de accin corta. En el tratamiento de iritis e iridociclitis, para prevenir las adherencias del iris al cristalino o a la crnea (sinequias). Se aprovecha su accin sobre la acomodacin, para medir con exactitud los vicios de refraccin, especialmente en los nios, para que no interfiera la capacidad acomodativa del ojo. 2. Gastroenterologa Algunos se utilizan en el tratamiento de alteraciones funcionales del tracto GI y de las vas biliares: dolores tipo calambre, ploroespasmo, malestar epigstrico, diarrea sin causa orgnica y en clico biliar. Es dudosa su utilidad en el tratamiento de la pancreatitis aguda. 3. Urologa Alivio del dolor y tenesmo en la cistitis , en el tratamiento de clico renal y en la incontinencia urinaria pro aumento de la actividad refleja del detrusor. 4. Neurologa Algunos derivados se usan en la cinetosis (mareo por movimiento) y en la Enfermedad de Parkinson. 5. Medicacin preanestsica

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Se aprovecha su efecto inhibidor de las secreciones del rbol respiratorio y tambin la disminucin de la salivacin; adems inhibe algunos reflejos neurovegetativos. 6. Tratamiento de intoxicacin por frmacos colinrgicos Util en el tratamiento de la intoxicacin por anticolinoestersicos irreversibles y en la intoxicacin por hongos que contienen muscarina. 7. Tratamiento del asma bronquial Para este fin se utiliza el ipratropio en inhalacin; tambin es til en la terapia del enfisema y enfermedad obstructiva pulmonar.
USOS CLINICOS DE LOS ANTICOLINERGICOS Oftalmologa: midriasis, evitar sinequias, medir vicios de refraccin. Gastroenterologa: alteraciones funcionales GI y vas biliares, etc. Urologa: tratamiento sintomtico de cistitis, clico renal e incontinencia vesical Neurologa: cinetosis, Enfermedad de Parkinson. Medicacin preanestsica. Tratamiento intoxicacin por colinrgicos y por hongos que contienen muscarina. Tratamiento del asma bronquial, enfermedad obstructiva pulmonar.

Reacciones adversas Se deben a un aumento de sus efectos farmacolgicos: sequedad de boca, visin borrosa, fotofobia, taquicardia, constipacin, retencin urinaria (especialmente en ancianos), etc. Los derivados con N cuaternario pueden producir hipotensin postural e impotencia sexual. Es necesario destacar que existe una gran cantidad de frmacos que, sin pertenecer a este grupo, posee efectos antimuscarnicos y que pueden producir reacciones adversas similares: antihistamnicos H1, antidepresivos, antipsicticos y algunos antiarrtmicos. Intoxicacin aguda Este cuadro es ms frecuente en los nios, especialmente por la ingesta de solanceas (chamico). Los signos y sntomas aparecen rpidamente y consisten en: boca seca con dificultad para la deglucin y para hablar, visin borrosa, fotofobia intensa, ojos secos y rojos, piel seca, roja y caliente (incluso puede aparecer exantema), hiperpirexia, pulso dbil y taquicrdico y el paciente siente palpitaciones. A veces hay nuseas, vmitos y disuria. El enfermo est intranquilo, excitado, confuso y suele presentar debilidad e incoordinacin muscular. El comportamiento y los sntomas mentales pueden hacer sospechar una psicosis aguda orgnica ya que hay trastornos de la memoria y de la orientacin, alucinaciones visuales y embotamiento del sensorio, delirio y excitacin manaca. Con dosis muy elevadas, hay depresin y colapso circulatorio.

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Tratamiento de la intoxicacin aguda 1. Medidas de soporte: lavado gstrico, ambiente oscuro, compresas fras. 2. Administracin de anticolinoestersicos, como la fisostigmina ya que atraviesa la BHE. 3. Para combatir la excitacin y las convulsiones se administra diazepam.

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CAPITULO VIII FARMACOS ADRENERGICOS Se denominan frmacos adrenrgicos a los que producen efectos equivalentes a la estimulacin del simptico. Dicha estimulacin tiene el carcter de generalizada, se producen efectos en todo el organismo y se acompaa de un aumento de la actividad de la mdula adrenal. El transmisor qumico de las terminaciones simpticas es la noradrenalina mientras que la mdula adrenal secreta principalmente adrenalina. Ambos mediadores tienen acciones semejantes en algunos efectores y diferentes en otros. Los frmacos adrenrgicos pueden actuar de diversas maneras: a) pueden unirse a los receptores adrenrgicos, manifestando actividad intrnseca del mismo tipo de la que produce el mediador fisiolgico, b) pueden favorecer la liberacin del mediador y c) ejercer su accin a travs de la inhibicin de los factores que hacen desaparecer el transmisor desde la zona en contacto con los receptores correspondientes (recaptacin y accin enzimtica). Caractersticas de la terminacin adrenrgica 1. Biosntesis del neurotransmisor Este proceso se realiza a partir de dos aminocidos que se encuentran en la dieta: fenilalanina y tirosina. La fenilalanina se transforma en tirosina por accin de una hidroxilasa. La tirosina penetra en la neurona mediante transporte activo y dentro de la clula, por accin de la tirosina hidroxilasa, se oxida formando dihidroxifenilalanina (dopa). Esta reaccin es la ms lenta y por consiguiente, es la que determina la velocidad de sntesis del neurotransmisor. Esta enzima se forma en el cuerpo celular y desciende hacia la terminacin nerviosa. La etapa siguiente est constituida por la descarboxilacin de la dopa para formar dopamina, esta reaccin ocurre en el citoplasma y es catalizada por la enzima descarboxilasa de l-aminocidos aromticos, llamada ms comnmente dopa descarboxilasa. La dopamina penetra activamente en los grnulos o vesculas sinpticas dentro de los cuales se transforma en noradrenalina por accin de la dopamina--hidroxilasa, enzima que se encuentra localizada en la pared interna de los grnulos. Esta enzima puede oxidar a otras feniletilaminas como la tiramina y -metildopamina. En la mdula adrenal se encuentra una N-metiltransferasa que transforma a la noradrenalina en adrenalina. 2. Almacenamiento del neurotransmisor En la terminacin adrenrgica, la noradrenalina se encuentra principalmente dentro de los grnulos o vesculas sinpticas. Esto se debe a dos razones: a) la etapa

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final de la sntesis de noradrenalina se realiza dentro de la vescula (como se describe ms arriba) y b) el neurotransmisor citoplasmtico, proveniente de la recaptacin axonal (ver ms adelante) es captado por la vescula mediante el mismo sistema de transporte que ocupa la dopamina para ingresar al grnulo. Su ubicacin dentro del grnulo le proporciona adems un medio de "proteccin", frente a la metabolizacin que podra sufrir por la MAO mitocondrial, si la noradrenalina permaneciese indefinidamente en el axoplasma. 3. Liberacin del neurotransmisor En condiciones de reposo funcional, se liberan pequeas cantidades de la noradrenalina que se encuentra en el citoplasma, produciendo cambios de escasa importancia en las clulas efectoras. Cuando llega el potencial de accin a la terminacin nerviosa, se libera noradrenalina desde los grnulos hacia el exterior: este proceso necesita la presencia de calcio y se denomina exocitosis. A travs de este proceso no slo se libera noradrenalina, sino que todo el contenido vesicular: ATP, de una protena, la cromogranina y de la dopamina--hidroxilasa. La exocitosis es regulada por receptores 2 presinpticos, cuya estimulacin por la noradrenalina disminuye la cantidad de neurotransmisor a liberarse. 4. Desaparicin del neurotransmisor Esto ocurre principalmente por un mecanismo de recaptacin por la terminacin lo que incrementa la cantidad de noradrenalina en el citoplasma. Se calcula que ms de un 60% de la cantidad de noradrenalina liberada vuelve a entrar a la terminacin nerviosa. Es un proceso activo denominado "bomba de amina" que tiene un transportador especfico que requiere de sodio y potasio y que puede ser inhibido por frmacos tales como cocana, derivados tricclicos (imipramina), etc. Las primeras etapas de la biotransformacin de los neurotransmisores adrenrgicos se produce por la accin de dos enzimas: la MAO y la catecol-Ometiltransferasa (COMT). Existen a lo menos dos tipos de MAO: a) la MAOA tiene mayor presencia intraneuronal y parece que tiene mayor selectividad sobre la noradrenalina y la serotonina y b) la MAOB que es extraneuronal (clulas de la glia) y acta sobre la -fenileltilamina y la bencilamina. Ambas actan sobre la dopamina, la tiramina y la triptamina. En la metabolizacin de los neurotransmisores adrenrgicos, tiene importancia la que se encuentra en las mitocondrias de la terminacin (MAOA), ya que por su accin regula la concentracin del transmisor en el citoplasma, el que como ya se ha mencionado, se encuentra en equilibrio con la noradrenalina intragranular.

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Figura 8.1. Diagrama de la unin neuroefectora del sistema nervioso simptico perifrico.

Receptores adrenrgicos en las clulas efectoras Se ha demostrado la existencia de dos tipos de receptores: y . El orden de potencia, en estos receptores de isoproterenol (ISO), adrenalina (ADR) y noradrenalina (NOR) es la siguiente: -adrenoceptores: ADR>=NOR>ISO y en -adrenoceptores:ISO>ADR>NOR La estimulacin de receptores produce los siguientes efectos: a) b) c) d) e) f) constriccin de los vasos sanguneos de mucosas, piel y territorio esplcnico, contraccin de la cpsula esplnica, contraccin del msculo radiado del iris (midriasis), disminucin del tono, motilidad y secreciones del aparato digestivo, disminucin del tono y motilidad de la vejiga y inhibicin de la secrecin de insulina.

La estimulacin de receptores produce: a) b) c) d) e) dilatacin de los vasos sanguneos del msculo esqueltico, relajacin del msculo liso bronquial, disminucin del tono, motilidad y secreciones digestivas, disminucin de la contractilidad uterina, aumento de la fuerza contrctil, la frecuencia y el automatismo del corazn.

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RESPUESTAS ALFA Y BETA ADRENERGICAS Estimulacin de receptores alfa 1. 2. 3. 4. 5. 6. Vasoconstriccin piel, mucosas y territorio esplcnico Contraccin cpsula esplnica Midriasis Inhibicin tracto gastrointestinal Contraccin esfnter vesical Inhibicin secrecin insulina (1) (1) (1) (1) (2)

Estimulacin de receptores beta 1. 2. 3. 4. 5. Vasodilatacin msculo esqueltico Broncodilatacin Inhibicin tracto gastrointestinal Relajacin uterina Corazn aumento contractilidad aumento frecuencia aumento automatismo Aumento secrecin insulina (2) (2) (2) (1) (1) (1) (2)

6.

Se ha demostrado la existencia de dos subtipos de receptores beta: los 1 ubicados en el corazn, intestino delgado y tambin son del subtipo 1 aquellos que median la accin sobre el metabolismo lipdico. El otro subtipo corresponde a los 2 y se encuentran en la musculatura lisa bronquial y uterina, en las arteriolas de los msculos estriados e intervienen en la regulacin de la glicemia. Mecanismos moleculares en respuesta a la activacin de los adrenoceptores. El mecanismo bioqumico responsable de las respuestas que resultan de la estimulacin de receptores beta se puede resumir de la siguiente manera: cuando un agonista se une al receptor , que est acoplado a una protena G s, se produce una estimulacin de la adenilciclasa, que a su vez cataliza la conversin de ATP a AMPc. Este a su vez, activa diferentes cinasas para producir una respuesta determinada; por ejemplo, el AMPc activa a la proten-cinasa que abre canales de calcio lo cual lleva a un aumento del calcio intracelular en el msculo cardaco, aumentando la fuerza de contraccin. El receptor 1 est acoplado a la protena G q y asociado al sistema de la fosfolipasa C que induce la formacin de dos moduladores: el inositoltrifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). La respuesta molecular se caracteriza por el aumento y la movilizacin de calcio intracelular en distintas estructuras.

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La respuesta molecular de la activacin del receptor 2 se caracteriza por su capacidad de asociarse a una protena Gi, inhibiendo la adenilciclasa y disminuyendo la concentracin de AMPc; el efecto es contrario al que resulta de la activacin de receptores . Catecolaminas El trmino catecolamina deriva de la estructura de la molcula que consiste en un grupo cateclico (3,4-dihidroxibenceno) y una cadena lateral de dos carbonos con un grupo amino terminal (etilamina). Noradrenalina Sus acciones corresponden casi exclusivamente a la estimulacin de receptores ; sin embargo, en el corazn estimula receptores 1. Efectos farmacolgicos 1. Aparato cardiovascular Su administracin endovenosa lenta eleva la presin arterial, tanto la diastlica como la sistlica, aumenta la resistencia perifrica total, la frecuencia cardaca disminuye a causa del reflejo vagal originado por el aumento de la presin media, el dbito cardaco se mantiene o desciende levemente debido a la bradicardia antes descrita y al aumento de la poscarga. Como consecuencia de estos efectos, decrece el flujo sanguneo a travs de varios territorios: rin, cerebro, hgado, territorio esplcnico y la piel; en menor proporcin disminuye el flujo en el msculo esqueltico. En corazn aislado, aumenta la fuerza de contraccin y la frecuencia. 2. Otros rganos En preparaciones aisladas produce todos los efectos de la estimulacin , pero en el hombre lo nico importante son los efectos sobre el aparato cardiovascular. Farmacocintica No se absorbe por va digestiva y no atraviesa la barrera hematoenceflica. Es biotransformada por la COMT y la MAO. La excrecin de los metabolitos y una pequea proporcin de noradrenalina no alterada, se realiza a travs de la orina. Usos clnicos En la actualidad, la utilidad clnica de noradrenalina es muy limitada: algunos casos de hipotensin arterial y asociada a anestsicos locales. Reacciones adversas La reaccin adversa ms grave es la necrosis local por extravasacin, esto se puede contrarrestar con la administracin local de antagonistas adrenrgicos. Puede

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reducir el flujo a rganos vitales y esto la contraindica en el shock. Tambin puede ser un problema un alza exagerada de la presin arterial. Adrenalina Sus acciones farmacolgicas corresponden a la estimulacin de receptores y . Efectos farmacolgicos 1. Aparato cardiovascular La inyeccin endovenosa lenta produce una elevacin paulatina de la presin sistlica y por lo general, un descenso de la presin diastlica. Hay disminucin de la resistencia perifrica, un aumento importante del dbito cardaco y de la frecuencia cardaca. El ascenso de la presin sistlica es consecuencia, fundamentalmente, del aumento del dbito cardaco. La disminucin de la resistencia perifrica con descenso de la presin diastlica es consecuencia de la vasodilatacin a nivel del msculo esqueltico que predomina sobre la vasoconstriccin en piel y mucosas y territorio esplcnico. Puede aumentar la presin arterial media con dosis altas por estimulacin de receptores y esto puede determinar la aparicin de bradicardia; en dosis muy bajas la presin media puede disminuir. En el corazn aumenta la fuerza contrctil, la frecuencia y la velocidad de conduccin, estos efectos se acompaan de un aumento del consumo de oxgeno, con lo cual disminuye la eficiencia mecnica del corazn. Otros rganos Relaja el tono y disminuye el peristaltismo del tubo digestivo y contrae sus esfnteres. Contrae la cpsula esplnica y por lo tanto aumenta el nmero de glbulos rojos circulantes. Relaja la musculatura bronquial, especialmente cuando hay broncoconstriccin. Debido a que produce vasoconstriccin arteriolar en la mucosa bronquial, disminuye la congestin y el edema. Los efectos sobre el SNC (intranquilidad, temor y temblor) podran ser consecuencia de sus efectos neurovegetativos. Eleva la glicemia, aumenta la glucgenolisis, la lacticidemia, aumenta el nivel de cidos grasos libres en la sangre por una accin lipoltica en el tejido adiposo; aumenta el metabolismo basal en un 20 a 30% por un mecanismo no conocido, eleva la temperatura corporal por una aceleracin del metabolismo y por disminucin de la prdida de calor debido a la vasoconstriccin cutnea.

Farmacocintica Se absorbe mal por va digestiva. Por va subcutnea pasa con lentitud a la circulacin por la vasoconstriccin local que produce. Prcticamente no atraviesa la BHE. Se inactiva por accin de la COMT y la MAO.

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Usos clnicos Se utiliza en el tratamiento del asma bronquial, en reacciones alrgicas (shock anafilctico y edema angioneurtico) y asociada a anestsicos locales. Reacciones adversas Las ms comunes son de carcter emocional: miedo, ansiedad, tensin, intranquilidad, temblor y con menor frecuencia, cefaleas y convulsiones. La elevacin de la presin arterial puede ser grave en hipertensos; por sus acciones 1 cardacas puede producir arritmias. La hipertensin arterial puede ocasionar hemorragia cerebral y en pacientes con insuficiencia coronaria, un ataque agudo de angina de pecho. Isoproterenol Es una catecolamina sinttica que estimula preferentemente receptores y que no es captada por la terminacin adrenrgica. Efectos farmacolgicos 1. Aparato cardiovascular La inyeccin endovenosa lenta de isoproterenol produce una leve alza de la presin sistlica y un marcado descenso de la presin diastlica lo que se traduce en una marcada cada de la presin arterial media. El aumento de la presin sistlica se debe a un aumento del dbito cardaco que resulta de su accin estimulante 1 (taquicardia y efecto intropo positivo) y, la cada de la presin diastlica, se explica por su accin estimulante 2 (vasodilatacin en distintos territorios). Produce adems un aumento del flujo sanguneo renal, mesentrico y muscular. 2. Otros rganos Relaja el msculo liso bronquial (broncodilatacin), especialmente cuando est contrado. Disminuye el tono y el peristaltismo del tubo digestivo, relaja el tero y produce los mismos efectos metablicos que la adrenalina. Farmacocintica Su absorcin desde el tracto GI es muy irregular, lo mismo sucede con su administracin sublingual. Cuando se administra por inhalacin, puede producir efectos sistmicos ya que se absorbe desde la mucosa del rbol respiratorio. No atraviesa la BHE. Usos clnicos Se usa en el asma bronquial pero en la actualidad se prefiere a aquellos frmacos que presentan cierta selectividad sobre receptores 2.

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Reacciones adversas Las ms frecuentes son: taquicardia, palpitaciones, bochornos y cefaleas. En pacientes cardacos es necesario vigilar la aparicin de arritmias y crisis anginosas. A veces produce nuseas, vrtigos, sensacin de debilidad y temblor.
EFECTOS CARDIOVASCULARES DE FARMACOS ADRENERGICOS Noradrenalina Resistencia vascular Piel y mucosas Msculo esqueltico Esplcnico Resistencia perifrica total Corazn Contractilidad Frecuencia Volumen sistlico Dbito Presin arterial Media Diastlica Sistlica * variable segn la dosis + = aumento - = disminucin 0 = no cambia ++ + ++ +++ + -+ 0 ++ ++ ++ Adrenalina ++ -0+ -0+* -0+* +++ +0-* + -+ + -0+* ++ Isoproterenol 0 --+++ +++ + ++ -0+

Dopamina Esta catecolamina mecanismos: a) b) c)

ejerce

sus

acciones

cardiovasculares

mediante

tres

libera noradrenalina desde las neuronas adrenrgicas, interacta con receptores adrenrgicos y 1 y estimula receptores dopaminrgicos, los que pueden ser del subtipo D1 o D2.

Efectos cardiovasculares La respuesta cardiovascular a la dopamina depende de la dosis. Con dosis bajas se estimulan los receptores dopaminrgicos y se produce vasodilatacin en los siguientes territorios: renal, mesentrico, coronario y cerebral. Este efecto es bloqueado por antagonistas dopaminrgicos como el haloperidol. La estimulacin de receptores D1, localizados en los vasos sanguneos y otros sitios perifricos, producir vasodilatacin, natriuresis y diuresis. Los receptores D2 se encuentran en el ganglio,

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corteza adrenal y en centros cardiovasculares en el SNC: su activacin produce hipotensin, bradicardia y vasodilatacin renal. Dosis moderadas de dopamina producen un aumento de la frecuencia cardaca y de la fuerza contrctil del corazn y por ende, del dbito cardaco. Esta accin es mediada por receptores 1 y por liberacin de noradrenalina; este efecto es bloqueado por propranolol (bloqueador inespecfico 1 y 2). Su efecto es mayor sobre el inotropismo que sobre la frecuencia cardaca, al revs de lo que sucede con el isoproterenol y por lo tanto, produce un menor incremento del consumo de oxgeno. La presin sistlica aumenta y la diastlica casi no sufre cambios significativos; la resistencia perifrica total disminuye debido a su efecto vasodilatador. En concentraciones altas, la dopamina produce vasoconstriccin mediada por receptores en la mayora de los lechos vasculares y tambin estimula el corazn, en este ltimo caso por accin en 1 y liberacin de noradrenalina. La resistencia perifrica puede aumentar. Si la concentracin de dopamina es lo suficientemente alta, se puede producir vasoconstriccin renal y mesentrica. Esta accin vasoconstrictora de la dopamina es antagonizada por antagonistas adrenrgicos. Usos clnicos La dopamina se usa en el tratamiento del shock cardiognico en que hay disminucin del dbito cardaco. Adems del aumento del gasto cardaco, dilata los vasos sanguneos renales y por lo tanto, aumenta el flujo sanguneo renal que generalmente est disminuido en el shock.

Otras aminas adrenrgicas Aminas que estimulan receptores 1 Son aminas de accin directa, es decir, interactan con el receptor y por lo tanto, carecen de efectos sobre el corazn. Estos frmacos aumentan tanto la presin sistlica como la diastlica debido a su efecto vasoconstrictor, esta accin se acompaa de bradicardia refleja, sin cambios en la fuerza de contraccin ni del dbito cardaco. No desencadenan arritmias cardacas y no producen estimulacin en el SNC. Los principales representantes de este grupo son la fenilefrina, el metaraminol y la metoxamina. Como no son metabolizadas por la COMT ni por la MAO, su accin es ms prolongada: despus de la administracin endovenosa de fenilefrina, el efecto puede persistir por 20 minutos y para los otros dos frmacos, es de 60 minutos. Los tres se pueden administrar por va endovenosa, intramuscular o subcutnea. La fenilefrina tambin se puede administrar por va oral o por instilacin en las fosas nasales o en el ojo. Usos clnicos Se usan para mantener o restaurar la presin arterial durante la anestesia raqudea o en otros estados hipotensivos. La bradicardia refleja que se produce con su administracin endovenosa rpida se utiliza para tratar ataques de taquicardia

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paroxstica auricular. La fenilefrina se utiliza con descongestionante nasal pero puede producir dao en la mucosa nasal; en oftalmologa se usa como midritico. En odontologa se usa asociada a anestsicos locales para retardar su paso a la sangre y prolongar el efecto de estos frmacos. La nafazolina se usa slo como descongestionante nasal.

Frmacos que estimulan receptores 2 La clonidina tiene actividad vasoconstrictora local pero por va sistmica produce una baja de la presin arterial. Este frmaco se estudiar con mayor detalle en el captulo de Frmacos antihipetensivos)

Aminas que estimulan receptores 1 El principal representante es la dobutamina que acta directamente sobre los receptores 1 , tiene mayor efecto sobre la fuerza de contraccin en comparacin al efecto que ejerce sobre la frecuencia cardaca y por lo tanto eleva menos el consumo de oxgeno que la dopamina. Al igual que sta, produce vasodilatacin de los vasos sanguneos renales y mesentricos. Se usa en el tratamiento del shock cardiognico.

Aminas que estimulan receptores 2 Los principales representantes son: salbutamol (albuterol), metaproterenol (orciprenalina), fenoterol, clenbuterol y terbutalina. Su selectividad sobre los receptores 2 es relativa y pueden producir efectos sobre el corazn (palpitaciones y taquicardia). Su efecto principal es producir broncodilatacin y de lo que deriva su uso en el tratamiento del asma bronquial y en el broncoespasmo asociado a bronquitis y enfisema. La administracin de salbutamol por inhalacin produce broncodilatacin en 15 min. Y su accin puede durar hasta 6 a 8 horas cuando se administra por va oral. El formoterol y el salmeterol tienen como principal caracterstica una duracin de accin ms prolongada, hasta 12 horas. Su administracin se puede hacer por inhalacin, va oral o parenteral. No son inactivados por las enzimas que biotransforman a las catecolaminas pero estn sometidos a efecto de primer paso en forma abundante; la enzima que los bioinactiva es la fenolsulfotransferasa. Entre las reacciones adversas se incluyen: nerviosismo, temblor, palpitaciones, taquicardia, nuseas, vmitos y sudoracin. Estas reacciones son menores cuando se administran por inhalacin. Otro frmaco de este grupo es la ritodrina que se usa para disminuir las contracciones uterinas e impedir el parto prematuro.

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Aminas indirectas Efedrina Es un alcaloide natural que atraviesa la BHE y ejerce un potente efecto estimulante en el SNC, adems de sus acciones perifricas. Estas ltimas se deben principalmente a su efecto indirecto que depende de la liberacin de noradrenalina desde la terminacin nerviosa. Sin embargo, la efedrina puede estimular directamente los receptores y , especialmente para produir su efecto broncodilatador. Ya que no es inactivada por la COMT ni por la MAO, su efecto es ms prolongado que la noradrenalina pero menos potente; se produce taquifilaxia a sus acciones perifricas. Es bien absorbida al ser administrada por va oral. Efectos farmacolgicos Aumenta la presin sistlica y diastlica, la frecuencia cardaca generalmente no est aumentada. Tanto la fuerza de contraccin como el dbito cardaco estn aumentados. Su accin broncodilatadora es prolongada cuando se da por va oral; en el ojo slo produce midriasis. Usos clnicos Es til en el asma bronquial por su efecto broncodilatador y por aliviar la congestin de la mucosa del rbol respiratorio, lo mismo sucede en casos de bronquitis asmatiforme, bronquitis crnica y espasmos bronquiales. A menudo se usa en forma profilctica para prevenir los ataques asmticos y como descongestionante nasal, midritico y en algunos casos de alergia. En el tratamiento de afecciones bronquiales ha sido reemplazada por los estimulantes que son 2 selectivos. Reacciones adversas Son principalmente a nivel cardiovascular y del SNC: taquicardia, extrasstoles, insomnio, nerviosismo, nuseas y vmitos y alteraciones emocionales. La efedrina no debiera usarse en pacientes con enfermedades cardacas, hipertensin o hipertiroidismo.

Anfetamina Es tambin una amina indirecta pero su accin depende exclusivamente de la liberacin de noradrenalina. Sus efectos farmacolgicos son similares a la efedrina; sin embargo, su efecto estimulante del SNC es mayor y es la base de su utilidad clnica. Se estudiar con mayor detalle en la unidad de SNC.

SELECTIVIDAD RELATIVA DE AGONISTAS ADRENERGICOS Agonistas alfa Fenilefrina, metoxamina Receptor 1 selectivo

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Adrenalina, noradrenalina Clonidina, -metilnoradrenalina Agonistas beta Noradrenalina, dobutamina Isoproterenol, adrenalina Fenoterol, salbutamol

1 y 2 2 selectivo

1 selectivo 1 y 2 2 selectivo

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AGONISTAS ADRENERGICOS Usos Clnicos Catecolaminas Noradrenalina Adrenalina y 1 y Hipotensin arterial Asma bronquial Reac. alrgicas graves Asoc. anest. locales Hemosttico local Asma bronquial Shock I.C.C. refractaria I.C.C. refractaria

Isoproterenol Dopamina

D, 1 y _ 1 ( y 2)

Dobutamina Otras Aminas Adrenrgicas Fenilefrina

Hipotensin arterial Asoc. anest. locales Descongestionante nasal Midritico Hipotensin arterial Descongestionante nasal Descongestionante ocular Asma bronquial Descongestionante nasal Hipotensin arterial Estimulante del SNC Anorexgeno Asma bronquial Asma bronquial Parto prematuro

Metoxamina Nafazolina Efedrina (mixta)

Anfetamina (indirecta) Metaproterenol Salbutamol Fenoterol y ritodrina

y 2 2 2

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CAPITULO IX FARMACOS ANTIADRENERGICOS El sistema simptico tiene una importante participacin en numerosas funciones del organismo y la modificacin de este sistema provoca efectos de gran importancia y que pueden ser aprovechados con fines teraputicos. Por este motivo es importante conocer los frmacos que modifican la actividad. del sistema simptico Los frmacos antiadrenrgicos son aquellos que bloquean los efectos derivados de la estimulacin del simptico y de la administracin de agonistas adrenrgicos. Actan a travs de tres mecanismos: a) b) c) compitiendo con el neurotransmisor por los receptores respectivos, estos se denominan bloqueadores adrenrgicos, induciendo un vaciamiento o deplecin del neurotransmisor desde la terminacin nerviosa, llamados simpaticopljicos o bloqueadores neuronales adrenrgicos y impidiendo la liberacin del mediador que se produce con la llegada del impulso nervioso.

Bloqueadores adrenrgicos Entre los bloqueadores adrenrgicos se distinguen dos grandes grupos: los que compiten por los receptores y los que lo hacen por los receptores .

Bloqueadores adrenrgicos El conocimiento de la existencia de antiadrenrgicos data desde principios del siglo cuando Dale, en 1906 demostr que los extractos del cornezuelo del centeno invertan el efecto presor de la adrenalina; esto se explica por un bloqueo de la accin de la adrenalina sobre los receptores , de manera que slo se expresa la accin que ejerce sobre los receptores . Este fenmeno no se observa con noradrenalina ya que sta carece de accin sobre los receptores 2 vasculares. Los principales representantes pertenecen a los siguientes grupos: 1. Derivados de las haloalquilaminas Estos derivados, cuyo principal representante es la fenoxibenzamina, producen un antagonismo competitivo irreversible de las respuestas mediadas por los receptores . Su accin es ms prolongada que los otros bloqueadores , debido al carcter de irreversible del bloqueo que producen; su unin al receptor es fuerte y es casi imposible que este antagonismo sea superable, es decir, que al aumentar la concentracin del agonista, se pueda lograr desplazar al antagonista. La fenoxibenzamina tiene mayor afinidad por los receptores 1 que por los receptores 2. Sin embargo, estos ltimos pueden ser bloqueados por este frmaco potencindose la liberacin de noradrenalina desde la terminacin adrenrgica.

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La fenoxibenzamina puede bloquear histaminrgicos (H1) y serotoninrgicos. Efectos farmacolgicos

otros

receptores:

colinrgicos,

1. Efectos cardiovasculares. Su efecto ms importante es su capacidad de antagonizar la contraccin del msculo liso vascular inducida por la estimulacin simptica o por la accin de agonistas adrenrgicos , lo que se traduce en vasodilatacin. Los efectos hemodinmicos son similares a los producidos por los vasodilatadores directos. El frmaco reduce la presin arterial debido a que disminuye la resistencia perifrica total; este efecto es ms pronunciado bajo condiciones de actividad simptica elevada, como ocurre en la posicin erecta. Como la vasodilatacin se produce en el lado arteriolar y venoso, un efecto importante del bloqueo es la hipotensin postural. Si el bloqueo predomina en el lado arteriolar, se produce una disminucin de la poscarga del corazn; si el bloqueo es ms manifiesto en el lado venoso, disminuir la precarga. La administracin de fenoxibenzamina generalmente produce un aumento de la frecuencia cardaca y de la fuerza de contraccin del miocardio que incrementan el dbito cardaco. Diversos factores contribuyen a este efecto: a) hay aumento reflejo de la actividad del simptico como consecuencia de la disminucin de la resistencia perifrica (hipotensin arterial). Este aumento reflejo del tono simptico activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona, determinando retencin de sodio y agua, y la liberacin de noradrenalina desde la terminacin nerviosa est aumentada como resultado del bloqueo de receptores 2 presinpticos (recordar que la estimulacin de estos receptores inhibe la liberacin de noradrenalina).

b)

En general, si el tono simptico es alto, el bloqueo disminuir la resistencia y aumentar el flujo sanguneo en la mayora de los lechos vasculares. El flujo sanguneo cerebral es poco afectado excepto que disminuya marcadamente la presin arterial. 2. Otros efectos. Al bloquear los receptores del conjunto formado por la vejiga urinaria, prstata y uretra proximal producen una inhibicin de la contraccin del trgono, del esfnter vesical y del msculo liso de la uretra proximal favoreciendo la miccin en pacientes con hipertrofia prosttica benigna. Adems inhiben la eyaculacin, disminuyen la sudoracin simptica y producen congestin nasal.

Farmacocintica

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Las haloalquilaminas son eficaces por cualquiera va que se administren (se debe evitar la va intramuscular por un dao potencial que pueden producir a este nivel). La absorcin por va oral es incompleta y errtica pero suficiente como para producir efectos sistmicos; su biodisponibilidad por esta va es de 20 a un 30% Tiene un perodo de latencia de alrededor de 1 hora, que se supone es el tiempo necesario para que se formen los intermediarios reactivos que se unen a los receptores. La duracin de la accin despus de una dosis endovenosa es larga, va de 1.5 a 5 das; esto se debe a su unin irreversible al receptor adrenrgico. En la orina aparecen distintos metabolitos. Usos clnicos Es til en el tratamiento de la hipertensin producida por el feocromocitoma (tumor funcionante de la mdula adrenal), se utiliza en el perodo preoperatorio y para prevenir la hipertensin paroxstica producida por la manipulacin quirrgica del tumor. Los bloqueadores han sido usados ampliamente para el tratamiento de varias formas de enfermedad vascular perifrica. En las que se obtiene xito es en aquellas en que hay una intensa vasoconstriccin inducida por el simptico, como ocurre en el Sndrome de Raynaud, en la acrocianosis y en ulceraciones de la piel causadas por vasoespasmo perifrico crnico o como secuela de congelamiento. Su uso en el tratamiento del shock slo se limita a ser coadyuvante del reemplazo de volumen o de otras medidas teraputicas. Reacciones adversas La mayora de las reacciones adversas de la fenoxibenzamina se deben a su accin antiadrenrgica : hipotensin postural, taquicardia refleja, miosis, congestin nasal (sensacin de nariz tapada) y falla en la eyaculacin. La hipotensin y la taquicardia son las ms graves y aumentan en presencia de hipovolemia. La administracin endovenosa debe ser lenta para evitar una cada brusca de la presin arterial. Debido a que el control simptico reflejo de la presin arterial est alterado, los bloqueadores potencian la respuesta de frmacos que producen hipotensin: vasodilatadores directos, narcticos y etanol. Por ser una sustancia liposoluble, atraviesa la BHE y en el SNC puede producir signos de estimulacin bulbar (nuseas, vmitos, hiperventilacin y convulsiones) o de sedacin, cansancio y somnolencia. Otras reacciones adversas no relacionadas con el bloqueo son irritacin local de los tejidos por administracin parenteral y nuseas por administracin oral. 2. Derivados imidazlicos Los principales representantes son la fentolamina y la tolazolina; esta ltima posee adems acciones tipo histamina y tambin colinrgica. El antagonismo que producen es de tipo competitivo reversible y no tienen ninguna selectividad por algn

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tipo de receptor . Estos frmacos, por bloquear los receptores 2 presinpticos, aumentan la cantidad de noradrenalina liberada por la terminacin adrenrgica. Efectos farmacolgicos Los efectos son similares a los de la fenoxibenzamina con la diferencia de tener un efecto ms rpido y corto. El bloqueo que inducen no es completo ya que para conseguir esto, es necesario emplear dosis que producen reacciones adversas derivadas de su accin colinrgica e histaminrgica. Los cambios hemodinmicos son tambin similares a los producidos por las haloalquilaminas. Usos clnicos En la actualidad carecen de utilidad en clnica; la tolazolina se us en el diagnstico del feocromocitoma. Reacciones adversas En el aparato cardiovascular, producen los mismos efectos que la fenoxibenzamina. Si la taquicardia no es controlada, puede llevar a arritmias, isquemia miocrdica, o ambas. Las alteraciones gastrointestinales, que son el resultado de el efecto colinrgico e histaminrgico (H1 y H2) que poseen estos frmacos y que determinan la siguientes reacciones adversas: diarrea, aumento de la secrecin gstrica y de las glndulas salivales y lagrimales. 3. Derivados quinazolnicos Los frmacos que pertenecen a este grupo se caracterizan por poseer una alta selectividad sobre receptores 1 y por lo tanto son tiles en el tratamiento de la hipertensin arterial. La prazosina produce vasodilatacin arteriolar y venosa que determinan una disminucin de la poscarga y de la precarga del corazn con escaso efecto taquicardizante El antagonismo que produce es de tipo competitivo reversible por los receptores antes mencionados aunque, en dosis mayores, puede tambin antagonizar los receptores 2. Adems de este efecto, posee accin vasodilatadora directa que se cree que est ligada a la inhibicin de la fosfodiesterasa, determinando una elevacin de los nucletidos cclicos intracelulares. Efectos farmacolgicos El principal efecto farmacolgico es antagonizar la contraccin del msculo liso vascular inducida por el simptico o por agonistas adrenrgicos. Desde un punto de vista hemodinmico, sus acciones difieren de los bloqueadores antes analizados ya

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que el lado venoso es menos afectado. La hipotensin postural es mucho menos marcada pero puede ser muy intensa con la primera dosis, tambin la taquicardia y el aumento de la fuerza de contraccin del miocardio son de menor intensidad, lo que se debe a su poca o nula accin sobre receptores 2 presinpticos. Sobre al aparato urinario poseen los mismos efectos que las haloalquilaminas. Farmacocintica Se absorbe fcilmente desde el tracto GI, sus concentraciones sricas mximas se obtienen cerca de 2 horas despus de una dosis simple. A pesar de que su t 1/2 es de 2.5 a 4 horas, su efecto antihipertensivo persiste ms all de las 10 horas. Se une en alto porcentaje a las protenas plasmticas (97%). Se supone que es altamente metabolizada en el hgado; slo un 10% de la prazosina administrada por va oral es eliminada por la orina. A pesar de esto, los niveles plasmticos estn elevados en pacientes con falla renal y por lo tanto es recomendable bajar las dosis en estos casos; no se sabe a que se debe este fenmeno. Usos clnicos Se puede utilizar como monoterapia en hipertensin leve y en algunos casos, en hipertensin moderada. En casos en que el grado de hipertensin sea moderado o severo, se asocia a otros frmacos antihipertensivos. Como no modifica los niveles de glucosa ni de cido rico, se puede usar en pacientes diabticos o gotosos. La prazosina, la terazosina y la alfuzosina se utilizan en el tratamiento de la hipertrofia benigna de la prstata Reacciones adversas Los efectos adversos son de menor intensidad que con los otros bloqueadores pero los ms comunes son sntomas de hipotensin postural: sensacin de aturdimiento y vrtigos. Estos efectos ocurren ms frecuentemente en el inicio del tratamiento o cuando se incrementan mucho las dosis. La hipotensin postural es ms intensa cuando hay dficit de sodio, como puede ocurrir en pacientes con dieta baja en sal o en tratamiento con diurticos o bloqueadores . La doxazosina y la terazosina poseen una vida media y duracin de accin ms prolongados lo cual permite su administracin una vez al da pero poseen un perodo de latencia ms prolongado, hecho que se relaciona con una menor incidencia de hipotensin postural. La trimazosina tiene una vida media similar a la prazosina pero su accin es ms prolongada; adems de bloquear los receptores 1 produce un efecto relajante directo sobre la musculatura lisa vascular. La alfuzosina y la tamsulosina tienen mayor selectividad sobre el tracto urinario inferior donde inhiben la contraccin de la cpsula prosttica, del trgono y del msculo liso de la uretra proximal y por lo tanto, disminuyen los sntomas de la

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hipertrofia prosttica benigna. A dosis habituales, no tienen efectos importantes sobre la presin arterial. BLOQUEADORES ADRENERGICOS ALFA
Selectividad. relativa Prazosina Fentolamina Fenoxibenzamina Yohimbina 1 1 = 2 1 > 2 2 > 1 Acetilcolina --(+) ( ) --Histamina H1 --(+) ( ) --Serotonina H2 --(+) ------( ) ( ) ---

(+) = estimulacin ( = bloqueo ) (---) = sin efecto

Bloqueadores adrenrgicos Como grupo, los bloqueadores tienen una mayor similitud estructural con los agonistas correspondientes que la que poseen los bloqueadores y esto explica su mayor especificidad de accin en comparacin con los antagonistas ; estos ltimos antagonizan adems respuestas mediadas por varios sistemas de receptores (acetilcolina, histamina, serotonina). Esta similitud estructural les confiere a algunos bloqueadores cierta capacidad de desarrollar actividad intrnseca, es decir, un comportamiento como agonistas parciales. Se ha demostrado que algunos bloqueadores beta (propranolol y betaxolol) poseen actividad intrnseca negativa y pueden comportarse como agonistas inversos sobre los receptores beta; este hecho puede que tenga, en el futuro, un significado teraputico. Todos los bloqueadores ejercen un antagonismo competitivo reversible de las acciones de las catecolaminas y otros agonistas . Adems de esta accin antagnica, algunos disminuyen la excitabilidad de la membrana celular; este efecto se denomina accin estabilizadora de membrana, accin tipo quinidina o efecto anestsico local. Con las dosis teraputicas usuales, la accin de estos bloqueadores se debe casi enteramente a su efecto bloqueador de los receptores . Ya que los receptores del corazn son principalmente de tipo 1 y los del msculo liso pulmonar y vascular son 2, los 1 selectivos se denominan "cardioselectivos". Clasificacin de los bloqueadores beta en funcin de los receptores que bloquean
1 y 2 Nadolol Pindololb Propranolola Sotalol 1 Acebutolol Atenolol Betaxolola Bisoprolol 2 butoxamina 1 y Carvedilol Labetalol

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Celiprololc Metoprolol a = presenta actividad como agonista inverso b = presenta actividad agonista parcial c = presenta actividad agonista 2

Timolola

Efectos farmacolgicos 1. Efectos cardiovasculares. Para estudiar las acciones farmacolgicas de los bloqueadores , es necesario conocer las respuestas que son mediadas por la estimulacin de receptores . Las acciones ms importantes de estos frmacos se refieren al aparato cardiovascular. En el corazn producen: disminucin de la frecuencia cardaca, de la contractilidad miocrdica, del dbito cardaco y de la velocidad de conduccin. Estos efectos son ms pronunciados cuando la actividad simptica est aumentada o cuando el corazn es estimulado por agonistas circulantes. En cuanto a la presin arterial, la administracin aguda no produce grandes cambios en este parmetro debido a la compensacin que se desencadena por la disminucin del dbito cardaco; sin embargo, se puede producir un aumento de la resistencia vascular perifrica. La administracin crnica determina una reduccin de la presin arterial y por este motivo se utilizan en el tratamiento de la hipertensin arterial. El mecanismo de este efecto no es bien conocido pero puede ser atribuido a una inhibicin de la secrecin de renina, a bloqueo en el SNC o a un antagonismo de los receptores presinpticos que inhibe la liberacin de noradrenalina (la estimulacin de estos receptores promueve la liberacin de noradrenalina). Es difcil aceptar como mecanismo antihipertensivo la disminucin de la secrecin de renina ya que los bloqueadores beta son eficaces en hipertensos con baja secrecin de renina y los bloqueadores 1 son eficaces a pesar que la estimulacin de la secrecin de renina es un efecto 2. La hipotensin postural no es un hecho importante en la terapia con betabloqueadores. El volumen plasmtico y el retorno venoso estn disminuidos debido a un predominio de los receptores . La liberacin de renina, mediada por receptores 2, est disminuida con el uso de la mayora de estos bloqueadores. 2. Otros efectos. Bloquean el efecto lipoltico y glucogenoltico de las catecolaminas y este efecto es ms marcado en casos de hipoglicemia (diabticos que deben usar insulina). Debido a que los receptores 2 promueven la movilizacin de la glucosa heptica, estos frmacos pueden retardar la recuperacin de la glicemia disminuida por la administracin de insulina. En estos casos se prefiere utilizar bloqueadores cardioselectivos (1), el metoprolol, por ejemplo. El propranolol aumenta la resistencia de la va area ya que antagoniza la broncodilatacin mediada por la estimulacin de receptores 2. Por este motivo se prefiere usar bloqueadores 1 en pacientes con asma bronquial u otra situacin de obstruccin bronquial. El celiprolol, que posee actividad agonista 2, podra estar especialmente indicado en enfermos hipertensos con asma bronquial

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Otro efecto importante de estos frmacos es su capacidad de disminuir la presin intraocular en pacientes con glaucoma de ngulo abierto: se supone que este efecto se debe a una disminucin de la produccin del humor acuoso. El timolol, bloqueador no selectivo, se usa en forma tpica en el tratamiento del glaucoma. Poseen una accin antitremorignica por bloqueo de receptores 2 en el msculo esqueltico; esta accin se utiliza en el tratamiento del temblor esencial. Tambin es importante su uso para controlar la sintomatologa adrenrgica perifrica que se presenta en los estados de ansiedad. El pindolol es un potente antagonista en los autorreceptores 5-HT 1A y la estimulacin de estos receptores bloquea la liberacin de serotonina. El bloqueo de estos receptores facilita la liberacin del neurotransmisor, es por esta razn que el pindolol acelera la accin antidepresiva de los frmacos que inhiben la recaptacin de serotonina. Diferencias entre los distintos tipos de bloqueadores beta. 1. Bloqueadores beta inespecficos: El prototipo de este grupo es el propranolol que es un antagonista competitivo con igual afinidad por los receptores 1 y 2 y carece de actividad intrnseca simpaticomimtica aunque, como se mencion ms arriba, puede mostrar agonismo inverso. Su uso en el tratamiento de enfermedades del aparato cardiovascular tiene limitaciones debido al bloqueo de los receptores 2 que determina efectos adversos, en especial para algunos pacientes (broncoespasmo, vasoconstriccin y alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono). Caractersticas farmacodinmicas similares presentan el sotalol, el timolol y el nadolol que slo se diferencian en que no poseen accin estabilizante de membrana. 2. Bloqueadores beta con actividad agonista parcial. El pindolol posee actividad intrnseca y se comporta como un agonista parcial y sus efectos dependen del grado de la actividad del sistema simptico. Cuando esta actividad es baja, casi no se aprecian efectos y la depresin de la actividad cardaca es mnima o se puede producir un aumento del dbito cardaco. Cuando la actividad adrenrgica es alta (ejercicio), reducen la frecuencia cardaca. Se ha pensado que su actividad agonista parcial podra ser beneficiosa en algunas condiciones patolgicas (insuficiencia cardaca, asma bronquial e insuficiencia vascular perifrica), pero esto no ha sido demostrado en la prctica clnica e incluso podran agravarlas. Otros representantes de este grupo son el penbutolol y el alprenolol que actualmente no se encuentran en Chile. 3. Bloqueadores beta selectivos. Los principales representantes de este grupo son: atenolol, acebutolol, metoprolol y bisoprolol. Su accin es selectiva sobre los receptores 1 y por este motivo se les denomina cardioselectivos y tericamente tendran algunas ventajas frente a los

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bloqueadores inespecficos: a) disminuir la actividad cardaca con dosis que no modifican el tono bronquial, uterino y vascular, b) no alterar el metabolismo de los hidratos de carbono y c) mejorar la accin antihipertensora ya que se mantiene la accin vasodilatadora 2. Esto es relativo ya que a dosis mayores bloquean ambos tipos de receptores . Sin embargo, se ha informado que produciran menor incidencia de efecto broncoconstrictor. Tambin se han sintetizado bloqueadores selectivos de los receptores 2 como la butoxamina pero todava no se le ha encontrado aplicacin clnica.

4. Bloqueadores beta selectivos con actividad agonista. Se han sintetizado frmacos que poseen actividad antagonista sobre receptores 1 y que simultneamente activan receptores 2 , con esto se consigue un mayor efecto antihipertensivo ya que a la disminucin de dbito cardaco,se suma la accin vasodilatadora perifrica por estimulacin de receptores 2. Con esto se pueden tratar pacientes hipertensos que adems padecen de asma bronquial o enfermedad vascular perifrica. El principal representante de este grupo es el celiprolol. El labetalol se caracteriza por tener mayor potencia bloqueadora que 1. El antagonismo es de tipo competitivo reversible y no tiene selectividad por los receptores 1 ni 2; posee cierto grado de actividad intrnseca sobre receptores 2 de los vasos sanguneos, lo cual contribuye a su efecto vasodilatador. Tambin posee actividad anestsica local y una accin tipo cocana en el sentido de inhibir la recaptacin neuronal de noradrenalina. En cuanto al bloqueo alfa, tiene selectividad por los receptores 1 y no bloquea los 2 presinpticos. Adems, posee accin relajadora de la musculatura lisa que no depende del bloqueo de receptores. Efectos farmacolgicos Los efectos ms importantes se producen en el aparato cardiovascular: disminucin de la resistencia perifrica y de la presin arterial, sin una alteracin importante de la frecuencia y del dbito cardaco, a diferencia de lo que sucede con los bloqueadores o convencionales. Estos efectos se observan con la administracin aguda del frmaco. El efecto antihipertensivo de este frmaco se puede explicar por los siguientes hechos: a) bloqueo del receptor 1 que produce vasodilatacin arterial, b) el bloqueo de los receptores 1 tambin contribuye al efecto hipotensor al bloquear la estimulacin simptica refleja sobre el corazn y c) tambin puede contribuir a este efecto la actividad intrseca simpaticomimtica del labetalol sobre receptores 2 que produce vasodilatacin. La terapia oral prolongada con labetalol induce respuestas cardiovasculares similares a las de los bloqueadores convencionales: disminucin de la resistencia

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perifrica, de la presin arterial y de la frecuencia cardaca; este ltimo efecto es menos intenso que el que se observa con propranolol u otros bloqueadores beta. Farmacocintica El labetalol se absorbe casi completamente desde el tracto GI; sin embargo, est afecto a un considerable efecto de primer paso y slo el 25% de la dosis administrada llega a la circulacin sistmica. Su vida media plasmtica es de 6 a 8 horas y su cintica no est alterada en pacientes con falla renal. Usos clnicos Se usa solo o combinado en el tratamiento de la hipertensin esencial; administrado por va endovenosa se le utiliza en el tratamiento de las emergencias hipertensivas. Al igual que los bloqueadores beta convencionales, el labetalol puede ser til en enfermos con hipertensin arterial y angina de pecho. Por su efecto bloqueador y es de utilidad en el manejo preoperatorio de pacientes con feocromocitoma. Reacciones adversas A veces puede producir hipotensin excesiva as como tambin una respuesta presora paradjica despus de la administracin endovenosa. Este ltimo efecto se puede explicar por el bloqueo de la recaptacin de noradrenalina. El 5% de los pacientes que reciben labetalol presentan reacciones tpicas de la supresin adrenrgica: hipotensin postural, malestar gastrointestinal, cansancio, disfuncin sexual. Tambin puede producir efectos adversos derivados del bloqueo (broncoespasmo e insuficiencia cardaca). Se han reportado erupciones cutneas y aumento de los ttulos de anticuerpos antinucleares; la aparicin de lupus sistmico es rara. El carvedilol es un antagonista de receptores que tambin induce vasodilatacin debido, en parte, a bloqueo de receptores 1. Es utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva Farmacocintica Solo se va a mencionar las caractersticas farmacocinticas de algunos bloqueadores beta. Propranolol Est disponible para administracin oral y parenteral, desde el tracto GI se absorbe casi completamente pero en su paso por el hgado es inactivado en una alta proporcin (alrededor de un 70%), es decir, sufre el efecto de primer paso. Los niveles sricos mximos, despus de su administracin oral, se alcanzan en 1 a 1.5 horas; su t1/2 es de aproximadamente 3 horas. Se une en alto porcentaje a las protenas plasmticas y la excrecin de sus metabolitos se hace por la orina.

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Metoprolol Es similar al propranolol pero se une en bajo porcentaje a las protenas plasmticas (10%). Su vida media plasmtica varia entre 0.5 a 2.5 horas. Otros El timolol tiene uso principalmente en oftalmologa, su administracin tpica ocular puede producir efectos sistmicos. Usos clnicos Los bloqueadores tienen un amplio uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares: arritmias, angina de pecho e hipertensin. Estos usos se vern con detalle en la Unidad de Cardiovascular. Su uso en el hipertiroidismo se ver en la clase respectiva. Tambin prestan utilidad para suprimir o atenuar algunos sntomas o signos de la ansiedad: palpitaciones, temblor y diarrea. El empleo de beta-bloqueadores en el tratamiento de la migraa surgi de la observacin que pacientes con migraa, tratados con estos frmacos por enfermedades cardiovasculares, tenan menor cantidad de crisis jaquecosas. El mecanismo de su accin antimigraa no est totalmente aclarado pero se cree que involucra un bloqueo de los receptores craneovasculares con una reduccin de la vasodilatacin; se usan como tratamiento profilctico.

Reacciones adversas La disminucin de la frecuencia cardaca y del dbito cardaco pueden ser peligrosos en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva grave. El retardo de la conduccin contraindica su uso en enfermos con alteraciones de la conduccin, especialmente a travs del ndulo A-V. Debe tenerse mucho cuidado en el uso de bloqueadores beta cuando hay obstruccin de la va area ya que estos agentes producen una mayor broncoconstriccin; en estos casos es preferible utilizar bloqueadores cardioselectivos. Estos frmacos potencian la hipoglicemia debido a que antagonizan la movilizacin de glucgeno inducida por las catecolaminas; su uso es peligroso en pacientes con hipoglicemia o con riesgo de tenerla y tambin se deben preferir los cardioselectivos. El perodo de mayor peligro para asmticos y diabticos insulino-dependientes es al inicio del tratamiento ya que en ese lapso se produce el mayor desbalance del SNA.

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Los bloqueadores beta pueden inducir muchas reacciones adversas en el SNC: despus de administrar dosis altas, los enfermos pueden presentar alucinaciones, pesadillas, insomnio y depresin. Cuando el timolol es usado en forma tpica en el tratamiento del glaucoma, puede producir efectos locales (sensacin de ardor y sequedad del ojo) y los efectos sistmicos que ya se han mencionado.

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CaracterIsticas de los bloqueadores beta

Tmx (h) Biodispon Paso ibilidad BHE (%) 37-50 50-60 90 25 30-70 20-30 40-50 33 100 30 100 75 +/ escaso +/ ? +/ +/ + + escaso --T 1/2 (h) Potencia (proprano lol = 1) 0.3 1.0 5 5 1 0.3 1 2-4 6 1 0.3 6 Cardiosel ectividad relativa + + +++ 0 + 0 + 0 0 0 0 0 Actividad agonista parcial + 0 0 0 ++ 0 0 0 +++ 0 0 0 Estabili zacin membr ana + 0 ? 0 + 0 + ++ 0 0

Acebutolol Atenolol Bisoprolol Carvedilol Celiprolol Labetalol Metoprolol Nadolol Pindolol Propranolol Sotalol Timolol

3-4 2-4 1.7/-3 1-2 2-3 2-4 0.5-2 1-4 1.5-2 1-3 2-3 1-3

8 (oral) 6-9 (oral) 10 (oral 7 (oral) 4-5 (oral) 4 (oral EV) 3-4 (oral) 14-24 (oral 3-4 (EV) 3.5-6 (oral) 2-4 (EV) 5-13 (oral) 4-5 (oral)

USOS CLINICOS DE LOS BLOQUEADORES BETA Hipertensin arterial Angina de esfuerzo Infarto agudo del miocardio Insuficiencia cardaca congestiva (leve a moderada) Aneurisma disecante de la aorta Tratamiento adjuvante del hipertiroidismo Profilaxis de la migraa o jaqueca Temblor esencial Glaucoma (uso tpico)

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CAPITULO X BLOQUEADORES GANGLIONARES Estos frmacos bloquean la accin de la acetilcolina y agentes similares en los receptores nicotnicos de los ganglios autonmicos (simptico y parasimptico). Algunos producen un antagonismo competitivo a nivel del receptor (trimetafn) y otros bloquean el canal inico gatillado por este receptor. La falta de selectividad que poseen, determina una amplia gama de reacciones adversas y su uso clnico est limitado al control a corto plazo de la presin arterial. El nico que est actualmente en uso es el trimetafn, su administracin debe hacerse por va endovenosa.
Tono vegetativo predominante y consecuencias Organo efector Tono predominante Arteriolas Adrenrgico Venas Adrenrgico Corazn Msculo ciliar Iris Tracto digestivo Vas urinarias Glndulas salivales Glndulas sudorparas Colinrgico Colinrgico Colinrgico Colinrgico Colinrgico Colinrgico Colinrgico del bloqueo ganglionar Efecto del bloqueo ganglionar Vasodilatacin: hipotensin Dilatacin, estasis y disminucin del retorno venoso y del volumen sistlico Taquicardia Ciclopleja Midriasis Inhibicin secreciones, tono y motilidad: constipacin Inhibicin del tono y motilidad: retencin urinaria Inhibicin de secrecin: boca seca Disminucin de secrecin: anhidrosis

Efectos farmacolgicos 1. Aparato cardiovascular Debido a que los vasos sanguneos slo reciben inervacin simptica, se produce una disminucin del tono arteriolar y venoso. La hipotensin arterial que producen se debe a una cada de la resistencia perifrica y a una disminucin del retorno venoso que determina una reduccin del dbito cardaco. Los efectos cardacos incluyen adems, una disminucin de la contractilidad y debido a que el ndulo sinusal est bajo control parasimptico, se observa una taquicardia moderada. 2. Tracto gastrointestinal Hay disminucin de las secreciones y una intensa inhibicin de la motilidad; la constipacin puede ser marcada. 3. Ojo Debido a la doble inervacin de los msculos del iris, generalmente se produce una midriasis moderada. Como el msculo ciliar est bajo control parasimptico, se produce prdida de la acomodacin del cristalino (ciclopleja). 4. Otros sistemas Se produce atona vesical con dificultad en la miccin y retencin urinaria, especialmente en pacientes con hipertrofia prosttica. La funcin sexual se altera: hay

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dificultad en la ereccin y en la eyaculacin. Se inhibe la sudoracin y la secrecin lagrimal, la piel se presenta enrojecida y tibia por la vasodilatacin. Usos clnicos 1. Hipotensin controlada El trimetafn es usado a veces en infusin continua para inducir hipotensin controlada y reducir as la hemorragia durante procedimientos quirrgicos de cabeza y cuello. 2. Emergencias hipertensivas Se aprovecha su efecto hipotensor potente y rpido cuando se administra en infusin endovenosa. Est especialmente indicado en el aneurisma disecante de la aorta. 3. Edema agudo pulmonar Se utiliza para reducir la presin vascular pulmonar.
USOS CLINICOS DE LOS BLOQUEADORES GANGLIONARES Hipotensin controlada Emergencias hipertansivas Edema agudo pulmonar

Reacciones adversas Constituyen la exacerbacin de sus efectos farmacolgicos: constipacin, retencin urinaria, disfuncin sexual, midriasis, ciclopleja, hipotensin postural, etc.

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CAPITULO XI BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Diversos frmacos son usados para producir parlisis de la musculatura esqueltica, ya sea en procedimientos quirrgicos o en unidades de tratamiento intensivo. Ellos interfieren con la transmisin en la unin neuromuscular y segn su mecanismo de accin, se pueden clasificar en dos grupos: a) competitivos y b) despolarizantes. A. Antagonistas competitivos Estos frmacos tienen afinidad por el receptor nicotnico de la placa motora pero carecen de la capacidad de producir despolarizacin en dicho nivel (tambin se les denomina agentes no despolarizantes). Actan como antagonistas competitivos y su efecto puede ser revertido por un aumento de la acetilcolina en el espacio sinptico, como sucede cuando se administran anticolinoestersicos. A las concentraciones usadas en clnica, la tubocurarina reduce la frecuencia de apertura del canal inico acoplado al receptor y esto determina una disminucin de la amplitud del potencial sinptico excitador denominado potencial de placa motriz (EPP sigla en ingls) que cuando desciende por debajo de un 70% de su valor inicial, no es capaz de generar el potencial de accin muscular. Esto explica la parlisis muscular que se produce cuando se administran frmacos de este tipo. En dosis ms elevadas se comporta como un antagonista no competitivo. Sus principales representantes son: tubocurarina, pancuronio, vecuronio etc. Efectos farmacolgicos Se describen los efectos de la tubocurarina (curare) como frmaco tipo. 1. Msculo esqueltico Despus de dos minutos de su administracin endovenosa, se produce debilidad muscular y su efecto mximo, parlisis flccida, se obtiene a los 2 a 4 minutos. Los msculos que son capaces de realizar movimientos rpidos, tales como los del ojo y de la cara, son los primeros en ser afectados, luego siguen los de las extremidades y del tronco y por ltimo se paralizan los msculos intercostales y el diafragma y cesa la respiracin. La recuperacin sigue un orden inverso: los msculos respiratorios son los primeros en retornar a la funcin normal. El tiempo que demora este proceso de recuperacin es bastante largo y depende de la dosis y del grado de bloqueo neuromuscular alcanzado. 2. Otros efectos Pueden producir hipotensin arterial y taquicardia que se debe a bloqueo de receptores nicotnicos ubicados en los ganglios; estos efectos son menos marcados con pancuronio. La tubocurarina puede estimular la liberacin de histamina desde los mastocitos que puede provocar broncoconstriccin, especialmente en asmticos,

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adems se produce hipersecrecin salival y bronquial. El pancuronio y el vecuronio se pueden comportar como antagonistas de los receptores muscarnicos, especialmente a nivel cardaco; y producir taquicardia en algunos pacientes. Los compuestos ms nuevos estn prcticamente exentos de estos efectos cardiovasculares.
Ganglio autnomo Tubocurarina Pancuronio Vecuronio Atracurio Succinilcolina* bloquea nada nada nada estimula Corazn (muscarnico) nada bloqueo moderado nada nada estimula Liberacin histamina moderada nada nada leve leve

*Se incluye aunque es un agente despolarizante

Farmacocintica La va preferente de administracin es la endovenosa ya que no se absorben por va oral o por inyeccin intramuscular, su absorcin es lenta e irregular. La velocidad de desaparicin desde la sangre se caracteriza por una rpida cada inicial, seguida por un decaimiento ms lento. El primer fenmeno se debe a la distribucin hacia los tejidos y la cada lenta es producto de la excrecin. No atraviesan la barrera hematoenceflica y tampoco la placenta; por este ltimo motivo, se pueden emplear sin peligro durante el parto.
Caractersticas temporales de los bloqueadores neuromusculares Frmaco Dosis inicial Tiempo para alcanzar Duracin del efecto (min) (mg/kg) bloqueo mximo (min) Atracurio 0.4 2-3 30-40 Cisatracurio 0.15 23 13-30 Mivacurio 0.15 2 12-18 Pancuronio 0.08 3 120-180 Pipecuronio 0.07 2 80-100 Succinilcolina 1 1 6-8 Tubocurarina 0.5 2-4 80-120 Vecuronio 0.1 2 30-40

Reacciones adversas La tubocurarina puede producir hipotensin arterial, broncoconstriccin, eritema, aumento de algunas secreciones (gstrica, bronquial y salival) que se deben a liberacin de histamina. El pancuronio puede producir taquicardia por bloqueo muscarnico y por aumento de la noradrenalina y disminucin de su recaptacin en las terminaciones adrenrgicas. Tambin puede producir elevacin de la presin arterial y del dbito cardaco, efectos que carecen de significacin clnica.

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El atracurio, debido a su dbil efecto bloqueador ganglionar y escasa accin antimuscarnica, produce escasos efectos cardiovasculares. En dosis altas puede liberar histamina y producir enrojecimiento en algunas reas del cuerpo. El cisatracurio carece de efectos cardiovasculares y no libera histamina a las dosis que produce bloqueo neuromuscular. El piperocuronio y el vecuronio no poseen efectos cardiovasculares y no liberan histamina. El mivacuronio puede producir una hipotensin arterial cuando se administra en forma rpida (liberacin de histamina?) B. Agentes despolarizantes Su principal representante es la succinilcolina cuyo mecanismo de accin se puede dividir en dos etapas: 1. Fase I El frmaco reacciona con el receptor nicotnico para abrir el canal inico y producir despolarizacin de la placa motora y este fenmeno se propaga y despolariza las membranas adyacentes produciendo contracciones desorganizadas de unidades motoras. Ya que la succinilcolina no es metabolizada por la acetilcolinoesterasa, la membrana despolarizada permanece en ese estado y se hace refractaria a impulsos adicionales. El proceso de acoplamiento excitacin-contraccin requiere de la repolarizacin y de estmulos repetitivos para mantener la tensin muscular, por lo tanto, se produce una parlisis flccida. Este proceso es potenciado por los anticolinoestersicos. 2. Fase II Esta fase se denomina de desensibilizacin o de bloqueo no despolarizante. En esta fase la membrana se repolariza pero no puede ser despolarizada por la acetilcolina mientras la succinilcolina est presente; no se conoce el mecanismo de esta segunda fase. Este bloqueo es parcialmente revertido por los anticolinoestersicos. Efectos farmacolgicos 1. Msculo esqueltico Despus de la administracin endovenosa de succinilcolina, se producen fasciculaciones musculares transitorias, especialmente en el trax y abdomen. A medida que se desarrolla la parlisis flccida, se afectan primero los msculos de los brazos, piernas y cuello, con slo una pequea debilidad de los msculos faciales y farngeos; luego sigue la parlisis de los msculos respiratorios. El inicio del efecto es rpido, generalmente dentro de 1 minuto y la duracin del bloqueo neuromuscular es de 5 a 10 minutos. 2. Sistema cardiovascular Este frmaco estimula todos los receptores colinrgicos: nicotnicos en los ganglios autnomos y muscarnicos (especialmente en el ndulo sinusal). En dosis

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bajas se produce efecto intropo y crontropo negativos que pueden ser atenuados con atropina. Puede inducir muchas y variadas arritmias. 3. Otros efectos Algunos pacientes presentan hiperpotasemia, cuyo mecanismo no se conoce y que puede ser peligrosa en pacientes con desequilibrio electroltico, insuficiencia cardaca tratada con digitlicos y diurticos, con polittraumatismos o en los con quemaduras extensas. Su administracin puede producir una elevacin de la presin intraocular de mecanismo desconocido y de corta duracin. Farmacocintica Su administracin debe hacerse por va endovenosa. Lo breve de su efecto se debe a la accin de la pseudocolinoesterasa plasmtica y del hgado; esta hidrlisis es tan rpida que limita la cantidad de frmaco que llega a la placa motora. Debido a la poca o nula cantidad de esta enzima en la placa motora, la terminacin del efecto se debe principalmente a difusin hacia el lquido extracelular. El bloqueo puede estar aumentado - apnea prolongada - en pacientes que poseen una pseudocolinoesterasa anormal, de causa gentica. Reacciones adversas Como se mencion ms arriba, puede producirse una elevacin de la presin intraocular, paro cardaco y apnea prolongada (idiosincracia). Dolores musculares debido al dao secundario a las fasciculaciones que preceden a la parlisis. Un cuadro poco frecuente en presentarse es la hipertermia maligna que puede ocurrir cuando se asocia succinilcolina y halotano (ms rara con otras asociaciones) y que se caracteriza por un alza rpida y elevada de la temperatura, tiene una tendencia familiar y su incidencia se estima en 1 en 15.000 a 1 en 50.000. Se produce espasticidad generalizada y un aumento de la produccin de calor por parte del msculo. Este cuadro puede ser fatal y se deben tomar medidas para disipar lo ms rpidamente posible el calor: compresas fras, inhalacin de oxgeno al 100% y controlar la acidosis que est generalmente presente. Se debe administrar dantroleno inmediatamente por va endovenosa. Este frmaco bloquea la liberacin de calcio desde el retculo sarcoplsmico, lo cual reduce el tono muscular y la produccin de calor.

Interacciones de bloqueadores neuromusculares con otros frmacos 1. Anticolinoestersicos La neostigmina antagoniza el efecto de los bloqueadores competitivos y esto puede ser de utilidad para terminar con el efecto relajador. Este grupo de frmacos puede potenciar la accin de los agentes despolarizantes durante la Fase I. 2. Anestsicos generales Algunos agentes (isofluorano, enfluorano y halotano) aumentan el bloqueo neuromuscular producido por los antagonistas competitivos.

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3. Antibiticos Se producen aminoglicsidos.

efectos

sinrgicos

con

antibiticos

polipeptdicos

4. Anestsicos locales Aumentan el bloqueo neuromuscular de ambos tipos de agentes. Usos clnicos de los bloqueadores neuromusculares 1. Coadyuvante de anestesia general Se administran por va endovenosa despus de la induccin y antes de la intubacin endotraqueal. 2. Control de la ventilacin En pacientes que tienen falla ventilatoria de distintas causas, a menudo es deseable controlar la ventilacin para lograr volmenes adecuados y expansin de los pulmones. Con estos frmacos se elimina la resistencia de la pared torcica y se suprime la ventilacin espontnea ineficaz. 3. Control de convulsiones Sean estas producidas por epilepsia o toxicidad por anestsicos locales. Slo atenan las manifestaciones perifricas pero no se altera el proceso responsable a nivel central. Tambin para evitar fracturas durante el electroshock. 4. Procedimientos ortopdicos Correccin de luxaciones y alineamiento de fracturas.
USOS CLINICOS DE LOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Coadyuvante de la anestesia general Control de la ventilacin Control de convulsiones Procedimientos ortopdicos

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INDICE Captulo I Introduccin a la Farmacologa..............................................................................01 Captulo II Fase Farmacocintica............................................................................................07 Captulo III Interaccin Farmacolgica.....................................................................................27 Captulo IV Caracterstica de la Accin Farmacolgica............................................................31 Captulo V Introduccin a la Farmacologa Autonmica..........................................................37 Captulo VI Frmacos Colinrgicos...........................................................................................49 Captulo VII Frmacos Anticolinrgicos.....................................................................................61 Captulo VIII Frmacos Adrenrgicos.........................................................................................69 Captulo IX Frmacos Antiadrenrgicos...................................................................................83 Captulo X Bloqueadores Ganglionares...................................................................................97 Captulo XI Bloqueadores Neuromusculares............................................................................99

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