PHD Dissertation-2004-Fernández-Trillo

Universidad de Santiago de Compostela
Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Sntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol
Francisco Fernndez Trillo Octubre 2004
UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA
FACULTAD DE QUMICA
DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA
Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Sntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol
Memoria que para optar al grado de Doctor en Qumica por la Universidad de Santiago de Compostela, presenta Francisco Fernndez Trillo.
Octubre 2004
DOA SUSANA LPEZ ESTVEZ, PROFESORA TITULAR DEL DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA
Certifica:
Que la memoria adjunta, titulada Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Sntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol que para optar al grado de Doctor en Qumica presenta Don Francisco Fernndez Trillo, ha sido realizada bajo su direccin en los laboratorios del Departamento de Qumica Orgnica.
Considerando que
constituye
trabajo
de Tesis,
autoriza
su
presentacin en la Universidad de Santiago de Compostela.
Y para que as conste, expide el presente certificado en Santiago de Compostela, a 12 de julio de 2004.
Fdo: Susana Lpez Estvez.
A mis padres y a Dolo, gracias por todo.
Agradecimientos Escribir unos agradecimientos siempre se me hace complicado, porque uno debe encontrar las palabras justas para expresar lo que siente. Adems, siempre se corre el riesgo de olvidarse de alguien, ya que a lo largo de un proceso de Tesis son muchas las personas que nos influyen. As que creo que lo primero que debo decir es GRACIAS, a todos y cada uno de los que me habis apoyado y animado a lo largo de todos estos aos. Una vez dicho esto, me gustara expresar mi agradecimiento a ciertas personas que de alguna manera han representado una parte importante de este trabajo, tanto desde el punto de vista cientfico y laboral, como desde el punto de vista anmico y familar: A Susana, por la paciencia, los consejos y el apoyo que me ha dado a lo largo de estos aos (demasiados probablemente para el gusto de los dos). Sin eso supongo que nunca hubiese acabado. A todos los compaeros de laboratorio que me han acompaado durante este tiempo: Viqui; t y yo fuimos los primeros de grupo S.L. y ahora te me has convertido en una profe de secundaria. Wilson, mi compaero, que vino desde el trpico trayendo un soplo de aire fresco. Ara, la locuela del laboratorio, menudas historias que nos contbamos. Javierillo, a pesar de ser un poco pesaillo, da gusto estar contigo en el laboratorio. Pili, la ltima en incorporarse y la chica con ms ocupaciones y amigos de este planeta. Tampoco me quiero olvidar de todos los proyectos que han pasado por el laboratorio: Pablo, Carmen, Ana y Javi II. Aunque estuvieseis poco, tambin aportastis vuestro granito de arena. A mis compaeros de la carrera: Diego, compaero de fatigas durante los primeros aos de la carrera, perdn por las inundaciones en tu laboratorio. Marquios, que me acompa en este viaje por el peligroso mar de la Qumica Orgnica. Alberto, compaero de carrera y de pitillos (ya lo dejamos!!), y Oscarn, que comprendieron mis problemas desde un punto de vista de amigos y doctorandos. Juanillo, el amigo que siempre est ah cuando necesitas hablar o tomarte unas caitas. A la gente del megagrupo, en los ltimos aos hemos compartido algo ms que reactivos, material y cafs a media maana.
A mis padres, ellos me han querido y educado para que llegase a ser lo que soy. Una vez ms slo puedo decir GRACIAS.
A Dolo, que me ha acompaado durante estos ltimos aos. Sin tu apoyo, comprensin y cario nunca hubiese terminado. Espero que todo sea ms fcil a partir de ahora (aunque tengamos que emigrar).
A mi hermana Mariquia, y tambin a mi recin estrenado cuado J. M., aunque no comprendieseis muy bien que haca yo en el laboratorio nunca dejasteis de decirme una palabra de nimo y de preocuparos por mi futuro.
A mis amigos del pueblo, una de mis vlvulas de escape de este mundo acadmico. Ya se que la fiesta de celebracin se ha retrasado ms de lo que esperaba pero como dice el refrn, nunca es tarde si la dicha es buena.
Por ltimo, quiero agradecer a toda la gente que pulula por este Departamento de Qumica Orgnica de Santiago de Compostela, ha sido un placer compartir lugar de trabajo con la mayora de vosotros, as que gracias y ya nos tomaremos unas caas para celebrarlo.
Bueno, ya slo me queda desearos a todos los que me acompaasteis durante estos aos lo mejor en vuestras vidas, y preparaos, porque seguir dandoos la lata all a donde vaya. Un abrazo.
P. D.: Ah! No me puedo olvidar de la gente de Lpices 4, por que les he dado bastante la paliza en los ltimos das y han estado siempre dispuestos a echarme una mano, an a deshoras. Espero a partir de ahora slo hacer simples fotocopias y psters.
Alcanza el xito quien consigue ir de fracaso en fracaso sin perder la ilusin. Wiston Churchill
there is so much more and beckons me to look through to these infinite possibilities... TOOL-Lateralus
ndice
PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO............................................................3

POLIACETILENOS AISLADOS DE ESPONJAS ............................................................................... 6 1.- Orden Petrosida. ............................................................................................................................. 11 1.1.- Familia Petrosiidae. ....................................................................................................................... 11 1.1.1.- Poliacetilenos hidroxilados. ....................................................................................................... 11 1.1.2.- cidos acetilnicos. .................................................................................................................... 13 1.1.3.- Gliceril teres poliacetilnicos. ................................................................................................. 15 1.2.- Familia Phloeodictyidae. ............................................................................................................... 15 1.2.1.- Poliacetilenos hidroxilados. ....................................................................................................... 16 1.2.2.- cidos acetilnicos. .................................................................................................................... 16 2.- Orden Haplosclerida. ..................................................................................................................... 17 2.1.- Familia Callyspongiidae. ............................................................................................................... 17 2.1.1.- Poliacetilenos hidroxilados. ....................................................................................................... 17 2.1.2.- Poliacetilenos hidrocarbonados................................................................................................ 20 2.2.- Familia Chalinidae. ........................................................................................................................ 22 2.2.1.- Poliacetilenos hidroxilados. ....................................................................................................... 22 2.2.2.- cidos acetilnicos. .................................................................................................................... 24 2.2.3.- Poliacetilenos hidrocarbonados................................................................................................ 25 2.3.- Familia Niphatidae. ........................................................................................................................ 25 3.- Orden Astrophorida........................................................................................................................ 27 4.- Orden Axinellida.............................................................................................................................. 27 5.- Orden Hadromerida. ....................................................................................................................... 28 6.- Orden Lithistida............................................................................................................................... 28
OBJETIVO .................................................................................................................................31 SNTESIS DE ACETILENOS CONJUGADOS. ...................................................................37

1.- REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO Csp-Csp2. ................................................. 38 1.1.- Acoplamiento de compuestos organometlicos con halogenuros orgnicos. ...................... 39 1.2.- Acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros de vinilo y arilo: Reaccin de Sonogashira...................................................................................................................... 46 1.2.1.- Consideraciones mecansticas de la reaccin de Sonogashira. ......................................... 48 i
Poliacetilenos de Origen Marino
1.2.2.- Consideraciones experimentales de la reaccin de Sonogashira....................................... 50 (i) Naturaleza del catalizador................................................................................................................. 50 (ii) Naturaleza del co-catalizador. ......................................................................................................... 55 (iii) Naturaleza del electrfilo. ................................................................................................................ 56 (iv) Naturaleza del alquino. .................................................................................................................... 59 (v) Naturaleza de la amina..................................................................................................................... 61 (vi) Naturaleza del disolvente. ............................................................................................................... 62 (vii) Otras alternativas experimentales................................................................................................. 66 a.- Reacciones en fase slida....................................................................................................... 66 b.- Qumica Combinatoria.............................................................................................................. 67 c.- Microondas................................................................................................................................. 68 2.- REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO CspCsp. ................................................... 69 2.1.- Acoplamiento de acetiluros metlicos con halogenuros de alquinilo. .................................... 69 2.2.- Acoplamiento de alquinos terminales con haloalquinos: Reaccin de Cadiot-Chodkiewicz. ........................................................................................................ 71 2.2.1.- Consideraciones mecansticas de la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz.............................. 72 2.2.2.- Consideraciones experimentales de la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz. ......................... 72 (i) Naturaleza de los catalizadores y disolventes. .............................................................................. 74 (ii) Naturaleza del alquino y del electrfilo........................................................................................... 76
DISCUSIN DE RESULTADOS ........................................................................................... 79

I.- SNTESIS DE (12Z,18Z)-HENEICOSA-12,18-DIENO-1,3,8,10,20-PENTAINO (CALLYBERINA A) (43). ............................................................................................................ 81 1.- Ruta A: Acoplamiento sp-sp. ....................................................................................................... 85 1.1.- Sntesis de 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) y 1-triisopropilsilil-9-yodonona1,3,8-triino (82). ....................................................................................................................................... 85 1.1.1.- Obtencin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88)........................................... 86 1.1.2.- Obtencin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1,6-diino (90). ............................ 88 1.1.3.- Obtencin de 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91).............................................................. 89 1.1.4.- Obtencin de 9-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (93)............ 89 1.1.5.- Obtencin de 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81). ............................................................. 92 1.1.6.- Obtencin de 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (82)................................................. 92 1.2.- Sntesis de los eninos 83 y 84. .................................................................................................... 93 1.2.1.- Obtencin de hexanodial (96)................................................................................................... 96 1.2.2.- Obtencin de 1,1,8,8-tetrabromoocta-1,7-dieno (98). ........................................................... 96 1.2.3.- Obtencin de (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta-1,7-dieno (95). ........................................................ 96 ii
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1.2.4.- Obtencin de (3Z,9Z)-1,12-bis(trimetilsilil)dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94a).................. 97 1.2.5.- Obtencin de (3Z,9Z)-1-trimetilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83a). .............................. 99 1.2.6.- Obtencin de (5Z,11Z)-2,15-dimetilhexadeca-5,11-dieno-3,13-diino-2,15-diol (94b).... 100 1.2.7.- Obtencin de (5Z,11Z)-2-metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b)........................ 101 1.2.8.- Obtencin de (5Z,11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (84b). ....... 102 1.3.- Sntesis de Callyberina A (43). .................................................................................................. 103 1.3.1.- Obtencin de (5Z,11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11-dieno-3,13,15,20, 22pentain-2-ol (102b) ............................................................................................................................... 103 1.3.2.- Obtencin de Callyberina A (43). ........................................................................................... 105 1.4.- Sntesis de (3Z,9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c) y (3Z,9Z)-1-triisopropilsilil-12-yodododeca-3,9-dieno-1,11-diino (84c). ........................................... 106 1.4.1.- Obtencin de (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106)....................................................... 109 1.4.2.- Obtencin de (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9-dien1-ino (85). ............................................................................................................................................... 110 1.4.3.- Obtencin de (3Z,9Z)-12-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca3,9-dieno-1,11-diino (94c). .................................................................................................................. 111 1.4.4.- Obtencin de (3Z,9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c)....................... 111 1.4.5.- Obtencin de (3Z,9Z)-1-triisopropilsilil-12-yodododeca-3,9-dieno-1,11-diino (84c)....... 112 1.5.- Sntesis de Callyberina A (43).................................................................................................... 113 1.5.1.- Obtencin de (3Z,9Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-3,9-dieno-1,11,13,18, 20pentaino (102c). .................................................................................................................................... 113 1.5.2.- Obtencin de Callyberina A (43). ........................................................................................... 114 2.- Ruta b: Acoplamiento sp-sp2. ................................................................................................... 115 2.1.- Sntesis de 1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86)..................................................... 116 2.1.1.- Obtencin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108). .................................. 116 2.1.2.- Obtencin de 9-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca1,3,8,10-tetraino (109).......................................................................................................................... 117 2.1.3.- Obtencin de 1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86). ............................................ 117 2.2.- Sntesis de Callyberina A (43).................................................................................................... 118 2.2.1.- Obtencin de (12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-12,18dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102d) (102d). ....................................................................................... 118 2.2.2.- Obtencin de Callyberina A (43). ........................................................................................... 119 3.- Resumen. ........................................................................................................................................ 120 II.- SNTESIS DE (3Z,12Z,18Z)-HENEICOSA-3,12,18-TRIENO-1,8,10,20-TETRAINO (CALLYBERINA B) (44). ...........................................................................................................127 1.1.- Sntesis de (3Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triino (110)......................................... 127 iii
1.1.1.- Obtencin de 1-trimetilsilil-2-yodoacetileno (113) ................................................................ 128 1.1.2.- Obtencin de 6-yodohex-5-in-1-ol (114). .............................................................................. 129 1.1.3.- Obtencin de 8-trimetilsililocta-5,7-diin-1-ol (115). .............................................................. 130 1.1.4.- Obtencin de 8-trimetilsililocta-5,7-diinal (116). ................................................................... 131 1.1.5.- Obtencin de 9,9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (117). ................................... 132 1.1.6.- Intento de obtencin de (Z)-9-bromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (118). ................. 132 1.1.7.- Obtencin de (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1,3-diino (120)....................................... 133 1.1.8.- Obtencin de (Z)-1-triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (111)........... 134 1.1.9.- Obtencin de (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110). .................................. 135 1.2.- Sntesis de Callyberina B (44).................................................................................................... 136 1.2.1.- Obtencin de (3Z,12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-3,12,18-trieno-1,8,10,20-tetraino (121)........................................................................... 136 1.2.2.- Obtencin de Callyberina B (44). ........................................................................................... 137 1.3.- Resumen. ...................................................................................................................................... 138 III.- SNTESIS DE (3Z,18Z)-HENEICOSA-3,18-DIENO-1,8,10,20-TETRAINO (CALLYBERINA C) (45). ...........................................................................................................140 1.1.- Sntesis de (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a). .................................................. 140 1.1.1.- Obtencin de 8,8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124). ...................................... 141 1.1.2.- Obtencin de (Z)-8-bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125). ...................................... 142 1.1.3.- Obtencin de (Z)-1-p-toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126). ..................... 142 1.1.4.- Obtencin de 8,8-dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128). ....................................... 144 1.1.5.- Obtencin de (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129). ....................................... 145 1.1.6.- Obtencin de (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130). ...................... 146 1.1.7.- Obtencin de (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131). ........................................................................... 146 1.1.8.- Obtencin de (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-1-ino (122a). ........................................... 147 1.2.- Sntesis de Callyberina C (45).................................................................................................... 148 1.2.1.- Obtencin de (3Z,18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20tetraino (132a). ..................................................................................................................................... 148 1.3.- Sntesis de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b). ...................................... 150 1.4.- Sntesis de Callyberina C (45).................................................................................................... 151 1.4.1.- Obtencin de (3Z,18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20tetraino (132a). ...................................................................................................................................... 151 1.4.2.- Obtencin de Callyberina C (45). ........................................................................................... 152 1.5.- Sntesis de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c)......... 153 1.5.1.- Obtencin de (Z)-8-bromooct-7-en-1-ol (134). ..................................................................... 154 1.5.2.- Obtencin de (Z)-10-triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135)............................................... 155 1.5.3.- Obtencin de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en9-ino (122c)............................................................................................................................................ 155 iv
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1.6.- Sntesis de Callyberina C (45). .................................................................................................. 156 1.6.1.- Obtencin de (3Z,18Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20tetraino (132b). ...................................................................................................................................... 156 1.6.2.- Obtencin de Callyberina C (45). ........................................................................................... 157 1.7.- Resumen. ...................................................................................................................................... 158 IV.- SNTESIS DE (R)-TRICOSA-14,20-DIENO-3,5,10,12,22-PENTAINO-1,2-DIOL [(-)SIPHONODIOL] (31)..................................................................................................................160 1.1.- Sntesis de (2R)-trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136). .................................................... 160 1.1.1.- Obtencin de 5,6-O-ciclohexiliden-L-gulono-1,4-lactona (139). ........................................ 162 1.1.2.- Obtencin de 2,3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehdo (140). ................................................ 162 1.1.3.- Obtencin de (R)-1,2-O-ciclohexilidendioxi-4,4-diyodobut-3-eno (142). .......................... 163 1.1.4.- Obtencin de (R)-1,2-O-ciclohexilidenedioxi-4-yodobut-3-ino (143). ............................... 165 1.1.5.- Obtencin del (R)-4-yodobut-3-ino-1,2-diol (137)................................................................ 166 1.1.6.- Obtencin de (R)-13-triisopropilsililtrideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (145)................... 168 1.1.7.- Obtencin de (R)-trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136). ............................................... 169 1.2.- Sntesis de (-)-Siphonodiol (31). ................................................................................................ 170 1.2.1.- Obtencin de (R)-23-[(3-cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14,20-dieno-3,5,10,12, 22pentaino-1,2-diol (146). ........................................................................................................................ 170 1.2.2.- Obtencin de (-)-Siphonodiol (31).......................................................................................... 171 1.3.- Resumen. ...................................................................................................................................... 172
CONCLUSIONES ...................................................................................................................175 PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL..................................................................................179 METODOLOGA GENERAL .................................................................................................181

1-Triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91). ........................................................................................ 184 1-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88)...................................................................... 186 1-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1,6-diino (90). ...................................................... 190 9-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (93). .................................. 192 1-Triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81). ......................................................................................... 195 1-Triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (82)............................................................................ 197
Hexanodial (96). ................................................................................................................................... 199 1,1,8,8-Tetrabromoocta-1,7-dieno (98)........................................................................................... 201 (1Z,7Z)-1,8-Dibromoocta-1,7-dieno (95)......................................................................................... 203 (3Z,9Z)-1,12-Bis(trimetilsilil)dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94a). ............................................. 205 (3Z,9Z)-Dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (100).................................................................................... 207 (5Z,11Z)-2,15-Dimetilhexadeca-5,11-dieno-3,13-diino-2,15-diol (94b).................................... 209 (5Z,11Z)-2-Metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b). ........................................................ 211 (5Z,11Z)-2-Metil-14-yodotetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (84b)......................................... 213 (5Z,11Z)-2-Metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11-dieno-3,13,15,20,22pentain-2-ol (102b). ............................................................................................................................. 216 (12Z,18Z)-Heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (Callyberina A) (43). ...................... 221 (3-Cianopropil)dimetilsililacetileno (106). .................................................................................... 225 (3Z,9Z)-10-Bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9-dien-1-ino (85)............................. 227 (3Z,9Z)-12-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11diino (94c). ............................................................................................................................................ 231 (3Z,9Z)-1-Triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c). ................................................... 233 (3Z,9Z)-1-Triisopropilsilil-12-yodododeca-3,9-dieno-1,11-diino (84c).................................... 235 (12Z,18Z)-1,21-Bis(triisopropilsilil)heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102c). .. 237 (12Z,18Z)-Heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (Callyberina A) (43). ...................... 242 1-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108). ............................................................... 243 11-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (109). ............... 245 1-Triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86)............................................................................ 248 (12Z,18Z)-21-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-12,18-dieno1,3,8,10,20-pentaino (102d)............................................................................................................... 250
vi
ndice
(12Z,18Z)-Heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (Callyberina A) (43). ...................... 252 1-Trimetilsilil-2-yodoacetileno (113)............................................................................................... 253 6-Yodohex-5-in-1-ol (114).................................................................................................................. 255 8-Trimetilsililocta-5,7-diin-1-ol (115). ............................................................................................. 257 8-Trimetilsililocta-5,7-diinal (116).................................................................................................... 260 9,9-Dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (117). ................................................................. 262 (8Z)-9-Bromo-3-tributilestannil-1-trimetilsililnona-3,8-dien-1-ino (119). ............................... 264 (Z)-1-Trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1,3-diino (120)..................................................................... 266 (Z)-1-Triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (111). .................................... 268 (Z)-1-Triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triino (110). ................................................................ 270 (3Z,12Z,18Z)-21-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-3,12,18trieno-1,8,10,20-tetraino (121). ......................................................................................................... 272 (3Z,12Z,18Z)-Heneicosa-3,12,18-trieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina B) (44)................... 275 8,8-Dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124). .................................................................... 277 (Z)-8-Bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125)...................................................................... 279 (Z)-1-p-Toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126). ................................................. 281 8,8-Dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128)...................................................................... 283 (Z)-8-Bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129). ..................................................................... 285 (Z)-1-t-Butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130). .................................................. 287 (Z)-Dec-7-en-9-in-1-ol (131)............................................................................................................... 289 (Z)-1-p-Toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a)........................................................................... 291 (Z)-1-Trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b). ............................................................ 293 (3Z,18Z)-1-Triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132a).......................... 295
vii
(Z)-8-Bromooct-7-en-1-ol (134). ....................................................................................................... 298 (Z)-10-Triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135). ............................................................................ 300 (Z)-1-Trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c). .......................... 302 (3Z,18Z)-1,21-Bis(triisopropilsilil)heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132b)............. 304 (3Z,18Z)-Heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina C) (45). ................................ 306 5,6-O-Ciclohexiliden-L-gulono-1,4-lactona (139). ....................................................................... 309 2,3-O-Ciclohexiliden-L-gliceraldehido (140)................................................................................. 311 (R)-1,2-O-Ciclohexilidendioxi-4,4-diyodobut-3-eno (142). ........................................................ 313 (R)-1,2-O-Ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143). ................................................................ 315 (R)-4-Yodobut-3-ino-1,2-diol (137). ................................................................................................. 317 Procedimiento general para la derivatizacin de dioles con agentes quirales. Clculo del exceso enantiomrico ................................................................................................. 319 (R)-13-Triisopropilsililtrideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (145). ............................................... 320 (R)-Trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136). ................................................................................ 322 (R)-23-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14,20-dieno-3,5,10,12,22-pentaino1,2-diol (146). ........................................................................................................................................ 324 (-)-Siphonodiol (31)............................................................................................................................. 326
viii
Abreviaturas y Acrnimos
ABREVIATURAS Y ACRNIMOS
[]D ac Ac anh Ar BB bipy bmim Bu c C cm
-1
Rotacin ptica especfica Acuoso Acilo Anhidro Arilo Argn Desacoplamiento de banda ancha (RMN) Bipiridina N,N-Butilmetilimidazolio Butilo Cuartete g/100 mL (Rotacin ptica especfica) Grado(s) centgrado(s) Centmetro(s) recproco(s) Colaboradores Ciclopentadienilo 3-Cianopropildimetilsililo cido canforsulfnico Carbono con hibridacin sp Carbono con hibridacin sp2 Ciclohexilo Doblete (RMN) Intensidad dbil (IR) Dibencilidenacetona 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno Doble doblete Incremento no distorsionado por transferencia de polarizacin 4-Dimetilaminopiridina Dimetoxietano Dimetilformamida Dimetilsulfxido Dimetil(oxipropil)sililo 1,2-Bis(difenilfosfino)etano ix
col. Cp CPDMS CSA Csp Csp2 Cy d dba DABCO DBU dd DEPT DMAP DME DMF DMSO DOPS dppe
dppf dt EDC ee EM EMAR equiv Et eV f fur g GP h Hept Hex HMPA Hz i IE IQ IR J LAETA [M] m M m m/e M
+
1,2-Bis-(difenilfosfino)ferroceno Doble triplete N-(3-Dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida Exceso enantiomrico Espectro de masas de baja resolucin Espectro de masas de alta resolucin Equivalentes molares Etilo Electronvoltio(s) Intensidad fuerte Furilo Gramo(s) Grupo protector Hora(s) Heptilo Hexilo Hexametilfosforamida Hertzio(s) Iso Impacto electrnico Ionizacin qumica Espectroscopa de Infrarrojos Constante de acoplamiento 2-Aminoetil amiduro de litio Metal Multiplete (RMN) Intensidad media (IR) Mol(es) por litro Meta Relacin masa/carga In molecular cido -metoxifenilactico Metilo Megahertzio(s) Minuto(s) Mililitro(s) Milmetro(s) de mercurio
MPA Me MHz min mL mmHg x
Abreviaturas y Acrnimos
mmol MW NIS Oct p [Pd] P. E. P. F. PEG Pent pg Ph PMP ppm Pr Py q Rf RMN s Sia t t T t.a. TBAF TBAOAc TBDMS TBDPS TBS Tf TFA THF THP TIPS
Milimol(es) Microondas N-Yodosuccinimida Octilo Para Catalizador de Paladio Punto de ebullicin Punto de Fusin Polietilenglicol Pentilo Pgina(s) Fenilo 1,2,2,6,6-Pentametilpiperidina Parte(s) por milln (RMN) Propilo Piridina Quintuplete Factor de retencin Resonancia Magntica Nuclear Singlete o singulete Siamilo: 3-Metil-2-butilo Triplete Tiempo Terc Temperatura Temperatura ambiente Fluoruro de tetrabutilamonio Acetato de tetrabutilamonio t-Butildimetilsililo t-Butildifenilsililo Tributilsililo Trifluorometanosulfonilo cido trifluoroactico Tetrahidrofurano Tetrahidropiranilo Triisopropilsililo
xi
TMS TON TPPTS Ts p-TsOH
Trimetilsililo Tetrametilsilano (RMN) Mol(es) de producto/mol(es) de Pd Tris(m-fenilsulfonato de sodio)fosfina Tosilo: p-toluensulfonilo cido paratoluensulfnico Desplazamiento qumico (RMN) Frecuencia de vibracin (cm )
-1
xii
PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO
Introduccin
PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO.

El medio marino, que representa el 75% de la superficie de la Tierra, posee una enorme biodiversidad, con especies nicas que no encuentran equivalencia en el medio terrestre. Durante los ltimos 30 aos el estudio de organismos de origen marino ha sido objeto de un creciente inters, al descubrirse que constituyen una fuente extraordinariamente rica de productos naturales (Figura 1).
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0
Nmero de compuestos
1965-70 1971-75 1976-80 1981-85 1986-90 1991-95 1996-00 2001(x5)
Figura 1: Productos Marinos aislados en las ltimas 4 dcadas.
La investigacin se ha centrado fundamentalmente en organismos ssiles o de movimiento lento. Algunos individuos de estos grupos presentan colores brillantes muy llamativos frente a posibles depredadores lo que, unido a la ausencia de esqueleto o concha protectora, los convierte en presas especialmente vulnerables. Esta singularidad fsica los ha obligado a desarrollar mecanismos qumicos de autodefensa, dando origen a novedosas estructuras con interesantes actividades biolgicas.1
a) Krebs, H. C. en Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Volumen 49, Herz, W., Kirby, G. W., Tamm, C. Ed. Springer-Verlag: Wien-New York, 1986; pg 151-319.
Grisebach, H.,
b) Whitehead, R. Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B, 1999, 95, 183. c) Blunt, J. W.; Copp, B. R.; Munro, M. H. G.; Northcote, P. T.; Prinsep, M. R. Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 1 y revisiones anteriores.
Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino
Aproximadamente un tercio de los productos de origen marino conocidos han sido aislados de esponjas, destacando stas como la fuente principal de nuevos compuestos, aunque tambin se han aislado de corales, microorganismos, equinodermos, tunicados, algas, moluscos y briozoos (Figura 2).
Microorganismos 18%
Equinodermos 6% Tunicados 6% Algas Rojas 5%
Corales 21%
Moluscos 2% Algas Verdes 2% Algas Marrones 2% Briozoos 1%
Esponjas 37%
Figura 2: Distribucin de productos marinos aislados en 2002.
Las esponjas constituyen el grupo ms primitivo de animales pluricelulares. Su presencia en la Tierra se remonta a unos 600 millones de aos y desde entonces apenas han sufrido evolucin. Son animales fijos que viven preferentemente en medios marinos rocosos o coralinos, aunque se conocen tambin unas 150 especies de agua dulce.2 Las esponjas carecen de esqueleto externo y su clasificacin se basa en caractersticas estructurales microscpicas que pueden resultar complicadas y artificiales lo que ha generado, en ocasiones, cierta confusin a la hora de asignar rdenes y familias.
a) Meglitsch, P. A.; Schram, F. R. Invertebrate Zoology; 3 Ed, Oxford University Press: New York; 1991;
pg 623. b) Ruppert, E. E.; Barnes, R. D. Zoologa de los Invertebrados; 6 Ed, McGraw-Hill Interamericana: Mxico; 1996; pg 1114.
Introduccin
Se han descrito ms de 5000 especies de esponjas, agrupadas en 4 clases: Calcarea, Hexactinellida, Sclerospongiae y Demospongiae. Esta ltima agrupa al 95% de las esponjas conocidas incluyendo la mayor parte de las especies dulceacucolas (familia Spongillidae) y las esponjas de bao comunes (familia Spongiidae).3 Las esponjas sirven de huspedes a una gran cantidad de parsitos y organismos simbiticos, como algas y bacterias, que pueden llegar a representar un 30% de la masa total de la esponja. Esta estrecha asociacin ha originado dudas a la hora de establecer los verdaderos productores de la gran diversidad de compuestos aislados de este grupo. Por otra parte las esponjas sirven de alimento a otros organismos marinos como nudibranquios, estrellas de mar, tortugas y ciertos peces tropicales, lo que a su vez ha conducido al aislamiento en estos organismos de productos naturales originarios de esponjas.
Para la clasificacin taxonmica de esponjas pueden consultarse las siguientes bases de datos:
a) Department of Chemistry, University of Canterbury, Nueva Zelanda; MarinLit Database: http://www.chem.canterbury.ac.nz/research/marinlit.htm. b) Hooper, J. N. A., Queensland Museum, South Brisbane, Australia; Sponguide, A Guide To Sponge Collection and Identification: http://www.qmuseum.qld.gov.au/organisation/sections/SessileMarineInvertebrates/spong.pdf.
POLIACETILENOS AISLADOS DE ESPONJAS. La presencia de poliacetilenos en organismos terrestres, fundamentalmente en plantas y microorganismos, es conocida desde antiguo.4 Sin embargo, su aislamiento de organismos marinos es mucho ms reciente encontrndose principalmente en esponjas, aunque tambin se han descrito en algas,5 corales6 y nudibranquios.7 Los poliacetilenos aislados de esponjas son exclusivos de la clase Demospongiae (Tabla I) siendo Petrosida y Haplosclerida los rdenes ms estudiados hasta la fecha. Como ya se ha explicado, la clasificacin taxonmica de esponjas resulta complicada y a menudo existe confusin a la hora de agrupar en rdenes y familias. En este sentido, el estudio del contenido en poliacetilenos puede ser de utilidad ya que stos constituyen unos excelentes marcadores taxonmicos para gneros y familias de la clase Demospongiae.8
a) Bohlmann, F.; Burkhardt, T.; Zdero, C. Naturally Ocurring Acetylenes; Academic Press: London; 1973; a) Paul, V. J.; Fenical, W. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3327. b) Kigoshi, H.; Shizuri, Y.; Niwa, H.;
pg 547. b) Torssell, K. B. G. Natural Product Chemistry; 2 Ed, Taylor & Francis: Stockholm; 1997; pg 480.
5
Yamada, K. Tetrahedron 1986, 42, 3781. c) Wright, A. D.; Konig, G. M.; de Nys, R.; Sticher, O. J. Nat. Prod. 1993, 56, 394. d) Stratmann, K.; Boland, W.; Muller, D. G. Tetrahedron 1993, 49, 3755. e) McPhall, K. L.; France, D.; Cornell-Kennon, S.; Gerwick, W. H. J. Nat. Prod. 2004, 67, 1010.
6
a) Higa, T.; Tanaka, J.; Kohagura, T.; Wauke, T. Chem. Lett. 1990, 145. b) Fusetani, N.; Toyoda, T.;
Asai, N.; Matsunaga, S.; Maruyama, T. J. Nat. Prod. 1996, 59, 796. c) Bae, B. H.; Im, K. S.; Choi, W. C.; Hong, J. K.; Lee, C.-O.; Choi, J. S.; Son, B. W.; Song, J.-I.; Jung, J. H. J. Nat. Prod. 2000, 63, 1511. d) Rezanka, T.; Dembitsky, V. M. Tetrahedron 2001, 57, 8743. e) Alam, N.; Hong, J. K.; Lee, C. O.; Choi, J. S.; Im, K. S.; Jung, J. H. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 661.
7
a) Castiello, D.; Cimino, G.; De Rosa, S.; De Stefano, S.; Sodano, G. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 5047.
b) Karuso, P. en Bioorganic Marine Chemistry; 1, Scheuer, P. J. Ed. Springer-Verlag Wien: Germany, 1987; pg 332-360.
8
Braekman, J. C.; Daloze, D.; Devijver, C.; Dubut, D.; van Soest, R. W. M. J. Nat. Prod. 2003, 66, 871 y
referencias citadas en l.
Introduccin
CLASE
ORDEN
FAMILIA
GNERO Petrosia
Petrosiidae Petrosida Phloeodictyidae
Strongylophora Xestospongia Oceanapia Pellina
Callyspongiidae Demospongiae
Callyspongia Siphonochalina
Haplosclerida
Chalinidae
Adocia Haliclona
Niphatidae Astrophorida Axinellida Hadromerida Lithistida Ancorinidae Raspailiidae Spirastrellidae Theonellidae
Cribochalina Niphates Stelleta Raspailia Diplastrella Theonella
Tabla I: Clasificacin taxonmica de esponjas en las que se han aislado poliacetilenos.
Los poliacetilenos suelen ser inestables y sensibles a la luz, el calor y el oxgeno. Biogenticamente derivan de polictidos habindose demostrado, mediante experimentos de marcaje en hongos y plantas, su biosntesis a partir de cido esterico a travs de una serie de deshidrogenaciones sucesivas (Figura 3). Se desconoce todava la cascada enzimtica que permite a las plantas llevar a cabo la deshidrogenacin de olefinas para dar lugar a acetilenos aunque parece deducirse, de experimentos in vitro, que dichos procesos tienen lugar en los cloroplastos. La ausencia de una analoga sinttica convencional para esta reaccin de desaturacin hace todava ms complicado su estudio in vivo.4,9
a) Bohlmann, F.; Burkhardt, T.; Zdero, C. Naturally Ocurring Acetylenes; Academic Press: London; 1973; a) Bu'Lock, J. D.; Smith, G. N. J. Chem. Soc. (C) 1967, 332 y referencias citadas en l. b) Barley, G. C.;
pg 547. b) Torssell, K. B. G. Natural Product Chemistry; 2 Ed, Taylor & Francis: Stockholm; 1997; pg 480.
9
Graf, U.; Higham, C. A.; Jarrah, M. Y.; Jones, E. R. H.; O'Neill, I.; Tachikawa, R.; Thaller, V.; Turner, J. L.; Hodge, A. V. J. Chem. Res. (S) 1987, 232 y referencias citadas en l.
COOH
16
- 2H
7
COOH
7
- 2H
4
COOH
7
cido esterico
cido olico
cido linolico
- 2H
COOH
7
- 2H
COOH
7
cido crepennico
cido deshidrocrepennico
- 6H
COOH
7
Figura 3: Biognesis de poliacetilenos en hongos y plantas.
El aislamiento de la misma fuente natural de varios poliacetilenos estructuralmente relacionados ha permitido establecer posibles rutas biogenticas mediante secuencias que incluiran hidroxilaciones y transposiciones allicas, oxidaciones, adicin de agua, hidrlisis, descarboxilaciones, etc. Una reaccin importante en la biognesis de poliacetilenos sera la hidroxilacin allica, a menudo seguida de una transposicin que conducira al poliacetileno completamente conjugado. Posteriores oxidaciones (allicas y de tipo Baeyer-Villiger) seguidas de la hidrlisis del ster formado, llevaran a la ruptura del esqueleto para dar lugar a cidos poliacetilnicos de cadena corta.
COOH
OH
COOH
OH
7
[O]
O COOH O
7
COOH
COOH
El acortamiento de la cadena carbonada podra producirse tambin por oxidacin en posicin al grupo cido seguida de descarboxilacin lo que, unido a la ruptura
Introduccin
oxidativa del nuevo doble enlace generado, llevara a la prdida global de 2 tomos de carbono.
COOH
7
COOH
OH
- CO2 -H2O
5
[O]
COOH
La -oxidacin de la cadena carbonada conducira a alcoholes proparglicos en posicin terminal, una unidad frecuente en poliacetilenos naturales. A partir de stos, el organismo podra sintetizar alquinos terminales mediante una secuencia de oxidacin y descarboxilacin de los correspondientes cidos proparglicos.
COOH
[O]
HO
COOH
[O] HOOC
COOH
-CO2
COOH
La adicin de H2O y H2S explicara la existencia de poliacetilenos que incorporan en sus cadenas anillos de furano y tiofeno, respectivamente. Finalmente, reacciones de epoxidacin y subsiguiente adicin de agua, conduciran a dioles y trioles vecinales.
COOH S
CHO
COOH
OH
HO O OH OH OH
Como se ha indicado previamente, estas secuencias biogenticas se refieren a estudios llevados a cabo en organismos terrestres. Hasta la fecha no se han descrito estudios sobre la biognesis de poliacetilenos en organismos marinos, aunque cabra esperar para ellos rutas anlogas a las establecidas en hongos y plantas. Los poliacetilenos aislados de esponjas varan considerablemente en la longitud de la cadena y en el tipo de funcionalidad que presentan pudiendo ser divididos, de modo general, en cuatro grandes grupos: Poliacetilenos hidroxilados: Constituyen el grupo ms numeroso y variado tanto en lo referente a la longitud de la cadena carbonada como en el grado de oxigenacin. Pueden incorporar adems una amplia gama de funcionalidades como alquenos, cetonas, halgenos, furanos, etc. Varan desde los poliacetilenos C20-C22 monohidroxilados de la familia Niphatidae hasta los C46-C47 de las familias Petrosiidae y Phloeodictyidae. cidos acetilnicos: Pueden incorporar tambin en sus cadenas otras funcionalidades como alquenos, hidroxilos, halgenos, metoxilos, etc. Varan desde los cidos de cadena corta (C14) que no presentan grupos hidroxilo, caractersticos de la familia Phloeodictyidae, hasta los C47 altamente oxigenados de la familia Chalinidae. Destacan los cidos acetilnicos bromados (C16-C18), exclusivos de la familia Petrosiidae. Gliceril teres acetilnicos: Son poco frecuentes en esponjas, aislndose de las familias Petrosiidae y Raspailiidae. Poliacetilenos hidrocarbonados: Son caractersticos de Callyspongiidae, aunque tambin se han aislado en esponjas de la familia Chaliniidae. A continuacin se enumerarn algunos ejemplos de poliacetilenos aislados de esponjas, de especial relevancia por sus caractersticas estructurales o por sus interesantes actividades biolgicas. La descripcin se realizar atendiendo a su origen taxonmico.
10
Introduccin
1.- ORDEN PETROSIDA. Hasta 1980 este orden era considerado como una familia dentro del orden Haplosclerida y, an en la actualidad, existe cierta confusin a la hora de clasificar las distintas familias que lo componen. Se han aislado poliacetilenos de dos de ellas, Petrosiidae y Phloeodictyidae.
1.1.- Familia Petrosiidae. Es una de las familias ms ricas en acetilenos, aislndose poliacetilenos hidroxilados, cidos acetilnicos bromados e hidroxilados y gliceril teres acetilnicos.
1.1.1.- Poliacetilenos hidroxilados. Todos los poliacetilenos hidroxilados de esta familia incorporan en las posiciones terminales de su esqueleto una o dos unidades de eninol quiral (pent-1-en-4-in-3-ol), en el que el doble enlace suele presentar configuracin trans. Esta unidad estructural resulta muy frecuente en poliacetilenos de origen marino, apareciendo tambin en poliacetilenos hidroxilados y cidos acetilnicos aislados de otras familias y rdenes, como se describir posteriormente. Un ejemplo caracterstico es el Petrosinol (1), un poliacetileno de 30 tomos de carbono aislado por primera vez en 1987 de esponjas del gnero Petrosia, que presenta actividad antimicrobiana y antifngica.10
OH
OH
OH
OH
Petrosinol (1)
10
Fusetani, N.; Shiragaki, T.; Matsunaga, S.; Hashimoto, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4313.
11
Se han descrito varios poliacetilenos relacionados estructuralmente con Petrosinol (1), como los compuestos 2-4, que muestran variaciones en el grado de insaturacin y en la configuracin de los centros estereognicos. Los tres compuestos presentan actividad citotxica y los compuestos 3 y 4 inhiben adems la divisin celular de los huevos de ascidias (Styela partita).11
OH OH OH OH
OH O O OH
OH O O OH
Otra familia importante de poliacetilenos hidroxilados son las Petroforminas (5-9), aisladas de la esponja mediterrnea Petrosia ficiformis y que presentan actividad citotxica y antitumoral.12 Su esqueleto est formado por una cadena carbonada de 46 47 tomos de carbono, con una o dos unidades de pent-1-en-4-in-3-ol en los extremos de la molcula y una unidad de penta-1,4-diin-3-ol quiral en el centro.
11 12
Ochi, M.; Ariki, S.; Tatsukawa, A.; Kotsuki, H.; Fukuyama, Y.; Shibata, K. Chem. Lett. 1994, 89. a) Cimino, G.; De Giulio, A.; De Rosa, S.; Di Marzo, V. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3563. b) Guo, Y. W.;
Gavagnin, M.; Trivellone, E.; Cimino, G. Tetrahedron 1994, 50, 13261.
12
Introduccin
OH OH OH
13
Petroformina 1 (5)
OH OH OH
12
Petroformina 2 (6)
OH OH
13
Petroformina 3 (7)
OH OH
14
Petroformina 4 (8)
OH OH OH
13
OH
Petroformina 5 (9)
1.1.2.- cidos acetilnicos. Algunos de los primeros poliacetilenos aislados de organismos marinos fueron cidos acetilnicos que incorporaban un bromuro vinlico en posicin terminal.13 Ejemplos representativos son los compuestos 10-14, aislados por Kashman en el ao
13
Schmitz, F. J.; Gopichand, Y. Tetrahedron Lett. 1978, 3637.
13
1987 de esponjas del gnero Xestospongia14 y que inhiben la unin de los ligandos al receptor de adenosina A.
COOH
n
Br
n= 2, 10 n= 4, 11
Br Br
COOH
12
COOH Br
(15E); 13 (15Z); 14
Tambin se han descrito en esta familia cidos acetilnicos hidroxilados, como los cidos Corticticos (15-17)15 aislados de la esponja japonesa Petrosia truncata y que muestran actividad inhibidora de la GTPasa I.16 Presentan en uno de sus extremos la unidad caracterstica de eninol quiral y en el otro el grupo cido unido a un enino de estereoqumica Z.
HOOC OH
9
cido Cortictico A (15)
14 15 16
Hirsh, S.; Carmely, S.; Kashman, Y. Tetrahedron 1987, 43, 3257. Li, H. Y.; Matsunaga, S.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 1994, 57, 1464. Nishimura, S.; Matsunaga, S.; Shibazaki, M.; Suzuki, K.; Harada, N.; Naoki, H.; Fusetani, N. J. Nat.
Prod. 2002, 65, 1353.
14
Introduccin
HOOC
9
OH OH
cido Cortictico D (16)
HOOC
9
OH
cido Cortictico E (17)
1.1.3.- Gliceril teres poliacetilnicos. Los gliceril steres son productos naturales frecuentes tanto en organismos terrestres como marinos. Sin embargo los monoalquenilgliceril teres, como los compuestos 18 y 19 aislados de la esponja neozelandesa Petrosia hebes, son tpicos de organismos marinos donde se cree que actan como componentes de la membrana celular.17
O HO OH OH R
R = i-Pr; 18 R = n-Bu; 19
1.2.- Familia Phloeodictyidae. Existen pocos estudios qumicos sobre esta familia de la que, hasta la fecha, se han aislado nicamente poliacetilenos hidroxilados y cidos poliacetilnicos.
17
Perry, N. B.; Becker, E. G.; Blunt, J. W.; Lake, R. J.; Munro, M. H. G. J. Nat. Prod. 1990, 53, 732.
15
1.2.1.- Poliacetilenos hidroxilados. Presentan el caracterstico eninol quiral en uno de sus extremos y una unidad de octa-2,4,6-triino-1,8-diol en el otro. Un ejemplo son las Triangulinas (20-23), que muestran citotoxicidad in vitro frente a clulas tumorales humanas (leucemia, melanoma y cncer de colon).18
HO
OH
OH
m = 5, n = 8; m = 6, n = 8; m = 6, n = 6; m = 12, n = 10;
Triangulina A (20) Triangulina B (21) Triangulina C (22) Triangulina D (23)
1.2.2.- cidos acetilnicos. Los cidos aislados de esta familia presentan similitudes estructurales con los aislados de Petrosiidae. Al igual que aquellos presentan el grupo cido unido a un enino cis en un extremo y el grupo pent-1-en-4-in-3-ol quiral en el otro. Un ejemplo es el cido Triangulnico (24), aislado junto con las Triangulinas de Pellina triangulata.18
HOOC
7 10
OH
24
Ms inusual es el compuesto 25, aislado de Oceanapia sp. y que presenta actividad antifngica.19 Posee un esqueleto de 14 tomos de carbono con una unidad interna de dienodiino, poco comn en poliacetilenos aislados de esponjas.
18 19
Dai, J. R.; Hallock, Y. F.; Cardellina, J. H.; Gray, G. N.; Boyd, M. R. J. Nat. Prod. 1996, 59, 860. Matsunaga, S.; Okada, Y.; Fusetani, N.; van Soest, R. W. M. J. Nat. Prod. 2000, 63, 690.
16
Introduccin
COOH
25
2.- ORDEN HAPLOSCLERIDA. El orden Haplosclerida constituye uno de los ms estudiados, encontrndose poliacetilenos en tres familias: Callyspongiidae, Chalinidae y Niphatidae.
2.1.- Familia Callyspongiidae. Fue una de las primeras familias de esponjas objeto de estudio y constituye la principal fuente de poliacetilenos hidrocarbonados, siendo tambin muy rica en poliacetilenos hidroxilados.
2.1.1.- Poliacetilenos hidroxilados. Muchos de los poliacetilenos hidroxilados de la familia Callyspongiidae se caracterizan por presentar un alcohol proparglico en un extremo de la cadena y un enino de configuracin cis en el otro. Los primeros ejemplos de este tipo de esqueleto fueron Siphonocalinol (26) y Deshidrosiphonocalinol (27), dos poliacetilenos C22 monohidroxilados aislados por Kashman en 1979 de Siphonochalina sp.20
OH
Siphonocalinol (26)
20
Rotem, M.; Kashman, Y. Tetrahedron Lett. 1979, 3193.
17
OH
Deshidrosiphonocalinol (27)
Ms recientemente se han aislado de Callyspongia sp. los Callyspongenoles (2830), con cadenas de 21 22 tomos de carbono y que presentan ligera citotoxicidad frente a clulas P388 de leucemia.21
OH
Callyspongenol A (28)
OH
Callyspongenol B (29)
OH
Callyspongenol C (30)
Un importante poliacetileno hidroxilado es el Siphonodiol (31), padre de una familia de trece metabolitos que incluye dos hidroderivados, dos sulfatos, cinco trioles y tres anlogos hidrocarbonados. Presenta una cadena de 23 tomos de carbono con una unidad de enino cis en un extremo y un diinodiol quiral en el otro. Se aisl en un primer momento de Siphonochalina truncata22 pero su estereoqumica y su configuracin absoluta se asignaron posteriormente junto con las de sus dihidro (34) y
21 22
Youssef, D. T. A.; van Soest, R. W. M.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 2003, 66, 679. Tada, H.; Yasuda, F. Chem. Lett. 1984, 779.
18
Introduccin
tetrahidro (35) derivados.23 Los anlogos sulfatados, Callysponginas A (32) y B (33), se han aislado recientemente de la esponja japonesa Callyspongia truncata.24
OR1 OR2
R1 = R2 = H, R1 = R2 = SO3Na, R1 = H, R2 = SO3Na,
Siphonodiol (31) Callyspongina A (32) Callyspongina B (33)
OH OH
Dihidrosiphonodiol (34)
OH OH
Tetrahidrosiphonodiol (35)
Los Callytrioles (36-40) fueron aislados por Fusetani a partir de extractos de Callyspongia truncata,25 y se incluyen en este grupo como anlogos hidroxilados de Siphonodiol (31).
R1 R2 OH R3 OH
R1= OH, R2= R3= H; R1= R3= H, R2= OH; R1= R2= H, R3= OH;
Callytriol A (36) Callytriol B (37) Callytriol C (38)
23 24 25
Fusetani, N.; Sugano, M.; Matsunaga, S.; Hashimoto, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4311. Uno, M.; Ohta, S.; Ohta, E.; Ikegami, S. J. Nat. Prod. 1996, 59, 1146. Tsukamoto, S.; Kato, H.; Hirota, H.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 1997, 60, 126.
19
OH OH OH
Callytriol D (39)
OH OH OH
Callytriol E (40)
Todos los miembros de esta familia de poliacetilenos muestran interesantes actividades biolgicas y juegan importantes papeles ecolgicos. As, Siphonodiol (31) presenta actividad antifngica, antibacteriana y, al igual que los hidroderivados, actividad inhibidora del enzima H+/K+-ATPasa. Por otra parte, algunos poliacetilenos de esta familia constituyen el primer ejemplo de derivados acetilnicos que inducen la metamorfosis en animales ssiles marinos (ascidias, Halocynthia roretzi) e inhiben el asentamiento de larvas (percebes), siendo la Callyspongina B (33) y los Callytrioles C (38) y E (40) algunos de los ms potentes antiepibiticos descritos hasta la fecha. Finalmente, las Callysponginas A y B inhiben tambin la fertilizacin de los gametos de la estrella de mar.
2.1.2.- Poliacetilenos hidrocarbonados. Los poliacetilenos hidrocarbonados son caractersticos de Callyspongiidae y presentan estructuras estrechamente relacionadas con los poliacetilenos hidroxilados aislados de esta misma familia. Siphonocalina (41) y su octahidroderivado 42 fueron los primeros ejemplos de este tipo y se aislaron junto a los Siphonocalinoles,20con los que comparten naturaleza estructural.
20
Rotem, M.; Kashman, Y. Tetrahedron Lett. 1979, 3193.
20
Introduccin
Siphonocalina (41)
Octahidrosiphonocalina (42)
De manera anloga las Callyberinas A-C (43-45)25,26 pueden considerarse anlogos hidrocarbonados de Siphonodiol (31) exhibiendo, como todos los poliacetilenos de este grupo, una potente actividad inductora de la metamorfosis en larvas de ascidias.
Callyberina A o Callypentaina (43)
Callyberina B (44)
Callyberina C o Callytetraina (45)
25 26
Tsukamoto, S.; Kato, H.; Hirota, H.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 1997, 60, 126. Umeyama, A.; Nagano, C.; Arihara, S. J. Nat. Prod. 1997, 60, 131.
21
Recientemente se han aislado de Callyspongia sp. las Aikupikaninas (4648),27 con cadenas carbonadas C19-C22 muy similares a los dos grupos anteriores.
Aikupikanina A (46)
Aikupikanina B (47)
Aikupikanina C (48)
2.2.- Familia Chalinidae. La familia Chalinidae se caracteriza por la presencia de poliacetilenos hidroxilados y constituye una de las escasas fuentes de poliacetilenos hidrocarbonados y poliacetilenos clorados.
2.2.1.- Poliacetilenos hidroxilados. Algunos de los poliacetilenos hidroxilados aislados de esta familia se asemejan en sus estructuras a los encontrados en Petrosiidae. As los Adioacetilenos A-D (49-52), aislados de esponjas Adocia sp. y que muestran actividad inhibidora de la adhesin
27
Youssef, D. T. A.; Yoshida, W. Y.; Kelly, M.; Sheuer, P. J. J. Nat. Prod. 2000, 63, 1406.
22
Introduccin
celular endotelio-leucocito en ensayos in vitro,28 presentan gran similitud estructural con Petrosinol (1).
OH
OH
OH
Adioacetileno A (49)
OH O
OH
Adioacetileno B (50)
OAc
OH
OH
OH
Adioacetileno C (51)
OH
OH
Adioacetileno D (52)
Los compuestos 53-56 aislados de Haliclona lunisimilis,29 constituyen los nicos ejemplos de poliacetilenos clorados descritos en esponjas, aunque en un primer momento se aislaron de los nudibranquios que se alimentan de ellas lo que origin cierta confusin a la hora de establecer su verdadero origen.30 Presentan un esqueleto de 16 17 tomos de carbono, altamente conjugado, con un cloruro vinlico terminal
28
Kobayashi, M.; Mahmud, T.; Tajima, H.; Wang, W. Q.; Aoki, S.; Nakagawa, S.; Mayumi, T.; Kitagawa, I. de Jess, R. P.; Faulkner, D. J. J. Nat. Prod. 2003, 66, 671. Walker, R. P.; Faulkner, D. J. J. Org. Chem. 1981, 46, 1475.
Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 720.

29 30
23
de estereoqumica cis o trans. Este tipo de compuestos clorados son tpicos de organismos marinos, siendo tambin frecuentes en algas.5b-d,31
Cl
OH
Cl
OH
53
54
Cl
O Cl
OH
55
56
2.2.2.- cidos acetilnicos. Presentan cadenas carbonadas muy largas (C47) y con un gran nmero de grupos hidroxilo. Destaca en su esqueleto la presencia de la unidad de eninol quiral en un extremo de la molcula, del grupo cido proparglico en el otro y de una unidad de penta-1,4-diin-3-ol quiral en el centro. Un ejemplo tpico son las Osirisinas (57-59) aisladas de Haliclona osiris y que presentan actividad inhibidora de la Na+/K+-ATPasa y de la transcriptasa inversa.32
OH
3
OH OH OH OH
OH
OH
13
COOH
OH
Osirisina A (57)
b) Kigoshi, H.; Shizuri, Y.; Niwa, H.; Yamada, K. Tetrahedron 1986, 42, 3781. c) Wright, A. D.; Konig, G.
M.; de Nys, R.; Sticher, O. J. Nat. Prod. 1993, 56, 394. d) Stratmann, K.; Boland, W.; Muller, D. G.
Tetrahedron 1993, 49, 3755.

31
a) Gribble, G. W. en Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; 68, Herz, W., Kirby, G. W.,
Moore, R. E., Steglich, W., Tamm, C. Ed. Springer-Verlag: Wien New York, 1996; pg 1-290. b) Orsini, M. A.; Pannell, L. K.; Erickson, K. L. J. Nat. Prod. 2001, 64, 572.
32
Shin, J. H.; Seo, Y. W.; Cho, K. W.; Rho, J. R.; Paul, V. J. Tetrahedron 1998, 54, 8711.
24
Introduccin
OH
3
OH
OH
OH
13
COOH
OH OH OH
OH
Osirisina C (58)
OH
3
OH OH OH OH
OH
OH
13
COOH
OH
Osirisina F (59)
2.2.3.- Poliacetilenos hidrocarbonados. Los compuestos 60 y 61, aislados de Haliclona sp., constituyen los nicos ejemplos de acetilenos hidrocarbonados aislados de esponjas que no pertenecen a la familia Callyspongiidae.33 Presentan cadenas C22-C26 siendo caracterstica la presencia de un sustituyente metilo, poco frecuente en poliacetilenos aislados de esponjas.
12-n
60
61
2.3.- Familia Niphatidae. Constituye una de las familias menos estudiadas de la que slo se han descrito hasta el momento poliacetilenos hidroxilados, normalmente con un nico grupo hidroxilo.
33
Williams, D. H.; Faulkner, D. J. J. Nat. Prod. 1996, 59, 1099.
25
Los compuestos 62-66, aislados de Cribochalina vasculum, presentan actividad antitumoral e inmunosupresora.34 El nico grupo hidroxilo presente forma parte de la unidad de pent-1-en-4-in-3-ol quiral frecuente en poliacetilenos hidroxilados. Cabe destacar que para alguno de estos metabolitos se ha aislado tambin el correspondiente enantimero de esponjas de la misma especie,35 constituyendo uno de los raros ejemplos en que los dos enantimeros de un producto natural han sido aislados de la misma fuente.
OH
13
3R; 62 3S; 63
OH
8 5
OH
9 2
64
3R; 65 3S; 66
Tambin se han descrito poliacetilenos dihidroxilados como la Durina (67), un poliacetileno simtrico de 30 tomos de carbono aislado de Cribochalina dura,36 que inhibe el crecimiento in vitro de clulas tumorales.
OH
H
9 9
OH
67
34 35
Gunasekera, S. P.; Faircloth, G. T. J. Org. Chem. 1990, 55, 6223. Hallock, Y. F.; Cardellina, J. H.; Blaschak, M. S.; Alexander, M. R.; Prather, T. R.; Shoemaker, R. H.; Wright, A. E.; McConnell, O. J.; Kohmoto, S.; Lui, M. S.; Thompson, W.; Snader, K. M. Tetrahedron Lett.
Boyd, M. R. J. Nat. Prod. 1995, 58, 1801.

36
1987, 28, 1377.
26
Introduccin
3.- ORDEN ASTROPHORIDA. Apenas se han encontrado poliacetilenos en esponjas de este orden. Los nicos ejemplos descritos hasta la fecha son los cidos acetilnicos 68 y 69, aislados del gnero Stelleta (familia Ancorinidae)37 y que presentan toxicidad frente a clulas K562 de leucemia.
COOH R
R = Me, 68 R = OMe, 69
4.- ORDEN AXINELLIDA. Al igual que en el caso anterior, los acetilenos aislados de este orden se reducen a un par de ejemplos. De Raspailia pumila y Raspailia ramosa (familia Raspailiidae) se han aislado los monoalquenilteres 70-72 que, a diferencia de los aislados de la familia Petrosiidae, presentan un dienino en lugar de un enodiinol eterificando al glicerol.38
O HO OH
O HO OH
R = trideca-13-ol; 70 R = dodeca-11-ol; 71
72
37
a) Zhao, Q. C.; Lee, S. Y.; Hong, J. K.; Lee, C. O.; Im, K. S.; Sim, C. J.; Lee, D. S.; Jung, J. H. J. Nat. a) Guella, G.; Mancini, I.; Pietra, F. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 77. b) Guella, G.; Mancini, I.;
Prod. 2003, 66, 408. b) Lee, H. S.; Rho, J. R.; Sim, C. J.; Shin, J. J. Nat. Prod. 2003, 66, 566.
38
Pietra, F. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1050.
27
5.- ORDEN HADROMERIDA. De esponjas de la familia Spirastrellidae se han aislado las Diplinas A-E (73-77), poliacetilenos hidroxilados que muestran cierta similitud estructural con Siphonodiol (31), con la particularidad de presentar un bromuro vinlico en posicin terminal. Estos metabolitos, que se aislaron junto con tres anlogos sulfatados de Diplastrella sp.,39 muestran una dbil actividad inhibidora de la VIH-1 integrasa.
OH Br
(22E); Diplina A (73) (22Z); Diplina B (74)
OH
Br
OH
Diplina C (75)
OH
18
OH OH Br
Diplina D (76) 18-19 dihidro; Diplina E (77)
6.- ORDEN LITHISTIDA. Hasta la fecha los nicos poliacetilenos aislados de este orden (familia Theonellidae, gnero Theonella) son los Pellynoles (78-80), poliacetilenos trihidroxilados de cadena larga (C32-C33) que presentan una unidad de eninol quiral
39
Lerch, M. L.; Harper, M. K.; Faulkner, D. J. J. Nat. Prod. 2003, 66, 667.
28
Introduccin
(pent-1-en-4-in-3-ol) en un extremo de la cadena y un diinodiol (hexa-2,4-diino-1,6-diol) en el otro.40
OH
OH
OH
Pellynol A (78)
OH OH
5 9
OH
Pellynol C (79)
OH OH
8 9
OH
Pellynol F (80)
40
Fu, X.; Schmitz, F. J.; Kelly, M. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1336.
29
OBJETIVO
Objetivo
(-)-Siphonodiol (31) es un poliacetileno C23 dihidroxilado, aislado de esponjas marinas de la familia Callyspongiidae.22,23 Se considera el padre de un grupo de trece metabolitos en el que se incluyen dos sulfatos, cinco trioles, dos hidroderivados y tres poliacetilenos hidrocarbonados estructuralmente relacionados. A pesar de que se han cumplido ya 20 aos desde el primer aislamiento de (-)-Siphonodiol (31) y de las importantes propiedades biolgicas y ecolgicas asociadas con este grupo (fungicida, antibacteriana, inhibidora del enzima gstrico H+/K+-ATPasa, inductora de la metamorfosis de ciertos invertebrados marinos, antiincrustante, etc.) no se ha descrito hasta el momento ninguna sntesis relativa a los poliacetilenos que lo componen. El objetivo del presente trabajo de Tesis es la sntesis total y estereoselectiva de (-)-Siphonodiol (31) y de sus anlogos hidrocarbonados Callyberinas A-C (43-45).2425,26
R = H, R=
OH OH ,
Callyberina A (43) (-)-Siphonodiol (31)
13
12
12,13;
Callyberina B (44) Callyberina C (45)
Como etapas clave de las sntesis se emplearn reacciones de acoplamiento cruzado, catalizadas por metales de transicin, entre carbonos de hibridacin sp y sp2. El xito de las etapas finales requerir previamente el acceso a sintones de
22 23 25 26
Tada, H.; Yasuda, F. Chem. Lett. 1984, 779. Fusetani, N.; Sugano, M.; Matsunaga, S.; Hashimoto, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4311. Tsukamoto, S.; Kato, H.; Hirota, H.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 1997, 60, 126. Umeyama, A.; Nagano, C.; Arihara, S. J. Nat. Prod. 1997, 60, 131.
33
estereoqumica definida, con elevados grados de insaturacin y convenientemente protegidos. La similitud estructural de los poliacetilenos objeto de estudio permitir el empleo, en las diferentes estrategias diseadas, de intermedios sintticos comunes. El desarrollo de una metodologa sinttica adecuada abrir el camino para la preparacin de otros poliacetilenos de esta familia as como de poliacetilenos biolgicamente activos aislados de otras especies y con estructuras relacionadas.
34
SNTESIS DE ACETILENOS CONJUGADOS
Metodologa Sinttica
SNTESIS DE ACETILENOS CONJUGADOS.41

Los compuestos que presentan grupos acetileno conjugados (polieninos, poliinos, etc.) son intermedios valiosos en sntesis orgnica ya que permiten acceder a productos naturales,4b,42 frmacos43 y materiales orgnicos44 de inters. Las reacciones de acoplamiento cruzado, catalizadas por metales de transicin, constituyen uno de los mtodos ms directos para la preparacin de estos sistemas mediante la formacin de enlaces Csp-Csp2 y Csp-Csp.45 El desarrollo de
Torssell, K. B. G. Natural Product Chemistry; 2 Ed, Taylor & Francis: Stockholm; 1997; pg 480. a) Brandsma, L.; Verkruijsse, H. D. Synthesis of Acetylenes, Allenes and Cumullenes; A Laboratory
41
Manual; Elsevier: Amsterdam; 1981; pg 276. b) Brandsma, L. Preparative Acetylenic Chemistry; 2 Ed,
Elsevier: Amsterdam; 1988; pg 321. c) Stang, P. J.; Diederich, F. Modern Acetylene Chemistry; VCH: Weinheim; 1995; pg 506.
42 43
Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis; VCH: Weinheim-New York; 1996; pg 798. a) Isobe, M.; Nishikawa, T.; Herunsalee, A.; Tsukiyama, T.; Hirose, Y.; Shimokawa, K.; Goto, T. Pure &
Appl. Chem. 1990, 62, 2007. b) Grissom, J. W.; Gunawardena, G. U.; Klingberg, D.; Huang, D. H. Tetrahedron 1996, 52, 6453. c) Fallis, A. G. Can. J. Chem. 1999, 77, 159.
44
a) Harriman, A.; Ziessel, R. Chem. Commun. 1996, 1707. b) Moore, J. S. Acc. Chem. Res. 1997, 30,
402. c) Bunz, U. H. F. Synlett 1997, 1117. d) Faust, R. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2825. e) Haley, M. M. Synlett 1998, 557. f) Martin, R. E.; Diederich, F. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 1350. g) Bunz, U. H. F.; Rubin, Y.; Tobe, Y. Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 107. h) Diederich, F. Pure & Appl. Chem. 1999, 71, 265. i) Ziessel, R. Synthesis 1999, 1839. j) Diederich, F. Chem. Commun. 2001, 219. k) Faust, R. Eur. J.
Org. Chem. 2001, 2797. l) Nielsen, M. B.; Diederich, F. Synlett 2002, 544. m) Tykwinski, R. R.; Zhao, Y.
M. Synlett 2002, 1939.
45
a) Heck, R. F. Palladium Reagents in Organic Syntheses; en Best Synthetic Methods; Academic Press:
San Diego; 1985; pg 461. b) Trost, B. M.; Fleming, I. Carbon-Carbon Bond Formation; en Comprehensive Organic Chemistry; Volumen 3, Pergamon: Oxford; 1991; pg 1186. c) Tsuji, J. Palladium
Reagents and Catalysts; Wiley: Chichester; 1995; pg 560. d) Beller, M.; Bolm, C. Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals; Volumen 1, Wiley-VCH: Weinheim; 1998; pg 575.
e) Brandsma, L.; Vasilevsky, S. F.; Verkruijsse, H. D. Application of Transition Metal Catalysts in Organic
Synthesis; Springer-Verlag: Berlin-Heidelberg; 1998; pg 335. f) Diederich, F.; Stang, P. J. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Wiley-VCH: Weinheim; 1998; pg 517. g) Murahashi, S. I.; Davies, S. G. Transition Metal Catalysed Reactions;
Blackwell Science Ltd: Oxford; 1999; pg 497. h) Miyaura, N. Cross-Coupling Reactions; en Topics in Current Chemistry; Volumen 219, Springer-Verlag: Berlin-Heidelberg; 2002; pg 248. i) Schlosser, M. Organometallics in Synthesis; 2 Ed, John Wiley & Sons: Chichester; 2002; pg 1243. j) de Meijere, A.; Diederich, F. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; 2 Ed, Wiley-VCH: Weinheim; 2004; pg 914.
37
metodologas altamente eficaces para este tipo de acoplamientos ha originado, en los ltimos aos, una rpida evolucin en la qumica de eninos y alquinos conjugados.
1.- REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO Csp-Csp2.46 Existen dos tipos bsicos de reacciones de acoplamiento Csp-Csp2 catalizadas por metales de transicin: el acoplamiento de compuestos organometlicos con halogenuros orgnicos (Figura 4) y el acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros vinlicos o arlicos (reaccin de Sonogashira) (Figura 5).
R [M]
X R'
[Pd] o [Ni]
R R'
R, R' = Alquinil, aril o vinil X = I, Br, Cl, OTf, IPhX M = Mg, Kumada-Tamao M = B, Suzuki-Miyaura M = Zn, Negishi-Normant M = Al, Negishi M = Sn, Stille M = Si, Hiyama
Figura 4: Acoplamiento sp-sp2 de organometlicos con halogenuros orgnicos.
X R'
[Cu], [Pd]
R R'
R' = Aril o vinil X = I, Br, Cl, OTs, OTf, IPhX Reaccin de Sonogashira
Figura 5: Acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros vinlicos o arlicos.
46
a) Sonogashira, K. en Comprehensive Organic Synthesis; Volumen 3, Trost, B. M., Fleming, I. Ed.
Pergamin: Oxford, 1991; pg 521-549. b) Sonogashira, K. en Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J. Ed. Wiley-VCH: Weinheim, 1998; pg 230-229. c) Tykwinski, R. R. Angew.
Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1566. d) Negishi, E.-i.; Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979.
38
Metodologa Sinttica
1.1.- ACOPLAMIENTO
DE
COMPUESTOS
ORGANOMETLICOS
CON
HALOGENUROS ORGNICOS. Los primeros ejemplos de acoplamiento cruzado entre centros insaturados con hibridacin sp o sp2, surgieron en los aos 70 con el descubrimiento y desarrollo de la qumica catalizada por metales de transicin. Kumada y Corriu47 fueron los primeros en llevar a cabo el acoplamiento, catalizado por niquel, entre bromuros de alquil o arilmagnesio y halogenuros vinlicos o arlicos. Adems de introducir el uso de ligandos fosfina para convertir la catlisis de nquel en un proceso general y modulable, postularon el ciclo cataltico consistente en adicin oxidante, transmetalacin y eliminacin reductora, asumido actualmente para la qumica de los metales de transicin (Figura 6).
R' Eliminacin reductora
[M]Ln
RX Adicin oxidante
L R' MII R L X
L MII R L
Transmetalacin
MX
R'
[M']
Figura 6: Mecanismo general de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transicin.
47
a) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374. b) Corriu, J. P.; Masse, J.
P. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 144. c) Kumada, M. Pure & Appl. Chem. 1980, 52, 669. d) Tamao, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 23.
39
Posteriormente, Murahashi introdujo la catlisis de paladio en este tipo de reacciones,48 abriendo la metodologa a la preparacin de eninos conjugados.49
BrMg
Ph
PhPdI(PPh3)2 THF reflujo 84%
Ph
Rossi utiliz el acoplamiento entre bromuros de alquinilmagnesio y yoduros heteroaromticos y bromuros vinlicos, de forma secuencial, para la sntesis de bistiofenos aislados de las races de Tapetes.50
S S
1.- Pd(PPh3)4 THF/benceno I + BrMg TMS 2.- KOH, MeOH 65%
EtMgBr THF
Pd(PPh3)4 S benceno 93% Br
MgBr
El paso clave en el desarrollo de esta metodologa fue dado por Negishi en 1977 al generalizar la reaccin para otros acetiluros metlicos.51 Un estudio detallado revel que Zn, B y Sn eran los metales ms adecuados para el acoplamiento cruzado de halogenuros de arilo con los correspondientes alquinilmetales (Tabla II).
48
a) Yamamura, M.; Moritani, I.; Murahashi, S. I. J. Organomet. Chem. 1975, 91, C39. b) Murahashi, S. I. a) Fauvarque, J. F.; Jutand, A. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 765. b) Sekiya, A.; Ishikawa, N. J. Organomet. Rossi, R.; Carpita, A.; Lezzi, A. Tetrahedron 1984, 40, 2773. a) King, A. O.; Okukado, N.; Negishi, E.-i. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977, 683. b) Negishi, E.-i.
J. Organomet. Chem. 2002, 653, 27.

49
Chem. 1976, 118, 349. c) Dang, H. P.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1978, 191.
50 51
Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340.
40
Metodologa Sinttica
n-Pent
[M]
PdCl2(PPh3)2 THF
n-Pent
Tabla II [M] Li Na MgBr ZnCl HgCl BBu3Li Al(i-Bu)2 AlBu3Li SiMe3 SnBu3 ZrCp2Cl T (C) 25 25 25 25 Reflujo Reflujo 25 Reflujo Reflujo 25 Reflujo t (h) 1 24 24 1 6 1 3 1 1 6 3 % Trazas 58 49 91 Trazas 92 49 38 Trazas 83 0 Alquino recuperado (%) 88 41 33 8 88 5 46 10 94 6 80
Negishi demostr tambin, ms recientemente, que el acoplamiento de yoduros vinlicos con derivados de etinilmetales conduca, a temperatura ambiente y con gran efectividad, a los correspondientes eninos terminales.52
n-Hex H I n-Pr + [M]
n-Hex Pd(PPh3)4 THF [M] = MgBr; 95% [M] = ZnBr; 96% [M] = SnBu3; 95% H n-Pr
52
a) Negishi, E.-i.; Kotora, M.; Xu, C. D. J. Org. Chem. 1997, 62, 8957. b) Negishi, E.-i.; Xu, C. D.; Tan, Z.;
Kotora, M. Heterocycles 1997, 46, 209.
41
Las reacciones de acoplamiento entre acetiluros de zinc y halogenuros vinlicos o arlicos53 han sido ampliamente utilizadas en la sntesis de productos naturales.54 Negishi utiliz el acoplamiento de bromuros de alquinilzinc con bromuros y yoduros vinlicos para construir, de forma secuencial, el esqueleto de Xerulina,54c un inhibidor de la biosntesis del colesterol.
Br +
ZnBr
Pd(PPh3)4
1.- n-BuLi 2.- ZnBr2 3.I Br , Pd(PPh3)4
1.- LDA 2.- ZnBr2 Br 3.I Br, Pd(PPh3)4 Br
O O Xerulina
Alternativamente, se puede llevar a cabo la reaccin entre un reactivo de alquenilzinc y un halogenuro de alquinilo. La carboaluminacin de alquinos, catalizada por Zr, permite obtener de forma regio- y estereoselectiva vinilalanos que reaccionan
53
a) Negishi, E.-i.; Takahashi, T.; Akiyoshi, K. J. Organomet. Chem. 1987, 334, 181. b) Yoneda, N.;
Matsuoka, S.; Miyaura, N.; Fukuhara, T.; Suzuki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2124. c) Minato, A. J.
Org. Chem. 1991, 56, 4052. d) Lffler, A.; Himbert, G. Synthesis 1991, 232. e) Stracker, E. C.; Zweifel, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3329. f) Erdik, E. Tetrahedron 1992, 48, 9577 g) Negishi, E.-i.; Liu, F. En Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley: Weinheim, 1998.
h) Knochel, P.; Perea, J. J. A.; Jones, P. Tetrahedron 1998, 54, 8275. i) Anastasia, L.; Negishi, E.-i. Org.
Lett. 2001, 3, 3111. j) Shi, J. C.; Zeng, X. Z.; Negishi, E.-i. Org. Lett. 2003, 5, 1825. k) Negishi, E.-i.; Qian,
M. X.; Zeng, F. X.; Anastasia, L.; Babinski, D. Org. Lett. 2003, 5, 1597. l) Rodrguez, D.; Castedo, L.; Sa, C. Synlett 2004, 783.
54
a) Banwell, M.; Flynn, B.; Hockless, D. Chem. Commun. 1997, 2259. b) Rossi, R.; Bellina, F.; Biagetti,
M. Synth. Commun. 1999, 29, 3415. c) Negishi, E.-i.; Alimardanov, A.; Xu, C. D. Org. Lett. 2000, 2, 65. d) Gung, B. W.; Dickson, H.; Shockley, S. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4761.
42
Metodologa Sinttica
con haloalquinos, mediante acoplamiento cruzado catalizado por Pd y Zn, a travs de la formacin del vinilzinc intermedio.55
I R Me3Al, Cp2ZrCl2 50 C R Me AlMe2
R' R Me R'
ZnCl2, Pd(PPh3)4 90-92%
La qumica de los organometlicos de Sn fue desarrollada exhaustivamente por Stille56 siendo hoy en da de amplia utilidad sinttica.57 Parrain utiliz el acoplamiento de un alquinilestannano y un yoduro vinlico como etapa clave en la sntesis de isoCaulerpenina.57e
TBDMSO SnMe3 + I OAc OAc PdCl2(MeCN)2 DMF 99%
TBDMSO
OAc OAc
55
Negishi, E.-i.; Okukado, N.; King, A. O.; Van Horn, D. E.; Spiegel, B. I. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, a) Scott, W. J.; Crisp, G. T.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630. b) Stille, J. K. Pure & Appl.
2254.
56
Chem. 1985, 57, 1771. c) Stille, J. K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508. d) Stille, J. K.; Simpson,
J. H. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2138. e) Houpis, I. N. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6675. f) Mitchell, T. N. Synthesis 1992, 803. g) Farina, V.; Roth, G. P. en Advances in Metal-Organic Chemistry; Volumen 5, Liebeskind, L. S. Ed. JAI Press: New York, 1996; pg 1-54. h) Farina, V. Pure & Appl. Chem. 1996, 68, 73. i) Shirakawa, E.; Yoshida, H.; Hiyama, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5177. j) Kosugi, M.; Fugami, K. J.
Organomet. Chem. 2002, 653, 50.

57
a) Rudisill, D. E.; Castonguay, L. A.; Stille, J. K. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1509. b) Hirama, M.;
Fujiwara, K.; Shigematu, K.; Fukazawa, Y. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4120. c) Le Mnez, P.; Fargeas, V.; Berque, I.; Poisson, J.; Ardisson, J.; Lallemand, J. Y.; Pancrazi, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 3592. d) Mukai, C.; Miyakoshi, N.; Hanaoka, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 5875. e) Commeiras, L.; Santelli, M.; Parrain, J. L. Org. Lett. 2001, 3, 1713.
43
AcO
OAc
OAc iso-Caulerpenina
Al igual que para los derivados de Zn, tambin se puede realizar el acoplamiento entre un vinilestannano y un haloalquino.58 Danishefsky utiliz el doble acoplamiento entre un bis(yodoalquino) y el (Z)-bis(trimetilestannil)etileno para la construccin, con buen rendimiento, del esqueleto enodinico cclico de Dynemicina A.59
I I O MeO N O TBSO OAc OAc Me3Sn SnMe3 MeO Pd(PPh3)4 DMF, 60 C 80% TBSO O N O OAc OAc
El desarrollo de la qumica del boro se debi principalmente a los trabajos de Suzuki y ha sido posteriormente aplicada a las reacciones de acoplamiento sp-sp2.60 Frstner60h utiliz el acoplamiento de un metoxialquinilborato de litio y un bromuro arlico en la sntesis de Combretastatina A-4, uno de los ms potentes agentes antitumorales conocidos.
58 59 60
Beaudet, I.; Parrain, J. L.; Quintard, J. P. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3647. Shair, M. D.; Yoon, T. Y.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 1994, 59, 3755. a) Suzuki, A. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178. b) Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1749.
c) Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1986, 58, 629. d) Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1994, 66, 213. e) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. f) Soderquist, J. A.; Matos, K.; Rane, A.; Ramos, J.
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2401. g) Frstner, A.; Seidel, G. Tetrahedron 1995, 51, 11165. h) Frstner, A.;
Nikolakis, K. Liebigs Ann. 1996, 2107. i) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147. j) Oh, C. H.; Jung, S. H. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8513. k) Castanet, A. S.; Colobert, F.; Schlama, T. Org. Lett. 2000,
2, 3559. l) Miyaura, N. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 54. m) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 83. n) Kabalka, G. W.; Dong, G.; Venkataiah, B. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5139.
44
Metodologa Sinttica
MeO MeO
1.- n-BuLi, THF, -78 oC Li 2.- 9-MeO-9-BBN, t.a.
MeO MeO MeO OMe B
MeO
OTBDMS Br OMe MeO MeO OMe OMe Combretastatina A-4 OH
1.- PdCl2(dppf), THF 2.- H2, Pd/C, EDA, MeOH 3.- TBAF, EtOAc 70%
El acoplamiento de halogenuros de alquinilo y alquenilboranos, preparados por hidroboracin de alquinos, permite acceder tambin con excelentes rendimientos a los correspondientes eninos.61
Br R R + H B(sia)2 B(sia)2
R'
Pd(PPh3)4, NaOMe MeOH/benceno 80 C 72-100% R'
Los compuestos organometlicos de silicio son estables y de fcil acceso, pero la escasa polaridad del enlace SiC limit en un principio su aplicacin en reacciones de acoplamiento cruzado. El uso de agentes activantes (Ag2O, alcxidos, sales de flor) que generan especies de silicio pentacoordinadas capaces de transmetalar de una manera suave y efectiva, generaliz el empleo de organosilanos en este tipo de reacciones.62 Mori63 aplic recientemente el acoplamiento de alquinilsilanos con
61
a) Miyaura, N.; Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 3437. b) Brown, H. C.; Molander, G. A.
J. Org. Chem. 1981, 46, 645. c) Hoshi, M.; Masuda, Y.; Arase, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 2855. d) Ishiyama, T.; Nishijima, K.-i.; Miyaura, N.; Suzuki, A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7219. e) Savarin, C.; Srogl, J.; Liebeskind, L. S. Org. Lett. 2001, 3, 91.
62
a) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. J. Org. Chem. 1988, 53, 918. b) Hatanaka, Y.; Matsui, K.; Hiyama, T.
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2403. c) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 2719.
45
halogenuros aromticos, utilizando xido de plata como agente activante, a la sntesis de nuevos materiales orgnicos con potencial aplicacin como polmeros conductores.
CF3 TMS CF3 TMS + I I
Ag2O, Pd(PPh3)4 THF 60 oC 77%
CF3 CF3 n
1.2.- ACOPLAMIENTO DE ALQUINOS TERMINALES CON HALOGENUROS DE VINILO Y ARILO: REACCIN DE SONOGASHIRA.64 La reaccin de acoplamiento cruzado, catalizada por paladio, entre halogenuros vinlicos o arlicos y alquinos terminales fue descrita por primera vez por los grupos de Cassar65, Heck66 y Sonogashira64a en 1975. Los dos primeros llevaron a cabo una extensin de la reaccin de Heck a los alquinos terminales, mientras que el ltimo
d) Hatanaka, Y.; Hiyama, T. Synlett 1991, 845. e) Chuit, C.; Corriu, R. J. P.; Reye, C.; Young, J. C. Chem. Rev. 1993, 93, 1371. f) Hiyama, T.; Hatanaka, Y. Pure & Appl. Chem. 1994, 66, 1471. g) Horn, K. A. Chem. Rev. 1995, 95, 1317. h) Kang, S. K.; Yamaguchi, T.; Hong, R. K.; Kim, T. H.; Pyun, S. J. Tetrahedron 1997, 53, 3027. i) Nishihara, Y.; Ikegashira, K.; Mori, A.; Hiyama, T. Chem. Lett. 1997, 1233. j) Kang, S. K.; Kim, W. Y. Synth. Commun. 1998, 28, 3743. k) Koseki, Y.; Omino, K.; Anzai, S.; Nagasaka, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2377. l) Marshall, J. A.; Chobanian, H. R.; Yanik, M. M. Org. Lett. 2001, 3, 4107. m) Chang, S.; Yang, S. H.; Lee, P. H. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4833. n) Hiyama, T. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 58. ) Denmark, S. E.; Tymonko, S. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 9151.
63 64
Mori, A.; Kondo, T.; Kato, T.; Nishihara, Y. Chem. Lett. 2001, 286. a) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467. b) Takahashi, S.; Kuroyama,
Y.; Sonogashira, K.; Hagihara, N. Synthesis 1980, 627. c) Campbell, I. B.; En Organocopper Reagents Taylor, R. J., Ed.; Oxford University Press: New York, 1994, pp 217-235. d) Rossi, R.; Carpita, A.; Bellina, F. Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 127. e) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46.
65 66
Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 253. Dieck, H. A.; Heck, F. R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.
46
Metodologa Sinttica
aplic la catlisis de paladio a la reaccin entre acetiluros de cobre y halogenuros de arilo, en piridina a reflujo, desarrollada por Stephens y Castro.67
Cassar, Heck R + [Pd] X R' base R R'
Sonogashira R + [Pd], CuI X R' amina R' = Aril o vinil X = I, Br, Cl, OTs, OTf, IPhX R R'
Este ltimo mtodo transcurre en condiciones suaves, con catlisis de Pd, en presencia de un co-catalizador de cobre y de una amina que acta a la vez como base y disolvente. La elevada estereoespecificidad de la reaccin y su compatibilidad con prcticamente cualquier grupo funcional la han convertido en una metodologa habitual en la sntesis de sistemas enino o arilalquino conjugados.68,69
67
a) Stephens, R. D.; Castro, C. E. J. Org. Chem. 1963, 28, 2163. b) Stephens, R. D.; Castro, C. E. J.
Org. Chem. 1963, 28, 3313. c) Atkinson, R. E.; Curtis, R. F.; Phillips, G. T. Chem. Ind. 1964, 2101. d) Castro, C. E.; Gaughan, E. J.; Owsley, D. C. J. Org. Chem. 1966, 31, 4071. e) Burdon, J.; Coe, P. L.; Marsh, C. R.; Tatlow, J. C. Chem. Commun. 1967, 1259. f) Castro, C. E.; Havlin, R.; Honwad, V. K.; Malte, A.; Moj, S. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 6464.
68
Algunos ejemplos en sntesis de productos naturales: a) Ratovelomanana, V.; Linstrumelle, G.
Tetrahedron Lett. 1984, 25, 6001. b) Nicolaou, K. C.; Ramphal, J. Y.; Petasis, N. A.; Serhan, C. N. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1100. c) Smith, A. L.; Pitsinos, E. N.; Hwang, C. K.; Mizuno, Y.; Saimoto, H.; Scarlato, G. R.; Suzuki, T.; Nicolaou, K. C. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7612. d) Nicolau, K. C.; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, 1996; pp 582-586. e) Rank, E.; Bruckner, R. Eur. J. Org. Chem. 1998, 1045. f) Chauder, B. A.; Kalinin, A. V.; Taylor, N. J.; Snieckus, V. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 1435. g) Hillier, M. C.; Price, A. T.; Meyers, A. I. J. Org. Chem. 2001, 66, 6037. h) Jury, J. C.; Fielder, S.; Vigneswaran, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 27. i) Maezaki, N.; Tominaga, H.; Kojima, N.; Yanai, M.; Urabe, D.; Tanaka, T. Chem. Commun. 2004, 406. j) Guilford, W. J.; Bauman, J. G.; Skuballa, W.; Bauer, S.; Wei, G. P.; Davey, D.; Schaefer, C.; Mallari, C.; Terkelsen, J.; Tseng, J. L.; Shen, J.; Subramanyam, B.; Schottelius, A. J.; Parkinson, J. F. J. Med. Chem. 2004, 47, 2157. k) Lee, C. Y.; Lin, C. F.; Lee, J. L.; Chiu, C. C.; Lu, W. D.; Wu, M. J. J. Org. Chem. 2004, 69, 2106.
47
1.2.1.- Consideraciones mecansticas de la reaccin de Sonogashira. El mecanismo sigue la secuencia de adicin oxidante, transmetalacin y eliminacin reductora, comnmente aceptado para la reacciones de formacin de enlaces CC catalizadas por Pd (Figura 7). El haluro de Cu(I) acta como cocatalizador permitiendo que la reaccin transcurra a temperatura ambiente y disminuyendo los tiempos de reaccin. El proceso se desarrolla a partir de una especie de Pd(0), generada a partir de un precatalizador de Pd(II), que sufre una reaccin de adicin oxidante al enlace CX para dar un intermedio de Pd(II) (A). La reaccin subsiguiente con el alquino, presumiblemente mediante una especie de acetiluro de cobre, da lugar a un derivado de alquinilpaladio(II) (B) que, por medio de una eliminacin reductora, conduce al producto de acoplamiento deseado y regenera la especie de Pd(0) cataltica. La etapa determinante en la velocidad de reaccin es la adicin oxidante del halogenuro al Pd(0). Se postula que el cocatalizador de cobre participa tanto en la etapa de transmetalacin como en la generacin de la especie cataltica de Pd(0) a partir del catalizador de Pd(II). Este doble papel es posible gracias a la fcil coordinacin del Cu a sistemas ricos en electrones, que produce un aumento de la acidez del hidrgeno acetilnico y permite la formacin del acetiluro de Cu requerido.
:B R + CuX R CuX H - BH+XR Cu
69
Algunos ejemplos en sntesis de materiales: a) Huynh, C.; Linstrumelle, G. Tetrahedron 1988, 44, 6337.
b) Schmidt-Radde, R. H.; Vollhardt, K. P. C. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9713. c) Haley, M. M.; Brand, S. C.; Pak, J. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 836. d) Eisler, S.; Tykwinski, R. R. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 1940. e) Zhao, Y. M.; McDonald, R.; Tykwinski, R. R. Chem. Commun. 2000, 77. f) Kumar, S.; Varshney, S. K. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 3140. g) Nielsen, M. B.; Schreiber, M.; Baek, Y. G.; Seiler, P.; Lecomte, S.; Boudon, C.; Tykwinski, R. R.; Gisselbrecht, J. P.; Gramlich, V.; Skinner, P. J.; Bosshard, C.; Gunter, P.; Gross, M.; Diederich, F. Chem. Eur. J. 2001, 7, 3263. h) Yu, L. H.; Lindsey, J. S. J. Org. Chem. 2001, 66, 7402. i) Baxter, P. N. W. J. Org. Chem. 2004, 69, 1813. j) Inouye, M.; Waki, M.; Abe, H. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 2022.
48
Metodologa Sinttica
El acetiluro formado es capaz de intercambiarse como ligando con los cloros del catalizador de Pd (II), obtenindose, despus de una eliminacin reductora, la especie de Pd(0). La generacin de la especie de Pd(0) por este mecanismo lleva consigo la formacin del producto de homoacoplamiento del alquino, lo que en ocasiones puede suponer un descenso en el rendimiento de la reaccin.
L Cl PdII Cl Cu R' HX-Amina L
CuX L R' PdII L
R'
R' R' R'
R'
[Pd]L2
Eliminacin reductora L R' PdII L X L PdII
Adicin oxidante
R (B)
(A) R
Transmetalacin CuX R' Cu
R'
HX-Amina
Figura 7: Mecanismo de la reaccin de Sonogashira.
49
1.2.2.- Consideraciones experimentales de la reaccin de Sonogashira. Con el fin de mejorar la eficiencia de la reaccin, se han descrito modificaciones de las condiciones experimentales originales que afectan a la naturaleza del catalizador de Pd, del co-catalizador, del electrfilo, de la amina y del disolvente. Asimismo, en los ltimos aos, se han aplicado las ms modernas tecnologas (sntesis en fase slida, qumica combinatoria, activacin por microondas, etc.) como alternativas ventajosas medioambientalmente.
(1) Naturaleza del catalizador. Como fuente de Pd(0) se utiliza generalmente PdCl2(PPh3)2, que produce la especie cataltica activa, el complejo de 14 electrones Pd(PPh3)2, mediante eliminacin reductora del complejo diacetiluro-Pd generado a partir de PdCl2(PPh3)2 y el alquino terminal. Tambin se puede utilizar Pd(PPh3)4, que genera especies catalticas despus liberar PPh3, aunque este exceso de fosfina en el medio de reaccin puede ralentizar el acoplamiento.
Ph
CuI, PdCl2(PPh3)2 Br Et2NH 3h 91%
Ph
+ TMS OTf
CuI, Pd(PPh3)4 Et2NH, DMF 5h 26%
TMS
5
TMS
50
Metodologa Sinttica
Se han empleado tambin otros catalizadores de Pd con ligandos dbiles [PdCl2(CH3CN)2 y PdCl2(PhCN)2]70 y otros como Pd2(dba)371 y Pd(OAc)272 con 2 equivalentes de fosfina terciaria, necesaria para generar la especie cataltica de Pd(0).
OTBS C10H21 I +
C5H11
CuI, PdCl2(PhCN)2 piperidina 100% C10H21
OTBS
C5H11
El uso combinado de especies de paladio y de fosfinas ricas en electrones como la P(t-Bu)3, que facilita la etapa de adicin oxidante debido a una mayor riqueza electrnica y la etapa de eliminacin reductora debido a su impedimento estrico, permite llevar a cabo reacciones sobre sustratos poco reactivos en ausencia de sal de cobre.73
(allylPdCl)2, P(t-Bu)3 + Br S DABCO, CH3CN 96% S
Los N-heterocarbenos son otro tipo de ligandos ricos en electrones ms baratos, menos txicos y ms fciles de preparar que los ligandos fosfina convencionales. Forman complejos con Pd, muy reactivos y estables, que pueden dar lugar a reacciones de acoplamiento sp-sp2 en ausencia de sal de Cu.74
70
a) Alami, M.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6109. b) Alami, M.; Crousse, B.; Ferri, F. J. a) Yoshimura, F.; Kawata, S.; Hirama, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8281. b) Sasaki, T.; Inoue, M.; a) Nishikawa, T.; Shibuya, S.; Isobe, M. Synlett 1994, 482. b) Isobe, M.; Yenjai, C.; Tanaka, S. Synlett a) Bhm, V. P. W.; Herrmann, W. A. Eur. J. Org. Chem. 2000, 3679. b) Soheili, A.; Albaneze-Walker, J.; a) Herrmann, W. A.; Reisinger, C. P.; Spiegler, M. J. Organomet. Chem. 1998, 557, 93. b) McGuinness,

71
Hirama, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5299

72
1994, 916.
73
Murry, J. A.; Dormer, P. G.; Hughes, D. L. Org. Lett. 2003, 5, 4191.

74
D. S.; Cavell, K. J. Organometallics 2000, 19, 741. c) Batey, R. A.; Shen, M.; Lough, A. J. Org. Lett. 2002, 4, 1411.
51
Ph
Br O N N Pd I I N
[Pd] Et3N, 90 oC 76%
Ph O
[Pd] =
Por otra parte, la sntesis de nuevos paladaciclos ha conducido a catalizadores estables al aire y la humedad, que pueden ser fcilmente modulables tanto estrica como electrnicamente. Esto ha permitido obtener altos ndices de conversin en la reaccin de Sonogashira con menor carga de la especie de Pd, incluso en ausencia de cocatalizador de Cu.75
[Pd], TBAOAc n-Hex + I Cl NMP 110 oC 99%, TON* = 990 n-Hex Cl
C6H4-p-Cl [Pd] = Cl N OH Pd Cl 2 * TON = moles de producto/moles de Pd
La bsqueda de catalizadores ms idneos para posibles aplicaciones a gran escala ha conducido al desarrollo de catalizadores de niquel (ms baratos)76 o a la utilizacin de nanoparticulas bimetlicas de Pd/Ni que pueden ser reutilizadas a lo largo de varios ciclos sin observarse una prdida significativa de la reactividad.77
75
a) Alonso, D. A.; Njera, C.; Pacheco, M. C. Org. Lett. 2000, 2, 1823. b) Buchmeiser, M. R.; Schareina,
T.; Kempe, R.; Wurst, K. J. Organomet. Chem. 2001, 634, 39. c) Alonso, D. A.; Njera, C.; Pacheco, M. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 9365. d) Mry, D.; Heuz, K.; Astruc, D. Chem. Commun. 2003, 1934. e) Njera, C.; Gil-Molt, J.; Karlstrm, S.; Falvello, L. R. Org. Lett. 2003, 5, 1451. f) Liang, H. Z.; Ito, S.; Yoshifuji, M. Org. Lett. 2004, 6, 425. g) Thakur, V. V.; Kumar, N. S. C. R.; Sudalai, A. Tetrahedron Lett.
2004, 45, 2915. h) Arques, A.; Auon, D.; Molina, P. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4337.
76
a) Beletskaya, I. P.; Latyshev, G. V.; Tsvetkov, A. V.; Lukashev, N. V. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5011. Son, S. U.; Jang, Y.; Park, J.; Na, H. B.; Park, H. M.; Yun, H. J.; Lee, J.; Hyeon, T. J. Am. Chem. Soc.
b) Wang, L.; Li, P. H.; Zhang, Y. C. Chem. Commun. 2004, 514.

77
2004, 126, 5026.
52
Metodologa Sinttica
Br O
CuI, PPh3 nanopartculas Pd-Ni
i-Pr2N er 1 ciclo, 92% 5o ciclo, 90%
Otros ejemplos de catalizadores que pueden ser recuperados por mtodos simples y reutilizados son aquellos en los que el Pd est depositado sobre un soporte slido, como el clsico Pd/C.78 Recientemente se han desarrollado otros soportes como el cristal poroso79 o las zeolitas.80 En estos casos, la reaccin se lleva a cabo en fase heterognea, lo que simplifica el proceso de purificacin.
Br HO + CHO
HO CuI, Pd/C, K2CO3 DME/H2O 80 oC 98%
CHO
El empleo de fosfinas ancladas sobre una fase slida, que presentan cierta solubilidad en el medio de reaccin, es otra de las estrategias para la preparacin catalizadores de Pd fcilmente recuperables del medio de reaccin.81
78
a) De la Rosa, M. A.; Velarde, E.; Guzmn, A. Synth. Commun. 1990, 20, 2059. b) Bleicher, L.; Cosford,
N. D. P. Synlett 1995, 1115. c) Heidenreich, R. G.; Khler, K.; Krauter, J. G. E.; Pietsch, J. Synlett 2002, 1118. d) Novk, Z.; Szab, A.; Rpsi, J.; Kotschy, A. J. Org. Chem. 2003, 68, 3327.
79 80 81
Li, J. T.; Mau, A. W.-H.; Strauss, C. R. Chem. Commun. 1997, 1275. Djakovitch, L.; Rollet, P. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1367. a) Bergbreiter, D. E.; Liu, Y. S. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7843. b) Heuz, K.; Mry, D.; Gauss, D.;
Astruc, D. Chem. Commun. 2003, 2274.
53
[Pd] + Br Et3N 100%

AcO OAc Pd t-Bu t-Bu P P t-Bu t-Bu N N
t-Bu t-Bu AcO P AcO Pd N t-Bu P t-Bu
[Pd] =
N t-Bu P Pd OAc P OAc t-Bu t-Bu N t-Bu
N t-Bu t-Bu P P t-Bu t-Bu Pd AcO OAc
Finalmente, cabe destacar que existen en la actualidad varias metodologas que permiten llevar a cabo la reaccin de Stephens-Castro,67obviando el uso de acetiluros de Cu en cantidades estequiomtricas. As es posible realizar el acoplamiento cruzado entre un alquino terminal y un halogenuro vinlico o arlico activado, con cantidades catalticas de cobre en ausencia de catalizador de paladio y sin necesidad de usar amina como disolvente.82
n-Hex
I COOEt
Cu(bipy)PPh3Br K2CO3, tolueno 110 oC 96% n-Hex
EtOOC
67
a) Stephens, R. D.; Castro, C. E. J. Org. Chem. 1963, 28, 2163. b) Stephens, R. D.; Castro, C. E. J.
Org. Chem. 1963, 28, 3313. c) Atkinson, R. E.; Curtis, R. F.; Phillips, G. T. Chem. Ind. 1964, 2101. d) Castro, C. E.; Gaughan, E. J.; Owsley, D. C. J. Org. Chem. 1966, 31, 4071. e) Burdon, J.; Coe, P. L.; Marsh, C. R.; Tatlow, J. C. Chem. Commun. 1967, 1259. f) Castro, C. E.; Havlin, R.; Honwad, V. K.; Malte, A.; Moj, S. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 6464.
82
a) Ogawa, T.; Kusume, K.; Tanaka, M.; Hayami, K.; Suzuki, H. Synth. Commun. 1989, 19, 2199.
b) Okuro, K.; Furuune, M.; Miura, M.; Nomura, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5363. c) Okuro, K.; Furuune, M.; Enna, M.; Miura, M.; Nomura, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 4716. d) Kang, S. K.; Yoon, S. K.; Kim, Y. M. Org. Lett. 2001, 3, 2697. e) Gujadhur, R. K.; Bates, C. G.; Venkataraman, D. Org. Lett. 2001, 3, 4315. f) Bates, C. G.; Saejueng, P.; Venkataraman, D. Org. Lett. 2004, 6, 1441. g) He, H.; Wu, Y. J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3237.
54
Metodologa Sinttica
(2) Naturaleza del co-catalizador. En la Tabla III se muestra como el empleo de un co-catalizador de cobre mejora notablemente los rendimientos y reduce sensiblemente los tiempos de reaccin.83
R I
Pd(PPh3)4 OH piperidina
R OH
Tabla III R Ph
C5H11
Sin CuI t (h) 6 1 % 96 76
Con CuI t (min) 10 10 % 95 90
Sin embargo, la utilizacin de sales de cobre presenta como inconveniente la aceleracin simultnea del proceso de homoacoplamiento del alquino, por lo que en los ltimos aos se han optimizado diferentes versiones de las condiciones originales de Heck [Pd(OAc)2, PPh3, Et3N],66 que permiten acelerar el acoplamiento sin necesidad de adicionar cobre. Muchas de estas variantes ya han sido descritas en esta discusin: uso de fosfinas ricas en electrones,73 carbenos,74a,b paladaciclos,75 y catalizadores en fase slida.81b Con el mismo fin, se ha estudiado tambin el empleo de otros cocatalizadores. La combinacin de las metodologas de Sonogashira y de Negishi ha conducido a excelentes resultados utilizando cantidades catalticas de Zn como aditivo.84
TMS
ZnCl2, PdCl2(PPh3)2, NaI piperidina 100%
TMS
66 83 84
Dieck, H. A.; Heck, F. R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259. Alami, M.; Ferri, F.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6403. a) Crisp, G. T.; Turner, P. D.; Stephens, K. A. J. Organomet. Chem. 1998, 570, 219. b) Eberhard, M. R.;
Wang, Z. H.; Jensen, C. M. Chem. Commun. 2002, 818.
55
Alternativamente, se han desarrollado condiciones que permiten llevar a cabo acoplamientos utilizando como aditivos sales de plata, TBAF o TBAOH.85
O O TBDMS + OTf O AgI, Pd(PPh3)4 i-Pr2NEt/THF 56% TBDMS
Entre las metodologas de ms reciente desarrollo destaca el uso de InBr3 como alternativa al CuI, obtenindose excelentes rendimientos en el acoplamiento con yoduros aromticos.86
t-Bu I NO2 InBr3, PdCl2(PPh3)2 piperidina 95% t-Bu NO2
(3) Naturaleza del electrfilo. Se ha encontrado que la reactividad de los halogenuros unidos a un centro sp2 sigue la secuencia I > Br > Cl. Respecto al centro electrfilo, la reactividad sigue el orden vinlico > heteroaromtico > aromtico. Esta diferencia de reactividad entre los distintos halgenos, o de un mismo halgeno ocupando distintas posiciones, permite establecer secuencias quimio- y regioselectivas, respectivamente, sobre sustratos difuncionalizados.87
85
a) Bertus, P.; Pale, P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2019. b) Mori, A.; Kawashima, J.; Shimada, T.;
Suguro, M.; Hirabayashi, K.; Nishihara, Y. Org. Lett. 2000, 2, 2935. c) Mori, A.; Shimada, T.; Kondo, T.; Sekiguchi, A. Synlett 2001, 649.
86 87
Sakai, N.; Annaka, K.; Konakahara, T. Org. Lett. 2004, 6, 1527. a) Singh, R.; Just, G. J. Org. Chem. 1989, 54, 4453. b) Bach, T.; Krger, L. Synlett 1998, 1185.
c) Fkyerat, A.; Dubin, G.-M.; Tabacchi, R. Helv. Chim. Acta 1999, 82, 1418. d) Balavoine, F.; Madec, D.; Mioskowski, C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8351. e.) Blanchette, H. S.; Brand, S. C.; Naruse, H.; Weakley, T. J. R.; Haley, M. M. Tetrahedron 2000, 56, 9581. f) . Wong, K. T.; Hsu, C. C. Org. Lett. 2001, 3, 173. g) Sonoda, M.; Inaba, A.; Itahashi, K.; Tobe, Y. Org. Lett. 2001, 3, 2419. h) Uenishi, J.; Matsui, K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4353. i) Bach, T.; Bartels, M. Synlett 2001, 1284. j) Bach, T.; Bartels, M.
56
Metodologa Sinttica
Br
1.- TIPS CuI, PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NH 2.87% OH
TIPS
OH
Br TBDPSO Br
CuI, PdCl2(dppf) TMS
Br TBDPSO TMS
i-Pr2NH, benceno 81%
Excepto en el caso del 1,2-dicloroetileno, los cloruros vinlicos presentan una menor reactividad que los correspondientes bromuros y yoduros. Sin embargo, sus reacciones transcurren de forma efectiva en presencia de catalizadores de Pd con ligandos -dadores de tipo nitrilo (Tabla IV).70
C5H11
Cl C5H11
CuI, [Pd] piperidina
C5H11
C5H11
Tabla IV [Pd] Pd(PPh3)4 PdCl2(PPh3)2 PdCl2(CH3CN)2 PdCl2(PhCN)2 t (h) 16 20 0.5 0.5 % 11 93 90 93
Los cloruros de arilo constituyen uno de los electrfilos menos reactivos en las reacciones de acoplamiento cruzado, al estar el enlace Cl-areno poco activado frente a la adicin oxidante. Sin embargo constituyen uno de los sustratos de mayor inters industrial debido a la gran cantidad de derivados de este tipo comercialmente asequibles. En los ltimos aos se han desarrollado mltiples estrategias destinadas a
Synthesis 2003, 925. k) Flatt, A. K.; Yao, Y. X.; Maya, F.; Tour, J. M. J. Org. Chem. 2004, 69, 1752. l) Nakano, Y.; Ishizuka, K.; Muraoka, K.; Ohtani, H.; Takayama, Y.; Sato, F. Org. Lett. 2004, 6, 2373.
70
a) Alami, M.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6109. b) Alami, M.; Crousse, B.; Ferri, F. J.
57
activar este tipo de compuestos, destacando el uso de fosfinas ricas en electrones,88 la complejacin con Cr(CO)389 y el uso de nanoparticulas de Pd90 como los mtodos ms convenientes.
Cl
OMe
PdCl2(MeCN)2, [L] Cs2CO3, CH3CN 70 oC 90%
OMe
i-Pr [L] = i-Pr i-Pr PCy2
La reaccin de Sonogashira se ha llevado a cabo tambin con vinil triflatos91 y ms recientemente con tosilatos,92 presentando estos electrfilos la ventaja de una preparacin ms sencilla que los correspondientes halogenuros.
TIPS
TfO TMS
CuI, PdCl2(PPh3)2
i-Pr2NH, THF 93%
TIPS TMS
88
a) Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 2, 1729. b) Netherton, M.
R.; Fu, G. C. Org. Lett. 2001, 3, 4295. c) Kllhofer, A.; Pullmann, T.; Plenio, H. Angew. Chem., Int. Ed.
2003, 42, 1056. d) Gelman, D.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5993. e) Feuerstein, M.;
Berthiol, F.; Doucet, H.; Santelli, M. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 2235. f) Remmele, H.; Kllhofer, A.; Plenio, H. Organometallics 2003, 22, 4098.
89 90
Ansorge, M.; Mller, T. J. J. J. Organomet. Chem. 1999, 585, 174. Choudary, B. M.; Madhi, S.; Chowdari, N. S.; Kantam, M. L.; Sreedhar, B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, a) Scott, W. J.; Pea, M. R.; Swrd, K.; Stoessel, S. J.; Stille, J. K. J. Org. Chem. 1985, 50, 2302.
14127.
91
b) Chen, Q.-Y.; Yang, Z.-Y. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1171. c) Powell, N. A.; Rychnovsky, S. D. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7901.
92
a) Wu, J.; Liao, Y.; Yang, Z. J. Org. Chem. 2001, 66, 3642. b) Braga, A. L.; Emmerich, D. J.; Silveira, C.
C.; Martins, T. L. C.; Rodrigues, O. E. D. Synlett 2001, 369. c) Fu, X. Y.; Zhang, S. Y.; Yin, J. G.; Schumacher, D. P. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6673.
58
Metodologa Sinttica
C5H11 OTs C5H11 + O O CuI, PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NEt/CH3CN 50-60 oC 98%
Se ha descrito que las sales de vinilarilyodonio actan tambin como excelentes electrfilos, presentando una mayor reactividad que halogenuros y triflatos, lo que de nuevo permite llevar a cabo reacciones de acoplamiento quimioselectivas.93
TfO Oct + Bu TfO I Ph
TfO CuI, PdCl2(PPh3)2, K2CO3 Et3N, DMF/H2O 77% Bu Oct
(4) Naturaleza del alquino. La reaccin de Sonogashira presenta una gran versatilidad siendo posible su aplicacin a una amplia variedad de sustratos. Sin embargo, los alquinos sustituidos con grupos atractores de electrones han demostrado ser unos nuclefilos muy pobres en esta reaccin. Adems, este tipo de alquinos pueden funcionar como buenos electrfilos y en presencia de Et2NH la reaccin predominante es la adicin de Michael de la amina. El empleo de bases menos nuclefilas como el K2CO3 ha permitido llevar a cabo reacciones de acoplamiento entre alquinos pobres en electrones y yoduros activados94 o sales de diarilyodonio.95
93
a) Stang, P. J.; Kitamura, T. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7561. b) Pirguliyev, N. S.; Brel, V. K.; Eckert, T.; Ipaktschi, J. Synth. Commun. 1998, 28, 327. Radhakrishnan, U.; Stang, P. J. Org. Lett. 2001, 3, 859.
Zefirov, N. S.; Stang, P. J. Tetrahedron 1999, 55, 12377.

94 95
59
CuI, PdCl2(PPh3)2 HO2C + I R K2CO3, THF 65 oC R = NO2, 99% R = OMe, 3%
HO2C
Una manera de evitar este tipo de reacciones secundarias ha sido el uso de equivalentes sintticos, que permitan recuperar el alquino en una etapa posterior. As, el uso de 3,3,3-trietoxi-1-propino conduce a la sntesis de arilpropiolatos por desproteccin, en medio cido, del 1-aril-3,3,3-trietoxipropino intermedio.96
EtO EtO EtO
OMe
CuI, PdCl2(PPh3)2 Et3N,
EtO EtO EtO
OMe
TsOH benceno 81% para las dos etapas EtO2C OMe
Otro grupo de alquinos que puede ocasionar problemas en el acoplamiento de Sonogashira, probablemente derivados de su inestabilidad en el medio de reaccin, es el de los diinos conjugados. Hasta la fecha existen pocos ejemplos en los que se haya aplicado con xito la reaccin de Sonogashira a este tipo de sustratos.97 Oshima ha utilizado el acoplamiento de un cloruro de dienilo y un 1,3-heptadiino como etapa clave en la sntesis de Virol A, un agente citotxico aislado de Cicuta virosa, aunque la reaccin transcurri con muy bajos rendimientos.97a
96 97
Sakamoto, T.; Shiga, F.; Yasuhara, A.; Uchiyama, D.; Kondo, Y.; Yamanaka, H. Synthesis 1992, 746. Sntesis de productos naturales: a) Uwai, K.; Oshima, Y.; Sugihara, T.; Ohta, T. Tetrahedron 1999, 55,
9469. b) Sabitha, G.; Reddy, C. S.; Srihari, P.; Yadav, J. S. Synthesis 2003, 2699. Sntesis de materiales: c) Zhao, Y. M.; Ciulei, S. C.; Tykwinski, R. R. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7721. d) Zhao, Y. M.; McDonald, R.; Tykwinski, R. R. J. Org. Chem. 2002, 67, 2805. e) Balova, I. A.; Morozkina, S. N.; Knight, D. W.; Vasilevsky, S. F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 107.
60
Metodologa Sinttica
OH Cl
OTHP
CuI, PdCl2(PhCN)2 piperidina 23%
OH
OTHP
Balova ha demostrado recientemente que la generacin in situ del diino permite llevar a cabo la reaccin de Sonogashira, con yoduros de arilo, en condiciones suaves y con buenos rendimientos.97e
1.- LAETA, 17 oC 2.- H2O 3.- Ar-I, CuI, Pd(OAc)2 PPh3, Et3N
Ar
72-95%
(5) Naturaleza de la amina. La amina juega un papel importante en el acoplamiento ya que, adems de utilizarse como disolvente, acta atrapando el halogenuro de hidrgeno que se genera en el medio. Se ha observado que la reaccin transcurre a mayor velocidad si se utiliza piperidina o pirrolidina; el uso de aminas menos bsicas, como dietilamina, reduce la velocidad de reaccin (Tabla V).83
83
Alami, M.; Ferri, F.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6403.
61
HO
C5H11
CuI, Pd(PPh3)4 amina HO
C5H11
Tabla V Amina Et2NH t (h) 0.75 0.75 0.17 0.17 % 89 81 90 90
i-Pr2NH
Piperidina Pirrolidina
A pesar de la importancia de la amina, su eliminacin posterior puede suponer un problema, al ser compuestos que presentan generalmente elevados puntos de ebullicin y cierta toxicidad. Como ya se discuti anteriormente, el desarrollo de nuevos catalizadores ha permitido llevar a cabo la reaccin de Sonogashira empleando bases inorgnicas como KOH,76b Na2CO3,88c,f K2CO3,76a,78b,88e,93b,94,95 Cs2CO3,74c, 88d etc.
(6) Naturaleza del disolvente. La reaccin de Sonogashira suele llevarse a cabo utilizando una amina como disolvente. Sin embargo, el uso de codisolventes como THF, DMF, DMSO o benceno ha supuesto en algunos casos una alternativa ventajosa tanto a la hora de reducir la cantidad de amina utilizada como en la mejora de los rendimientos de la reaccin (Tabla VI).98
98
Thorand, S.; Krause, N. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551.
62
Metodologa Sinttica
n-Bu
O Br
CuI, PCl2(PPh3)2 Et3N, disolvente n-Bu
Tabla VI Disolvente Et3N THF T (C) 140 25 % 73 91
Uno de los grandes esfuerzos a la hora de mejorar las condiciones de la reaccin de Sonogashira es el desarrollo de metodologas biocompatibles, que permitan el acoplamiento de biomolculas en condiciones acuosas. As, se han descrito mtodos eficientes para la sntesis en fase acuosa de pptidos de elevado peso molecular destinados a la construccin de esqueletos protenicos.99 Para llevar a cabo este tipo de reacciones se trabaja generalmente en un medio bifsico (disolvente orgnico y agua), en el que se modula la solubilidad de los catalizadores por adicin de fosfinas.100
99
a) Dibowski, H.; Schmidtchen, F. P. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 476. b) Bong, D. T.; Ghadiri, M. R. a) Casalnuovo, A. L.; Calabrese, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4324. b) Genet, J. P.; Blart, E.;
Org. Lett. 2001, 3, 2509.

100
Savignac, M. Synlett 1992, 715. c) Dibowski, H.; Schmidtchen, F. P. Tetrahedron 1995, 51, 2325. d) Dibowski, H.; Schmidtchen, F. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 525. e) Uozumi, Y.; Kobayashi, Y. Heterocycles 2003, 59, 71.
63
Pro HN O
COO-
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH
H 2N NMe2 NH NMe2 P HN NH2
[L] =
CuI, Pd(OAc)2, [L] CH3CN/H2O 35 oC 91%
Pro HN O
COOArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH
Otra estrategia utilizada a la hora de llevar a cabo la reaccin de Sonogashira en fases acuosas es el uso de aditivos (Bu3N, Bu4NHSO4) que favorezcan la solubilidad de los reactivos.101
Pent
NO2
CuI, PdCl2(PPh3)2 K2CO3, Bu3N, H2O 95%
Pent
NO2
Una alternativa ecolgica a los disolventes ms comnmente utilizados en qumica orgnica la constituyen los lquidos inicos, entre los que destacan los derivados de cationes imidazolio. Estos compuestos poseen una presin de vapor despreciable, por lo que apenas presentan ndices de contaminacin atmosfrica. La aplicacin de estos disolventes en la reaccin de Sonogashira ha permitido obtener buenos resultados en ausencia de catalizador de Cu.102
101
a) Bumagin, N. A.; Sukhomlinova, L. I.; Luzikova, E. V.; Tolstaya, T. P.; Beletskaya, I. P. Tetrahedron a) Deshmukh, R. R.; Rajagopal, R.; Srinivasan, K. V. Chem. Commun. 2001, 1544. b) Fukuyama, T.;
Lett. 1996, 37, 897. b) Nguefack, J. F.; Bolitt, V.; Sinou, D. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5527.
102
Shinmen, M.; Nishitani, S.; Sato, M.; Ryu, I. Org. Lett. 2002, 4, 1691. c) Park, S.B.; Alper, H. Chem.
Commun. 2004, 1306. d) Welton, T.; Smith, P. J. en Advances in Organometallic Chemistry; Volumen 51,
West, R., Hill, A. F. Ed. Elsevier: Oxford, 2004; pg 251-284.
64
Metodologa Sinttica
Ph
Br
Ph
PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NH, [bmim]PF6 60 oC 85% Ph
Ph
Finalmente, se han desarrollado sistemas bifsicos lquido-lquido en los que el catalizador presenta una gran preferencia por una de las fases. El calentamiento de estos sistemas permite el trabajo en condiciones homogneas al aumentar la solubilidad de las dos fases, que vuelven a separarse al recuperarse la temperatura ambiente. Los sistemas ms utilizados consisten en mezclas heptano/CH3CN,103 donde el uso de fosfinas polares hace que los catalizadores sean ms solubles en el CH3CN. De esta manera se consiguen muy buenos rendimientos a lo largo de varios ciclos en los que simplemente se extrae la fase de heptano y se vuelve a cargar con ms productos de partida.
Ph
Cl
CuI, PdCl2(MeCN)2, [L] CH3CN/Et3N/heptano o 80 C 91% despus de 5 ciclos
Ph
Cl
[L] =
Ph2P
O-PEGOMe
103
a) Bergbreiter, D. E.; Osburn, P. L.; Wilson, A.; Sink, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9058.
b) Kllhofer, A.; Plenio, H. Chem., Eur. J. 2003, 9, 1416. Para el uso de fases fluoradas en la reaccin de Sonogashira: c) Tzschucke, C. C.; Markert, C.; Glatz, H.; Bannwarth, W. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4500.
65
(7) Otras alternativas experimentales.
a.- Reacciones en fase slida.104 Cuando el acoplamiento de Sonogashira se lleva a cabo con alguno de los componentes inmovilizados sobre soportes slidos, se consigue una mayor simplicidad a la hora de purificar los productos de reaccin, as como una fcil adaptacin de la reaccin a procesos automatizados. Liao104d ha llevado a cabo la sntesis en fase slida de intermedios clave en la preparacin de benzo[b]furanos, empleando un soporte slido de tipo poliestirnico que se une al sustrato de partida mediante un enlace Si-O.
+ Br AcO OMe
Si
1.- CuI, Pd(PPh3)4 2.- HF/piridina, THF i-Pr2NEt, THF/DMF TMSOMe 90%
OH AcO OMe O OH
OH
104
a) Khan, S. I.; Grinstaff, M. W. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4704. b) Huang, S. L.; Tour, J. M. J. Org.
Chem. 1999, 64, 8898. c) Shortell, D. B.; Palmer, L. C.; Tour, J. M. Tetrahedron 2001, 57, 9055. d) Liao,
Y.; Fathi, R.; Reitman, M.; Zhang, Y.; Yang, Z. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1815. e) Sammelson, R. E.; Kurth, M. J. Chem. Rev. 2001, 101, 137. f) Cironi, P.; Manzanares, I.; Albericio, F.; lvarez, M. Org. Lett.
2003, 5, 2959. g) Cironi, P.; Tulla-Puche, J.; Barany, G.; Albericio, F.; lvarez, M. Org. Lett. 2004, 6, 1405.
66
Metodologa Sinttica
b.- Qumica Combinatoria.105 Utilizando esta metodologa se han desarrollado tcnicas que permiten acceder, en fase slida o en fase acuosa, a familias de molculas que son sintetizadas simultneamente y de modo eficiente, en tiempos de reaccin cortos. Dentro de esta lnea cabe destacar la preparacin de nuevos materiales para electroluminiscencia orgnica (OEL),105c o la sntesis de polienos inhibidores de protenas causantes de la resistencia a determinados frmacos.105b
R OH
+ O CuI, PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NH, EtOAc 42-100%
R'
R OH O O O
16
R'
R=
R' = MeO MeO
N H Ph N H OH
H N
N O OH
N H
OH
N OH
105
a) Andrus, M. B.; Turner, T. M.; Asgari, D.; Li, W. K. J. Org. Chem. 1999, 64, 2978. b) Andrus, M. B.;
Turner, T. M.; Sauna, Z. E.; Ambudkar, S. V. J. Org. Chem. 2000, 65, 4973. c) Anderson, S. Chem. Eur. J.
2001, 7, 4706.
67
c.- Microondas.106 La irradiacin con microondas, adems de activar sustratos relativamente inertes frente al acoplamiento y reducir los tiempos de reaccin, mejora tambin significativamente los rendimientos y permite llevar a cabo los acoplamientos en ausencia total de disolvente, que es sustituido por un soporte reciclable de almina dopada con sales inorgnicas.
Hex
OMe
CuI, Pd(polvo), PPh3 KF/Al2O3, MW 93%
Hex
106
a) Kabalka, G. W.; Wang, L.; Namboodiri, V.; Pagni, R. M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5151.
b) Erdlyi, M.; Gogoll, A. J. Org. Chem. 2001, 66, 4165. c) Kabalka, G. W.; Wang, L.; Pagni, R. M.
Tetrahedron 2001, 57, 8017. d) Lidstrm, P.; Tierney, J.; Wathey, B.; Westman, J. Tetrahedron 2001, 57,
9225. e) Larhed, M.; Moberg, C.; Hallberg, A. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 717.
68
Metodologa Sinttica
2.- REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO CspCsp.107 Existen dos tipos generales de reacciones de acoplamiento cruzado Csp-Csp, catalizadas por metales de transicin, que conducen a la sntesis de 1,3-diinos no simtricos: el acoplamiento de acetiluros metlicos con halogenuros de alquinilo (Figura 8) y, el ms frecuentemente utilizado, acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros de alquinilo (reaccin de Cadiot-Chodkiewicz) (Figura 9).
[M']
R'
[M]
R'
X = I, Br, Cl M' = Mg M' = Sn, Stille M' = Si, Hiyama
M = Pd, Ni, Cu
Figura 8: Acoplamiento de acetiluros metlicos con halogenuros de alquinilo.
R'
[M]
R'
M = Cu, Pd X = I, Br, Cl Reaccin de Cadiot-Chodkiewicz
Figura 9: Acoplamiento de alquinos terminales con halogenuros de alquinilo.
2.1.- ACOPLAMIENTO DE ACETILUROS METLICOS CON HALOGENUROS DE ALQUINILO. El primer ejemplo de acoplamiento entre un acetiluro metlico y un halogenuro de alquinilo, para la preparacin de 1,3-diinos no simtricos, utiliz halogenuros de alquinilmagnesio con catlisis de cobalto o cobre.108 La reaccin condujo con
107
a) Sonogashira, K. en Comprehensive Organic Synthesis; Volumen 3, Trost, B. M., Fleming, I. Ed.
Pergamon: Oxford, 1991; pg 551-562. b) Siemsen, P.; Livingston, R. C.; Diederich, F. Angew. Chem., Int.
Ed. 2000, 39, 2633.

108
a) Black, H. K.; Horn, D. H. S.; Weedon, B. C. L. J. Chem. Soc. 1954, 1704. b) Viehe, H. G. Chem. Ber.
1959, 92, 3064.
69
rendimientos muy pobres al producto de acoplamiento cruzado ya que se produca un intercambio halgeno-metal entre los dos fragmentos acetilnicos que favoreca la obtencin de productos de homoacoplamiento.
MgBr + Br
R'
[M]
R'
R = Bu, R' = Ph, [M] = CoCl2; 31% R = Ph, R' = Bu, [M] = CuCl; 15%
R'
R'
MgBr
+ Br
R'
Br
+ BrMg
R'
Posteriormente se han aplicado a la sntesis de 1,3-diinos no simtricos algunas de las metodologas desarrolladas para otros tipos de acoplamientos cruzados. As, la reaccin de alquinilestannanos con yoduros de alquinilo transcurre, con buenos rendimientos, en presencia de un catalizador de cobre o de paladio.109
Ph
SnBu3
n-Bu
CuCl DMF 76%
Ph
n-Bu
Los alquinilsilanos han sido tambin utilizados ya que constituyen precursores de fcil acceso, comunes en la sntesis de alquinos terminales. El empleo de cantidades catalticas de una sal de cobre en un disolvente polar aprtico (DMF) es suficiente para promover el acoplamiento, no siendo necesaria en este caso la adicin de agentes
109
a) Kang, S. K.; Kim, W. Y.; Jiao, X. G. Synthesis 1998, 1252. b) bele, E.; Rubina, K.; Fleisher, M.;
Popelis, J.; Arsenyan, P.; Lukevics, E. Appl. Organomet. Chem. 2002, 16, 141.
70
Metodologa Sinttica
activantes.110 Llamativamente, los cloruros de alquinilo, que suelen presentar bajas reactividades en otras reacciones de acoplamiento, son aqu los ms reactivos.
O Ph TMS + Cl Me
CuCl DMF 80 oC 56% Ph
O Me
2.2.- ACOPLAMIENTO
DE
ALQUINOS TERMINALES
111
CON
HALOALQUINOS:
REACCIN DE CADIOT-CHODKIEWICZ.
El acoplamiento de alquinos terminales con 1-bromoalquinos, en presencia de aminas alifticas y una sal de Cu(I), conduce a la sntesis de 1,3-diinos no simtricos con buenos rendimientos. La presencia de un agente reductor (NH2OHHCl) permite utilizar cantidades catalticas de la sal de cobre.
Br
R'
CuCl, NH2OHHCl EtNH2/H2O
R'
Esta reaccin, descubierta por Chodkiewicz y Cadiot,111 ha sido ampliamente utilizada tanto en la sntesis de productos naturales112 como de materiales orgnicos113 debido a la compatibilidad que presenta con una gran variedad de grupos funcionales.
110
a) Nishihara, Y.; Ikegashira, K.; Mori, A.; Hiyama, T. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4075. b) Nishihara, Y.; a) Chodkiewicz, W.; Cadiot, P. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1955, 241, 1055. b) Chodkiewicz, W. Algunos ejemplos en sntesis de productos naturales: a) Hopf, H.; Krause, N. Tetrahedron Lett. 1985,
Ikegashira, K.; Hirabayashi, K.; Ando, J.; Mori, A.; Hiyama, T. J. Org. Chem. 2000, 65, 1780.
111
Ann. Chim. 1957, 2, 819.

112
26, 3323. b) Krause, N.; Hopf, H.; Ernst, L. Liebigs Ann. Chem. 1986, 1398. c) Crombie, L.; Hobbs, A. J.
W.; Horsham, M. A.; Blade, R. J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4875. d) Solladi, G.; Kala, C.; Adamy, M.; Colobert, F. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6917 e) Lu, W.; Zheng, G. R.; Cai, J. C. Synlett 1998, 737. f) Yadav, J. S.; Mishra, R. K. Nat. Prod. Rep. 2002, 43, 1739. g) Gung, B. W.; Dickson, H. Org. Lett. 2002,
4, 2517. h) Yun, H. D.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 2003, 68, 4519. i) Gung, B. W.; Kumi, G. J. Org. Chem. 2003, 68, 5956. j) Bellina, F.; Carpita, A.; Mannocci, L; Rossi, R. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2610.
71
2.2.1.- Consideraciones mecansticas de la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz. Existen pocos estudios mecansticos acerca de la reaccin de acoplamiento cruzado entre alquinos terminales y haloalquinos. Se ha asumido que la reaccin transcurre a travs de un acetiluro de cobre que se formara a partir del alquino terminal por reaccin con una amina primaria y una sal de Cu(I). Una posterior adicin oxidante al haloalquino, seguida de eliminacin reductora del intermedio de Cu(III), conduciran al correspondiente diino no simtrico (Figura 10).107a
:B R + CuX R CuX H - BH+XR Cu
Cu + X
R'
Adicin Oxidante
Cu
R'
Eliminacin Reductora
R'
CuX
Figura 10: Mecanismo de la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz.
2.2.2.- Consideraciones experimentales de la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz. Generalmente, el bromoalquino se aade sobre una disolucin de alquino y EtNH2 en H2O o un alcohol, en presencia de una cantidad cataltica de CuCl y una pequea cantidad de NH2OHHCl. La reaccin es exotrmica y requiere refrigeracin durante el proceso de adicin del bromoalquino. El hidrocloruro de hidroxilamina tiene como
107
Sonogashira, K. en Comprehensive Organic Synthesis; Volumen 3, Trost, B. M., Fleming, I. Ed. Algunos ejemplos en sntesis de materiales: a) Sarkar, A.; Talwar, S. S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1
Pergamon: Oxford, 1991; pg 551-562.

113
1998, 4141. b) Sarkar, A.; Talwar, S. S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 859. c) Holmes, B. T.;
Pennington, W. T.; Hanks, T. W. Synth. Commun. 2003, 33, 2447.
72
Metodologa Sinttica
misin reducir el ion Cu(II) generado en el homoacoplamiento del haloalquino que acompaa siempre a esta reaccin.
+ Br Cu+
R'
Cu+
R'
2 R'
Br
R'
R'
+ CuBr2
El homoacoplamiento es especialmente importante cuando se lleva a cabo la reaccin con alquinos poco reactivos, como los alquinos alifticos, y puede ser minimizado por adicin lenta del bromoalquino. Schore y col.114 han descrito recientemente una tcnica sobre soporte slido que minimiza el homoacoplamiento al inmovilizar el haloacetileno e impedir la interaccin entre sus molculas. El acoplamiento de 1-octino con cloro- o bromoalquinos anclados sobre un soporte slido (resina de Merrifield, 2% poliestireno-divinilbenceno) tiene lugar con un rendimiento elevado y sin formacin del producto de homoacoplamiento.
Br O O 1.- CuCl, NH2OHHCl 2.- KOH, n-Bu4NBr H2O/THF n-PrNH2/EtOH 71% +
HO
En los ltimos aos se han descrito distintas alternativas experimentales que permiten optimizar las condiciones clsicas de Cadiot-Chodkiewicz y que afectan principalmente a la naturaleza del catalizador, del haloalquino y del disolvente.
114
Montierth, J. M.; DeMario, D. R.; Kurth, M. J.; Schore, N. E. Tetrahedron 1998, 54, 11741.
73
(1) Naturaleza de los catalizadores y disolventes. Como ya se ha indicado, las condiciones clsicas de Cadiot-Chodkiewicz utilizaban un catalizador de cobre (I) en un disolvente polar (agua, alcoholes, teres, amidas). Alami y Ferri115 han descrito el acoplamiento, catalizado por CuI, entre un haloalquino y un alquino terminal en presencia de una amina. Comprobaron que la eleccin de la amina resultaba clave, siendo la pirrolidina la que daba lugar a los mejores rendimientos con yodoalquinos (Tabla VII). Las ventajas de este procedimiento son su simplicidad y alta eficiencia, obtenindose excelentes rendimientos en tiempos de reaccin muy cortos.
R1
CuI (10%) amina
R1
R = C6H5, C5H11, CH3(CH2)4CHOH R1 = CH2OH, (CH2)2OH, (CH2)4OH, (CH2)3Cl, (CH2)2COOMe, C6H5, C5H11, CH2NMe2
Tabla VII Amina Et3N Et2NH t 24 h 7h 6h 3h 2h 15 min % 20 35 54 25 79 95
n-BuNH2 i-Pr2NH
Piperidina Pirrolidina
El uso combinado de Pd(II)/Cu(I), en presencia de diferentes aminas, fue descrito por primera vez por Wityak,116 y ha sido aplicado a la sntesis de productos
115 116
Alami, M.; Ferri, F. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2763. Wityak, J.; Chan, J. B. Synth. Commun. 1991, 21, 977.
74
Metodologa Sinttica
naturales,117 como en la preparacin de (-)-Bullatacina, un potente agente antitumoral.117a
OH O
9
O OH
TBSO
5
O Me SPh
CuI, PdCl2(PPh3)2 i-Pr2NH/THF 45%
OH O
9
O OH
TBSO
5
O Me SPh
(-)-Bullatacina
Vasella y col.118 han llevado a cabo estudios detallados de acoplamientos cruzados sp-sp2 catalizados por Pd(II)/Cu(I) utilizando una variedad de disolventes, bases, ligandos y aditivos. Encontraron que el empleo de DMSO, Pd2(dba)3, CuI y una amina (PMP, Et3N, i-Pr2NH) en presencia de una variedad de aditivos (LiI, LiBr) o ligandos [P(fur)3], conduca a excelentes rendimientos del producto de acoplamiento cruzado. Estas condiciones han sido aplicadas con xito a la sntesis de productos naturales y nuevos materiales, aunque se ha observado que tanto la naturaleza del disolvente como de los aditivos requeridos vara en funcin de los sustratos a acoplar.119 Brckner ha utilizado estas condiciones para la primera sntesis total de (-)-Saprantina.119b
117
a) Hoye, T. R.; Hanson, P. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5043. b) Elbaum, D.; Nguyen, T. B.; Cai, C. Z.; Vasella, A. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 2053. a) Vasella, A. Pure & Appl. Chem. 1998, 70, 425. b) Harcken, C.; Brckner, R.; Rank, E. Chem. Eur. J.
Jorgensen, W. L.; Schreiber, S. L. Tetrahedron 1994, 50, 1503.

118 119
1998, 4, 2342. c) Yang, W.-Q.; Kitahara, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7827. d) Tobe, Y.; Nagano, A.;
Kawabata, K.; Sonoda, M.; Naemura, K. Org. Lett. 2000, 2, 3265. e) Kimball, D. B.; Haley, M. M.; Mitchell, R. H.; Ward, T. R. Org. Lett. 2001, 3, 1709. f) Utesch, N. F.; Diederich, F. Org. Biomol. Chem. 2003, 1,
75
HO
Br
CuI, Pd2(dba)3, LiI PMP, DMSO 60%
HO
O (-)-Saprantina
Amatore y col.120 han descrito la preparacin de catalizadores de paladio solubles en agua, mediante el empleo de fosfinas sulfonadas [TPPTS: tris(m-fenilsulfonato de sodio)fosfina], que permiten llevar a cabo el acoplamiento en un sistema homogneo acetonitrilo-agua, sin necesidad de utilizar sales de cobre.
HO
n-Bu
Pd(OAc)2/TPPTS Et3N, CH3CN/H2O (6:1) 60%
HO
n-Bu
TPPTS =
P SO3Na
3
(2) Naturaleza del alquino y del electrfilo. Los halogenuros ms comnmente utilizados en las condiciones clsicas de Cadiot-Chodkiewicz son los bromoalquinos, al ser mucho ms reactivos que los cloroalquinos. El uso de yoduros es menos frecuente debido a su tendencia a sufrir reacciones de homoacoplamiento.
237. g) Utesch, N. F.; Diederich, F.; Boudon, C.; Gisselbrecht, J. P.; Gross, M. Helv. Chim. Acta 2004, 87, 698.
120
Amatore, C.; Blart, E.; Gent, J. P.; Jutand, A.; Lemaire-Audoire, S.; Savignac, M. J. Org. Chem. 1995,
60, 6829.
76
Metodologa Sinttica
Otro tipo de electrfilo son las sales de alquinilarilyodonio que permiten realizar acoplamientos en fase acuosa, con excelentes rendimientos y tiempos cortos de reaccin, utilizando como catalizador una sal de Pd (II).121
Bu
BF4PhI+
Ph
Pd(OAc)2 NaHCO3, CH3CN/H2O (4:1) 20 min 92%
Bu
Ph
En cuanto al alquino, su reactividad en la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz es difcil de predecir y depende en gran medida de las caractersticas del acetiluro de cobre generado. Para que la regeneracin de este intermedio de cobre sea continua es esencial una buena solubilidad del alquino de partida en el medio de reaccin, por lo que el acoplamiento suele verse favorecido por la presencia de grupos funcionales en el alquino (hidroxilo, amina, etc).111
Pr
CuCl, NH2OHHCl Br OH NH3, H2O 64% CuCl, NH2OHHCl OH NH3, H2O 90% Pr OH
HO
Br
HO OH
Asimismo, parece existir una relacin clara entre la acidez de los alquinos terminales y la facilidad con que se forman los intermedios de alquinilcobre, comprobndose que los acetilenos conjugados conducen a los correspondientes productos de acoplamiento con mejores rendimientos que los alquinos alifticos.111b,122
111
a) Chodkiewicz, W.; Cadiot, P. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1955, 241, 1055. b) Chodkiewicz, W. Kang, S. K.; Lee, H. W.; Jang, S. B.; Ho, P. S. Chem. Commun. 1996, 835. Para algunos ejemplos de la baja reactividad de los alquinos alifticos: a) Barbu, E.; Tsibouklis, J.
Ann. Chim. 1957, 2, 819.

121 122
Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5023. b) Rodrguez-Abad, R.; Tsibouklis, J. Synth. Commun. 1998, 28, 4333.
77
CuCl, NH2OHHCl Ph + Br n-Bu NH3, H2O 70% Ph n-Bu
CuCl, NH2OHHCl Ph Br + n-Bu NH3, H2O 70% (1:1)
Ph + Ph
n-Bu Ph
Parece claro, a la vista de estos precedentes, que la eleccin de la pareja alquino/haloalquino puede resultar decisiva para el rendimiento final de la reaccin de acoplamiento, por lo que a la hora de disear un acoplamiento de este tipo debe valorarse cul de las alternativas tiene a priori ms posibilidades de xito. Sin embargo, en ocasiones no resulta fcil predecir este comportamiento, especialmente cuando ambos fragmentos presentan caractersticas estructurales similares, siendo necesario entonces llevar a cabo la reaccin en sus dos variantes.
78
DISCUSIN DE RESULTADOS
Discusin de Resultados
I.- SNTESIS DE (12Z,18Z)-HENEICOSA-12,18-DIENO-1,3,8,10,20PENTAINO (CALLYBERINA A) (43).

Nuestros esfuerzos cara a la sntesis de poliacetilenos aislados de la familia Callyspongiidae se centraron en primer lugar en Callyberina A (43), al considerar que constitua el ejemplo ms idneo para iniciar este trabajo. Por una parte, el hecho de que posea una cadena exclusivamente hidrocarbonada permitira desarrollar la metodologa sinttica adecuada sin interferencias de otros grupos funcionales y, por otra, Callyberina A (43) posee subunidades estructurales comunes a otros poliacetilenos de la familia. Consideramos que, una vez optimizada la sntesis de 43, se dispondra de una valiosa experiencia as como de intermedios sintticos tiles para abordar la preparacin de los dems poliacetilenos objetivo de la presente de Tesis. Para la sntesis de Callyberina A (43) se plantearon dos posibles aproximaciones sintticas (Esquema 1).
81
Esquema 1
X + GP Y TIPS
X = H; 83 X = I; 84
Acoplamiento sp-sp (Cadiot-Chodkiewicz)
Y = H, 81 Y = I; 82
"Cu"
Ruta A
Callyberina A (43)
Acoplamiento sp-sp2 (Sonogashira)
"Cu" "Pd"
Ruta B
Br GP
85
86
TIPS
En una primera aproximacin (Ruta A), la etapa clave consistira en el acoplamiento cruzado, catalizado por Cu, de un alquino terminal y un halogenuro de alquinilo (reaccin de Cadiot-Chodkiewicz). Como ya se explic anteriormente (metodologa sinttica, pg 78), la posicin del halgeno podra influir en la eficiencia del acoplamiento y, por tanto, se abordaran las dos posibles variantes del mismo (83 con 82 y 81 con 84). Para la segunda aproximacin (Ruta B), la etapa clave consistira en el acoplamiento cruzado, catalizado por Pd y Cu, de un bromuro vinlico y un diino terminal (reaccin de Sonogashira). Como tambin se discuti con anterioridad (metodologa sinttica, pg 60), se tratara de una modalidad de acoplamiento poco frecuente cuyo desarrollo dependera de la estabilidad de los intermedios poliacetilnicos requeridos en las condiciones de reaccin.
82
En ambas Rutas el xito de los acoplamientos finales debera venir precedido por sntesis eficaces de los correspondientes intermedios 81-86, adecuadamente protegidos. Los grupos protectores ms utilizados en la qumica de acetilenos, tanto en la sntesis de productos naturales123 como en la preparacin de nuevos materiales,124 son los derivados de silicio.125 Resulta especialmente frecuente el uso combinado de los grupos trimetilsililo (TMS) y triisopropilsililo (TIPS), al ser posible la desproteccin selectiva del TMS frente al ms voluminoso TIPS de manera sencilla.126
TMS K2CO3 THF/MeOH 95%
TIPS
TIPS
Recientemente se ha descrito que el 3-cianopropildimetilsililo (CPDMS) constituye un equivalente sinttico optimizado del TMS, que puede desprotegerse tambin de forma selectiva frente al TIPS y presenta la ventaja adicional de conferir cierta polaridad a sus derivados, facilitando notablemente la purificacin cromatogrfica de los mismos.127
123
a) Kira, K.; Isobe, M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 5951. b) Trost, B. M.; Pinkerton, A. B. Org. Lett. 2000,
2, 1601. c) Murakami, N.; Nakajima, T.; Kobayashi, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1941. d) Chakraborty,
T. K.; Laxman, P. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4989. e) Organ, M. G.; Ghasemi, H. J. Org. Chem. 2004, 69, 695.
124
a) Wan, W. B.; Brand, S. C.; Pak, J. J.; Haley, M. M. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2044. b) Boydston, A. J.;
Haley, M. M. Org. Lett. 2001, 3, 3599. c) Rankin, T.; Tykwinski, R. R. Org. Lett. 2003, 5, 213. d) Marsden, J. A.; Miller, J. J.; Haley, M. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 1694. e) Ulrich, G.; Ziessel, R. J. Org.
Chem. 2004, 69, 2070.

125
a) Green, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis; 3 Ed, John Wiley & Sons:
New York; 1999; pg 654-659. b) Colvin, E. W. Silicon Reagents in Organic Synthesis; Best Synthetic Methods; Academic Press: London; 1988; pg 151.
126
a) Lu, Y.-F.; Harwig, C. W.; Fallis, A. G. J. Org. Chem. 1993, 58, 4202. b) Tobe, Y.; Utsumi, N.;
Nagano, A.; Naemura, K. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 1285. c) Ciulei, S. C.; Tykwinski, R. R. Org.
Lett. 2000, 2, 3607. d) Boydston, A. J.; Haley, M. M. Org. Lett. 2001, 3, 3599.
127
Hger, S.; Bonrad, K. J. Org. Chem. 2000, 65, 2243.
83
CPDMS K2 CO3 THF/MeOH 86%
TIPS
TIPS
Un grupo con menor aplicacin, que puede usarse en combinacin con los grupos protectores de silicio es el trimetilgermanio.128 El GeMe3 puede ser desprotegido selectivamente frente al TMS por tratamiento con CuBr y, a su vez, el TMS puede desprotegerse selectivamente frente al GeMe3 por tratamiento con KF en THF acuoso o K2CO3 en THF/MeOH. Existen varios alcoholes proparglicos que pueden ser utilizados como precursores de alquinos terminales, resultando una alternativa mucho ms econmica que la utilizacin de derivados acetilnicos sililados. El alcohol ms utilizado es el 2-metilbut3-in-2-ol, que puede desprotegerse para dar el alquino terminal mediante una eliminacin retro-Favorskii de acetona catalizada por base.129 Por su parte, el alcohol proparglico requiere un tratamiento oxidante para su desproteccin (MnO2 en presencia de una base o tratamiento con K2FeO4-Al2O3), lo que hace que su uso sea ms restringido.130
O H Ar
KOH benceno/MeOH reflujo Ar + O
Ar OH
MnO2, KOH Et2O
H Ar + HO O
128
a) Ernst, A.; Gobbi, L.; Vasella, A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7959. b) Ernst, A.; Vasella, A. Helv. a) Havens, S. J.; Hergenrother, P. M. J. Org. Chem. 1985, 50, 1763. b) Sarkar, A.; Sekher, P.; Kamath,
Chim. Acta 1996, 79, 1279. c) Vasella, A. Pure & Appl. Chem. 1998, 70, 425.
129
M. B.; Bhagwat, L.; Babu, K. N.; Rajalakshmi, K.; Talwar, S. S. Indian J. Chem. Sect B 1991, 30, 360. c) Mal'kina, A. G.; Brandsma, L.; Vasilevsky, S. F.; Trofimov, B. A. Synthesis 1996, 589.
130
a) Kukula, H.; Veit, S.; Godt, A. Eur. J. Org. Chem. 1999, 277. b) Caddick, S.; Murtagh, L.; Weaving, R.
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3655.
84
1.- RUTA A: ACOPLAMIENTO sp-sp. Como se coment anteriormente (Esquema 1, pg 82), la primera Ruta sinttica hacia Callyberina A (43) (Ruta A) tendra como etapa clave una reaccin de acoplamiento cruzado entre un alquino terminal y un yodoalquino (Reaccin de CadiotChodkiewicz) (Esquema 2), existiendo dos posibles variantes atendiendo a la posicin que ocupe el yodo en los sintones de partida. La estrategia requiere la sntesis previa de los fragmentos 81-84.
Esquema 2
Callyberina A (43)
Acoplamiento sp-sp (Cadiot-Chodkiewicz) "Cu" X + GP Y TIPS
X = H; 83 X = I; 84
Y = H, 81 Y = I; 82 GP = TMS, TIPS C(CH3)2OH
1.1.- SNTESIS DE 1-TRIISOPROPILSILILNONA-1,3,8-TRIINO (81) Y 1-TRIISO PROPILSILIL-9-YODONONA-1,3,8-TRIINO (82). La preparacin de los fragmentos trinicos 81 y 82 se plante, a partir del producto comercial hepta-1,6-diino (87), siguiendo la secuencia retrosinttica descrita en el Esquema 3.
85
Esquema 3
Desproteccin selectiva y yodacin
X TIPS
CPDMS TIPS
X = H, 81 X = I, 82
93
Y TIPS sp-sp Cadiot-Chodkiewicz
Y = H, 92 Y = I, 91
87
CPDMS Monoproteccin y yodacin
Z = H, 88 Z = I, 90
La obtencin del fragmento 93, mediante una reaccin de Cadiot-Chodkiewicz, constituira el paso clave por lo que de nuevo se estudiaran las dos posibles variantes de este acoplamiento.
1.1.1.- Obtencin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88). El tratamiento de un 1,-diino con una base, seguido de la captura del acetiluro formado con un electrfilo, constituye un mtodo estndar para la preparacin de 1,diinos monoprotegidos. Entre los electrfilos ms utilizados destacan los cloruros de sililo,131 los carbonilos132 y los halogenuros de alquilo.133
131
a) Hillard III, R. L.; Vollhardt, K. P. C. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4058. b) Huynh, C.; Linstrumelle, G.
Tetrahedron 1988, 44, 6337. c) Martin, R. E.; Gubler, U.; Cornil, J.; Balakina, M.; Boudon, C.; Bosshard,
C.; Gisselbrecht, J. P.; Diederich, F.; Gnter, P.; Gross, M.; Brdas, J. L. Chem. Eur. J. 2000, 6, 3622.
132
a) Vrielynck, S.; Vandewalle, M.; Garca, A. M.; Mascareas, J. L.; Mourio, A. Tetrahedron Lett. 1995, a) Sternberg, E. D.; Vollhardt, K. P. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 1564. b) Slowinski, F.; Aubert, C.;
36, 9023. b) Ritter, J.; Gleiter, R. Liebigs Ann. Recl. 1997, 2113.
133
Malacria, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3491.
86
En nuestro caso, los intentos preliminares de monoproteccin del hepta-1,6-diino (87) con cloruro de trimetilsililo condujeron a mezclas de productos de difcil separacin, al presentar tanto los derivados mono y bistrimetilsililados como el diino de partida unos Rfs muy similares. Sin embargo, cuando se trat 87 con bromuro de etilmagnesio y cloruro de 3-cianopropildimetilsililo,127 en THF anhidro, se obtuvo mayoritariamente el producto monoprotegido 1-(3-cianopropildimetilsilil)hepta-1,6-diino (88) junto con pequeas cantidades de compuesto diprotegido 1,7-bis[(3-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (89) (Esquema 4). En este caso, la mayor polaridad de los derivados sililados permita una fcil separacin cromatogrfica de la mezcla. Con el fin de optimizar la reaccin de monoproteccin se efectuaron varios ensayos en los que se modificaron las relaciones molares de alquino y electrfilo, observndose que un ligero exceso molar de diino 87 frente al agente sililante (1.3/1) conduca a una mejora del rendimiento. Asimismo, se estudi el efecto de la concentracin, encontrando que una concentracin 1.16 M de diino constitua la ptima para esta reaccin, obtenindose en este caso un 77% del producto de monoproteccin 88 junto con un 16% de producto diprotegido 89. El empleo de otras bases (MeLiLiBr) o de aditivos (HMPA) no supuso una mejora en el rendimiento de la reaccin ni en la relacin de productos finales.
Esquema 4
87
CPDMS
88
CPDMS
89
CPDMS
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- EtMgBr (0.86 equiv), THF, 2.5 h. 2.- CPDMSCl, THF (0.77 equiv), 12 h, 77% de 88 + 16% de 89.
La estructura de 88 qued confirmada por la presencia en el espectro de 1H-RMN de las seales del grupo protector de silicio, junto con el triplete correspondiente al protn acetilnico terminal (1.97 ppm). En el espectro de
13
C-RMN aparece a 119.4
ppm la seal correspondiente al grupo CN y a 68.8 ppm la correspondiente al alquino
127
87
terminal. En el espectro de IR se observan las bandas de vibracin de los enlaces CH, CN y SiCH3 a 3296, 2246 y 1251 cm-1, respectivamente.
1.1.2.- Obtencin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1,6-diino (90). Existe una amplia variedad de mtodos para la preparacin de yodoalquinos a partir de los correspondientes alquinos terminales, siendo los ms habituales el tratamiento con morfolina o DBU en presencia de I2,134 la reaccin con N-yodosuccinimida en presencia de AgNO3,135 o la captura con I2 de un acetiluro metlico.136 Durante el desarrollo del presente trabajo se utilizaron algunos de estos mtodos y se describir para cada sustrato aquel que condujo a los mejores rendimientos. As, para la preparacin de 90 se recurri al tratamiento del 1-[(3cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88) con DBU en presencia de I2 (Esquema 5), obtenindose el 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1,6-diino (90) con un 93% de rendimiento.
Esquema 5
a CPDMS
88
CPDMS
90
Reactivos y condiciones de reaccin: a) I2 (1.50 equiv), DBU (1.51 equiv), tolueno, 35 min, 93%.
La estructura de 90 se confirm por la presencia en el espectro de carbono acetilnico unido al yodo.137
13
C-RMN de
una seal acetilnica especialmente apantallada (-6.1 ppm), correspondiente al
134 135 136
Southwick, P. L.; Kirchner, J. R. J. Org. Chem. 1962, 27, 3305. Hofmeister, H.; Annen, K.; Laurent, H.; Wiechert, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1984, 23, 727. a) Barluenga, J.; Gonzlez, J. M.; Rodrguez, M. A.; Campos, P. J.; Asensio, G. Synthesis 1987, 661. Para estudios sobre el efecto de yodo sobre los desplazamientos en C13: a) Cheremisin, A. A.;
b) Rao, M. L. N.; Periasamy, M. Synth. Commun. 1995, 25, 2295 y referencias citadas en ellos.
137
Schastnev, P. V. J. Magn. Reson. 1980, 40, 459. b) Laurence, C.; Queignec-Cabanetos, M.; Wojtkowiak,
88
1.1.3.- Obtencin de 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91). El 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91) se obtuvo con un excelente rendimiento a partir del triisopropilsililacetileno (92), siguiendo dos de los procedimientos descritos en la bibliografa: bien por tratamiento con AgNO3 y N-yodosuccinimida en acetona seca (Procedimiento a, cuantitativo) o bien por reaccin con MeLiLiBr en THF a -78 C seguida de adicin de I2 (Procedimiento b, 96%) (Esquema 6).
Esquema 6
ab TIPS TIPS
92
91
Reactivos y condiciones de reaccin: a) NIS (1.34 equiv), AgNO3 (0.68 equiv), acetona, 18 h, cuantitativo. b) 1.- MeLiLiBr (1.01 equiv), THF, -78 C, 1 h. 2.- I2 (1.13 equiv), THF, t.a., 1.5 h, 96%.
De nuevo, la presencia en su espectro de
13
C-RMN de una seal acetilnica
especialmente apantallada (19.9 ppm), confirm la yodacin. En este caso la seal no aparece a campo tan alto como para los alquilacetilenos por el efecto de un sustituyente sililado en el carbono contiguo.137,138
1.1.4.- Obtencin de 9-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (93). Una vez sintetizados los intermedios 88, 90 y 91 se abordaron los dos posibles acoplamientos cruzados sp-sp que conduciran al triino 93.
B. Can. J. Chem., Rev. Can. Chim. 1983, 61, 135. c) Kaupp, M.; Malkina, O. L.; Malkin, V. G.; Pyykk, P.
Chem. Eur. J. 1998, 4, 118. d) Malkina, O. L.; Schimmelpfennig, B.; Kaupp, M.; Hess, B. A.; Chandra, P.;
Wahlgren, U.; Malkin, V. G. Chem. Phys. Lett. 1998, 296, 93. e) Kaupp, M.; Malkina, O. L.; Malkin, V. G. J.
Comput. Chem. 1999, 20, 1304. f) Webb, J. A.; Klijn, J. E.; Hill, P. A.; Bennett, J. L.; Goroff, N. S. J. Org. Chem. 2004, 69, 660.
138
Para estudios del efecto de los sustituyentes en el desplazamiento de RMN de acetilenos: Wiberg, K.
B.; Hammer, J. D.; Zilm, K. W.; Keith, T. A.; Cheeseman, J. R.; Duchamp, J. C. J. Org. Chem. 2004, 69, 1086.
89
Los primeros ensayos realizados para el acoplamiento del 1-[(3-cianopropil) dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88) y el 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91), en las condiciones clsicas descritas por Cadiot [CuCl, NH2OHHCl, MeOH, H2O],111b no dieron lugar a resultados satisfactorios obtenindose el producto de acoplamiento 9-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino rendimiento. Sin embargo, cuando se llev a cabo la reaccin en las condiciones desarrolladas por Vasella (cocatlisis de Pd en presencia de una sal de Li),118 el resultado mejor notablemente. Un estudio detallado de las bases (Et3N, n-BuNH2) y los disolventes (DMSO, DMF) permiti concluir que el empleo de CuI, Pd2(dba)3, LiI, Et3N y DMSO resultaba ser la combinacin ptima para este acoplamiento, obtenindose 93 con un 71% de rendimiento (Esquema 7).
Esquema 7
(93)
con
muy
bajo
CPDMS
88
+ I TIPS
CPDMS TIPS
93 91
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI (0.03 equiv), Pd2dba3 (0.02 equiv), LiI (0.19 equiv), Et3N (2.49 equiv), DMSO, 14 h, 71%.
Las condiciones desarrolladas por Alami (CuI, base),115 que evitan el uso de cocatalizador de Pd, se aplicaron tambin con xito. Nuevamente, se realiz un estudio detallado de la reaccin, encontrndose que una alta concentracin del alquino (1.6 M) y el uso de piperidina como base conducan al producto de acoplamiento 93 con un buen rendimiento (74%) y en un tiempo de reaccin relativamente corto (Esquema 8).
111 115 118
Chodkiewicz, W. Ann. Chim. 1957, 2, 819. Alami, M.; Ferri, F. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2763. Cai, C. Z.; Vasella, A. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 2053.
90
Esquema 8
CPDMS
88
+ I TIPS
a CPDMS TIPS
93
91
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI (0.10 equiv), piperidina, 1 h, 74%.
Esta reaccin constituy el primer ejemplo de acoplamiento sp-sp llevado a cabo en el desarrollo de la Tesis. En este caso, tanto las condiciones de Vasella como las de Alami permitieron obtener de manera satisfactoria y con elevados rendimientos el producto de acoplamiento. Sin embargo, la mayor simplicidad experimental de las condiciones de Alami y el hecho de que se consiguiesen rendimientos comparables en tiempos de reaccin mucho ms cortos nos llev a elegirla como la metodologa a emplear en posteriores acoplamientos. Se estudi tambin, en las condiciones de Alami, la variante para la sntesis de 93 que implicara el acoplamiento entre el yoduro de alquinilo 90 y el triisopropil sililacetileno (92), obtenindose de nuevo el producto deseado 93 aunque en este caso con un rendimiento sensiblemente inferior (Esquema 9).
Esquema 9
CPDMS
90
+
CPDMS TIPS
TIPS
93
92
91
La estructura de 93 se confirm por la aparicin en el espectro de cuaternarios (C3 y C2, respectivamente).
13
C-RMN de
dos seales a 66.5 y 89.8 ppm correspondientes a los nuevos carbonos acetilnicos
1.1.5.- Obtencin de 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81). La desproteccin selectiva del grupo CPDMS frente al TIPS se realiz, con un excelente rendimiento (94%), por tratamiento de 93 con K2CO3 en una mezcla THF/MeOH (1:1) (Esquema 10).
Esquema 10
a CPDMS
93
TIPS
81
TIPS
Reactivos y condiciones de reaccin: a) K2CO3 (4.11 equiv), THF/MeOH, 1h, 94%.
En el espectro de 1H-RMN de 81 se observ la desaparicin de las seales del grupo protector CPDMS y la aparicin a 1.95 ppm de un triplete correspondiente al alquino terminal. La presencia de alquino terminal se confirm tambin por CH a 3309 cm-1.
13
C-RMN,
al observarse una seal a 69.1 ppm, y por IR, con la banda de tensin tpica del enlace
1.1.6.- Obtencin de 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (82). La yodacin de 81 se realiz por tratamiento con n-BuLi a -78 C y captura del anin generado con I2, obtenindose el yodoalquino 82 con un 89% de rendimiento (Esquema 11).
92
Esquema 11
81
TIPS
82
TIPS
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- n-BuLi (1.03 equiv), THF, -78 C, 5 min. 2.- I2 (1.05 equiv), THF, 40 min, 89%.
Nuevamente, la presencia de una seal especialmente apantallada en el espectro de 13C-RMN (-5.7 ppm), confirm la yodacin.
1.2.- SNTESIS DE LOS ENINOS 83 Y 84. La obtencin de los fragmentos 83 y 84 se plante siguiendo una secuencia sinttica que implicara, como etapa final, la monodesproteccin de un dienodiino simtrico del tipo 94 (Esquema 12). Este compuesto se preparara, a su vez, mediante un doble acoplamiento de Sonogashira entre el (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta-1,7-dieno (95) y un derivado de acetileno convenientemente protegido. El control de la configuracin Z de los dobles enlaces en 95 sera fundamental para poder acceder de forma estereocontrolada a los siguientes intermedios.
Esquema 12
Monodesproteccin y yodacin X GP
GP
GP
X = H; 83 X = I; 84
GP
94
sp-sp2 Sonogashira Br
Br
96
Bromoalquenilacin estereoselectiva
95
93
Existe una variedad de mtodos clsicos para la preparacin de halogenuros de vinilo de geometra cis: condensaciones tipo Wittig,139 hidrogenaciones sin de 1-haloalquinos con diimida140 o hidrometalacin de alquinos seguida de intercambio metal-halgeno.141 Entre la metodologa desarrollada en los ltimos aos cabe destacar la reduccin estereoselectiva de dibromuros geminales utilizando In metal,142 con catlisis de Fe,143 en condiciones electrolticas144 o con Zn metal.145 Uenishi y col.146 han descrito recientemente la hidrogenlisis con n-Bu3SnH, catalizada por paladio, de 1,1-dibromo-1-alquenos como un procedimiento sencillo que conduce a Z-bromoalquenos con elevada estereoselectividad y con buenos rendimientos.
MeOOC
Br
7
n-Bu3SnH, Pd(PPh3)4
MeOOC
Br
CH2Cl2 80%
Br
El mecanismo de la hidrogenlisis es similar al de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio. El n-Bu3SnH acta como fuente de hidruros, siendo la especie cataltica de paladio indispensable para que la reaccin de deshalogenacin
139
a) Ramirez, F.; McKelvie, N.; Desai, N. B. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1745. b) Stork, G.; Zhao, K.
Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2173. c) Bestmann, H. J.; Rippel, H. C.; Dostalek, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5261. d) Zhang, X.-P.; Schlosser, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1925. e) Chen, J.; Wang, T.; Zhao, K. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2827. f) Vedejs, E.; Peterson, M. J. en Topics in Stereochemistry; 21, Ed.
John Wiley & Sons, Inc: New York, 1994; pg 1-157.

140
a) Hamersma, J. W.; Snyder, E. I. J. Org. Chem. 1965, 30, 3985. b) Dieck, H. A.; Heck, R. F. J. Org.
Chem. 1975, 40, 1083. c) Kluge, A. F.; Untch, K. G.; Fried, J. H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9256.
d) Stille, J. K.; Groh, B. L. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 813. e) Pasto, D. J.; Taylor, R. T. Org. React.
1991, 40, 91.

141
a) Brown, H. C.; Hamaoka, T.; Ravindra.N. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6456. b) Brown, H. C.;
Somayaji, V. Synthesis 1984, 919. c) Stewart, S. K.; Whiting, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3929. d) Stamos, D. P.; Taylor, A. G.; Kishi, Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8647.
142 143 144 145 146
Ranu, B. C.; Samanta, S.; Guchhait, S. K. J. Org. Chem. 2001, 66, 4102. Fakhfakh, M. A.; Franck, X.; Hocquemiller, R.; Figadre, B. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 131. Feroci, M.; Orsini, M.; Palombi, L.; Sotgiu, G.; Inesi, A. Electrochim. Acta 2004, 49, 635. Kadota, I.; Ueno, H.; Ohno, A.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8645. a) Uenishi, J.; Kawahama, R.; Yonemitsu, O.; Tsuji, J. J. Org. Chem. 1996, 61, 5716. b) Uenishi, J.;
Kawahama, R.; Shiga, Y.; Yonemitsu, O.; Tsuji, J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6759. c) Uenishi, J.; Kawahama, R.; Yonemitsu, O.; Tsuji, J. J. Org. Chem. 1998, 63, 8965.
94
sea estereoselectiva. La adicin oxidante de la especie de Pd(0) se produce exclusivamente en el enlace C-Br menos impedido estricamente conduciendo, por medio de una transmetalacin de hidruro y una eliminacin reductora, al correspondiente Z-bromoalqueno (Figura 11).
R Br Eliminacin reductora
R Br
Br
Adicin oxidante Pd H Pd Br Br
R Br
Transmetalacin n-Bu3SnBr n-Bu3SnH
Figura 11: Mecanismo de la deshalogenacin de dibromoalquenos.
La sntesis de 95 se llev a cabo, siguiendo esta metodologa, mediante la secuencia de reacciones que se describe en el Esquema 13.
Esquema 13
OH a OH O
97
96
b Br
Br
Br
Br Br
Br
95
98
Reactivos y condiciones de reaccin: a) NaIO4/SiO2 (1.30 equiv), H2O/CH2Cl2, 24 h, cuantitativo. b) CBr4 (2.60 equiv), PPh3 (5.20 equiv), Et3N (2.06 equiv), CH2Cl2, 2 h, 81%. c) n-Bu3SnH (3.74 equiv), Pd(OAc)2 (0.08 equiv), PPh3 (0.32 equiv), CH2Cl2, 2 h, 80%. 95
1.2.1.- Obtencin de 1,6-hexanodial (96). La oxidacin del trans-ciclohexanodiol (97) con NaIO4, en presencia de SiO2, dio lugar al compuesto 96147 con rendimiento cuantitativo. La formacin del dialdehido se confirm por la aparicin de un triplete a 9.76 ppm en el espectro de 1H-RMN, as como de una seal a 201.6 ppm en el espectro de cm-1 en el espectro de IR.
13
C-RMN y de una banda a 1723
1.2.2.- Obtencin de 1,1,8,8-tetrabromoocta-1,7-dieno (98). Los 1,1-dibromo-1-alquenos pueden prepararse eficazmente siguiendo la metodologa desarrollada por Corey y Fuchs.148 En nuestro caso, el tratamiento del 1,6-hexanodial (96) con Ph3P, CBr4 y Et3N condujo al 1,1,8,8-tetrabromoocta-1,7-dieno (98) en un 81% de rendimiento. En su espectro de 1H-RMN se observa la desaparicin de la seal de aldehdo y la aparicin de un triplete vinlico a 6.38 ppm. En el espectro de carbonos unidos a dos bromos. La presencia de cuatro bromos en la molcula se confirm por espectrometra de masas al observarse los cinco picos isotpicos correspondientes al in molecular (m/e 430, 428, 426, 424 y 422), con intensidades relativas 1:3:6:3:1.
13
C-RMN se observa, como seal
caracterstica, un singlete vinlico apantallado (89.1 ppm) que corresponde a los
1.2.3.- Obtencin de (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta-1,7-dieno (95). Tal como se ha adelantado, la sntesis de 95 se efectu por hidrogenlisis con n-Bu3SnH, catalizada por paladio, del 1,1,8,8-tetrabromoocta-1,7-dieno (98). La reaccin se puede llevar a cabo usando un catalizador de Pd(0) [Pd(PPh3)4] o bien generarlo en el medio [Pd(OAc)2 con Ph3P], obtenindose el (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta1,7-dieno (95) en un 71% y un 80% respectivamente.
147
a) Gupta, D. N.; Hodge, P.; Davies, J. E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1981, 2970. b) Daumas, M.; a) Corey, E. J.; Fuchs, P. L. Tetrahedron Lett. 1972, 3769. b) Rezaei, H.; Normant, J. F. Synthesis
Vo-Quang, Y.; Vo-Quang, L.; Legoffic, F. Synthesis 1989, 64.

148
2000, 109.
96
Cuando se realiz el espectro de 1H-RMN de 95 en CDCl3 se observ que las seales vinlicas colapsaban en un multiplete, lo que no permita establecer inequvocamente la estereoqumica de los dobles enlaces. Sin embargo, cuando se realiz el espectro en C6D6 las seales se resolvieron, observndose un cuartete a 5.57 ppm y un doblete a 5.82 ppm con una constante de acoplamiento entre ambas de 6.9 Hz, caracterstica de bromuros vinlicos cis. En el espectro de
13
C-RMN se observa una seal a 107.8 ppm, apantallada con
respecto a un carbono vinlico tpico, que corresponde a los carbonos unidos al bromo. Por espectrometra de masas se confirm la presencia de dos tomos de bromo en la molcula al aparecer los picos isotpicos del in molecular (m/e 267, 265 y 263), con una relacin de intensidades 1:2:1.
1.2.4.- Obtencin de (3Z,9Z)-1,12-bis(trimetilsilil)dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94a). Una vez sintetizado el dibromuro 95 el siguiente paso consistira en el diacoplamiento de Sonogashira con un equivalente sinttico de acetileno, convenientemente elegido, que permitiese la posterior monodesproteccin de uno de los extremos del dienodiino simtrico formado 94 (Esquema 12, pg 93). Apenas se han descrito grupos protectores que permitan la monodesproteccin selectiva en uno de los extremos de un poliacetileno homodiprotegido. El ejemplo ms conocido consiste en la monodesproteccin del
bis(trimetilsilil)butadiino por tratamiento con MeLiLiBr. La captura posterior del anin resultante con un agente alquilante permite el acceso a 1,3-diinos ms complejos.149
1.- MeLiLiBr 2.- R-X 57-65%
TMS
TMS
TMS
Esta metodologa ha sido aplicada tambin a sistemas no conjugados, aunque con menor xito, obtenindose el producto de monodesproteccin con rendimientos bajos junto con cantidades del producto totalmente desprotegido.150
149
a) Holmes, A. B.; Jennings-White, C. L. D.; Schulthess, A. H.; Akinde, B.; Walton, D. R. M. J. Chem.
Soc., Chem. Commun. 1979, 840. b) Holmes, A. B.; Jones, G. E. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3111.
97
TMS 1.- MeLiLiBr TMS TMS 2.- H2O 33% +
4%
Tambin se ha descrito que ciertos hidruros de boro son capaces de realizar monodesprotecciones selectivas de enodiinos simtricos diprotegidos con grupos de silicio.151
NaBH(OMe)3 TES TES H2O/THF 82% TES
A la vista de estos antecedentes bibliogrficos se procedi al acoplamiento de Sonogashira [CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina]83 del dibromuro 95 con el trimetilsililacetileno (99), obtenindose el (3Z,9Z)-1,12-bis(trimetilsilil)dodeca-3,9-dieno1,11-diino (94a) con un excelente rendimiento (95%) (Esquema 14).
Esquema 14
Br
Br
95
+ TMS a TMS
TMS
94a
99
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI (0.26 equiv), PdCl2(PPh3)2 (0.15 equiv), piperidina, 1.5 h, 95%.
83
Alami, M.; Ferri, F.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6403. Eaton, P. E.; Galoppini, E.; Gilardi, R. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7588. Wright, J. M.; Jones, G. B. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7605.
150 151
98
La estructura de 94a se confirm por la presencia en su espectro de 1H-RMN, de un singulete a 0.19 ppm correspondiente a los metilos del grupo TMS. Adems se observ que la estereoqumica cis se mantena, ya que la constante de acoplamiento entre los hidrgenos vinlicos (doblete a 5.49 ppm y doble triplete a 5.95 ppm) era de 10.9 Hz (caracterstica de sistemas enino). En el espectro de
13
C-RMN se observ la aparicin de seales a 98.6 y 102.1
ppm, tpicas de eninos unidos a grupos TMS.
1.2.5.- Obtencin de (3Z,9Z)-1-trimetilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83a). Los intentos de monodesproteccin de 94a en las condiciones descritas en la bibliografa [a) MeLiLiBr, b) NaBH(OMe)3] as como por tratamiento con un equivalente de CsF (mtodo c) no condujeron a resultados satisfactorios. En todos los casos se obtuvieron mezclas de difcil separacin, al presentar tanto el producto monodesprotegido 83a, como el producto totalmente desprotegido 100 y el diino 94a de partida una polaridad muy similar (Esquema 15).
Esquema 15
TMS TMS
94a
a, b c
+ TMS
83a
100
Reactivos y condiciones de reaccin: a) MeLiLiBr (1.00 equiv), THF, 0 C. b) NaBH(OMe)3 (1.00 equiv),THF. c) CsF, CH3CN.
Cuando se abord la desproteccin de 94a, por tratamiento con una disolucin de n-Bu4NF en THF, se obtuvo el producto de desproteccin total (3Z,9Z)-dodeca-3,9dieno-1,11-diino (100) con un 78% de rendimiento.
99
1.2.6.- Obtencin (94b).
de
(5Z,11Z)-2,15-dimetilhexadeca-5,11-dieno-3,13-diino-2,15-diol
En vista de las dificultades encontradas en la preparacin del fragmento 83a, que porta el grupo trimetilsililo, se decidi buscar un grupo protector alternativo que permitiese igualmente la monodesproteccin de un dienodiino simtrico. El 2-metilbut-3-in-2-ol (101) se ha utilizado en la sntesis de oligmeros de manera efectiva ya que el control de la temperatura permite la monodesproteccin de uno de los carbinoles en compuestos simtricos difuncionalizados.152
KOH HO OH i-PrOH, 60 oC 65% NaOH HO OR OH benceno, 70 oC 69% HO OR HO
RO
RO
Se llev a cabo entonces la sntesis de (5Z,11Z)-2,15-dimetilhexadeca-5,11-dieno3,13-diino-2,15-diol (94b) por reaccin de Sonogashira [CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina] del dibromuro cis 95 con el 2-metilbut-3-in-2-ol (101), con un 84% de rendimiento (Esquema 16).
152
a) Ma, L.; Hu, Q. S.; Pu, L. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 3103. b) Khatyr, A.; Ziessel, R.
100
Esquema 16
Br
Br
95
+ a HO HO
OH
94b
101
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI (0.25 equiv), PdCl2(PPh3)2 (0.15 equiv), piperidina, 1 h, 84%.
En el espectro de 1H-RMN de 94b se observaron un doblete y un doble triplete a 5.47 y 5.85 ppm, con una constante de acoplamiento entre ellos de 10.7 Hz, lo que confirm la geometra cis de los dobles enlaces. En el espectro de
13
C-RMN se
observ una seal a 65.5 ppm, caracterstica de alcoholes terciarios, y seales a 78.7 y 98.1 ppm, correspondientes a los carbonos acetilnicos. En el espectro de IR se observ una banda ancha a 3357 cm-1 indicativa de la presencia de grupos hidroxilo.
1.2.7.- Obtencin de (5Z,11Z)-2-metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b). Para la monodesproteccin de 94b se ensayaron las distintas condiciones descritas en la bibliografa, que utilizan KOH como base y una variedad de disolventes (benceno, MeOH, i-PrOH) a distintas temperaturas (60-80 C). En la mayora de los casos la reaccin dio lugar a mezclas de los productos de mono y bisdesproteccin, con recuperacin parcial del producto de partida 94b. La distinta polaridad de los tres compuestos permiti una fcil separacin cromatogrfica. Los mejores resultados se obtuvieron usando benceno como disolvente y calentando a 70 C, aislndose en este caso el producto deseado 83b con un 56% de rendimiento (Esquema 17). Un aumento de la temperatura o el uso de disolventes ms polares incrementaban la proporcin de producto totalmente desprotegido 100. Calentamientos superiores a 80 C conducan a rendimientos muy bajos debido a la descomposicin trmica de los compuestos.
101
Esquema 17
OH
HO
94b
a
+ HO
83b
100
Reactivos y condiciones de reaccin: a) KOH (2.93 equiv), benceno, 70 C, 2 h, 56% 83b + 14% 100 + 12% de 94b.
La estructura del (5Z,11Z)-2-metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b) se confirm por la aparicin en su espectro de 1H-RMN de un doblete a 3.08 ppm, con una constante de acoplamiento de 1.7 Hz, correspondiente al hidrgeno del enino. Al perderse la simetra, la complejidad de la zona vinlica aument, colapsando dos seales vinlicas a 5.47 ppm (2H) y apareciendo las otras dos como dobles tripletes centrados a 5.89 y 6.00 ppm. En
13
C-RMN se observa la seal del CH acetilnico a
81.3 ppm. En el espectro de IR se observa una banda ancha a 3363 cm-1, tpica de la tensin del enlace OH, y una banda a 3294 cm-1 correspondiente a la banda de tensin del enlace CH.
1.2.8.- Obtencin (84b).
de
(5Z,11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol
El (5Z,11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (84b) se obtuvo con buen rendimiento a partir de 83b, siguiendo dos procedimientos alternativos: por tratamiento con AgNO3 y N-yodosuccinimida (63%), y por tratamiento con I2 y DBU en tolueno (75%) (Esquema 18).
102
Esquema 18
ab HO
83b
HO
84b
Reactivos y condiciones de reaccin: a) NIS (1.31 equiv), AgNO3 (0.69 equiv), acetona, 4.5 h, 63%. b) I2 (2.00 equiv), DBU (2.04 equiv), tolueno, 2 h, 75%.
La presencia de un yodoenino se confirm por acetilnica especialmente apantallada (8.6 ppm).
13
C-RMN al observarse una seal
1.3.- SNTESIS DE CALLYBERINA A (43). En esta primera ruta, la sntesis de Callyberina A (43) se abordara mediante el acoplamiento cruzado sp-sp en las condiciones de Alami [CuI, piperidina], de un alquino terminal (81 83b) y un yodoalquino (84b 82). Una vez obtenido el producto de acoplamiento 102b, la sntesis de 43 se completara por desproteccin de los dos grupos terminales.
1.3.1.- Obtencin de (5Z,11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11-dieno-3,13,15,20, 22-pentain-2-ol (102b). La reaccin de 84b con el 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) permiti obtener el producto de acoplamiento cruzado 102b con un 55% de rendimiento, junto con un 37% del (5Z,11Z,17Z,23Z)-2,27-dimetiloctacosa-5,11,17,23-tetraeno-3,13,15,25tetraino-2,27-diol (103b) procedente del homoacoplamiento del yodoenino. Cuando se llev a cabo el acoplamiento alternativo, que implicaba la reaccin entre el enino 83b y el yodoalquino 82, se obtuvo tambin el producto 102b en un 60% sin que se detectase la presencia de productos de homoacoplamiento. La reaccin transcurri con rendimientos moderados en sus dos variantes aunque se observ que, al igual que en las condiciones clsicas de Cadiot-Chodkiewicz, el uso
103
de alquinos ms cidos (83b > 81) favoreca la reaccin de acoplamiento cruzado frente a la de homoacoplamiento (Esquema 19).
Esquema 19
X + HO Y TIPS
X = H; 83b X = I; 84b
ab
Y = H, 81 Y = I; 82
TIPS HO
102b
+
OH
HO
103b
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 81, 84b, CuI (0.11 equiv), piperidina, 21 h, 55% de 102b + 37% de 103b. b) 82, 83b, CuI (0.10 equiv), piperidina, 19 h, 60% de 102b.
El espectro de
H-RMN de 102b confirm la formacin del producto de
acoplamiento observndose, como seales caractersticas, las correspondientes a ambos grupos protectores y las seales vinlicas con constantes de acoplamiento de 10.4 Hz, que confirmaron que no se haba producido isomerizacin. En el espectro de
13
C-RMN destacan las seales correspondientes a los cuatro carbonos vinlicos
(108.1, 108.6, 143.5 y 147.5 ppm), los nuevos carbonos acetilnicos cuaternarios (66.1 y 78.0 ppm) y el carbono cuaternario unido al grupo hidroxilo (65.6 ppm). La presencia del grupo hidroxilo se confirm tambin al observarse en el espectro de IR la banda de tensin del enlace OH a 3376 cm-1.
104
1.3.2.- Obtencin de Callyberina A (43). El intento de desproteccin simultnea de los dos grupos protectores de 102b por tratamiento con KOH a 70 C en una disolucin 2:1 benceno/metanol nos llev al producto deseado Callyberina A (43) con un rendimiento muy bajo (9%), obtenindose adems los correspondientes productos de monodesproteccin (12Z,18Z)-1triisopropilheneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (104) y (5Z,11Z)-2-metiltricosa5,11-dieno-3,13,15,20,22-pentain-2-ol (105) y recuperndose parte del producto de partida 102b (9%, 25% y 25% de rendimiento, respectivamente) (Esquema 20). Un aumento en la temperatura o en los tiempos de reaccin no permiti mejorar el rendimiento.
Esquema 20
TIPS HO
102b
a
TIPS
104
+
Callyberina A (43)
+
HO
105
Reactivos y condiciones de reaccin: a) KOH (3.31 equiv), benceno/MeOH, 70 C, 31 h, 9% de 104 + 9% de 43 + 25% de 105 + 25% de 102b.
105
Callyberina A (43) as sintetizada se caracteriz, tanto por RMN como por EM e IR, comprobndose que sus datos coincidan con los descritos para el producto natural.25,26 En el espectro de 1H-RMN se observaron dos seales a 1.98 ppm y 3.08 ppm correspondientes al diino y al enino terminales respectivamente, adems de confirmarse la estereoqumica cis de los dobles enlaces por las constantes de acoplamiento de 10.8 Hz entre los hidrgenos vinlicos. Por otro lado, en el espectro de
13
C-RMN se observaron las seales correspondientes a los veintin tomos de
carbono, destacando las correspondientes a los ocho carbonos acetilnicos cuaternarios, a los dos acetilenos terminales y a los cuatro carbonos vinlicos, confirmndose tambin la presencia de los CH acetilnicos por espectrometra de IR al observarse una banda de tensin a 3296 cm-1.
1.4.- SNTESIS DE (3Z,9Z)-1-TRIISOPROPILSILILDODECA-3,9-DIENO-1,11-DIINO (83c) (84c). En vista de las dificultades encontradas a la hora de sintetizar de manera eficaz los sintones 83a-b mediante reacciones de monodesproteccin de precursores simetricos del tipo 94a-b, y de los malos resultados obtenidos en la desproteccin final de 102b para obtener Callyberina A (43), se decidi abordar la sntesis de un nuevo sintn 83c mediante una nueva secuencia que implicara la monodesproteccin selectiva de un precursor dienodinico 94c ortogonalmente diprotegido (Esquema 21). Y (3Z,9Z)-1-TRIISOPROPILSILIL-12-YODODODECA-3,9-DIENO-1,11-DIINO
25 26
106
Esquema 21
Desproteccin selectiva y yodacin
X TIPS TIPS
CPDMS
X = H; 83c X = I; 84c
94c
TIPS
92
sp-sp2 Sonogashira
CPDMS
106
Br Br Br
CPDMS
95
sp-sp2 Monoacoplamiento de Sonogashira
85
La etapa clave de esta nueva aproximacin consistira en el monoacoplamiento de Sonogashira entre el (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) y el dibromuro cis 95 anteriormente descrito. Como ya se coment, el grupo CPDMS podra ser desprotegido selectivamente en presencia de otros grupos de silicio ms voluminosos. As, el acoplamiento de 85 con triisopropilsililacetileno (92) para dar 94c, seguido de la desproteccin selectiva del grupo CPDMS, conducira al fragmento 83c deseado. Existen pocos ejemplos en la bibliografa que describan monoacoplamientos de Sonogashira utilizando dihalogenuros simtricos. El reactivo ms utilizado para este fin es el 1,2-dicloroeteno (Z E), que permite incluso llevar a cabo reacciones tipo tndem en una metodologa que ha sido aplicada con xito a la sntesis de polienos.153
153
a) Ratovelomanana, V.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 315. b) Alami, M.; Crousse, B.;
Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3543. c) Crousse, B.; Alami, M.; Linstrumelle, G. Tetrahedron
107
Pent
Cl
CuI, Pd(PPh3)4 Cl piperidina 87%
Pent Cl
CuI, PdCl2(PhCN)2 piperidina 92%
OH
Pent Pent OH Zn(Cu/Ag) MeOHH2O 77% OH
La extensin de este procedimiento a halogenuros ms complejos suele conducir a peores resultados, observndose siempre la formacin del producto de diacoplamiento, que puede minimizarse mediante el empleo de un exceso de dihalogenuro.154
Lett. 1995, 36, 4245. d) Crousse, B.; Mladenova, M.; Ducept, P.; Alami, M.; Linstrumelle, G. Tetrahedron
1999, 55, 4353. e) Alami, M.; Peyrat, J.-F.; Brion, J.-D. Synthesis 2000, 1499. f) Alami, M.; Peyrat, J.-F.;
Brion, J.-D. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3007.
154
a) Gonzlez, J. J.; Francesch, A.; Crdenas, D. J.; Echavarren, A. M. J. Org. Chem. 1998, 63, 2854.
b) Sessler, J. L.; Wang, R. Z. J. Org. Chem. 1998, 63, 4079. c) Mongin, O.; Papamical, C.; Hoyler, N.; Gossauer, A. J. Org. Chem. 1998, 63, 5568. d) Yu, C. J.; Chong, Y. C.; Kayyem, J. F.; Gozin, M. J. Org.
Chem. 1999, 64, 2070. e) Khatyr, A.; Ziessel, R. J. Org. Chem. 2000, 65, 7814. f) Kosinski, C.; Hirsch, A.;
Heinemann, F. W.; Hampel, F. Eur. J. Org. Chem. 2001, 3879. g) Maruyama, S.; Hokari, H.; Wada, T.; Sasabe, H. Synthesis 2001, 1794.
108
AcO AcO
OAc N O O (1 equiv) (2 equiv) CuI, PdCl2(PPh3)2 Et3N/CH3CN NH O + I O
O OAc AcO AcO O N O O NH 87%
O I OAc + AcO AcO O N O 9% O NH O HN N O O AcO OAc OAc
1.4.1.- Obtencin de (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106). El compuesto 106 no es comercial y su sntesis se llev a cabo a partir de bromuro de etinilmagnesio y cloruro de (3-cianopropil)dimetilsililo, siguiendo las condiciones descritas en la bibliografa (Esquema 14).127
Esquema 22
MgBr
Cl
Si
CN
Si
CN
106
Reactivos y condiciones de reaccin: a) THF, -20 C a t.a., 15 h, 83%.
La estructura de 106 se confirm por 1H-RMN al observarse las seales del grupo protector junto con el singulete a 2.41 ppm, correspondiente al alquino terminal. En el espectro de 13C-RMN aparece una seal a 94.1 ppm, correspondiente al CH terminal, junto con una seal para un carbono cuaternario a 119.1 ppm, tpica del grupo CN.
127
109
1.4.2.- Obtencin de (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9-dien-1-ino (85). La reaccin de monoacoplamiento entre el (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) y el (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta-1,7-dieno (95) se llev a cabo en las condiciones habituales de Sonogashira [CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina] empleando un exceso del dibromuro cis 95 (2.6 equivalentes molares). De esta manera se obtuvo el producto de monoacoplamiento (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9-dien-1-ino (85) con un 75% de rendimiento junto con un 9% del producto de diacoplamiento (3Z,9Z)-1,12-bis-[(3-cianopropil)dimetilsilil]dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (107). Ambos compuestos pudieron separarse fcilmente por cromatografa gracias a la polaridad del grupo CPDMS (Esquema 23).
Esquema 23
Br
Br Br
CPDMS
95 (2.6 equiv)
a
85
+ CPDMS CPDMS
+
CPDMS
106 (1.0 equiv)
107
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI (0.14 equiv), PdCl2(PPh3)2 (0.12 equiv), piperidina, 2 h, 75% de 85 + 9% de 107.
En el espectro de 1H-RMN de 85 se observaron tres grupos de seales vinlicas con constantes de acoplamiento de 10.9 Hz para el enino y de 6.9 Hz para el bromuro vinlico, lo que confirm la estereoqumica cis de los dos dobles enlaces. La presencia de un bromo en la molcula se corrobor por espectrometra de masas al aparecer dos picos isotpicos para el in molecular a m/e 340 y 338, con intensidades relativas 1:1.
110
1.4.3.- Obtencin de (3Z,9Z)-12-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca-3,9dieno-1,11-diino (94c). El acoplamiento de Sonogashira [CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina] entre el bromuro vinlico 85 y el triisopropilsililacetileno (92) dio lugar al dienodiino ortogonalmente diprotegido 94c con un 86% de rendimiento (Esquema 24).
Esquema 24
CPDMS Br
85
+ a TIPS TIPS
CPDMS
94c
92
En el espectro de 1H-RMN de 94c se observaron las seales de los dos grupos protectores silicio, junto con los dos dobletes a 5.56 y 5.60 ppm (J = 11.0 Hz) y el multiplete entre 5.7 y 5.8 ppm, correspondientes a los dos dobles enlaces cis. En el espectro de
13
C-RMN se observaron dos nuevas seales de carbonos acetilnicos
cuaternarios a 94.7 y 103.4 ppm, tpicas de eninos unidos a un grupo TIPS.
1.4.4.- Obtencin de (3Z,9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c). La desproteccin selectiva del grupo CPDMS frente al TIPS se realiz, de manera eficaz, por tratamiento de 94c con K2CO3 en una mezcla THF/MeOH 1:1.5, obtenindose el dienodiino monoprotegido 83c con un 84% de rendimiento (Esquema 25).
111
Esquema 25
CPDMS TIPS
a TIPS
94c
83c
Reactivos y condiciones de reaccin: a) K2CO3 (1.60 equiv), THF/MeOH, 4h, 84%.
La presencia de un enino terminal se confirm al observarse en su espectro de 1HRMN un singlete a 3.02 ppm y en su espectro de
13
C-RMN una seal a 81.2 ppm. Por
espectroscopa de IR se observ la tpica banda de tensin CH a 3313 cm-1.
1.4.5.- Obtencin (84c).
de
(3Z,9Z)-1-triisopropilsilil-12-yodododeca-3,9-dieno-1,11-diino
El tratamiento de 83c con n-BuLi, en THF a -78 C, seguido de la captura del acetiluro con I2 condujo al yoduro 84c con un 84% de rendimiento (Esquema 26).
Esquema 26
a TIPS
I TIPS
83c
84c
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- n-BuLi (1.09 equiv), THF, -78 C, 5 min. 2.- I2 (1.00 equiv), THF, -78 C a t.a., 10 min, 84%.
La desaparicin en el espectro de 1H-RMN de la seal correspondiente al enino terminal y la presencia en el espectro de 13C-RMN de una seal a 8.5 ppm confirm la yodacin.
112
1.5.- SNTESIS DE CALLYBERINA A (43) Una vez que se dispuso de los fragmentos necesarios, la sntesis de Callyberina A (43) se abord siguiendo la secuencia de reacciones descrita en el Esquema 27. Nuevamente el paso clave consisti en el acoplamiento cruzado, catalizado por Cu, entre un alquino y un yodoalquino. Al igual que en los casos anteriores, se estudiaron las dos posibles variantes del acoplamiento.
Esquema 27
X + TIPS Y TIPS
X = H; 83c X = I; 84c
a
Y = H, 81 Y = I; 82
TIPS TIPS
102c
b
Callyberina A (43)
Reactivos y condiciones de reaccin: a) i) 81, 84c, CuI (0.07 equiv), piperidina, 5 h, 43% de 102c + 14% de 103c. ii) 82, 83c, CuI (0.09 equiv), piperidina, 5 h, 61%. b) n-Bu4NF (3.60 equiv), THF, 5h, 90%.
1.5.1.- Obtencin
de
(12Z,18Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-12,18-dieno-
1,3,8,10,20-pentaino (102c). La reaccin del 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) con el (3Z,9Z)-1-
triisopropilsilil-12-yodododeca-3,9-dieno-1,11-diino (84c), en las condiciones de Alami [CuI, piperidina], permiti sintetizar el producto de acoplamiento cruzado 102c con un
113
43%
de
rendimiento,
junto
con
un
14%
del
(3Z,9Z,15Z,21Z)-1,24-
bis(triisopropilsilil)tetracosa-3,9,15,21-tetraeno-1,11,13,23-tetraino (103c), resultante del homoacoplamiento del yodoenino 84c. Sin embargo cuando se llev a cabo, en las mismas condiciones, el acoplamiento del enino 83c con el yodoalquino 82 se obtuvo el producto deseado 102c con un 61% de rendimiento, sin que se observase la formacin del producto de homoacoplamiento. Nuevamente, el uso de un alquino ms cido favoreca la reaccin de acoplamiento cruzado frente a la de homoacoplamiento. El espectro de
1
H-RMN de 102c confirm la formacin del producto de
acoplamiento apareciendo, como seales ms significativas, un multiplete a 1.0-1.1 ppm que integra por 42 H, correspondiente a los dos grupos TIPS, y cuatro seales vinlicas (5.47, 5.52, 5.96 y 6.03 ppm) con constantes de acoplamiento de 10.9 Hz, que confirmaron la geometra cis de los dos dobles enlaces. En el espectro de 13C-RMN se observ como las seales tpicas de los enlaces CI y CH de los fragmentos de partida desaparecieron para dar lugar a dos seales a 66.1 y 77.9 ppm, correspondientes a los nuevos carbonos acetilnicos cuaternarios.
1.5.2.- Obtencin de Callyberina A (43). La desproteccin final para dar lugar a 43 se realiz, en condiciones suaves y de manera eficaz (90%), por tratamiento de 102c con una disolucin de n-Bu4NF en THF. Los datos espectroscpicos de Callyberina A (43) as sintetizada coincidieron con los detallados previamente (pg 105) as como con los descritos en la bibliografa para el producto natural.25,26
25 26
114
2.- RUTA B: ACOPLAMIENTO sp-sp2. Como ya se coment al inicio de este captulo (Esquema 1, pg 82), la segunda Ruta sinttica hacia Callyberina A (43) (Ruta B) tendra como etapa clave una reaccin de acoplamiento sp-sp2 entre el (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca3,9-dien-1-ino (85) y el 1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86) (Esquema 28).
Esquema 28
Callyberina A (43)
Acoplamiento sp-sp2 (Sonogashira) "Cu" "Pd"
Br CPDMS
+ TIPS
85
86
Dado que ya se dispona de una sntesis eficaz para el bromuro 85 (Esquema 23, pg 110), la Ruta requerira nicamente la preparacin del tetrano 86. Quedara por evaluar la eficiencia del acoplamiento final ya que, como se discuti previamente (pg 60),97 existen muy pocos ejemplos en bibliografa de reacciones de Sonogashira utilizando 1,3-diinos.
97
Sntesis de productos naturales: a) Uwai, K.; Oshima, Y.; Sugihara, T.; Ohta, T. Tetrahedron 1999, 55,
9469. b) Sabitha, G.; Reddy, C. S.; Srihari, P.; Yadav, J. S. Synthesis 2003, 2699. Sntesis de materiales: c) Zhao, Y. M.; Ciulei, S. C.; Tykwinski, R. R. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7721. d) Zhao, Y. M.; McDonald, R.; Tykwinski, R. R. J. Org. Chem. 2002, 67, 2805. e) Balova, I. A.; Morozkina, S. N.; Knight, D. W.; Vasilevsky, S. F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 107.
115
2.1.- SNTESIS DE 1-TRIISOPROPILSILILUNDECA-1,3,8,10-TETRAINO (86). La preparacin de 86 se plante por desproteccin selectiva del tetrano 109 ortogonalmente diprotegido que, a su vez, se obtendra a partir de los fragmentos ya descritos 81 82, mediante un acoplamiento sp-sp (Esquema 29).
Esquema 29
Desproteccin selectiva
86
TIPS
CPDMS
109
TIPS
sp-sp Cadiot-Chodkiewicz
X CPDMS
X = H, 106 X = I, 108
Y = H, 81 Y = I, 82
TIPS
2.1.1.- Obtencin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108). El tratamiento del (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) con DBU, en presencia de I2, permiti obtener el yodoalquino 108 con un 77% de rendimiento.
CPDMS
CPDMS
106
108
Reactivos y condiciones de reaccin: a) I2 (1.48 equiv), DBU (1.50 equiv), tolueno, 6 h, 77%.
Como en los casos anteriores, la yodacin se confirm por la aparicin en el espectro de

13
C-RMN
de
una
seal
acetilnica
apantallada
(21.3
ppm),
correspondiente al carbono unido al yodo.

116
2.1.2.- Obtencin tetraino (109).
de
11-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-
El acoplamiento sp-sp entre el 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) y el 1-[(3cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108), en las condiciones de Alami [CuI, piperidina], dio lugar al tetraino 109 en un 56% de rendimiento. La variante que implicaba la reaccin del (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) con el yodoalquino 82, en las mismas condiciones, condujo tambin a 109 con un rendimiento similar (63%) (Esquema 30).
Esquema 30
Y = H, 81 Y = I, 82
+ X CPDMS
TIPS
a CPDMS
109
TIPS
X = H, 106 X = I, 108
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 81, 108, CuI (0.20 equiv), piperidina, 1 h, 56%. b) 82, 106, CuI (0.17 equiv), piperidina, 4 h, 63%.
En el espectro de 1H-RMN de 109 se distinguieron las seales correspondientes a los dos grupos protectores de silicio. En el espectro de
13
C-RMN aparecieron seales
a 66.2 y 89.5 ppm correspondientes a los dos nuevos carbonos cuaternarios.
2.1.3.- Obtencin de 1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86). La desproteccin selectiva del grupo CPDMS de 109 se llev a cabo en las condiciones ya aplicadas anteriormente [K2CO3, THF/MeOH] obtenindose 86 con un 71% de rendimiento (Esquema 31).
117
Esquema 31
a CPDMS TIPS TIPS
109
86
Reactivos y condiciones de reaccin: a) K2CO3 (4.14 equiv), THF/MeOH, 30 min, 71%.
La presencia de un alquino terminal se confirm por la aparicin en el espectro de

1
H-RMN de un singulete a 1.98 ppm y en el espectro de 13C-RMN, de una seal a 64.9
ppm. En el espectro de IR se observa a 3310 cm-1 la banda caracterstica del enlace CH.
2.2.- SNTESIS DE CALLYBERINA A (43).
2.2.1.- Obtencin
de
(12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil
heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102d). El intento de acoplamiento de Sonogashira entre el bromuro vinlico 85 y el tetraino 86 (que porta la subunidad de 1,3-diino), usando las condiciones aplicadas hasta ahora en la sntesis de eninos [CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina], no condujo al producto esperado de acoplamiento 102d, observndose en cambio la descomposicin del tetrano de partida 86, y recuperndose parte del bromuro vinlico 85. Se probaron entonces otras condiciones, que implicaban fundamentalmente variaciones en la naturaleza de la amina (n-BuNH2, pirrolidina), en las relaciones molares de los productos de partida y en la concentracin. Debido a la inestabilidad del tetraino de partida en las condiciones de reaccin, se observ que el uso de una base ms reactiva (pirrolidina), capaz de completar la reaccin en tiempos ms cortos, llevaba a una mejora sensible del rendimiento. El aumento de la concentracin del bromuro 85 hasta un 0.2 M y el empleo de un exceso de 86 permiti obtener 102d con un rendimiento optimizado del 76% (Esquema 32, Tabla VIII).
118
Esquema 32
Br CPDMS
+ TIPS
85
86
CuI, PdCl2(PPh3)2 amina
TIPS CPDMS
102d
Tabla VIII
Entrada 1 2 3 4 5
a
85
86
t 11 h 6 das 2h 2h 2h
b
Amina piperidina pirrolidina pirrolidina pirrolidina

d c,d n-BuNH2 d d e
102d
85
1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
1.50 1.50 1.80 2.00 2.00
51 60 76
c
50 80 -
cantidades expresadas en equivalentes molares. rendimiento aislado (%). benceno

d e
usado como codisolvente. [85] = 0.10 M.
[85] = 0.20 M.
El espectro de
H-RMN de 102d confirm la obtencin del producto de
acoplamiento observndose, como seales caractersticas, las correspondientes a los dos grupos protectores y las seales de los dobles enlaces cis (J = 10.8 Hz). En el espectro de
13
C-RMN se observaron las seales de los cuatro carbonos vinlicos y los
10 carbonos acetilnicos, siendo significativa la seal del nuevo carbono acetilnico cuaternario (72.4 ppm).
2.2.2.- Obtencin de Callyberina A (43). La desproteccin de los dos grupos protectores de silicio de 102d, por tratamiento con n-Bu4NF en THF, dio lugar a Callyberina A (43) con un rendimiento cuantitativo (Esquema 33).
119
Esquema 33
TIPS CPDMS
102d
a
Callyberina A (43)
Reactivos y condiciones de reaccin. a) n-Bu4NF (3.27 equiv), THF, 25 min, cuantitativo.
Nuevamente, los datos espectroscpicos de Callyberina A (43) as sintetizada coincidieron con los detallados previamente (pg 105) y con los descritos en la bibliografa.25,26
3.- RESUMEN. Se ha llevado a cabo la primera sntesis total de Callyberina A (43) a travs de dos rutas convergentes que utilizan, como etapas clave, reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transicin [Ruta A (acoplamiento sp-sp) y Ruta B (acoplamiento sp-sp2)]. En la primera de las Rutas (Ruta A), la formacin del enlace central C9-C10 se llev a cabo por acoplamiento sp-sp entre el yodotriino 82 y un dienodiino monoprotegido 83. El 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (87) comercial por (82) se prepar con a partir de de
1,6-heptadiino
monoproteccin
cloruro
25 26
120
3-cianopropildimetilsililo, acoplamiento sp-sp del 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]hepta1,6-diino (88) formado con el 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91), desproteccin selectiva del grupo cianopropildimetilsililo frente al triisopropilsililo en 93 y yodacin del 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81). Siguiendo esta secuencia de cuatro pasos se prepar 82 con un rendimiento global del 48% a partir del 1,6-heptadiino (87) (Esquema 34).
Esquema 34
b R CPDMS a
R = H; 87 R = CPDMS; 88
93
c
TIPS
e R R TIPS TIPS
R = CPDMS; 109 R = H; 86
R = H; 81 R = I; 82
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- EtMgBr, THF, 2.5 h. 2.- CPDMSCl, THF, 12 h, 77%. b) 91, CuI, piperidina, 1 h, 74%. c) K2CO3, THF/MeOH, 1h, 94%. d) 1.- n-BuLi, THF, -78 C, 5 min. 2.- I2, THF, 40 min, 89%. e) 106, CuI, piperidina, 4 h, 63%. f) K2CO3, THF/MeOH, 30 min, 71%.
La sntesis de los fragmentos 83 se abord bien por monodesproteccin de un dienodiino simtrico (como en el caso de 83a o b) o bien por desproteccin selectiva de un dienodiino ortogonalmento protegido (como para la sntesis de 83c) (Esquema 35). En ambos casos se requiri previamente la preparacin estereoselectiva del dibromuro dicis 95, que se llev a cabo a partir del trans-1,2-ciclohexanodiol (97) mediante ruptura oxidativa, formacin del tetrabromuro 98 en condiciones de CoreyFuchs e hidrogenlisis estereoselectiva con n-Bu3SnH catalizada por paladio. El intento de preparar el (3Z,9Z)-1-trimetilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83a) por doble acoplamiento de Sonogashira del dibromuro 95 con el trimetilsililacetileno (99), seguido de monodesproteccin del (3Z,9Z)-1,12-bistrimetilsilildodeca-3,9-dieno-1,11diino (94a) formado, result infructuoso. Todas las condiciones descritas en la
121
bibliografa para la monodesproteccin de este tipo de sistemas condujeron a mezclas complejas de difcil separacin al presentar tanto el producto monodesprotegido 83a, como el producto totalmente desprotegido 100 y el dienodiino de partida 94a una polaridad muy similar.
Esquema 35
OH OH
a O
Br R Br R
97
96
R = Br; 98 R = H; 95
GP Br GP
CPDMS
94a o b
e
85
g R TIPS
HO
83b
R = CPDMS; 94c R = H; 83c
Reactivos y condiciones de reaccin: a) NaIO4/SiO2, H2O/CH2Cl2, 24 h, cuantitativo. b) CBr4, PPh3, Et3N, CH2Cl2, 2 h, 81%. c) n-Bu3SnH, Pd(OAc)2, PPh3, CH2Cl2, 2 h, 80%. GP = TMS d) 99, CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina, 1.5 h, 95%. e) No pudo
monodesprotegerse.
GP = C(CH3)2OH d) 101, CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina, 1 h, 84%. e) KOH, benceno, 70 C, 2 h, 56%. f) 106, CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina, 2 h, 75%. g) 92, CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina, 4 h, 86%. h) K2CO3, THF/MeOH, 4h, 84%.
122
Sin embargo, cuando se llev a cabo la monodesproteccin del (5Z,11Z)-2,15dimetilhexadeca-5,11-dieno-3,13-diino-2,15-diol (94b) [obtenido con excelente rendimiento mediante un doble acoplamiento de Sonogashira del dibromuro 95 y el 2-metilbut-3-in-2-ol (101)] se obtuvo el (5Z,11Z)-2,15-dimetilhexadeca-5,11-dieno-3,13diino-2-ol (83b) deseado, aunque con un rendimiento moderado y acompaado tambin de producto completamente desprotegido 100 y de dienodiino de partida 94b. La polaridad de los fragmentos hizo posible, en este caso, una fcil purificacin cromatogrfica. Siguiendo esta secuencia de 5 etapas se prepar 83b con un rendimiento global del 30% a partir del trans-1,2-ciclohexanodiol (97). La sntesis de (3Z,9Z)-1-triisopropildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c) se llev a cabo por monodesproteccin selectiva del dienodiino ortogonalmente protegido (3Z,9Z)-12-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94c). Para la preparacin de 94c fue necesario optimizar el monoacoplamiento de Sonogashira del dibromuro 95 con el (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106), mediante el empleo de ul ligero exceso de dibromuto 95, obtenindose el (3Z,9Z)-10bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9-dien-1-ino (85) con un buen rendimiento (75%). El posterior acoplamiento de 85 con triisopropilsililacetileno (92) condujo a 94c con un excelente rendimiento (86%). Esta secuencia de 6 etapas permiti obtener 83c con un rendimiento global del 35% a partir del trans-1,2-ciclohexanodiol (97) (Esquema 35). Una vez que se dispuso de los fragmentos necesarios se procedi a llevar a cabo los acoplamientos sp-sp finales. La reaccin de Cadiot-Chodkiewicz en las condiciones de Alami entre el (5Z,11Z)2-metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b) y el 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8triino (82) transcurri con un rendimiento moderado (60%) para dar el (5Z,11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11-dieno-3,13,15,20,22-pentain-2-ol (102b). La desproteccin simultnea de los dos grupos protectores de 102b condujo a Callyberina A (43) en un rendimiento muy bajo (9%), acompaada de los correspondientes productos de monodesproteccin y recuperndose parte del producto de partida. Mediante esta secuencia se llev a cabo la primera sntesis total de Callyberina A (43) aunque con un rendimiento global muy pobre (7 etapas, 2%) (Esquema 36). Por otro lado se llev a cabo tambin el acoplamiento sp-sp, de nuevo en las condiciones de Alami, entre el (3Z,9Z)-1-triisopropilsilildeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c)
123
y el yodotriino 82. ste transcurri de nuevo con un rendimiento moderado (61%) para dar el (12Z,18Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102c). La desproteccin de los dos grupos triisopropilsililo condujo, esta vez con un excelente rendimiento (90%), a Callyberina A (43). Siguiendo esta secuencia se llev a cabo la sntesis total de Callyberina A (43) en 8 etapas con un rendimiento global del 19% (Esquema 36).
Esquema 36: Ruta A (Acoplamiento sp-sp).
+ R 30% 5 etapas 35% 6 etapas
I TIPS
R= R=
OH
83b 83c
ab
82
48% 4 etapas
TIPS
10 9
TIPS R
R=
c
OH
102b 102c
d
R=
TIPS
2% 7 etapas
19% 8 etapas
Callyberina A (43)
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 82, 83b, CuI, piperidina, 5 h, 60% de 102b. b) 82, 83c, CuI, piperidina, 5 h, 61% de 102c. c) KOH, benceno/MeOH, 70 C, 31 h, 9%. d) n-Bu4NF, THF, 5 h, 90%.
124
En la segunda de las Rutas (Ruta B) se llev a cabo la formacin del enlace central C11-C12 de Callyberina A (43) mediante un acoplamiento sp-sp2 entre el bromuro vinlico 85, ya preparado en la Ruta A, y el 1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10tetraiino (86). ste se obtuvo a partir del yodotriino 82, tambin descrito en la Ruta A, mediante un acoplamiento de Cadiot-Chodkiewicz con el (3-cianopropil) dimetilsililacetileno (106) y desproteccin selectiva del grupo CPDMS frente al TIPS (Esquema 34). El acoplamiento de Sonogashira entre el bromuro vinlico 85 y el tetraino 86 (que porta la unidad de diino terminal) no funcion bien en las condiciones aplicadas hasta ahora en la sntesis de eninos. La inestabilidad del tetraino de partida en las condiciones de reaccin requiri el uso de una base ms reactiva (pirrolidina) capaz de completar el acoplamiento en un tiempo ms corto. En estas condiciones la reaccin transcurri rpidamente, a t.a., para dar el (12Z,18Z)-21[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102d) con un buen rendimiento (76%). Finalmente, la desproteccin de los dos grupos de silicio de 102d condujo a Callyberina A (43) de forma cuantitativa. Siguiendo esta Ruta B, se llev a cabo la sntesis total de Callyberina A (43) en 8 etapas y con un rendimiento global del 16% (Esquema 37). Los datos espectroscpicos de Callyberina A (43) as sintetizada resultaron ser idnticos a los descritos en la bibliografa para el producto natural.25,26
25 26
125
Esquema 37: Ruta B (Acoplamiento sp-sp2).
49% 4 etapas
Br CPDMS
+ TIPS
21% 6 etapas
85
a
86
12
11
R'
R = CPDMS, R' = TIPS; 102d R = R' = H; Callyberina A (43)
b 16% 8 etapas
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI, PdCl2(PPh3)2, pirrolidina, 2 h, 76%. b) n-Bu4NF, THF, 25 min, cuantitativo.
126
II.- SNTESIS
DE
(3Z,12Z,18Z)-HENEICOSA-3,12,18-TRIENO-
1,8,10,20-TETRAINO (CALLYBERINA B) (44).

En base a la experiencia acumulada en la sntesis de Callyberina A (43), la ruta ms atractiva para la sntesis de Callyberina B (44) se basara en una secuencia anloga a la Ruta B descrita en el captulo anterior (Esquema 1, pg 82). La etapa clave consistira en el acoplamiento de Sonogashira entre el bromuro vinlico 85, previamente sintetizado, y el enotriino monoprotegido 110 (Esquema 38) cuya preparacin se describir a continuacin.
Esquema 38
Callyberina B (44)
Acoplamiento sp-sp2 (Sonogashira) "Cu" "Pd" TIPS +
Br CPDMS
85
110
1.1.- SNTESIS DE (Z)-1-TRIISOPROPILSILILUNDEC-3-ENO-1,8,10-TRIINO (110). La preparacin del (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triino (110) se llevara a cabo por desproteccin selectiva del enotriino 111. La sntesis de ste se realizara a partir del trimetilsililacetileno (99) y el hex-5-in-1-ol (112), empleando metodologa ya descrita: acoplamiento sp-sp entre un alquino terminal y un yodoalquino, sntesis de un halogenuro de estereoqumica cis a partir del aldehdo 116 y, finalmente, acoplamiento de Sonogashira entre este halogenuro vinlico y el triisopropilsililacetileno (92) (Esquema 39).
127
Esquema 39
Desproteccin selectiva
TIPS
TIPS
110
TMS TIPS
111
sp-sp2 Sonogashira
92
O
Z TMS
TMS
116
Haloalquenilacin estereoselectiva
Z = Br; 118 Z = I ; 120
Oxidacin
OH TMS TMS
OH Y
115
X = H; 99 X = I; 113
Y = H; 112 Y = I; 114
1.1.1.- Obtencin de 1-trimetilsilil-2-yodoacetileno (113) El tratamiento del trimetilsililacetileno (99) con n-BuLi, en THF a -78 C, seguido de la captura del acetiluro con I2 condujo al yoduro 113155 con un 75% de rendimiento (Esquema 40).
155
Al Hassan, M. I. J. Organomet. Chem. 1989, 372, 183.
128
Esquema 40
TMS
TMS
99
113
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- n-BuLi (1.02 equiv), THF, -78 C, 5 min. 2.- I2 (1.01 equiv), THF, -78 C a t.a., 30 min, 75%.
De nuevo, la presencia en su espectro de apantallada (21.1 ppm), confirm la yodacin.
13
C-RMN de una seal especialmente
1.1.2.- Obtencin de 6-yodohex-5-in-1-ol (114). Para la yodacin del hex-5-in-1-ol (112) se siguieron las condiciones descritas en la bibliografa [KOH, I2, MeOH/H2O],156 obtenindose 114 con un 61% de rendimiento (Esquema 41).
Esquema 41
OH
a I
OH
112
114
Reactivos y condiciones de reaccin: a) KOH (2.50 equiv), I2 (1.10 equiv), MeOH/H2O, 3h, 61%.
Como en los casos anteriores la yodacin se confirm por la aparicin en el espectro de

13
C-RMN de la seal a -6.2 ppm, correspondiente al carbono cuaternario
acetilnico unido al yodo.
156
Denmark, S. E.; Yang, S. M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2102.
129
1.1.3.- Obtencin de 8-trimetilsililocta-5,7-diin-1-ol (115). Cuando se llev a cabo el acoplamiento sp-sp entre el hex-5-in-1-ol (112) y el 1trimetilsilil-2-yodoacetileno (113), en las condiciones de Alami [CuI, piperidina], se obtuvieron mezclas complejas de reaccin. Es conocido que la presencia de un acetileno protegido como trimetilsilano puede ocasionar problemas en la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz. Marino157 encontr que el empleo de trimetilsililacetileno (99) en las condiciones clsicas no conduca al producto de acoplamiento esperado sino a productos de polimerizacin, derivados probablemente de la ruptura del enlace C-Si. Se decidi entonces realizar un estudio detallado de las condiciones de reaccin utilizando diferentes bases (n-BuNH2, Et2NH, i-Pr2NH) y catalizadores (CuI, CuBr, CuCl) observndose que el empleo de CuCl y una base impedida (i-Pr2NH), a baja temperatura (0 C), conduca al producto de acoplamiento 8-trimetilsililocta-5,7-diin-1ol (115) aunque con un rendimiento moderado (47%) (Esquema 42). El compuesto 115 as preparado apareca ligeramente contaminado por impurezas de difcil eliminacin, probablemente debidas a la formacin de productos de polimerizacin.
Esquema 42
I TMS +
OH
OH a TMS
113
112
115
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuCl (0.10 equiv), i-Pr2NH, 4.5 h, 0 C, 47%.
La variante del acoplamiento, que implicaba la reaccin del trimetilsililacetileno (99) con el 6-yodohex-5-in-1-ol (114), requiri tambin la modificacin de las condiciones de Alami, encontrndose que el empleo de CuCl y piperidina, a 0 C, permita sintetizar el producto de acoplamiento 115 con un excelente rendimiento (84%) (Esquema 43).
157
Marino, J. P.; Nguyen, H. N. J. Org. Chem. 2002, 67, 6841
130
Esquema 43
OH TMS +
OH a TMS
99
114
115
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuCl (0.07 equiv), piperidina, 30 min, 0 C, 84%.
En este caso el cambio de pareja para el acoplamiento supuso no slo una mejora sustancial del rendimiento sino tambin una reaccin ms limpia, que permiti una purificacin cromatogrfica ms sencilla. La estructura de 115 se confirm al observarse la aparicin, en sus espectros de RMN, de las seales correspondientes al grupo protector. Adems, en el espectro de
13
C-RMN aparecieron dos seales a 65.7 y 88.3 ppm correspondientes a los nuevos
carbonos acetilnicos cuaternarios.
1.1.4.- Obtencin de 8-trimetilsililocta-5,7-diinal (116). La oxidacin del grupo hidroxilo de 115 se llev a cabo con peryodinano de DessMartin158 en CH2Cl2, obtenindose el aldehdo 116 con un rendimiento del 99% (Esquema 44).
Esquema 44
OH a TMS
115
TMS
116
Reactivos y condiciones de reaccin: a) Peryodinano de Dess-Martin (2 equiv), CH2Cl2, 2 h, 99%.
158
Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155.
131
La presencia del grupo aldehdo se confirm por la aparicin de un triplete a 9.79 ppm en el espectro de 1H-RMN, de una seal a 201.3 ppm en el espectro de 13C-RMN y de una banda a 1712 cm-1 en el espectro de IR.
1.1.5.- Obtencin de 9,9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (117). El tratamiento del 8-trimetilsililocta-5,7-diinal (116) en las condiciones de CoreyFuchs [PPh3, CBr4, Et3N, CH2Cl2], dio lugar al 9,9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3diino (117) con un 60% de rendimiento (Esquema 45).
Esquema 45
Br O a TMS Br
TMS
116
117
Reactivos y condiciones de reaccin: a) PPh3 (3.26 equiv), CBr4 (1.63 mmol), Et3N (2.73 mmol), CH2Cl2, 0 C, 3.5 h, 60%.
La estructura de 117 se confirm por
13
C-RMN al observarse una seal vinlica
apantallada (89.9 ppm), correspondiente al carbono unido a los dos bromos. Por espectrometra de masas se observaron los tres picos isotpicos del in molecular (m/e 350, 348, y 346), con intensidades relativas 1:3:1.
1.1.6.- Intento de obtencin de (Z)-9-bromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (118). Cuando se hizo reaccionar el 9,9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (117) en las condiciones empleadas anteriormente para la sntesis de bromuros cis [n-Bu3SnH, Pd(OAc)2, PPh3, CH2Cl2] (pg 96), en lugar del compuesto de hidrogenlisis esperado 118 se obtuvo, en un 78%, un producto al que se asign la estructura 119 en base a sus datos espectroscpicos (Esquema 46). En el espectro de 1H-RMN, adems de las seales correspondientes al grupo protector y al doble enlace cis unido al bromo, se observ la aparicin de seales correspondientes a grupos butilo junto con un triplete vinlico con una constante de acoplamiento de 7.3 Hz. En el espectro de
132
13
C-RMN se observaron seales para dos carbonos acetilnicos y cuatro carbonos
vinlicos, uno de ellos cuaternario.

Esquema 46
Br
Br Br TMS a
TMS
118
117
n-Bu3Sn TMS
Br
119
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu3SnH (4.33 equiv), Pd(OAc)2 (0.11 equiv), PPh3 (0.40 equiv), CH2Cl2, 1h, 78%.
El
(8Z)-9-bromo-3-tributilestannil-1-trimetilsililnona-3,8-dien-1-ino
(119)
podra
formarse a partir de 118 por adicin de n-Bu3SnH, catalizada por Pd,159 a la unidad de alquino interno. Los intentos de eliminar esta adicin mediante el empleo de un nico equivalente de n-Bu3SnH dieron lugar a mezclas de productos de adicin y de deshalogenacin, que no pudieron ser separadas por cromatografa. Se comprob que el proceso de hidroestannacin del triple enlace requera la presencia de una especie cataltica de Pd [Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4], ya que el nico producto aislado en ausencia de la misma fue el dibromuro de partida 117.
1.1.7.- Obtencin de (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1,3-diino (120). En vista de los problemas encontrados en la sntesis del bromuro cis 118, se decidi preparar el yoduro vinlico anlogo 120. La reaccin de yodoolefinacin de
159
Para la hidroestannilacin de alquinos catalizada por metales de transicin: Smith, N. D.; Mancuso, J.;
Lautens, M. Chem. Rev. 2000, 100, 3257 y referencias citadas en l.
133
Stork [(Ph3PCH2I)I, (TMS)2NNa, THF/HMPA, -78 C]139b-c sobre el aldehdo 116 condujo al yoduro vinlico 120 de forma estereoselectiva y con un buen rendimiento (66%) (Esquema 47).
Esquema 47
a TMS
TMS
116
120
Reactivos y condiciones de reaccin: a) (Ph3PCH2I)I (1.10 equiv), (TMS)2NNa (1.01 equiv), THF/HMPA, -78 C, 1h, 66%.
La geometra cis del doble enlace se confirm por 1H-RMN al comprobarse que la constante de acoplamiento entre los hidrgenos vinlicos era de 7.3 Hz. En el espectro de
13
C-RMN result caracterstica la seal vinlica apantallada (83.6 ppm)
correspondiente al carbono sp2 unido al yodo.
1.1.8.- Obtencin de (Z)-1-triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (111). El acoplamiento de Sonogashira [CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina] entre el yoduro vinlico 120 y el triisopropilsililacetileno (92) permiti obtener el enotriino 111 con un 68% de rendimiento (Esquema 48).
139
b) Stork, G.; Zhao, K. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2173. c) Bestmann, H. J.; Rippel, H. C.; Dostalek, R.
134
Esquema 48
TMS
120
+ TIPS a TMS
TIPS
111
92
En su espectro de
H-RMN se observaron las seales de los dos grupos
protectores, confirmndose la geometra cis del doble enlace por la constante de acoplamiento entre las seales vinlicas (5.56 y 5.91 ppm) de 10.8 Hz. En el espectro de
13
C-RMN se observaron las dos nuevas seales del enino unido al grupo TIPS a
95.5 y 103.3 ppm.
1.1.9.- Obtencin de (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110). La desproteccin selectiva del grupo TMS frente al TIPS [K2CO3, THF/MeOH] dio lugar al fragmento 110, necesario para el acoplamiento final, con un 96% de rendimiento (Esquema 49).
Esquema 49
TIPS a
TIPS
TMS
111
110
Reactivos y condiciones de reaccin: a) K2CO3 (3.83 equiv), THF/MeOH, 30 min, 96%.
135
La presencia del diino terminal se confirm por la aparicin en el espectro de 1HRMN de un singulete a 1.96 ppm, en el espectro de 13C-RMN de una seal a 64.6 ppm y en el espectro de IR de una banda a 3311 cm-1.
1.2.- SNTESIS DE CALLYBERINA B (44).
1.2.1.- Obtencin
de
(3Z,12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil
heneicosa-3,12,18-trieno-1,8,10,20-tetraino (121). Para la reaccin de Sonogashira entre el (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil) dimetilsilil]deca-3,9-dien-1-ino (85) y el (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110) se emplearon las condiciones de acoplamiento de 1,3-diinos que haban sido utilizadas con xito en la sntesis de Callyberina A (43) [CuI, PdCl2(PPh3)2, pirrolidina] (pg 119), obtenindose el producto de acoplamiento 121 con un buen rendimiento (72%) (Esquema 50).
Esquema 50
Br CPDMS
TIPS +
85
a
110
TIPS
CPDMS
121
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI (0.11 equiv), PdCl2(PPh3)2 (0.11 equiv), pirrolidina, 1 h, 72%.
El espectro de
H-RMN de 121 confirm la formacin del producto de
acoplamiento, observndose las seales correspondientes a los dos grupos protectores. Las seales vinlicas, con constantes de acoplamiento de 11.0 y 10.3 Hz,
136
confirmaron la geometra cis de los dos dobles enlaces. En el espectro de 13C-RMN se observaron las seales de los seis carbonos vinlicos y los ocho carbonos acetilnicos, siendo caracterstica la seal del nuevo carbono acetilnico cuaternario (78.7 ppm).
1.2.2.- Obtencin de Callyberina B (44). La desproteccin de los dos grupos de silicio de 121 por tratamiento con n-Bu4NF en THF condujo a Callyberina B (44) con un rendimiento del 89% (Esquema 51).
Esquema 51
TIPS
CPDMS
121
a
Callyberina B (44)
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu4NF (4.00 equiv), THF, 25 min, 89%.
Callyberina B (44) as sintetizada se caracteriz, tanto por RMN como por EM e IR, comprobndose que sus datos coincidan con los descritos para el producto natural.25,26 En el espectro de 1H-RMN se observ un nico triplete a 3.09 ppm correspondiente a los dos eninos terminales. En el espectro de
13
C-RMN se
observaron seales para los seis carbonos vinlicos y los ocho carbonos acetilnicos, siendo caractersticas las seales de los dos eninos terminales (81.3 y 81.8 ppm). La presencia de los CH acetilnicos se confirm tambin por espectroscopa de IR al observarse una banda de tensin CH a 3294 cm-1.
25
Tsukamoto, S.; Kato, H.; Hirota, H.; Fusetani, N. J. Nat. Prod. 1997, 60, 126.
137
1.3.- RESUMEN. Se ha llevado a cabo la primera sntesis total de Callyberina B (44) mediante una ruta convergente que implic, como etapa final, la formacin del enlace central C11-C12 por acoplamiento de Sonogashira entre el (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil) dimetilsilil]deca-3,9-dien-1-ino (85), ya descrito para la sntesis de Callyberina A (43) (Esquema 23, pg 110), y el (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110). ste ltimo se prepar a partir del hex-5-in-1-ol (112) mediante una secuencia de reacciones (6 etapas, 22%) que incluy: yodacin de 112 y acoplamiento sp-sp con trimetilsililacetileno (99) para dar el 8-trimetilsililocta-5,7-diin-1-ol (115); oxidacin de ste con peryodinano de Dess-Martin y yodoolefinacin estereoselectiva de Stork, para obtener el (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1,3-diino (120) y acoplamiento de Sonogashira con triisopropilsililacetileno (92), seguido de desproteccin selectiva del grupo TMS frente al TIPS (Esquema 52).
Esquema 52
OH b TMS
OH
a I
OH
112
114
115
c
TIPS e R TMS
R = TMS; 111 R = H; 110
X = O; 116 X = CHI; 120
Reactivos y condiciones de reaccin: a) KOH, I2, MeOH/H2O, 3h, 61%. b) 99, CuCl, piperidina, 30 min, 0C, 84%. c) Peryodinano de Dess-Martin, CH2Cl2, 2 h, 99%. d) (Ph3PCH2I)I, (TMS)2NNa, THF/HMPA, -78 C, 1 h, 66%. e) 92, CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina, 4 h, 68%. f) K2CO3, THF/MeOH, 30 min, 96%.
El acoplamiento de Sonogashira entre el bromuro vinlico 85 y el enotriino 110, que porta la subunidad de diino terminal, se llev a cabo en las condiciones
26
Umeyama, A.; Nagano, C.; Arihara, S. J. Nat. Prod. 1997, 60, 131.
138
previamente optimizadas para Callyberina A (43) (Esquema 32, pg 119), obtenindose el (3Z,12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-3,12,18-trieno -1,8,10,20-tetraino (121) con un buen rendimiento. Finalmente, la desproteccin de los dos grupos de silicio de 121 condujo, con excelente rendimiento (89%), a Callyberina B (44). Siguiendo esta secuencia se llev a cabo la primera sntesis total de Callyberina B (44) en 8 etapas y con un rendimiento global del 14% (Esquema 53). Los datos espectroscpicos de Callyberina B (44) as sintetizada resultaron ser idnticos a los descritos en la bibliografa para el producto natural.25,26
Esquema 53
TIPS + 22% 6 etapas
Br 49% 4 etapas CPDMS
85
a
110
R'
12
11
R = CPDMS, R' = TIPS; 121 R = R' = H; Callyberina B (44)
14% 8 etapas
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI, PdCl2(PPh3)2, pirrolidina, 1 h, 72%. b) n-Bu4NF, THF, 25 min, 89%.
25 26
139
III.- SNTESIS DE (3Z,18Z)-HENEICOSA-3,18-DIENO-1,8,10,20TETRAINO (CALLYBERINA C) (45).

La preparacin de Callyberina C (45) requiri una estrategia diferente a las abordadas hasta el momento. La etapa clave de la sntesis consistira ahora en el ataque nuclefilo del enotriino 110, preparado en el captulo anterior (Esquema 52, pg 138), sobre un fragmento 122 que portara un buen grupo saliente (Esquema 54).
Esquema 54
Callyberina C (45)
Sustitucin Nuclefila
TIPS GS +
122
110
1.1.- SNTESIS DE (Z)-1-p-TOLUENSULFONILOXIDEC-7-EN-9-INO (122a). Como grupo saliente idneo se pens en el p-toluensulfonilo, por lo se plante la preparacin del (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a) siguiendo la secuencia retrosinttica descrita en el Esquema 55. La ruta partira del 7-p-toluensulfoniloxi heptanal (123)160 para acceder a 122a siguiendo la metodologa conocida: preparacin de un bromuro vinlico cis a partir de un aldehdo, acoplamiento de Sonogashira y desproteccin del grupo de silicio.
160
Maezaki, N.; Izumi, M.; Yuyama, S.; Sawamoto, H.; Iwata, C.; Tanaka, T. Tetrahedron 2000, 56, 7927.
140
Esquema 55
Desproteccin
OTs
5
TMS OTs
5
122a
TMS
126
sp-sp2 Sonogashira
99
O
5
OTs
Br
5
OTs
123
Bromoolefinacin estereoselectiva
125
1.1.1.- Obtencin de 8,8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124). El tratamiento del aldehdo 123160 en las condiciones de Corey-Fuchs [PPh3, CBr4, Et3N, CH2Cl2] dio lugar al 8,8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124) con un 78% de rendimiento (Esquema 56).
Esquema 56
Br O
5
OTs
Br
OTs
5
123
124
Reactivos y condiciones de reaccin: a) PPh3 (4.49 equiv), CBr4 (2.12 equiv), Et3N (3.24 equiv), CH2Cl2, 0 C, 15 min, 78%.
La presencia de los dos bromos en 124 se confirm por
13
C-RMN al observarse el
carbono cuaternario a 88.7 ppm, caracterstico de estos sistemas dibromovinlicos.
141
1.1.2.- Obtencin de (Z)-8-bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125). La sntesis de 125 se efectu por hidrogenlisis con n-Bu3SnH, catalizada por paladio [Pd(OAc)2, Ph3P], del 8,8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124) obtenindose el bromuro vinlico 125 con un 88% de rendimiento (Esquema 57).
Esquema 57
Br Br OTs
5
Br
5
OTs
124
125
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu3SnH (2.54 equiv), Pd(OAc)2 (0.08 equiv), PPh3 (0.54 equiv), CH2Cl2, 4.5 h, 88%.
La geometra cis del doble enlace se confirm por 1H-RMN al observarse que la constante de acoplamiento entre las seales vinlicas (6.03 y 6.12 ppm) era de 6.9 Hz. La presencia de un tomo en la molcula se confirm por espectrometra de masas al aparecer dos picos isotpicos para el in pseudomolecular (MH+) a m/e 363 y 361, con una relacin de intensidades 1:1.
1.1.3.- Obtencin de (Z)-1-p-toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126). La reaccin de Sonogashira entre el bromuro vinlico 125 y el trimetilsililacetileno (99), en las condiciones habituales [CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina], condujo al producto de acoplamiento 126 con rendimientos poco reproducibles (Esquema 58). La presencia del grupo tosilato pareca conferir cierta inestabilidad, en las condiciones de reaccin, tanto al bromuro 125 de partida como al producto de acoplamiento 126, obtenindose mezclas de difcil purificacin cromatogrfica de las que, en el mejor de los casos, consigui aislarse el (Z)-1-p-toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126) en un 43% de rendimiento.
142
Esquema 58
Br
5
OTs
125
+ TMS a
TMS OTs
5
126 99
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI (0.17 equiv), PdCl2(PPh3)2 (0.10 equiv), piperidina, 25 min, 43%.
Los intentos de mejorar la reaccin utilizando otros equivalentes sililados de acetileno [triisopropilsililacetileno (92)], otras sales de cobre (CuCl), otros catalizadores de paladio [Pd(PPh3)4] y otras bases menos reactivas (n-BuNH2), no dieron lugar a resultados satisfactorios. Se decidi entonces modificar ligeramente la secuencia sinttica para la preparacin de 122a, dejando la formacin del tosilato para el ltimo paso de la misma (Esquema 59).
143
Esquema 59
Tosilacin
OTs
5 5
OH
122a
sp-sp2 Sonogashira
131
Desproteccin
TMS Br
5
OTBDPS
5
OTBDPS TMS
129
Bromoolefinacin estereoselectiva
130
99
O
5
OTBDPS
127
La ruta partira en este caso del 7-t-butildifenilsililoxiheptanal (127),161 y seguira una secuencia que incluira: sntesis de un bromuro vinlico cis a partir de un aldehdo, acoplamiento de Sonogashira con trimetilsililacetileno (99), desproteccin de los grupos de silicio y formacin del tosilato.
1.1.4.- Obtencin de 8,8-dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128). El tratamiento del 7-t-butildifenilsililoxiheptanal (127)161 en las condiciones de Corey-Fuchs [PPh3, CBr4, Et3N, CH2Cl2], permiti sintetizar el dibromuro 128 con un 96% de rendimiento (Esquema 60).
161
Jones, G. B.; Huber, R. S.; Chapman, B. J. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1797.
144
Esquema 60
Br O
5
OTBDPS
Br
OTBDPS
5
127
128
Reactivos y condiciones de reaccin: a) PPh3 (4.50 equiv), CBr4 (2.10 equiv), Et3N (3.05 equiv), CH2Cl2, 0 C, 25 min, 96%.
La presencia de los dos bromos en la molcula se confirm por
13
C-RMN al
observarse la seal del carbono unido a los bromos a 88.5 ppm y por espectrometra de masas al aparecer el in pseudomolecular (MH+) como tres picos isotpicos de m/e 527, 525, y 523, con intensidades relativas 1:2:1.
1.1.5.- Obtencin de (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129). La sntesis de 129 se efectu, como en los casos anteriores, por hidrogenlisis con n-Bu3SnH, catalizada por paladio [Pd(OAc)2, PPh3], del dibromuro 128 obtenindose el (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129) con un 93% de rendimiento (Esquema 61).
Esquema 61
Br Br OTBDPS
5
Br
5
OTBDPS
128
129
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu3SnH (2.58 equiv), Pd(OAc)2 (0.10 equiv), PPh3 (0.50 equiv), CH2Cl2, 45 min, 93%.
La geometra cis del doble enlace formado se confirm al observarse en el espectro de 1H-RMN que la constante de acoplamiento de las seales vinlicas (6.07 y 6.14 ppm) era de 6.7 Hz. Por espectrometra de masas se confirm la presencia de un tomo de bromo en la molcula al aparecer dos picos isotpicos para el in pseudomolecular (MH+) a m/e 447 y 445, con una relacin de intensidades 1:1.
145
1.1.6.- Obtencin de (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130). El acoplamiento de Sonogashira [CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina] entre el bromuro vinlico 129 y el trimetilsililacetileno (99) transcurri en este caso de forma muy satisfactoria, obtenindose el (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130) con un excelente rendimiento (96%) (Esquema 62). A diferencia de su anlogo tosilado 126, el (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130) result ser estable en las condiciones de acoplamiento.
Esquema 62
Br
5
OTBDPS
129
+ TMS a
TMS OTBDPS
5
130 99
En el espectro de 1H-RMN de 130 se observaron las seales de los dos grupos protectores, confirmndose que no exista isomerizacin del doble enlace cis al ser la constante de acoplamiento entre las seales vinlicas (5.51 y 5.97 ppm) de 10.9 Hz. En el espectro de
13
C-RMN se observaron las seales acetilnicas caractersticas de
eninos unidos a un grupo TMS a 98.5 y 102.2 ppm.
1.1.7.- Obtencin de (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131). La desproteccin de los dos grupos protectores de silicio de 130, por tratamiento con n-Bu4NF en THF, dio lugar al (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131) con un rendimiento del 96% (Esquema 63).
146
Esquema 63
TMS OTBDPS
5
a
5
OH
130
131
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu4NF (2.86 equiv), THF, 3 h, 0 C, 96%.
La estructura de 131 qued confirmada por la presencia en el espectro de 1HRMN del doblete correspondiente al enino terminal (3.07 ppm). La presencia de ste se confirm tambin por
13
C-RMN al observarse una seal caracterstica a 81.2 ppm.
En el espectro de IR se observ la banda de tensin del enlace CH, a 3298 cm-1, junto con una banda ancha a 3310 cm-1, correspondiente al grupo hidroxilo.
1.1.8.- Obtencin de (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a). El (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a) se obtuvo a partir del alcohol 131 por tratamiento con cloruro de tosilo en presencia de Et3N y DMAP (99%) (Esquema 64).
Esquema 64
OH
5
a
5
OTs
131
122a
Reactivos y condiciones de reaccin: a) p-TsCl (1.20 equiv), Et3N (1.18 equiv), DMAP (0.17 equiv), CH2Cl2, 3 h, 99%.
En el espectro de 1H-RMN 122a destacan el doblete del enino terminal (3.06 ppm) y las nuevas seales correspondientes al grupo tosilo.
147
1.2.- SNTESIS DE CALLYBERINA C (45). Una vez que se dispuso de un mtodo adecuado para la preparacin del fragmento 122a, la sntesis de Callyberina C (45) se abord siguiendo la secuencia retrosinttica descrita en el Esquema 65. Como ya se explic (pg 140), el paso clave consistira en una reaccin de sustitucin nuclefila del tosilato de 122a por el anin generado a partir del enotriino 110.
Esquema 65
Callyberina C (45)
Desproteccin
TIPS
132a
Sustitucin Nuclefila
TIPS OTs +
122a
110
1.2.1.- Obtencin de (3Z,18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132a). El tratamiento de 110 con n-BuLi en THF a -78 C, seguido de la adicin a esa temperatura de una disolucin de 122a en THF, dio lugar a la recuperacin de los productos de partida sin que se observase la formacin del producto de sustitucin nuclefila 132a (Esquema 66). Los intentos de mejorar la reactividad utilizando otras bases (MeLiLiBr) o codisolventes ms polares (HMPA), as como la exposicin a tiempos de reaccin ms largos y a mayores temperaturas (t.a.) no resultaron
148
fructferos, observndose adems en algunos casos la descomposicin de los sustratos de partida.

Esquema 66
TIPS OTs +
122a
110
TIPS
132a
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- n-BuLi (1.00 equiv), THF, -78 C, 5-15 min. 2.122a (1.50 equiv), THF, -78 C.
Ante la falta de reactividad de los sintones elegidos,162 se decidi llevar a cabo un estudio del comportamiento de 110 frente a compuestos modelo sencillos que portaran distintos grupos salientes. As, se trat el enotriino 110 con n-BuLi a -78 C y el anin generado se hizo reaccionar con los distintos electrfilos a estudiar (Esquema 67, Tabla IX). La captura con CPDMSCl, a -78 C, permiti obtener el producto de sustitucin 133a con un rendimiento cuantitativo. Sin embargo cuando se utiliz como electrfilo el 1-p-toluen sulfoniloxipent-4-ino, que podra considerarse un anlogo sencillo de 122a, no se detect la formacin del producto de sustitucin nuclefila 133b, recuperndose un 73% del enodiino 110 despus de 24 horas. Cuando se llev a cabo la reaccin empleando como electrfilo el 1-trifluorometanosulfoniloxipent-4-ino, consigui aislarse el producto de sustitucin nuclefila 133c en un 46%, recuperndose un 40% del
162
Ejemplos de problemas con la reactividad en la alquilacin de acetilenos terminales: a) Goundry, W. R.
F.; Lee, V.; Baldwin, J. E. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2745. b) Liu, H. Q.; Kerdesky, F. A.; Black, L. A.; Fitzgerald, M.; Henry, R.; Esbenshade, T. A.; Hancock, A. A.; Bennani, Y. L. J. Org. Chem. 2004, 69, 192.
149
enodiino de partida 110. La recuperacin del triflato no fue posible dada su inestabilidad, incluso a baja temperatura. Los intentos de optimizacin de esta reaccin utilizando otras bases (NaH, MeLiLiBr), codisolventes (HMPA) o cidos de Lewis (BF3OEt2) no condujeron a una mejora del rendimiento, observndose por el contrario prdida de reactividad o descomposicin del enotriino de partida 110.
Esquema 67
TIPS a
TIPS
110
133
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- n-BuLi, THF, -78 C, 5-15 min. 2.- Electrfilo (E), THF, -78 C.
Tabla IX 133
Electrfilo (E) CPDMSCl
[equiv] 0.60 0.78 1.12

b
110
a b c
a
cuantitativo 46
38 73 40
OTs OTf
equivalentes molares de electrfilo. rendimiento aislado (%).
1.3.- SNTESIS (122b).
DE
(Z)-1-TRIFLUOROMETANOSULFONILOXIDEC-7-EN-9-INO
En vista de que el (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110) reaccionaba mejor con triflatos que con tosilatos, y a pesar de la inestabilidad de los triflatos primarios, se decidi ensayar la reaccin de desplazamiento nuclefilo, clave en la sntesis de Callyberina C (45), sobre un fragmento 122b que portara este grupo saliente. La preparacin del (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b) se llev a cabo por tratamiento del (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131) con anhdrido trflico y piridina, en tolueno a 0 C (Esquema 68).
150
Esquema 68
OH
5
a
5
OTf
131
122b
Reactivos y condiciones de reaccin: a) Tf2O (1.92 equiv), piridina (1.00 equiv), tolueno, 0 C, 5 min, cuantitativo.
El triflato 122b as preparado result ser inestable incluso a baja temperatura por lo que tuvo que ser utilizado inmediatamente. Debido a esta inestabilidad, su caracterizacin se realiz exclusivamente por RMN, observndose la aparicin en el espectro de 1H-RMN de un triplete a 4.54 ppm, correspondiente a los hidrgenos vecinos al grupo triflato, junto con el caracterstico doblete a 3.08 ppm, correspondiente al enino terminal. La presencia de estos dos grupos se comprob por
13
C-RMN al aparecer una seal a 77.7 ppm, correspondiente al carbono unido al
triflato y otra a 81.3 ppm correspondiente al enino terminal. Adems, se observ el cuartete tpico del grupo CF3 a 119.4 ppm (JC-F = 319.0 Hz).
1.4.- SNTESIS DE CALLYBERINA C (45).
1.4.1.- Obtencin de (3Z,18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132a). Cuando se hizo reaccionar el triflato 122b con el anin del (Z)-1-
triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110), generado por tratamiento con n-BuLi a -78 C, se obtuvo el producto de sustitucin nuclefila esperado 132a con un rendimiento muy pobre (22%) (Esquema 69). Los intentos de mejora por adicin de distintos codisolventes (HMPA, TMEDA) no dieron lugar a los resultados esperados, incrementndose por el contrario la proporcin del enotriino 110 de partida recuperado.
151
Esquema 69
TIPS OTf +
122b
a
110
TIPS
132a
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- n-BuLi (1.04 equiv), THF, -78 C, 10 min. 2.- 122b (0.91 equiv), THF, -78 C, 12 h, 22%.
El espectro de
H-RMN de 132a confirm la formacin del producto de
desplazamiento observndose como seales ms caractersticas la correspondiente al grupo protector, el singulete del enino terminal (3.08 ppm) y las seales de los hidrgenos vinlicos cis con constantes de acoplamiento de 10.8 y 10.9 Hz. En el espectro de 13C-RMN son caractersticas las seales de los cuatro carbonos vinlicos y los ocho carbonos acetilnicos. La presencia de un carbono acetilnico terminal se confirm por la aparicin de la seal a 81.2 ppm en el espectro de banda de tensin CH a 3295 cm en el espectro de IR.
-1 13
C-RMN y por la
1.4.2.- Obtencin de Callyberina C (45). La desproteccin del grupo protector de silicio de 132a, por tratamiento con n-Bu4NF en THF, condujo a Callyberina C (45) con un rendimiento del 83% (Esquema 70).
152
Esquema 70
TIPS
132a
a
Callyberina C (45)
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu4NF (4.00 equiv), THF, 30 min, 83%.
Callyberina C (45) as sintetizada se caracteriz, tanto por RMN como por EM e IR, comprobndose que sus datos coincidan con los descritos para el producto natural.25,26 En el espectro de 1H-RMN se observaron dos dobletes a 3.08 ppm y 3.10 ppm correspondientes a los dos eninos terminales, adems de confirmarse la estereoqumica cis de los dobles enlaces por las constantes de acoplamiento de 11.0 y 11.3 Hz. En el espectro de
13
C-RMN son caractersticas las seales correspondientes
a los seis carbonos acetilnicos cuaternarios, a los dos acetilenos terminales y a los cuatro carbonos vinlicos. La presencia de los CH acetilnicos se confirm tambin por espectroscopa de IR al observarse la banda de tensin CH a 3293 cm-1.
1.5.- SNTESIS
DE
(Z)-1-TRIFLUOROMETANOSULFONILOXI-10-TRIISOPROPIL
SILILDEC-7-EN-9-INO (122c). En vista del pobre rendimiento obtenido en la reaccin de sustitucin nuclefila sobre el triflato 122b y con el fin de evaluar la influencia del acetileno libre en el
25 26
153
desplazamiento, se decidi preparar el fragmento anlogo 122c, con el alquino protegido con un grupo triisopropilsililo. El (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c) se
sintetizara, a partir del (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-8-eno (129) ya descrito (pg 145), empleando la metodologa conocida: desproteccin del sililter, acoplamiento de Sonogashira y sntesis de un triflato primario (Esquema 71).
Esquema 71
Formacin del triflato TIPS OTf

5 5
TIPS OH
122c
TIPS
135
sp-sp2 Sonogashira
92
Br
5
OTBDPS
Br
5
OH
129
Desproteccin
134
1.5.1.- Obtencin de (Z)-8-bromooct-7-en-1-ol (134). La desproteccin del sililter de 129, por tratamiento con n-Bu4NF en THF, permiti obtener el alcohol 134 con un 83% de rendimiento (Esquema 72).
Esquema 72
Br
5
OTBDPS
Br
5
OH
129
134
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu4NF (2.42 equiv), THF, 0 C, 6 h, 83%.
La presencia del grupo hidrxilo se confirm al aparecer en el espectro de IR una banda ancha de tensin para el enlace O-H a 3333 cm-1.
154
1.5.2.- Obtencin de (Z)-10-triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135). El acoplamiento de Sonogashira [CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina] entre el bromuro vinlico 134 y el triisopropilsililacetileno (92) transcurri satisfactoriamente, obtenindose el (Z)-10-triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135) con un 79% de rendimiento (Esquema 73).
Esquema 73
TIPS
Br
5
OH
TIPS OH
5
92
134
135
En el espectro de
H-RMN de 135 se observ la aparicin del multiplete

13
correspondiente al grupo TIPS (1.0-1.1 ppm). En el espectro de
C-RMN se
observaron las seales tpicas de eninos unidos a un grupo TIPS a 94.7 y 103.8 ppm.
1.5.3.- Obtencin (122c).
de
(Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino
La reaccin de 135 con anhdrido trflico y piridina, en tolueno a 0 C, dio lugar a 122c con un 96% de rendimiento (Esquema 74).
Esquema 74
TIPS OH
5
TIPS OTf
5
135
122c
Reactivos y condiciones de reaccin: a) Tf2O (1.65 equiv), piridina (0.96 equiv), tolueno, 0 C, 15 min, 96%.
155
Al igual que 122b, el (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9ino (122c) result ser inestable incluso a baja temperatura por lo que tuvo que ser utilizado inmediatamente despus de su preparacin. Debido a esa inestabilidad, su caracterizacin se realiz exclusivamente por RMN, observndose la aparicin en su espectro de 1H-RMN de un triplete a 4.53 ppm (J = 6.5 Hz), correspondiente a los hidrgenos vecinos al grupo triflato. La presencia de ste se comprob tambin por
13
C-RMN al aparecer el cuartete del CF3 a 118.6 ppm (JC-F = 319.0 Hz).
1.6.- SNTESIS DE CALLYBERINA C (45).
1.6.1.- Obtencin de (3Z,18Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20tetraino (132b). Cuando se hizo reaccionar el triflato 122c con el anin del (Z)-1-
triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110), generado por tratamiento con n-BuLi a -78 C, se obtuvo el producto de desplazamiento 132b con un 43% de rendimiento (Esquema 75). Como ocurra en la reaccin de sustitucin con 122b (pg 152), los intentos de mejorar el rendimiento por adicin de distintos codisolventes (HMPA, TMEDA) no condujeron a los resultados esperados.
Esquema 75
TIPS OTf +
TIPS
122c
a
110
TIPS TIPS
132b
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- n-BuLi (0.96 equiv), THF, -78 C, 10 min. 2.122c (0.30 equiv), THF, -78 C, 24 h, 43%.
156
El espectro de
H-RMN de 132b confirm la formacin del producto de
desplazamiento observndose un multiplete a 1.1-1.2 ppm, correspondiente a los dos grupos TIPS, y las seales de los hidrgenos vinlicos cis con constantes de acoplamiento de 10.9 Hz. En el espectro de
13
C-RMN son caractersticas las seales
correspondientes a los cuatro carbonos vinlicos y los ocho carbonos acetilnicos, cuatro de los cuales presentan los tpicos desplazamientos de los eninos unidos a grupos TIPS (94.7 y 103.8 ppm, y 95.4 y 103.4 ppm).
1.6.2.- Obtencin de Callyberina C (45). La desproteccin de los dos grupos triisopropilsililo de 132b, por tratamiento con n-Bu4NF en THF, permiti sintetizar Callyberina C (45) con 89% de rendimiento (Esquema 76).
Esquema 76
TIPS TIPS
132b
a
Callyberina C (45)
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu4NF (4.29 equiv), THF, 1 h, 89%.
Los datos espectroscpicos de Callyberina C (45) as sintetizada coincidieron con los detallados previamente (pg 153) as como con los descritos en la bibliografa para el producto natural.25,26
157
1.7.- RESUMEN. Se ha llevado a cabo la primera sntesis total del Callyberina C (45) empleando una ruta convergente que implic, como etapa final, la formacin del enlace central C11-C12 mediante una reaccin de sustitucin nuclefila entre el (Z)-1triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110), ya descrito para la sntesis de Callyberina B (44) (Esquema 52, pg 138), y el (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c). ste ltimo se prepar a partir del 7-t-butildifenilsililoxiheptanal (127)161 por dibromoolefinacin en condiciones de Corey-Fuchs , reduccin estereoselectiva y desproteccin para dar el bromoenol 134, reaccin de Sonogashira de ste con triisopropilsililacetileno (92) y formacin del triflato 122c (5 etapas, 56%) (Esquema 77).
Esquema 77
O
5
OTBDPS
a R
Br OTBDPS
5
127
R = Br; 128 R = H; 129

c
TIPS OR
5
Br
5
OH
R = H; 135 R = Tf; 122c
134
Reactivos y condiciones de reaccin: a) PPh3, CBr4, Et3N, CH2Cl2, 0 C, 25 min, 96%. b) n-Bu3SnH, Pd(OAc)2, PPh3, CH2Cl2, 45 min, 93%. c) n-Bu4NF, THF, 0 C, 6 h, 83%. d) 92, CuI, PdCl2(PPh3)2, piperidina, 1.5 h, 79%. e) Tf2O, piridina, tolueno, 0 C, 15 min, 96%.
161
158
Siguiendo esta secuencia se llev a cabo la primera sntesis de Callyberina C (45) en 8 etapas y con un rendimiento global del 8% (Esquema 78). La elevada inestabilidad del triflato 122c y la pobre reactividad observada para el enotriino 110 en este tipo de reacciones limitaron la eficacia de la ruta. Los datos espectroscpicos de Callyberina C (45) as sintetizada resultaron ser idnticos a los descritos en la bibliografa para el producto natural.25,26
Esquema 78
56% 5 etapas
TIPS OTf +
TIPS
22% 6 etapas
122c
a
110
R R
R = TIPS; 132b R = H; Callyberina C (45)
8% 8 etapas
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- n-BuLi, THF, -78 C, 10 min. 2.- 122c, THF, -78 C, 24 h, 43%. b) n-Bu4NF, THF, 1 h, 89%.
25 26
159
IV.- SNTESIS
DE
(R)-TRICOSA-14,20-DIENO-3,5,10,12,22-
PENTAINO-1,2-DIOL [(-)-SIPHONODIOL] (31).

El ltimo producto natural cuya sntesis se abord en el presente trabajo de Tesis fue el (-)-Siphonodiol (31). Este compuesto presenta una gran similitud estructural con Callyberina A (43) por lo que su sntesis se plante siguiendo una de las rutas utilizadas en la preparacin de sta (Ruta B, Esquema 1, pg 82) que incluira, como etapa clave, el acoplamiento de Sonogashira entre el halogenuro vinlico 85, ya descrito (Esquema 23, pg 110) y el tetrainodiol quiral 136 (Esquema 79) cuya preparacin se describir a continuacin.
Esquema 79
OH
(-)-Siphonodiol (31)
Acoplamiento sp-sp (Sonogashira)
2
OH
"Cu" "Pd"
Br CPDMS
+ OH
85
136
OH
1.1.- SNTESIS DE (R)-TRIDECA-3,5,10,12-TETRAINO-1,2-DIOL (136). La preparacin de 136 se plante siguiendo la secuencia retrosinttica descrita en el Esquema 80, que incluye como etapa final el acoplamiento de Cadiot-Chodkiewicz entre el fragmento trinico 81 y el yodoalquinodiol 137. La sntesis del 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) ya ha sido descrita con anterioridad (Esquema 3, pg 86). La preparacin del (R)-4-yodobut-3-ino-1,2-diol (137) se plante, a partir de la L-gulono-1,4-lactona (138), mediante una secuencia de reacciones que incluira: proteccin selectiva de los hidroxilos de las posiciones 5 y 6,
160
ruptura oxidativa del acetal formado 139, sntesis del yodoalquino 143 a partir del gliceraldehdo acetal 140 y desproteccin final del acetal.
Esquema 80
TIPS
81
+
OH
136
OH
I OH OH
137
Desproteccin del acetal
O H O O
I O O
140
Ruptura oxidativa
Yodoalquinilacin
143
O HO HO O O O HO
O O OH HO
Proteccin selectiva
OH
139
138
Se ha elegido como intermedio sinttico el 2,3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehdo (140), frente a otros acetales ms comnmente utilizados como el 2,3-O-isopropilidenL-gliceraldehdo, ya que se ha descrito que este acetal derivado de la ciclohexanona presenta mejores propiedades desde el punto de vista experimental.163 Por una parte, su mayor lipofilia permite una mejor extraccin de las fases acuosas y, por otra, su
163
Schmid, C. R.; Bradley, D. A. Synthesis 1992, 587.
161
mayor peso molecular evita los inconvenientes de trabajar con un producto excesivamente voltil.
1.1.1.- Obtencin de 5,6-O-ciclohexiliden-L-gulono-1,4-lactona (139). El tratamiento de la L-gulono-1,4-lactona comercial (138) con el dimetilacetal de la ciclohexanona (141) y cido canforsulfnico en DMF163 dio lugar al producto de proteccin selectiva de los alcoholes de las posiciones 5 y 6 con un 83% de rendimiento (Esquema 81).
Esquema 81
O O HO HO O OH OH + MeO OMe a HO HO O O O
138
141
139
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CSA (0.02 equiv), DMF, 3 das, 83%.
La estructura de 139 qued confirmada por la aparicin en el espectro de 1H-RMN de las seales del grupo ciclohexilo junto con las de los hidroxilos de las posiciones 2 y 3 (5.78 y 5.33 ppm respectivamente). En el espectro de carbono cuaternario del acetal a 109.4 ppm.
13
C-RMN es caracterstico el
1.1.2.- Obtencin de 2,3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehdo (140). La ruptura oxidativa de 139, con un sistema KIO4/KHCO3,163 permiti obtener el aldehdo 140 con un excelente rendimiento (92%) (Esquema 82). Al igual que el resto de acetales de gliceraldehdo, el 2,3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehdo (140) tiende a polimerizar con el tiempo por lo que se us inmediatamente en la reaccin siguiente.
162
Esquema 82
O HO HO O O O a H
O O O
139
140
Reactivos y condiciones de reaccin: a) KIO4 (2.10 equiv), KHCO3 (2.10 equiv), THF/H2O, 8 h, 92%.
La presencia del grupo aldehdo se confirm por 1H-RMN,
13
C-RMN e IR al
aparecer las seales tpicas a 9.71 ppm, 202.1 ppm y 1736 cm-1 respectivamente. La rotacin ptica especfica de este compuesto result ser []D = - 58.0 (c 3.4, CHCl3) [bibliogrfico:164a []D = + 61.2 (c 3.4, benceno) para el enantimero], lo que significaba una pureza ptica del 95%.
1.1.3.- Obtencin de (R)-1,2-O-ciclohexilidendioxi-4,4-diyodobut-3-eno (142). La sntesis del (R)-1,2-O-ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143) a partir del gliceraldehdo acetal 140 se plante siguiendo la nica la metodologa descrita en la bibliografa que permite la transformacin directa de aldehdos en yodoalquinos165 y que consiste en el tratamiento con CHI3, PPh3 y t-BuOK, a 0 C, seguido de la adicin de un exceso de t-BuOK. La reaccin transcurre a travs de un diyodoalqueno intermedio que no se aisla. La eleccin de la temperatura en la segunda etapa de la transformacin resulta crucial dado que permite orientar la reaccin hacia la obtencin del diyodoalqueno, del yodoalquino o del alquino terminal (Tabla X).
164
a) Sugiyama, T.; Sugawara, H.; Watanabe, M.; Yamashita, K. Agric. Biol. Chem. 1984, 48, 1841. Michel, P.; Rassat, A. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8579.
b) Grauert, M.; Schllkopf, U. Liebigs Ann. Chem. 1985, 1817.

165
163
O R H
CHI3, PPh3, t-BuOK 0 C
I R
I H
t-BuOK
T R
t-BuOK
T R
Tabla X
T - 78 C Producto de Reaccin % 80
R H
- 50 C t.a.
I I
I R
R
97 91
En nuestro caso, el tratamiento del 2,3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehdo (140) con CHI3, PPh3, t-BuOK , a 0 C, seguido de una nueva adicin de t-BuOK a -78 C, condujo a una mezcla (1.1:1) de diyodoalqueno 142 y yodoalquino 143. Cuando se repiti la misma secuencia aumentando la temperatura de la segunda etapa (- 55 C) se obtuvo de nuevo una mezcla, pero en esta ocasin del yodoalquino 143 y el alquino terminal 144 (aprox. 1:1), que no logr separarse al poseer ambos compuestos el mismo Rf (Esquema 83).
Esquema 83
O H O O ab I I O O +
I O O + O O
140
142
143
144
Reactivos y condiciones de reaccin: a) 1.- CHI3 (1.20 equiv), PPh3 (1.43 equiv), t-BuOK (1.50 equiv), THF, 0 C. 2.- t-BuOK (1.50 equiv), - 78 C, 29% de 142 + 27% de 143. b) 1.- CHI3 (1.32 equiv), PPh3 (1.35 equiv), t-BuOK (1.52 equiv), THF, 0 C. 2.- t-BuOK (1.52 equiv), - 55 C, 65%, 143 + 144 (1:1).
Ensayos a temperaturas intermedias condujeron igualmente a mezclas de compuestos sin que se pudiese encontrar una temperatura idnea para la obtencin del yodoalquino acetal 143 como nico producto. Se decidi entonces realizar su
164
sntesis por pasos, aislando el diyoduro vinlico intermedio 142. ste se prepar con un buen rendimiento (84%) por tratamiento de 140 con CHI3, PPh3 y t-BuOK a 0 C (Esquema 84).
Esquema 84
O H O O a I I O O
140
142
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CHI3 (1.25 equiv), PPh3 (1.37 equiv), t-BuOK (1.50 equiv), THF, 0 C, 4.5 h, 84%.
La estructura de 142 se confirm por 1H-RMN, al observarse un doblete a 7.15 ppm, correspondiente al hidrgeno vinlico. La presencia de los dos yodos en la molcula se confirm al aparecer en su espectro de apantallada (13.4 ppm).
13
C-RMN una seal vinlica muy
1.1.4.- Obtencin de (R)-1,2-O-ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143). La sntesis del yodoalquino 143 se llev a cabo por tratamiento del (R)-1,2-Ociclohexilidendioxi-4,4-diyodobut-3-eno (142) con n-Bu4NF, empleando condiciones descritas en la bibliografa para la obtencin de bromoalquinos a partir de los correspondientes 1,1-dibromoalquenos.166 La reaccin transcurri en condiciones suaves, obtenindose el (R)-1,2-O-ciclohexilidenedioxi-4-yodobut-3-ino (143) con un excelente rendimiento (95%) (Esquema 85).
166
a) Nicolaou, K. C.; Prasad, C. V. C.; Somers, P. K.; Hwang, C. K. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5330.
b) Daz, D.; Martn, T.; Martn, V. S. J. Org. Chem. 2001, 66, 7231.
165
Esquema 85
I I I O O a O O
142
143
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu4NF (3.02 equiv), THF, 0 C, 27 h, 95%.
En el espectro de 1H-RMN de 143 se observa el sistema ABX (3.92, 4.13 y 4.82 ppm) con J = 8.0, 6.4 y 6.1 Hz, correspondiente a los hidrgenos vecinos a los oxgenos. De nuevo, la presencia de una seal especialmente apantallada (3.5 ppm) en el espectro de 13C-RMN confirm la formacin del yodoalquino. La rotacin ptica del yodoalquino 143 result ser []D = -36.6 (c 0.31, CHCl3) [bibliogrfico:167 []D = -37.5 (c 1.08, CHCl3)], lo que significaba una pureza ptica del 98%.
1.1.5.- Obtencin del (R)-4-yodobut-3-ino-1,2-diol (137). Cuando se abord la desproteccin del acetal 143 en las condiciones descritas en la bibliografa [HCl/MeOH 15%],165 se obtuvo el producto de desproteccin 137 con un pobre rendimiento (31%), recuperndose producto de partida 143 despus de cuatro das de reaccin. Cuando se aplicaron condiciones ms drsticas [HCl/MeOH 6N]168 se consigui la desproteccin total del acetal, en 3 h a 0 C, obtenindose el compuesto 137 con un rendimiento moderado (60%). Finalmente se decidi llevar a cabo la desproteccin utilizando resina Dowex 50WX8 en MeOH169 lo que permiti sintetizar en este caso, despus de tres das de reaccin, el diol 137 con un excelente rendimiento (94%) (Esquema 86).
165 167 168
Michel, P.; Rassat, A. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8579. Samizu, K.; Ogasawara, K. Chem. Lett. 1995, 543 Pearson, W. H.; Guo, L. Y.; Jewell, T. M. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2175.
166
Esquema 86
I O O OH a I OH
143
137
Reactivos y condiciones de reaccin: a) Dowex 50WX8, MeOH, 3 das, 94%.
La estructura de 137 qued confirmada por la desaparicin de las seales del grupo protector en los espectros de 1H-RMN y
13
C-RMN as como por la aparicin, en
su espectro de IR, de dos bandas anchas correspondientes a los grupos hidroxilo a 3334 y 3283 cm-1. La rotacin ptica del yodoalquinodiol as preparado result ser []D = - 5.11 (c 0.47, EtOH), un valor muy diferente al descrito en la bibliografa para su enantimero170 ([]D = + 12.5 (c 0.3, EtOH)). El (R)-4-yodobut-3-ino-1,2-diol (137) constitua un intermedio clave en la sntesis de (-)-Siphonodiol (31) ya que se trataba del fragmento que aportaba el centro quiral. Aunque la configuracin R del carbono asimtrico vena inequvocamente determinada por su preparacin a partir de la L-gulono-1,4-lactona comercial (138), el valor obtenido para su rotacin ptica especfica arrojaba dudas acerca de su pureza enantiomrica.170 Por lo tanto, se decidi determinar sta de manera inequvoca utilizando otras metodologas. Se intent calcular el exceso enantiomrico de 137 mediante HPLC-quiral (columna Chiracel OD-H, hexano/etanol 90:10), pero el solapamiento de los picos correspondientes a los dos enantimeros no permiti una integracin fiable de sus reas. Se opt entonces por el empleo de un agente de derivatizacin quiral [cido (R)-metoxifenilactico, (R)-MPA]171 que permiti transformar la mezcla enantiomrica de
169 170 171
Evans, D. A.; Burch, J. D. Org. Lett. 2001, 3, 503. Wang, G. X.; Iguchi, S.; Hirama, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 2146. a) Dale, J. A.; Mosher, H. S. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 3732. b) Parker, D. Chem. Rev. 1991, 91,
1441.
167
dioles en dos disteres diastereoismeros que pudieron ser distinguidos por espectroscopa de
1
H-RMN (Esquema 87). De la integracin de la seal
correspondiente a H2 en cada uno de los diastereoismeros se pudo calcular un exceso enantiomrico que result ser 94%.
Esquema 87
I OH OH
(R)-MPA EDC, DMAP CH2Cl2
I
2
O O Ph O H O Ph OMe +
I
2
O O Ph O H O Ph OMe
OMe
OMe
137
Esta metodologa se repiti posteriormente para cada uno de los intermedios en la sntesis de (-)-Siphonodiol (31), obtenindose en todos los casos ee 94%, demostrando que no se perda integridad estereoqumica en ninguna de las etapas de sntesis.
1.1.6.- Obtencin de (R)-13-triisopropilsililtrideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (145). El acoplamiento sp-sp entre el 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) y el (R)-4yodobut-3-ino-1,2-diol (137), en las condiciones de Alami [CuI, piperidina], condujo al tetrainodiol 145 con un 83% de rendimiento (Esquema 88).
168
Esquema 88
I + TIPS OH OH
81
a
137
TIPS
OH
145
OH
En el espectro de 1H-RMN 145 se observ la seal correspondiente al TIPS, junto con un multiplete a 3.7-3.8 ppm (2H) y un triplete a 4.50 ppm (1H), correspondientes a los hidrgenos de los carbinoles. En el espectro de
13
C-RMN aparecieron dos seales
a 65.1 y 70.8 ppm correspondientes a los nuevos carbonos acetilnicos cuaternarios.
1.1.7.- Obtencin de (R)-trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136). El tratamiento de 145 con n-Bu4NF en THF permiti obtener el producto desprotegido 136 con un rendimiento cuantitativo (Esquema 89).
Esquema 89
a TIPS OH OH OH OH
145
136
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu4NF (3.00 equiv), THF, 6 h, cuantitativo.
169
La presencia de un alquino terminal se confirm por la aparicin en el espectro de

1
H-RMN de un triplete a 1.96 ppm, en el espectro de
13
C-RMN de una seal a 66.3
ppm, y en el espectro de IR de la banda de tensin CH a 3273 cm-1.
1.2.- SNTESIS DE (-)-SIPHONODIOL (31).
1.2.1.- Obtencin de (R)-23-[(3-cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14,20-dieno-3,5,10,12, 22-pentaino-1,2-diol (146). El acoplamiento, en las condiciones de Sonogashira optimizadas para el acoplamiento de 1,3-diinos [CuI, PdCl2(PPh3)2, pirrolidina], entre el bromuro cis 85 y el (R)-trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136) dio lugar al producto deseado 146 con un 67% de rendimiento (Esquema 90).
Esquema 90
Br CPDMS
OH
85
a
136
OH
OH CPDMS OH
146
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI (0.15 equiv), PdCl2(PPh3)2 (0.12 equiv), pirrolidina, 3 h, 67%.
La complejidad del espectro de 1H-RMN de 146 confirm la obtencin del producto de acoplamiento siendo caractersticas, adems de las seales del grupo protector, las de los hidrgenos vinlicos [5.49 (2H), 5.98 y 6.05 ppm] con J = 10.8 Hz y las de los hidrgenos vecinos a los grupos hidroxilo (3.7-3.8 y 4.5-4.6 ppm). En su espectro de
13
C-RMN se observan seales para cuatro carbonos vinlicos y diez carbonos
acetilnicos, destacando como seales caractersticas las correspondientes a los

170
carbonos unidos a los grupos hidroxilo (63.6 y 66.3 ppm) y la seal a 72.5 ppm correspondiente al nuevo carbono acetilnico cuaternario.
1.2.2.- Obtencin de (-)-Siphonodiol (31). La desproteccin del grupo de silicio de 146, por tratamiento con n-Bu4NF en THF, permiti obtener (-)-Siphonodiol (31) con un rendimiento del 73% (Esquema 91).
Esquema 91
OH CPDMS OH
146
a
OH OH
Reactivos y condiciones de reaccin: a) n-Bu4NF (2.73 equiv), THF, 2h, 73%.
(-)-Siphonodiol (31) as sintetizado se caracteriz, tanto por RMN como por EM e IR, comprobndose que sus datos coincidan con los descritos para el producto natural.22,23 En el espectro de 1H-RMN se observaron como seales ms significativas un singulete a 3.09 ppm correspondiente al enino terminal, dos multipletes a 3.7-3.8 y 4.4-4.5 ppm correspondientes a los hidrgenos vecinos a los grupos hidroxilo y dos multipletes a 5.4-5.5 y 5.9-6.1 ppm correspondientes a los hidrgenos vinlicos. El espectro de
13
C-RMN confirm la presencia de cuatro carbonos vinlicos, nueve
carbonos acetilnicos cuaternarios, dos carbinoles y un CH acetilnico, cuya existencia se corrobor tambin por espectroscopa de IR al observarse una banda de
22 23
Tada, H.; Yasuda, F. Chem. Lett. 1984, 779. Fusetani, N.; Sugano, M.; Matsunaga, S.; Hashimoto, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4311.
171
tensin a 3294 cm-1, junto con una banda de tensin a 3373 cm-1 correspondiente a los grupos hidroxilo.
1.3.- RESUMEN. Se ha llevado a cabo la primera sntesis total de (-)-Siphonodiol (31) mediante una ruta convergente que implic, como etapa final, la formacin del enlace central C13-C14 por acoplamiento de Sonogashira entre el (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil) dimetilsilil]deca-3,9-dien-1-ino (85), ya descrito en la sntesis de Callyberina A (43) (Esquema 23, pg 110), y el (R)-trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136). La preparacin de 136 se realiz a partir de L-gulono-1,4-lactona (138) mediante una secuencia de reacciones que incluy: proteccin selectiva de los grupos hidroxilo en posiciones 5 y 6, ruptura oxidativa para obtener el 2,3-O-ciclohexiliden-Lgliceraldehdo (140), diyodoolefinacin y eliminacin para obtener el yodoalquino 143. La desproteccin del acetal de 143, seguida de acoplamiento de Sonogashira del yododiol obtenido 137 con el 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) y desproteccin final del grupo TIPS dio lugar a 136 con un rendimiento global del 48% despus de 7 etapas (Esquema 92).
172
Esquema 92
O O HO HO O OH OH + MeO OMe a HO HO O O O b H
X O O
138
141
139
X = O; 140 X = CI2; 142

d I
I OH OH f R OH OH e O
137
143
R = TIPS; 145 R = H; 136
TIPS
81
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CSA, DMF, 3 das, 83%. b) KIO4, KHCO3, THF/MeOH, 8 h, 92%. c) CHI3, PPh3, t-BuOK, THF, 0 C, 4.5 h, 84%. d) n-Bu4NF, THF, 0 C, 27 h, 95%. e) Dowex 50WX8, MeOH, 3 das, 94%. f) CuI, piperidina, 6 h, 83%. g) n-Bu4NF, THF, 6 h, cuantitativo.
La reaccin de Sonogashira del (R)-trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136), que porta la subunidad de diino terminal, con el bromuro vinlico 85 se llev a cabo en las condiciones optimizadas para Callyberina A (43) (Esquema 32, pg 119), obtenindose el (R)-23-[(3-cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14,20-dieno-3,5,10,12,22-pentaino-1,2-diol (146) con un 67% de rendimiento. Finalmente, la desproteccin del grupo CPDMS dio lugar a (-)-Siphonodiol (31), con un rendimiento del 73%. Siguiendo esta secuencia se llev a cabo la sntesis de (-)-Siphonodiol (31) en 9 etapas y con un rendimiento global del 23.5% (Esquema 93).
173
Esquema 93
49% 4 etapas Br CPDMS
48% 7 etapas
OH
85
a
136
OH
14
13
OH OH b 23.5% 9 etapas
R = CPDMS; 146 R = H; (-)-Siphonodiol (31)
Reactivos y condiciones de reaccin: a) CuI, PdCl2(PPh3)2, pirrolidina, 3 h, 67%. b) n-Bu4NF, THF, 2h, 73%.
Los datos espectroscpicos de (-)-Siphonodiol (31) as sintetizado resultaron ser idnticos a los descritos en la bibliografa para el producto natural.22,23
22 23
Tada, H.; Yasuda, F. Chem. Lett. 1984, 779. Fusetani, N.; Sugano, M.; Matsunaga, S.; Hashimoto, K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4311.
174
CONCLUSIONES
Conclusiones
A lo largo de la presente memoria se han descrito las sntesis totales y estereoselectivas de las Callyberinas A-C (43-45) y el (-)-Siphonodiol (31), poliacetilenos aislados de esponjas de la familia Callyspongiidae. La sntesis total de Callyberina A (43) se plante siguiendo dos rutas convergentes alternativas que incluyeron como etapas finales un acoplamiento cruzado sp-sp catalizado por Cu (Ruta A) o un acoplamiento cruzado sp-sp2 catalizado por Cu y Pd (Ruta B). La primera de las rutas (Ruta A) requiri de la preparacin de los
correspondientes sintones mediante reacciones que incluyeron, como etapas ms importantes para la mejor de sus variantes: proteccin selectiva de 1,diinos (pg 87), bromoolefinacin estereoselectiva de aldehdos (pg 95), monoacoplamiento de Sonogashira sobre un dibromuro simtrico (pg 110) y finalmente un acoplamiento sp-sp (reaccin de Cadiot-Chodkiewicz) (pg 113). De esta manera se obtuvo Callyberina A (43) con un 19% de rendimiento global despus de 8 etapas. En la segunda de las rutas (Ruta B) se aprovech la existencia de
metodologa eficaz para la preparacin de cada uno de los sintones, por lo nicamente se requiri la optimizacin de la reaccin de acoplamiento sp-sp2 entre un bromuro vinlico y un diino terminal (pg 119), obtenindose de esta manera Callyberina A (43) con un 16% despus de 8 etapas. La sntesis total de Callyberina B (44) se llev a cabo mediante una ruta sinttica convergente equivalente a la ruta B descrita para Callyberina A (43), que necesit de la preparacin de uno de los sintones mediante una secuencia de reacciones que incluy como etapas ms importantes: acoplamiento sp-sp utilizando trimetilsililacetileno (pg 131) y yodoolefinacin estereoselectiva de un aldehdo (pg 134). De esta manera se prepar Callyberina B (44) con un rendimiento global del 14% despus de 8 etapas. La sntesis total de Callyberina C (45) se llev a cabo mediante una ruta convergente en la que la etapa clave consisti en una reaccin de sustitucin nuclefila de un triflato convenientemente funcionalizado por un diino terminal. La inestabilidad de los triflatos primarios unida a la baja reactividad del diino terminal hacia la reaccin de sustitucin nuclefila limit el xito de la sntesis, obtenindose Callyberina C (45) con un 8% de rendimiento despus de 8 etapas.
177
Por ltimo, se realiz la primera sntesis total de (-)-Siphonodiol (31) mediante una ruta convergente anloga a la Ruta B descrita para la preparacin de Callyberina A (43). Para ello se requiri de la preparacin de uno de los sintones de manera estereoselectiva, mediante una secuencia de reacciones que incluy: proteccin selectiva de 1,2-dioles (pg 162), conversin de un aldehdo en un yodoalquino (pg 166) y desproteccin de acetales (pg 167). De esta manera se obtuvo (-)-Siphonodiol (31) con un rendimiento global del 23.5% despus de 9 etapas. En todos los casos los compuestos fueron caracterizados exhaustivamente (RMN, Masas, EMAR, IR), resultando los datos espectroscpicos de los productos sintticos idnticos a los descritos para los productos naturales. Cabe destacar que hasta la fecha no se ha descrito ninguna sntesis total para las Callyberinas A-C (43-45) y el (-)-Siphonodiol (31), constituyendo este trabajo el primero que aborda la preparacin estereoselectiva de estos compuestos.
178
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
Procedimiento Experimental
METODOLOGA GENERAL
Todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmsfera inerte de argn C-50 desoxigenado y seco con agitacin magntica y, salvo que se indique lo contrario, a temperatura ambiente. Para las reacciones que exigieron condiciones de temperatura de 0 C o menores se emplearon, respectivamente, baos de hielo/agua y baos de hielo seco/acetona. El material de vidrio empleado en las operaciones que exigieron condiciones anhidras se sec por calentamiento a 120 oC durante 12 horas. Adicionalmente, los matraces de reaccin se secaron por calentamiento a la llama y se enfriaron a continuacin bajo corriente de argn seco. La transferencia de disolventes y de disoluciones anhidras se efectu utilizando jeringas o cnulas que se secaron previamente de la forma descrita y que se guardaron en un desecador con KOH. Los disolventes utilizados en las reacciones se purificaron siguiendo los procedimientos descritos en la bibliografa172 y se emplearon anhidros tras destilacin, inmediatamente antes de ser utilizados, bajo atmsfera inerte de argn en presencia de un agente desecante adecuado. Los agentes desecantes empleados fueron los siguientes: Na/benzofenona, para THF; CaH2, para benceno, CH2Cl2 y tolueno; Na2SO4 anhidro, para acetona. Todas las aminas se destilaron (sobre CaH2: Et3N, i-Pr2NH y piridina; sobre BaO: piperidina y pirrolidina), as como el DMSO y la DMF (sobre tamices moleculares Sieves 4 ), se guardaron sobre tamices moleculares Sieves 4 y se desoxigenaron mediante corriente de argon previamente a su utilizacin. Para la cromatografa en capa fina se emple gel de slice GF-254 Merck. Los cromatogramas se visualizaron por exposicin a luz UV de 254 nm y se revelaron, en general, por tratamiento con disolucin etanlica al 10% de cido fosfomolbdico y posterior calentamiento. En particular, los compuestos que presentan hidrgenos
172
Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals; Pergamon Press: Oxford; 1998.
181
acetilnicos terminales se revelaron con Hannesian o disolucin de KMnO4. Para la cromatografa a presin en columna se utiliz gel de slice 60 (230-240 mesh) Merck. Las rotaciones pticas se midieron en un polarmetro digital JASCO DIP-370, empleando una lmpara de Na (589 nm) y una cubeta de 5 cm. Los valores de concentracin de la muestra se dan en g/100 mL. Los puntos de fusin se realizaron en un aparato Buchi. Los espectros de
Resonancia
Magntica
Nuclear
se
registraron
en
espectrmetros Bruker AMX-250, Bruker AMX-300, Varian Mercury-300, Varian Inova-400 y Bruker DRX-500 a 298 K. Los disolventes deuterados utilizados fueron CDCl3, C6D6, DMSO-d6 y CD3OD. Los espectros de 13C-RMN rutinarios se realizaron con desacoplamiento de banda ancha (BB) y la multiplicidad de la seal se asign por aplicacin de la secuencia DEPT-135. Los desplazamientos qumicos se expresan en unidades en partes por milln (ppm) y a campo bajo respecto al tetrametilsilano (TMS), utilizado como referencia interna. Los datos espectroscpicos de 1H-RMN se exponen de la siguiente manera: desplazamiento qumico, ; integracin de la seal; multiplicidad de la seal (s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; q, quintuplete y m, multiplete); constante de acoplamiento, J; asignacin de la seal. Las constantes de acoplamiento J, se expresan en hertzios (Hz) y se refieren a multiplicidades aparentes, no a verdaderas constantes de acoplamiento. Los datos espectroscpicos de seal. Los espectros de masas por Impacto Electrnico de baja resolucin (IE) y por Impacto Electrnico de alta resolucin (EMAR) se realizaron, respectivamente, en un espectrmetro Hewlett-Packard 5988A, operando a 70 eV, y en un espectrmetro Autospec. Los espectros de masas por Ionizacin Qumica (IQ) se realizaron en metano y se midieron en espectrmetros Autospec y Trace-MS. Los espectros de infrarrojo (IR) se registraron en un espectrofotmetro Bruker IFS-66V utilizando pastillas de CsI de 0.1 mm. Las frecuencias de vibracin se expresan en centmetros recprocos (cm-1). Las bandas se caracterizan como f, fuerte; m, media; d, dbil.
182
13
C-RMN se exponen de
la siguiente manera: desplazamiento qumico, ; tipo de carbono, asignacin de la
Los anlisis elementales se realizaron en un Analizador Elemental TERMO FINNIGAN, modelo FLASH 1112, con una precisin < 0.3% absoluto y una reproducibilidad < 0.2% absoluto.
183
1-Triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91).
Procedimiento 1:
NIS, AgNO3 TIPS acetona TIPS
92
91
Sobre una disolucin de triisopropilsililacetileno (92) (2.00 mL, 1.62 g, 8.88 mmol) en acetona (120 mL) se aadi NIS (2.66 g, 11.81 mmol) y AgNO3 (1.03 g, 6.04 mmol) y la mezcla de reaccin se agit durante 18 h. La suspensin resultante se verti sobre agua/hielo, observndose la aparicin de un precipitado que se elimin por filtracin sobre Celita y se lav abundantemente con AcOEt. La fase orgnica se lav con H2O (3 x 120 mL) y disoluciones acuosas saturadas de Na2S2O3 (2 x 120 mL) y de NaCl (2 x 120 mL), se sec con Na2SO4 (anh) y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 2.73 g (cuantitativo) de un aceite incoloro que se identific como el 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91).
Procedimiento 2:
1.- MeLiLiBr, THF, -78 oC TIPS 2.- I2, THF, -78 oC a t.a. TIPS
92
91
Sobre una disolucin de triisopropilsililacetileno (92) (4.00 mL, 3.24 g, 17.77 mmol) en THF (20 mL), enfriada a -78 C, se adicion MeLiLiBr (1.5 M en Et2O, 12.00 mL, 18.00 mmol) y se agit a esa temperatura durante 1 h. Se aadi entonces, gota a gota a esa temperatura, una disolucin de I2 (5.08 g, 20.00 mmol) en THF (30 mL) y se dej reaccionar 1.5 h a t.a. Se diluy la mezcla de reaccin en disolucin acuosa saturada de NaCl (50 mL) y la fase orgnica se extrajo con Et2O (3 x 40 mL). Las fases orgnicas combinadas se lavaron con disolucin acuosa saturada de Na2S2O3 (3 x 100 mL), se secaron con Na2SO4 (anh), se filtraron y se concentraron a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano), obtenindose 5.30 g
184
(96%) de un aceite incoloro que se identific como el 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91).

1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.0-1.1 (21H, m, i-Pr3Si). C-RMN (75.48 MHz, CDCl3): 11.4 (CH, i-Pr3Si), 18.5 (CH3, i-Pr3Si), 19.9
13
(C2I), 100.8 (C1).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
100 ppm (t1)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
185
1-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88).
CPDMS 1.- EtMgBr, THF 2.- CPDMSCl CPDMS
88
+ CPDMS
87
89
Sobre una disolucin de hepta-1,6-diino (87) (2.00 mL, 1.62 g, 17.58 mmol) en THF (17 mL) se aadi, gota a gota, una disolucin de EtMgBr (1.00 M en THF, 15.20 mL, 15.20 mmol) y la mezcla resultante se dej reaccionar durante 2.5 h. Sobre la suspensin obtenida se aadi, gota a gota, una disolucin de cloruro de (3-cianopropil)dimetilsililo (2.21 mL, 2.19 g, 13.54 mmol) en THF (3 mL) y se dej reaccionar durante 12 h. La mezcla de reaccin se diluy en Et2O (20 mL) y se lav con disoluciones acuosas saturadas de NH4Cl (40 mL), NaHCO3 (2 x 40 mL) y NaCl (2 x 40 mL), se sec con Na2SO4 (anh), se filtr y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 70:30), obtenindose 2.28 g (77%) de un aceite amarillo que se identific como el 1-[(3cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88) y 0.38 g (16%) de un aceite naranja que se identific como el 1,7-bis[(3-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (89).
Datos espectroscpicos de 88:

1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 0.14 (6H, s, Me2Si), 0.7-0.8 (2H, m, 2H1), 1.7-
1.8 (4H, m, 2H4 + 2H2), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz, H7), 2.3-2.4 (6H, m, 2H3 + 2H5 + 2H3).
13
C-RMN (62.90 MHz, CDCl3): -2.0 (CH3, Me2Si), 15.5 (CH2, C1), 17.2 (CH2,
C5), 18.5 (CH2, C3), 20.1 (CH2, C2), 20.3 (CH2, C3), 27.1 (CH2, C4), 68.8 (CH, C7), 82.9 (C6), 83.0 (C1), 107.7 (C2), 119.4 (CN). EM (IE+) m/e (%): 217 (M+, 4), 216 (14), 202 (35), 188 (52), 174 (29), 147 (100), 133 (13),126 (16),121 (79).
186
EMAR: calculada para C13H19NSi: 217.1287; encontrada: 217.1289. IR (CsI): 3296 (f; CH), 2246 (d; CN), 2118 (d; CC), 1251 (f; SiCH3).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
120 110 ppm (t1)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
187

1
1.8 (6H, m, 2H4 + 4H2), 2.3-2.4 (8H, m, 2H3 + 2H5 + 4H3).

13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): -1.7 (CH3, Me2Si), 15.5 (CH2, C1), 18.9 (CH2, C3
+ C5), 20.3 (CH2, C2), 20.5 (CH2, C3), 27.4 (CH2, C4), 83.0 (C1 + C7), 107.3 (C2 + C6), 119.5 (CN). EM (IQ+) m/e (%): 343 (MH+, 38), 327 (36), 275 (38), 274 (86), 126 (100). EMAR: calculada para C19H31N2Si2: 343.2026; encontrada: 343.2031. IR (CsI): 2245 (d; CN), 2173 (d; CC), 1252 (f; SiCH3).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
188
120 110 ppm (t1)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
189
1-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1,6-diino (90).
I2, DBU CPDMS tolueno CPDMS I
88
90
Sobre una disolucin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88) (5.20 g, 23.92 mmol) en tolueno (50 mL) se adicion I2 (9.11 g, 35.88 mmol). Una vez disuelto, se aadi DBU (5.40 mL, 5.51 g, 36.24 mmol) y la mezcla de reaccin se dej reaccionar durante 35 min. Se diluy con Et2O (10 mL) y la fase orgnica se lav con disoluciones acuosas saturadas de Na2S2O3 (2 x 15 mL) y NaCl (2 x 15 mL), se sec con Na2SO4 (anh), se filtr y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 80:20), obtenindose 7.66 g (93%) de un aceite incoloro que se identific como el 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta1,6-diino (90).
1
1.8 (4H, m, 2H4 + 2H2), 2.3-2.5 (6H, m, 2H3 + 2H5 + 2H3).

13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): -6.1 (C7I), -1.5 (CH3, Me2Si), 15.9 (CH2, C1),
19.0 (CH2, C3), 20.0 (CH2, C5), 20.5 (CH2, C2), 20.7 (CH2, C3), 27.5 (CH2, C4), 83.3 (C1), 93.4 (C6), 107.4 (C2), 119.6 (CN). EM (IQ+) m/e (%): 344 (MH+, 5), 343 (M+, 3), 275 (10), 216 (49), 202 (34), 126 (100), 91 (40). EMAR: calculada para C13H19INSi: 344.0331; encontrada: 344.0331. IR (CsI): 2245 (m; CN), 2173 (f; CC), 1251(f; SiCH3).
190
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
120 110 ppm (t1)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
191
9-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (93).
Procedimiento 1a:
CPDMS
88 +
I TIPS
CuI piperidina CPDMS TIPS
91
93
Sobre una disolucin de 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91) (0.25 g, 0.81 mmol) y 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88) (0.40 g, 1.84 mmol) en piperidina (0.50 mL), desoxigenada y enfriada a 0 C, se aadi CuI (0.015 g, 0.08 mmol) y la mezcla resultante se agit a 0 C durante 5 min y a t.a. durante 1 h. Se aadi disolucin acuosa saturada de NH4Cl (2 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 2 mL). Las fases orgnicas combinadas se lavaron con disolucin acuosa saturada de NaCl (2 x 5 mL), se secaron con Na2SO4 (anh.) y se concentraron a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 90:10) obtenindose 0.24 g (74%) de un aceite amarillo que se identific como el 9-[(3cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (93).
Procedimiento 1b:
CPDMS
90 +
TIPS
CuI piperidina CPDMS TIPS
92
93
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para este mismo compuesto (Procedimiento 1a: pg 192), se hizo reaccionar una disolucin de 1-[(3cianopropil)dimetilsilil]-7-yodohepta-1,6-diino
192
(90)
(0.12
g,
0.35
mmol)
triisopropilsililacetileno (92) (0.20 mL, 0.16 g, 0.89 mmol) en piperidina (0.50 mL), desoxigenada y enfriada a 0 C, con CuI (0.007 g, 0.035 mmol) durante 7 h a esa temperatura. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 90:10) obtenindose 0.07 g (50%) de un aceite amarillo que se identific como el 9-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (93).
Procedimiento 2:
CPDMS
88 +
I TIPS
CuI, Pd2dba3, LiI Et3N, DMSO CPDMS TIPS
91
93
Sobre una suspensin de CuI (0.009 g, 0.05 mmol), Pd2dba3 (0.045 g, 0.04 mmol) y LiI (0.04 g, 0.30 mmol) en DMSO (6 mL), desoxigenada y enfriada a 0 C, se aadi gota a gota una disolucin de 1-triisopropilsilil-2-yodoacetileno (91) (0.50 g, 1.62 mmol) y 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]hepta-1,6-diino (88) (0.38 g, 1.75 mmol) en DMSO (6 mL) y la mezcla resultante se agit a 0 C durante 10 min. Sobre la mezcla de reaccin se adicion, tambin gota a gota, Et3N (0.56 mL, 0.41 g, 4.04 mmol) y se dej reaccionar a t.a. durante 14 h. Se aadi disolucin acuosa saturada de NH4Cl (10 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 15 mL). Las fases orgnicas combinadas se lavaron con disoluciones acuosas saturadas de NH4Cl (2 x 50 mL), Na2S2O3 (3 x 50 mL) y NaCl (2 x 50 mL), se secaron con Na2SO4 (anh) y se concentraron a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 90:10) obtenindose 0.45 g (71%) de un aceite amarillo que se identific como el 9-[(3cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (93).
1
1.1 (21H, m, i-Pr3Si), 1.7-1.8 (4H, m, 2H6 + 2H2), 2.3-2.4 (6H, m, 2H5 + 2H7 + 2H3).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): -1.6 (CH3, Me2Si), 11.3 (CH, i-Pr3Si), 15.9 (CH2,
C1), 18.4 (CH2, C5), 18.6 (CH3, i-Pr3Si), 19.1 (CH2, C7), 20.5 (CH2, C2), 20.7 (CH2, C3), 27.2 (CH2, C6), 66.5 (C3), 77.4 (C1), 80.5 (C4), 83.5 (C9), 89.8 (C2), 107.2 (C8), 119.6 (CN).
193
EM (IE+) m/e (%): 397 (M+, <1), 354 (100), 242 (3), 183 (3), 157 (3), 105 (2). EMAR: calculada para C24H39NSi2: 397.2621; encontrada: 397.2617. IR (CsI): 2246 (d; CN), 2224, 2174, 2104 (f; CC), 1251 (f; SiCH3).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
120 110 ppm (t1)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
194
1-Triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81).
K2CO3 CPDMS TIPS THF/MeOH TIPS
93
81
Sobre una disolucin de 9-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililnona-1,3,8triino (93) (0.45 g, 1.13 mmol) en una mezcla 1:1 THF/MeOH (22 mL) se aadi K2CO3 (anh) (0.64 g, 4.63 mmol) y la suspensin se dej reaccionar durante 1 h. Se diluy con una mezcla 1:2 Et2O/H2O (24 mL) y la fase orgnica extrada se lav con H2O (2 x 10 mL) y disolucin acuosa saturada de NaCl (3 x 10 mL), se sec con Na2SO4 (anh), se filtr y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 98:2), obtenindose 0.29 g (94%) de un aceite amarillo que se identific como el 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81).
1
H-RMN (500.14 MHz, CDCl3): 1.0-1.1 (21H, m, i-Pr3Si), 1.75 (2H, q, J = 7.0 Hz,
2H6), 1.95 (1H, t, J = 2.5 Hz, H9), 2.31 (2H, dt, J = 2.5, 7.0 Hz, 2H7), 2.41 (2H, t, J = 7.0 Hz, 2H5).
13
C-RMN (125.77 MHz, CDCl3): 11.2 (CH, i-Pr3Si), 17.6 (CH2, C7), 18.2 (CH2,
C5), 18.5 (CH3, i-Pr3Si), 27.0 (CH2, C6), 66.5 (C3), 69.1 (CH, C9), 77.3 (C1), 80.3 (C4), 82.9 (C8), 89.9 (C2). EM (IE+) m/e (%): 272 (M+, 8), 229 (95), 187 (21), 159 (100), 145 (67). EMAR: calculada para C18H28Si: 272.1960; encontrada: 272.1961. IR (CsI): 3309 (m; CH), 2225, 2105 (m; CC).
195
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
90 ppm (t1)
80
70
60
50
40
30
20
10
196
1-Triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (82).
1.- n-BuLi, THF, -78 oC TIPS 2.- I2, THF I TIPS
81
82
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 91 (Procedimiento 2: pg 184), se hizo reaccionar una disolucin de 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) (0.10 g, 0.37 mmol) en THF (3.00 mL) a -78 C, con n-BuLi (1.6 M en hexano, 0.24 mL, 0.38 mmol) durante 5 min y el anin resultante con una disolucin de I2 (0.10 g, 0.39 mmol) en THF (0.50 mL) durante 40 min a t.a. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 0.13 g (89%) de un aceite incoloro que se identific como el 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (82).
1
2H6), 2.42 (2H, t, J = 6.9 Hz, 2H5), 2.52 (2H, t, J = 6.9 Hz, 2H7).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): -5.7 (C9I), 11.4 (CH, i-Pr3Si), 18.5 (CH2, C5),
18.6 (CH3, i-Pr3Si), 20.1 (CH2, C7), 27.1 (CH2, C6), 66.6 (C3), 77.3 (C1), 80.6 (C4), 89.8 (C2), 109.8 (C8). EM (IQ+) m/e (%): 398 (MH+, 7), 397 (M+, 2), 355 (24), 313 (12), 229 (52), 185 (36), 157 (100), 129 (40), 115 (72). EMAR: calculada para C18H28Si: 398.0927; encontrada: 398.0924. IR (CsI): 2224, 2104 (f; CC).
197
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
90 ppm (t1)
80
70
60
50
40
30
20
10
198
Hexanodial (96).
OH OH
NaIO4, SiO2 H2O / CH2Cl2 O
97
96
Sobre una suspensin de SiO2 (105 g, 1.75 mol) en CH2Cl2 (500 mL) se aadi una disolucin acuosa de NaIO4 (0.65 M, 105 mL, 68.25 mmol) y la mezcla resultante se agit vigorosamente hasta la aparicin de un precipitado escamoso. Se aadi entonces una disolucin de trans-ciclohexanodiol (97) (6.08 g, 52.34 mmol) en CH2Cl2 (200 mL) y la mezcla de reaccin se agit durante 24 h. Se filtr a travs de una placa filtrante lavando abundantemente con CH2Cl2 y se concentr a sequedad obtenindose 5.91 g (cuantitativo) de un aceite incoloro que se identific como el hexanodial (96).147
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.65 (4H, t, J = 6.9 Hz, 2H3 + 2H4), 2.4-2.5 (4H,
dt, J = 1.4, 6.9 Hz, 2H2 + 2H5), 9.76 (2H, t, J = 1.4 Hz, H1 + H6).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 21.5 (CH2, C3 + C4), 43.6 (CH2, C2 + C5), 201.6
(CH, C1 + C6). EM (IE+) m/e (%): 115 (MH+, 100), 114 (M+, 31), 113 (85), 85 (41), 57 (67), 56 (12). IR (CsI): 2728 (m; HCO), 1723 (f; HC=O).
147
a) Gupta, D. N.; Hodge, P.; Davies, J. E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1981, 2970. b) Daumas, M.;
Vo-Quang, Y.; Vo-Quang, L.; Legoffic, F. Synthesis 1989, 64.
199
ppm (t1)
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 ppm (t1)
80
70
60
50
40
30
20
10
200
1,1,8,8-Tetrabromoocta-1,7-dieno (98).
PPh3, Et3N, CBr4 CH2Cl2 0 oC a t.a.
Br Br Br Br
96
98
Sobre una disolucin de PPh3 (11.97 g, 45.63 mmol) en CH2Cl2 (34 mL), enfriada en un bao de hielo, se aadi lentamente una disolucin de CBr4 (7.56 g, 22.80 mmol) en CH2Cl2 (15 mL), cuidando de que la temperatura no sobrepasase los 15 C. Una vez que la temperatura se estabiliz en 0 C, se aadi una disolucin de hexanodial (96) (1.00 g, 8.76 mmol) y Et3N (2.50 mL, 1.83 g, 18.08 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) y se dej reaccionar a 0 C durante 35 min. Se retir del bao de hielo y se dej reaccionar durante 1 hora a t.a. A continuacin se verti la mezcla de reaccin sobre hexano (150 mL) y se filtr sobre Celita lavando abundantemente con hexano. El filtrado se concentr para volver a diluir en hexano (20 mL) y volver a filtrar sobre Celita. El crudo de reaccin se concentr a sequedad y se purific por cromatografa en columna (hexano), obtenindose 3.03 g (81%) de un aceite incoloro identificado como el 1,1,8,8-tetrabromoocta-1,7-dieno (98).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.4-1.5 (4H, m, 2H4 + 2H5), 2.1-2.3 (4H, m, 2H3 +
2H6), 6.38 (2H, t, J = 7.4 Hz, H2 + H7).

13
C-RMN (62.90 MHz, CDCl3): 27.1 (CH2, C4 + C5), 32.6 (CH2, C3 + C6), 89.1 (C1
+ C8), 138.2 (CH, C2 + C7). EM (IQ+) m/e (%): 430 (1), 428 (3), 426 (6), 424 (3), 422 (M+, 1), 349 (3), 347 (11), 345 (13), 343 (6), 267 (34), 265 (66), 263 (36), 201 (39), 199 (80), 187 (24), 185 (100), 183 (79). EMAR: calculada para C8H10Br4: 421.7516; encontrada: 421.7512.
201
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 130 ppm (t1)
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
202
(1Z,7Z)-1,8-Dibromoocta-1,7-dieno (95).
Procedimiento 1:
Br Br Br Br
n-Bu3SnH, Pd(PPh3)4 CH2Cl2 Br
Br
98
95
Sobre una disolucin de 1,1,8,8-tetrabromoocta-1,7-dieno (98) (2.80 g, 6.58 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.60 g, 1.38 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se aadi, gota a gota, n-Bu3SnH (10 mL, 11.00 g, 37.79 mmol) y la mezcla resultante se dej reaccionar durante 2.5 horas. Se diluy entonces en hexano (100 mL) y se lav con H2O (3 x 80 mL) y disolucin acuosa saturada de NaCl (3 x 80 mL). La fase orgnica se sec con Na2SO4 (anh.) y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 1.25 g (71%) de un aceite incoloro que se identific como el (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta-1,7-dieno (95).
Procedimiento 2:
Br Br Br Br
n-Bu3SnH, Pd(OAc)2, PPh3 CH2Cl2 Br
Br
98
95
Sobre una disolucin de PPh3 (0.19 g, 0.72 mmol) y Pd(OAc)2 (0.04 g, 0.18 mmol) en CH2Cl2 (30 mL) se aadi, sucesivamente y gota a gota, una disolucin de 1,1,8,8tetrabromoocta-1,7-dieno (98) (0.95 g, 2.23 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) y n-Bu3SnH (2.20 mL, 2.42 g, 8.31 mmol) y se dej reaccionar durante 2 h. La mezcla de reaccin se diluy con hexano (60 mL) y se lav con H2O (3 x 50 mL) y disolucin acuosa saturada de NaCl (3 x 50 mL). La fase orgnica se sec con Na2SO4 (anh), se filtr y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano), obtenindose 0.48 g (80%) de un aceite incoloro que se identific como el (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta-1,7-dieno (95).
203
H-RMN (300.08 Hz, C6D6): 1.0-1.1 (4H, m, 2H4 + 2H5), 2.0-2.1 (4H, m, 2H3 +
2H6), 5.57 (2H, c, J = 6.9 Hz, H2 + H7), 5.82 (2H, d, J = 6.9 Hz, H1 + H8).
13
(CH, C1 + C8), 134.4 (CH, C2 + C7). EM (IQ+) m/e (%): 267 (6), 265 (12), 263 (M+, 6), 201 (50), 199 (100), 197 (52). EMAR: calculada para C8H12Br2: 266.8276; encontrada: 266.8268
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
204
(3Z,9Z)-1,12-Bis(trimetilsilil)dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94a).
TMS Br Br
99
CuI, PdCl2(PPh3)2 piperidina TMS
TMS
95
94a
Sobre una disolucin de (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta-1,7-dieno (95) (0.60 g, 2.24 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.24 g, 0.34 mmol) y CuI (0.11 g, 0.58 mmol) en piperidina desoxigenada (22 mL) se aadi trimetilsililacetileno (99) (0.80 mL, 0.54 g, 5.50 mmol) y la mezcla se dej reaccionar durante 1.5 h. Se diluy con Et2O (50 mL) y se lav con disoluciones acuosas saturadas de NH4Cl (2 x 60 mL) y NaCl (2 x 60 mL), se sec con Na2SO4 (anh), se filtr y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 0.64 g (95%) de un aceite amarillo que se identific como el (3Z,9Z)-1,12-bis(trimetilsilil)dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94a).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 0.19 (12H, s, Me3Si), 1.4-1.5 (4H, m, 2H6 + 2H7),
2.3-2.4 (4H, m, 2H5 + 2H8), 5.49 (2H, d, J = 10.9 Hz, H3 + H10), 5.95 (2H, dt, J = 10.9, 7.5 Hz, H4 + H9).
13
C-RMN (100.58 MHz, CDCl3): 0.0 (CH3, Me3Si), 28.2 (CH2, C6 + C7), 30.1
(CH2, C5 + C8), 98.6 (C1 + C12), 102.1 (C2 + C11), 109.3 (CH, C3 + C10), 145.2 (CH, C4 + C9). EM (IQ+) m/e (%): 303 (MH+, 30), 302 (M+, 9), 287 (100), 257 (8), 229 (38), 215 (91), 214 (18), 199 (45). EMAR: calculada para C18H30Si2: 302.1886; encontrada: 302.1895. IR (CsI): 3080 (m, =CH), 2149 (m, CC), 1250 (f; SiCH3).
205
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
206
(3Z,9Z)-Dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (100).
TMS TMS
n-Bu4NF THF
94a
100
Sobre una disolucin de (3Z,9Z)-1,12-bis(trimetilsilil)dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94a) (0.12 g, 0.40 mmol) en THF (4 mL) se aadi n-Bu4NF (1.0 M en THF, 1.60 mL, 1.60 mmol) y la mezcla se agit durante 30 min. Se diluy con Et2O (5 mL) y se lav con disoluciones acuosas saturadas de NaHCO3 (4 x 5 mL) y NaCl (4 x 5 mL), se sec con Na2SO4 (anh), se filtr y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 0.05 g (78%) de un aceite amarillo que se identific como el (3Z,9Z)-dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (100).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.4-1.5 (4H, m, 2H6 + 2H7), 2.3-2.4 (4H, m, 2H5 +
2H8), 3.07 (2H, d, J = 1.8 Hz, H1 + H12), 5.45 (2H, dd, J = 10.8, 1.8 Hz, H3 + H10), 5.99 (2H, dt, J = 10.8, 7.5 Hz, H4 + H9).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 28.3 (CH2, C6 + C7), 30.1 (CH2, C5 + C8), 80.5 (C2
+ C11), 81.3 (CH, C1 + C12), 108.4 (CH, C3 + C10), 145.6 (CH, C4 + C9). EM (IQ+) m/e (%): 159 (MH+, 14), 158 (M+, 7), 157 (15), 145 (20), 133 (9), 131 (75), 117 (100), 105 (54), 93 (59). EMAR: calculada para C12H15: 159.1174; encontrada: 159.1171. IR (CsI): 3297 (f, CH), 3024 (m, =CH), 2097 (d, CC).
207
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
208
(5Z,11Z)-2,15-Dimetilhexadeca-5,11-dieno-3,13-diino-2,15-diol (94b).
HO Br Br
OH
101
CuI, PdCl2(PPh3)2 piperidina HO
95
94b
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205), se hizo reaccionar (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta-1,7-dieno (95) (0.74 g, 2.76 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.29 g, 0.41 mmol) y CuI (0.13 g, 0.68 mmol) con 2-metilbut-3-in-2-ol (101) (0.70 mL, 0.61 g, 7.26 mmol), en piperidina desoxigenada (25 mL), durante 1 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2/AcOEt 90:10) obtenindose 0.64 g (84%) de un aceite pardo que se identific como el (5Z,11Z)-2,15dimetilhexadeca-5,11-dieno-3,13-diino-2,15-diol (94b).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.41 (4H, t, J= 6.4 Hz, 2H8 + 2H9), 1.51 (12H, s,
4 x Me), 2.2-2.3 (4H, m, 2H7 + 2H10), 2.78 (2H, s-ancho, 2 x OH), 5.47 (2H, d, J = 10.7 Hz, H5 + H12), 5.85 (2H, dt, J = 10.7, 7.4 Hz, H6 + H11).
13
(CH3, 4 x Me), 65.5 (C2 + C15), 78.7 (C4 + C13), 98.1 (C3 + C14), 108.7 (CH, C5 + C12), 143.4 (CH, C6 + C11). EM (IQ+) m/e (%): 275 (MH+, <1), 257 (MH+ - H2O, 7), 239 (47), 196 (13), 157 (18), 59 (100). EMAR: calculada para C18H25O: 257.1905; encontrada: 257.1908. IR (CsI): 3357 (f-ancha, OH), 3021 (m, =CH), 2213 (d, CC).
209
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
210
(5Z,11Z)-2-Metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b).
OH
HO
94b
KOH benceno 70 oC
+ HO
83b
100
Sobre una disolucin de (5Z,11Z)-2,15-dimetilhexadeca-5,11-dieno-3,13-diino2,15-diol (94b) (0.25 g, 0.91 mmol) en benceno (1 mL) se aadi KOH (0.15 g, 2.67 mmol) y la mezcla se calent a 70 C durante 2 horas. Se aadi disolucin saturada de NH4Cl (2 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (4 x 3 mL). Las fases orgnicas combinadas se secaron con Na2SO4 (anh) y se concentraron a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (gradiente: hexano/AcOEt 98:260:40) obtenindose 0.02 g (14%) de un aceite incoloro que se identific como el (3Z,9Z)dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (100) y 0.11 g (56%) de un lquido incoloro que se identific como el (5Z,11Z)-2-metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b), recuperndose 0.03 g (12%) del producto de partida (5Z,11Z)-2,15-dimetilhexadeca5,11-dieno-3,13-diino-2,15-diol (94b).
Datos espectroscpicos de 83b:

1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.4-1.5 (4H, m, 2H8 + 2H9), 1.55 (6H, s, 2 x Me),
1.95 (1H, s-ancho, OH), 2.3-2.4 (4H, m, 2H7 + 2H10), 3.08 (1H, d, J = 1.7 Hz, H14), 5.47 (1H, d, J = 10.8 Hz, H5), 5.47 (1H, dd, J = 10.8, 1.7 Hz, H12), 5.89 (1H, dt, J = 10.8, 7.4 Hz, H6), 6.00 (1H, dt, J = 10.8, 7.6 Hz, H11).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 28.2 (CH2, C8 + C9), 29.9 (CH2, C7), 30.0 (CH2,
C10), 31.6 (CH3, 2 x Me), 65.6 (C2), 78.9 (C4), 80.5 (C13), 81.3 (CH, C14), 98.0 (C3), 108.1 (CH, C12), 108.6 (CH, C5), 143.6 (CH, C6), 145.7 (CH, C11).
211
EM (IE+) m/e (%): 201 (M+ - Me, 5), 173 (6), 159 (9), 129 (39), 91 (87), 58 (100). EMAR: calculada para C14H17O: 201.1279; encontrada: 201.1279. IR (CsI): 3363 (m-ancha, OH), 3294 (f, CH), 3022 (m, =CH), 2213, 2096 (d, CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
212
(5Z,11Z)-2-Metil-14-yodotetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (84b).
Procedimiento 1:
NIS, AgNO3 acetona HO HO
83b
84b
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 91 (Procedimiento 1: pg 184), se hizo reaccionar una disolucin de (5Z,11Z)-2-metiltetradeca-5,11-dieno3,13-diin-2-ol (83b) (0.11 g, 0.51 mmol) en acetona seca (10 mL) con NIS (0.15 g, 0.67 mmol) y AgNO3 (0.06 g, 0.35 mmol) durante 4.5 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2) obtenindose 0.11 g (63%) de un aceite incoloro que se identific como el (5Z,11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (84b).
Procedimiento 2:
I2, DBU tolueno HO HO
83b
84b
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 90 (pg 190), se hizo reaccionar una disolucin de (5Z,11Z)-2-metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b) (0.12 g, 0.55 mmol), I2 (0.28 g, 1.10 mmol) y DBU (0.17 mL, 0.17 g, 1.12 mmol) en tolueno (5.00 mL) durante 2 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2) obtenindose 0.14 g (75%) de un aceite incoloro que se identific como el (5Z,11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (84b).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.4-1.5 (4H, m, 2H8 + 2H9), 1.56 (6H, s, 2 x Me),
1.92 (1H, s, OH), 2.2-2.4 (4H, m, 2H7 + 2H10), 5.47 (1H, d, J = 10.7 Hz, H5), 5.58 (1H, d, J = 10.7 Hz, H12), 5.87 (1H, dt, J = 10.7, 7.5 Hz, H6), 5.92 (1H, dt, J = 10.7, 7.5 Hz, H11).
213
13
C-RMN (75.48 MHz, CDCl3): 8.6 (C14I), 28.2 (CH2, C8 C9), 28.3 (CH2, C8
C9), 29.9 (CH2, C7), 30.1 (CH2, C10), 31.5 (CH3, 2 x Me), 65.7 (C2), 78.9 (C4), 91.2 (C13), 98.0 (C3), 108.7 (CH, C5), 109.5 (CH, C12), 143.8 (CH, C6), 146.4 (CH, C11). EM (IE+) m/e (%): 342 (M+, <1), 327 (M+ - Me, 6), 215 (9), 191 (32), 157 (16), 129 (38), 91 (100), 59 (68). EMAR: calculada para C14H16IO: 327.0246; encontrada: 327.0245. IR (CsI): 3386 (f-ancha, OH), 3020 (m, =CH), 2215, 2158 (d, CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
214
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
215
(5Z,11Z)-2-Metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11-dieno-3,13,15,20,22-pentain-2-ol (102b).
Procedimiento 1a:
+
HO TIPS
84b
CuI piperidina
81
TIPS HO
102b
+ HO
OH
103b
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192), se hizo reaccionar una disolucin de (5Z,11Z)-2-metil-14-yodotetradeca-5,11dieno-3,13-diin-2-ol (84b) (0.13 g, 0.38 mmol) y 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) (0.26 g, 0.95 mmol) en piperidina desoxigenada (3.80 mL), con CuI (0.008 g, 0.04 mmol) durante 21 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (gradiente: hexano/AcOEt 90:1060:40) obtenindose 0.10 g (55%) de un aceite amarillo que se identific como el (5Z,11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11-dieno3,13,15,20,22-pentain-2-ol (102b) y 0.03 g (37%) de un aceite amarillo que se identific como el (5Z,11Z,17Z,23Z)-2,27-dimetiloctacosa-5,11,17,23-tetraeno3,13,15,25-tetraino-2,27-diol (103b).
216
Procedimiento 1b:
+
HO
I TIPS
83b
CuI piperidina
82
TIPS HO
102b
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192), se hizo reaccionar una disolucin de 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (82) (0.12 g, 0.30 mmol) y (5Z,11Z)-2-metiltetradeca-5,11-dieno-3,13-diin-2-ol (83b) (0.16 g, 0.74 mmol) en piperidina desoxigenada (3.00 mL), con CuI (0.006 g, 0.03 mmol) durante 19 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (gradiente: hexano/AcOEt 90:1060:40) obtenindose 0.09 g (60%) de un aceite amarillo que se identific como el (5Z,11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11-dieno3,13,15,20,22-pentain-2-ol (102b).

1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.0-1.1 (21, m, i-Pr3Si), 1.4-1.5 (4H, m, 2H8 +
2H9), 1.56 (6H, s, 2 x Me), 1.78 (2H, q, J = 6.9 Hz, 2H18), 2.3-2.5 (8H, m, 2H7 + 2H10 + 2H17 + 2H19), 5.47 (2H, d, J = 10.4 Hz, H5 + H12), 5.89 (1H, dt, J = 10.4, 7.4 Hz, H6), 6.04 (1H, dt, J = 10.4, 7.4 Hz, H11).
13
i-Pr3Si), 18.9 (CH2, C17), 26.9 (CH2, C18), 28.2 (CH2, C8 C9), 28.3 (CH2, C8 C9), 29.9 (CH2, C7), 30.5 (CH2, C10), 31.6 (CH3, 2 x Me), 65.6 (C2), 66.1 (C15), 66.9 (C21), 72.4 (C13), 77.1 (C23), 78.0 (C14), 78.8 (C4), 80.5 (C20), 83.1 (C16), 89.7 (C22), 98.0 (C3), 108.1 (CH, C12), 108.6 (CH, C5), 143.5 (CH, C6), 147.5 (CH, C11).
217
EM (IQ+) m/e (%): 487 (MH+, 4), 469 (14), 157 (29), 115 (67), 91 (9), 87 (52), 75 (17), 59 (98), 28 (100). EMAR: calculada para C33H47OSi: 487.3396; encontrada: 487.3391. IR (CsI): 3376 (m-ancha, OH), 3021 (d; =CH), 2225, 2104 (f; CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
218

1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.4-1.5 (8H, m, 2H8 + 2H9 + 2H20 + 2H21), 1.56
(12H, s, 4 x Me), 1.97 (2H, s, OH), 2.2-2.4 (8H, m, 2H7 + 2H10 + 2H19 + 2H22), 5.47 (2H, d, J = 10.7 Hz, H5 + H24), 5.56 (2H, d, J = 10.7 Hz, H12 + H17), 5.89 (2H, dt, J = 10.7, 7.4 Hz, H6 + H23), 6.07 (2H, dt, J = 10.7, 7.4 Hz, H11 + H18).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 28.2 (CH2, C8 + C21 C9 + C20), 28.3 (CH2, C8 +
C21 C9 + C20), 29.9 (CH2, C7 + C22), 30.6 (CH2, C10 + C19), 31.6 (CH3, 4 x Me), 65.6 (C2 + C27), 77.8 (C13 + C16), 78.8 (C4 + C25), 79.0 (C14 + C15), 98.0 (C3 + C26), 108.2 (CH, C12 + C17), 108.7 (CH, C5 + C24), 143.5 (CH, C6 + C23), 147.6 (CH, C11 + C18). EM (IQ+) m/e (%): 431 (MH+, <1), 197 (13), 173 (6), 147 (7), 133 (14), 119 (27), 105 (36), 91 (50), 83 (71), 59 (100), 28 (36). EMAR: calculada para C30H39O2: 431.2950; encontrada: 431.2958. IR (CsI): 3358 (f-ancha, OH), 3021 (d; =CH), 2205 (d; CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
219
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
220
(12Z,18Z)-Heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (Callyberina A) (43).
TIPS HO
102b
KOH benceno/MeOH 70 C
TIPS
104
+
Callyberina A (43)
+
HO
105
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 83b (pg 211), se hizo reaccionar una disolucin de (5Z,11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11-dieno3,13,15,20,22-pentain-2-ol (102b) (0.08 g, 0.16 mmol) en benceno (4 mL) con una disolucin de KOH (0.03 g, 0.53 mmol) en MeOH (2 mL) a 70 C durante 31 horas. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (gradiente: hexano/AcOEt 98:250:50) obtenindose 0.006 g (9%) de un lquido incoloro que se identific como el (12Z,18Z)-1-triisopropilheneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (104), 0.004 g (9%) de un aceite incoloro que se identific como el (12Z,18Z)-heneicosa-12,18-dieno1,3,8,10,20-pentaino (Callyberina A) (43), 0.013 g (25%) de un aceite incoloro que se identific como el (5Z,11Z)-2-metiltricosa-5,11-dieno-3,13,15,20,22-pentain-2-ol (105) y
221
0.02 g (25%) del producto de partida (5Z,11Z)-2-metil-23-triisopropilsililtricosa-5,11dieno-3,13,15,20,22-pentain-2-ol (102b).
Datos espectroscpicos de Callyberina A (43):

1
H-RMN (300.14 MHz, CDCl3): 1.4-1.5 (4H, m, 2H15 + 2H16), 1.78 (2H, q, J = 6.9
Hz, 2H6), 1.98 (1H, s, H1), 2.3-2.5 (8H, m, 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17), 3.08 (1H, d, J = 1.7 Hz, H21), 5.4-5.5 (2H, m, H12 + H19), 5.99 (1H, dt, J = 10.8, 7.5 Hz, H13 H18), 6.04 (1H, dt, J = 10.8, 7.5 Hz, H13 H18).
13
C-RMN (75.48 MHz, CDCl3): 18.2 (CH2, C5), 18.7 (CH2, C7), 26.7 (CH2, C6),
28.1 (CH2, C15 C17), 28.2 (CH2, C15 C16), 30.0 (CH2, C17), 30.5 (CH2, C14), 64.9 (CH, C1), 65.5 (C3), 66.2 (C9), 68.2 (C2), 72.5 (C11), 76.8 (C4), 77.9 (C10), 80.4 (C20), 81.3 (CH, C21), 82.9 (C8), 108.2 (CH, C12), 108.3 (CH, C19), 145.7 (CH, C18), 147.7 (CH, C13). EM (IQ+) m/e (%): 273 (MH+, 4), 272 (M+, 5), 229 (67), 215 (75), 203 (71), 165 (66), 28 (100). EMAR: calculada para C21H21: 273.1643; encontrada: 273.1634. IR (CsI): 3296 (m, CH), 2226 (f, CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
222
150 140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10

1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.0-1.1 (21H, m, i-Pr3Si), 1.4-1.5 (4H, m, 2H15 +
2H16), 1.79 (2H, q, J = 7.0 Hz, 2H6), 2.3-2.5 (8H, m, 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17), 3.08 (1H, d, J = 1.8 Hz, H21), 5.4-5.5 (2H, m, H12 + H19), 5.9-6.1 (2H, m, H13 + H18).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
223

1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.4-1.5 (4H, m, 2H8 + 2H9), 1.56 (6H, s, 3H1 +
CH3), 1.79 (2H, q, J = 7.0 Hz, 2H18), 1.99 (1H, s, H23), 2.3-2.5 (8H, m, 2H7 + 2H10 + 2H17 + 2H19), 5.4-5.5 (2H, m, H5 + H12), 5.90 (1H, dt, J = 10.7, 7.4 Hz, H6 H11), 6.05 (1H, dt, J = 10.7, 7.4 Hz, H6 H11).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
224
(3-Cianopropil)dimetilsililacetileno (106).
Cl
Si
CN
MgBr THF, -20 C a t.a. CPDMS
106
Sobre una disolucin de cloruro de (3-cianopropil)dimetilsililo (3.00 mL, 2.97 g, 18.37 mmol) en THF (10 mL) enfriada a -20 C se aadi, gota a gota, una disolucin de bromuro de etinilmagnesio (0.5 M en THF, 37.10 mL, 18.55 mmol), previamente enfriada a 0 C, y se dej reaccionar durante 15 h a t.a. La reaccin se diluy en una mezcla 5:1 Et2O/H2O (36 mL) y la fase orgnica extrada se lav con H2O (3 x 20 mL) y disolucin acuosa saturada de NaCl (3 x 20 mL), se sec con Na2SO4 (anh), se filtr y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por destilacin a vaco obtenindose 2.30 g (83%) de un aceite incoloro que se identific como el (3cianopropil)dimetilsililacetileno (106). P. E.: 34-38 C, 0.1 mmHg (bibliogrfico:127 60-62 C, 0.73 mmHg).
1
1.8 (2H, m, 2H2), 2.41 (2H, t, J = 7.1 Hz, 2H3), 2.41 (1H, s, H2).
13
+ C3), 87.6 (C1), 94.1 (CH, C2), 119.1 (CN).
127
225
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
120 110 ppm (t1)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
226
(3Z,9Z)-10-Bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9-dien-1-ino (85).
Br
Br
95
CPDMS
106
CuI, PdCl2(PPh3)2 piperidina
CPDMS Br + CPDMS
CPDMS
85
107
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205), se hizo reaccionar una disolucin de (1Z,7Z)-1,8-dibromoocta-1,7-dieno (95) (1.70 g, 6.34 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.20 g, 0.28 mmol) y CuI (0.06 g, 0.32 mmol), en piperidina desoxigenada (42 mL), con una disolucin de (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) (0.34 g, 2.25 mmol) en piperidina desoxigenada (2 mL) durante 2 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 90:10), obtenindose 0.57 g (75%) de un aceite amarillo que se identific como el (3Z,9Z)-10bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9-dien-1-ino (85) junto con 0.04 g (9%) de un aceite amarillo que se indentific como el (3Z,9Z)-1,12-bis-[(3-cianopropil) dimetilsilil]dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (107).

1
H-RMN (250.13 MHz, C6D6): 0.06 (6H, s, Me2Si), 0.3-0.4 (2H, m, 2H1), 1.2-1.3
(6H, m, 2H6 + 2H7 + 2H2), 1.50 (2H, t, J = 6.9 Hz, 2H3), 2.0-2.1 (2H, m, 2H8), 2.22.3 (2H, m, 2H5), 5.44 (1H, d, J = 10.9 Hz, H3), 5.6-5.7 (2H, m, H4 + H9), 5.84 (1H, d, J = 6.9 Hz, H10).
13
C2), 20.4 (CH2, C3), 27.3 (CH2, C7), 27.8 (CH2, C6), 29.1 (CH2, C8), 29.8 (CH2, C5), 96.2 (C1), 103.0 (C2), 107.6 (CH, C10), 109.0 (CH, C3), 119.4 (CN), 134.4 (CH, C9), 145.2 (CH, C4).
227
EM (IQ+) m/e (%): 340 (1), 338 (MH+, 1), 324 (4), 322 (4), 258 (1), 126 (100). EMAR: calculada para C16H24BrNSi: 337.0861; encontrada: 337.0859. IR (CsI): 2933, 2859 (f, =CH), 2246 (m; CN), 2147 (f; CC), 1252 (f; SiCH3).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
228

1
H-RMN (399.97 MHz, C6D6): 0.17 (12H, s, Me2Si), 0.7-0.8 (4H, m, 4H1), 1.4-
1.5 (4H, m, 2H6 + 2H7), 1.7-1.8 (4H, m, 4H2), 2.2-2.3 (4H, m, 2H5 + 2H8), 2.37 (4H, t, J = 7.0 Hz, 4H3), 5.45 (2H, dt, J = 10.9, 1.4 Hz, H3 + H10), 5.95 (2H, dt, J = 10.9, 6.5 Hz, H4 + H9).
13
C2), 20.6 (CH2, C3), 28.2 (CH2, C6 + C7), 30.2 (CH2, C5 + C8), 96.4 (C1 + C12), 103.3 (C2 + C11), 109.1 (CH, C3 + C10), 119.6 (CN), 145.6 (CH, C4 + C9). EM (IQ+) m/e (%): 409 (MH+, 4), 127 (57), 126 (100), 96 (27). EMAR: calculada para C24H36N2Si2: 408.2417; encontrada: 408.2420. IR (CsI): 2933 (f, =CH), 2245 (m; CN), 2146 (f; CC), 1252 (f; SiCH3).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
229
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
230
(3Z,9Z)-12-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11diino (94c).
CPDMS Br
85
TIPS
92
CPDMS TIPS
94c
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205), se hizo reaccionar una disolucin de (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9dien-1-ino (85) (1.00 g, 2.96 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.24 g, 0.34 mmol) y CuI (0.06 g, 0.32 mmol), en piperidina desoxigenada (34 mL), con triisopropilsililacetileno (92) (1.50 mL, 1.22 g, 6.69 mmol) durante 4 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 90:15), obtenindose 1.12 g (86%) de un aceite amarillo que se identific como el (3Z,9Z)-12-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94c).
1
H-RMN (250.13 MHz, C6D6): 0.17 (6H, s, Me2Si), 0.4-0.5 (2H, m, 2H1), 1.1-1.2
(21H, m, i-Pr3Si), 1.2-1.3 (4H, m, 2H6 + 2H7), 1.4-1.5 (2H, m, 2H2), 1.61 (2H, t, J = 6.8 Hz, 2H3), 2.4-2.5 (4H, m, 2H5 + 2H8), 5.56 (1H, d, J = 11.0 Hz, H3 H10), 5.60 (1H, d, J = 11.0 Hz, H3 H10), 5.7-5.8 (2H, m, H4 + H9).
13
C1), 18.6 (CH3, i-Pr3Si), 20.4 (CH2, C2), 20.4 (CH2, C3), 28.3 (CH2, C6 C7), 28.4 (CH2, C6 C7), 30.2 (CH2, C5 + C8), 94.7 (C1), 96.4 (C12), 103.4 (C2), 104.2 (C11), 109.5 (CH, C10), 109.8 (CH, C3), 119.7 (CN), 144.7 (CH, C9), 145.7 (CH, C4). EM (IE+) m/e (%): 439 (M+, <1), 396 (M+ - i-Pr, 100), 199 (12), 126 (90), 98 (66), 59 (26). EMAR: calculada para C27H45NSi2: 439.3090; encontrada: 439.3091.
231
IR (CsI): 2941, 2892 (f, =CH), 2246 (m; CN), 2146 (f; CC), 1252 (f; SiCH3).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
232
(3Z,9Z)-1-Triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c).
CPDMS TIPS
K2CO3 THF/MeOH TIPS
94c
83c
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 81 (pg 195), se hizo reaccionar una disolucin de (3Z,9Z)-12-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil dodeca-3,9-dieno-1,11-diino (94c) (0.20 g, 0.45 mmol) en una mezcla 1:1.5 THF/MeOH (12.5 mL) con K2CO3 (anh) (0.10 g, 0.72 mmol) durante 4 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 98:2), obtenindose 0.12 g (84%) de un aceite amarillo que se identific como el (3Z,9Z)-1triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c).
1
2H7), 2.2-2.4 (4H, m, 2H5 + 2H8), 3.02 (1H, s, H12), 5.40 (1H, d, J = 10.8 Hz, H3 H10), 5.48 (1H, d, J = 10.8 Hz, H3 H10), 5.8-6.0 (2H, m, H4 + H9).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 11.4 (CH, i-Pr3Si), 18.2 (CH3, i-Pr3Si), 28.4
(CH2, C6 C7), 28.6 (CH2, C6 C7), 30.2 (CH2, C5 C8), 30.3 (CH2, C5 C8), 80.5 (C11), 81.2 (CH, C12), 94.8 (C1), 103.7 (C2), 108.1 (CH, C10), 109.7 (CH, C3), 144.6 (CH, C9), 145.7 (CH, C4). EM (IE+) m/e (%): 314 (M+, 1), 271 (45), 229 (16), 185 (21), 157 (9), 93 (19), 58 (100). EMAR: calculada para C21H34Si: 314.2430; encontrada: 314.2432. IR (CsI): 3313 (f, CH), 3024 (d, =CH), 2146 (f; CC).
233
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
234
(3Z,9Z)-1-Triisopropilsilil-12-yodododeca-3,9-dieno-1,11-diino (84c).
TIPS
83c
1.- n-BuLi, THF, -78 oC 2.- I2, THF, -78 oC a t.a. I TIPS
84c
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 91 (Procedimiento 2: pg 184), se hizo reaccionar una disolucin de (3Z,9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3,9dieno-1,11-diino (83c) (0.10 g, 0.32 mmol) con n-BuLi (1.6 M en hexano, 0.22 mL, 0.35 mmol) en THF (3.00 mL), a -78 C, durante 5 min y el anin resultante con una disolucin de I2 (0.08 g, 0.32 mmol) en THF (0.50 mL) durante 10 min a t.a. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano), obtenindose 0.12 g (84%) de un aceite incoloro que se identific como el (3Z,9Z)-1-triisopropilsilil-12yodododeca-3,9-dieno-1,11-diino (84c).
1
2H7), 2.3-2.4 (4H, m, 2H5 + 2H8), 5.52 (1H, d, J = 10.5 Hz, H3 H10), 5.56 (1H, d, J = 10.5 Hz, H3 H10), 5.8-6.0 (2H, m, H4 + H9).
13
C-RMN (75.47 MHz, CDCl3): 8.5 (C12I), 11.4 (CH, i-Pr3Si), 18.8 (CH3,
i-Pr3Si), 28.4 (CH2, C6 C7), 28.6 (CH2, C6 C7), 30.2 (CH2, C5 C8), 30.3 (CH2, C5 C8), 91.2 (C11), 94.9 (C1), 103.7 (C2), 109.3 (CH, C10), 109.8 (CH, C3), 144.6 (CH, C9), 146.3 (CH, C4). EM (IQ+) m/e (%): 398 (MH+ - i-Pr, 1), 271 (13), 185 (25), 157 (100), 143 (12), 129 (24), 115 (45). EMAR: calculada para C18H26ISi: 397.0849; encontrada: 397.0840. IR (CsI): 3022 (d, =CH), 2145 (m; CC).
235
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
236
(12Z,18Z)-1,21-Bis(triisopropilsilil)heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102c).
Procedimiento 1a:
+
TIPS TIPS
84c
CuI piperidina
81
TIPS TIPS
102c
+ TIPS
TIPS
103c
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192), se hizo reaccionar una disolucin de (3Z,9Z)-1-triisopropil-12-yodododeca3,9-dieno-1,11-diino (84c) (0.03 g, 0.07 mmol) y 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) (0.05 g, 0.18 mmol), en piperidina desoxigenada (0.70 mL), con CuI (0.001 g, 0.005 mmol) durante 5 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 0.019 g (43%) de un aceite amarillo que se identific como el (12Z,18Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102c) y 0.003 g (14%) de un aceite amarillo que se identific como el (3Z,9Z,15Z,21Z)-1,24bis(triisopropilsilil)tetracosa-3,9,15,21-tetraeno-1,11,13,23-tetraino (103c).
237
Procedimiento 1b:
+
TIPS
I TIPS
83c
CuI piperidina
82
TIPS TIPS
102c
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192), se hizo reaccionar una disolucin de 1-triisopropilsilil-9-yodonona-1,3,8-triino (82) (0.09 g, 0.23 mmol) y (3Z,9Z)-1-triisopropilsilildodeca-3,9-dieno-1,11-diino (83c) (0.18 g, 0.57 mmol), en piperidina desoxigenada (2.50 mL), con CuI (0.004 g, 0.02 mmol) durante 5 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 0.08 g (61%) de un aceite amarillo que se identific como el (12Z,18Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102c).
Datos espectroscpicos de 102c:

1
2H16), 1.78 (2H, q, J = 6.9 Hz, 2H6), 2.3-2.5 (8H, m, 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17), 5.47 (1H, d, J = 10.9 Hz, H12), 5.52 (1H, d, J = 10.9 Hz, H19), 5.96 (1H, dt, J = 10.9, 7.5 Hz, H18), 6.03 (1H, dt, J = 10.9, 7.5 Hz, H13).
13
i-Pr3Si), 18.8 (CH3, i-Pr3Si), 18.9 (CH2, C7), 27.0 (CH2, C6), 28.4 (CH2, C15 C16), 28.5 (CH2, C15 C16), 30.3 (CH2, C17), 30.7 (CH2, C14), 66.1 (C9), 66.7 (C3), 72.4 (C11), 77.2 (C1), 77.9 (C10), 80.6 (C4), 83.0 (C8), 89.8 (C2), 94.8 (C21), 103.7 (C20), 108.1 (CH, C12), 109.8 (CH, C19), 144.6 (CH, C13), 147.6 (CH, C18). EM (IQ+) m/e (%): 585 (MH+, 1), 584 (M+, 2), 157 (91), 115 (100), 101 (20), 87 (51).
238
EMAR: calculada para C39H60Si2: 584.4234; encontrada: 584.4221. IR (CsI): 3021 (d; =CH), 2225, 2146, 2105 (f; CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
239
Datos espectroscpicos de 103c:

1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.0-1.1 (42H, s, i-Pr3Si), 1.4-1.5 (8H, m, 2H6 +
2H7 + 2H18 + 2H19), 2.3-2.4 (8H, m, 2H5 + 2H8 + 2H17 + 2H20), 5.52 (2H, d, J = 10.8 Hz, H10 + H15), 5.55 (2H, d, J = 10.5 Hz, H3 + H22), 5.95 (2H, dt, J = 10.8, 7.5 Hz, H9 + H16), 6.05 (2H, dt, J = 10.5, 7.5 Hz, H4 + H21).
13
(CH2, C6 + C19 C7 + C18), 28.6 (CH2, C6 + C19 C7 + C18), 30.2 (CH2, C5 + C20), 30.6 (CH2, C8 + C17), 77.8 (C11 + C14), 79.0 (C12 + C13), 94.9 (C1 + C24), 103.7 (C2 + C23), 108.3 (CH, C10 + C15), 109.9 (CH, C3 + C22), 144.6 (CH, C9 + C16), 147.7 (CH, C4 + C21). EM (IQ+) m/e (%): 627 (MH+, <1), 157 (66), 129 (11), 115 (55), 101 (12), 87 (19), 73 (15), 43 (29), 41 (61), 29 (100). EMAR: calculada para C42H67Si2: 627.4781; encontrada: 627.4781. IR (CsI): 3022 (m; =CH), 2146 (m; CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
240
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
241
TIPS TIPS
102c
n-Bu4NF THF
Callyberina A (43)
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207), se hizo reaccionar una disolucin de (12Z,18Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-12,18-dieno1,3,8,10,20-pentaino (102c) (0.06 g, 0.10 mmol) en THF (1 mL) con n-Bu4NF (1.0 M en THF, 0.36 mL, 0.36 mmol) durante 5 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 95:5) obtenindose 0.025 g (90%) de un aceite incoloro que se identific como el (12Z,18Z)-heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20pentaino (Callyberina A) (43).
242
1-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108).
I2, DBU CPDMS tolueno CPDMS
106
108
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 90 (pg 190), se hizo reaccionar un disolucin de (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) (0.10 g, 0.66 mmol) en tolueno (7.00 mL) con I2 (0.25 g, 0.98 mmol) y DBU (0.15 mL, 0.15 g, 0.99 mmol) durante 6 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 80:20), obtenindose 0.14 g (77%) de un aceite incoloro que se identific como el 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-2-yodoacetileno (108).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 0.17 (6H, s, Me2Si), 0.7-0.8 (2H, m, 2H1), 1.7-1.8
(2H, m, 2H2), 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz, 2H3).

13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): -2.0 (CH3, Me2Si), 15.5 (CH2, C1), 20.3 (CH2, C2 +
C3), 21.3 (C2I), 107.4 (C1), 119.5 (CN). EM (IQ+) m/e (%): 278 (MH+, 2), 277 (M+, 4), 262 (9), 249 (4), 127 (12), 126 (100). EMAR: calculada para C8H13INSi: 277.9862; encontrada: 277.9852. IR (CsI): 2246 (m; CN), 2097 (f; CC), 1252 (f; SiCH3).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
243
120 110 ppm (t1)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
244
11-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (109).
Procedimiento 1a:
81 +
I CPDMS
TIPS CuI piperidina 0 oC a t.a. CPDMS TIPS
108
109
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192), se hizo reaccionar una disolucin de 1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-2yodoacetileno (108) (0.07 g, 0.25 mmol) y 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) (0.17 g, 0.63 mmol) en piperidina (2.50 mL), desoxigenada y enfriada a 0 C, con CuI (0.01 g, 0.05 mmol) durante 5 min a 0 C y durante 1 h a t.a. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 80:20) obtenindose 0.06 g (56%) de un aceite amarillo que se identific como el 11-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (109).
Procedimiento 1b:
82 +
CPDMS
TIPS CuI piperidina 0 oC a t.a. CPDMS TIPS
106
109
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192), se hizo reaccionar una disolucin de 1-triisopropilsilil-9-yododonona-1,3,8triino (82) (0.12 g, 0.30 mmol) y (3-cianopropil)dimetilsililacetileno (106) (0.11 g, 0.73
245
mmol) en piperidina (3 mL), desoxigenada y enfriada a 0 C, con CuI (0.01 g, 0.05 mmol) durante 5 min a 0 C y durante 4 h a t.a. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 80:20) obtenindose 0.08 g (63%) de un aceite amarillo que se identific como el 11-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (109).
1
1.1 (21H, m, i-Pr3Si), 1.7-1.8 (4H, m, 2H6 + 2H2), 2.3-2.4 (6H, m, 2H5 + 2H7 + 2H3).
13
C-RMN (100.58 MHz, CDCl3): -2.4 (CH3, Me2Si), 11.2 (CH, i-Pr3Si), 15.4
(CH2, C1), 18.4 (CH2, C5 + C7), 18.5 (CH3, i-Pr3Si), 20.4 (CH2, C2), 20.5 (CH2, C3), 26.6 (CH2, C6), 66.2 (C9), 66.8 (C3), 78.9 (C11), 79.6 (C1), 80.7 (C4), 81.5 (C8), 89.5 (C10), 89.7 (C2), 119.5 (CN). EM (IQ+) m/e (%): 422 (MH+, 100), 421 (M+, 6), 378 (75), 322 (11), 126 (9). EMAR: calculada para C26H40N Si2: 422.2699; encontrada: 422.2705. IR (CsI): 2245 (f; CN), 2225, 2106, 2034 (d; CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
246
120 110 ppm (t1)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
247
1-Triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86).
K2CO3 CPDMS TIPS THF/MeOH TIPS
109
86
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 81 (pg 195), se hizo reaccionar una disolucin de 9-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililundeca1,3,8,10-tetraino (109) (0.06 g, 0.14 mmol) en una mezcla 1:1 THF/MeOH (2.80 mL) con K2CO3 (anh) (0.08 g, 0.58 mmol) durante 30 min. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 98:2), obtenindose 0.10 g (71%) de un aceite amarillo que se identific como el 1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86).
1
2H6), 1.98 (1H, s, H11), 2.42 (4H, t, J = 6.8 Hz, 2H5 + 2H7).
13
C5), 18.5 (CH3, i-Pr3Si), 26.6 (CH2, C6), 64.9 (CH, C11), 65.6 (C9), 66.8 (C3), 68.2 (C10), 76.8 (C8), 76.9 (C1), 80.7 (C4), 89.7 (C2). EM (IE+) m/e (%): 296 (M+, 6), 253 (37), 211 (69), 183 (100), 169 (40). EMAR: calculada para C20H28Si: 296.1960; encontrada: 296.1960. IR (CsI): 3310 (f; CH), 2945 (f, CH), 2144 (f, CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
248
ppm (t1)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
249
(12Z,18Z)-21-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-12,18-dieno1,3,8,10,20-pentaino (102d).
Br CPDMS
+
TIPS
85
CuI, PdCl2(PPh3)2 pirrolidina
86
TIPS CPDMS
102d
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205), se hizo reaccionar una disolucin de (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9dien-1-ino (85) (0.14 g, 0.41 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.03 g, 0.04 mmol) y CuI (0.008 g, 0.04 mmol) en pirrolidina desoxigenada (4 mL) con una disolucin de 1-triisopropilsililundeca-1,3,8,10-tetraino (86) (0.25 g, 0.84 mmol) en pirrolidina desoxigenada (1 mL) durante 2 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 90:10), obtenindose 0.17 g (76%) de un aceite pardo que se identific como el (12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102d).
1
1.1 (21H, m, i-Pr3Si), 1.4-1.5 (4H, m, 2H15 + 2H16), 1.7-1.8 (4H, m, 2H6 + 2H2), 2.3-2.5 (10H, m, 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17 + 2H3), 5.49 (2H, d, J = 10.8 Hz, H12 + H19), 5.98 (1H, dt, J = 10.8, 7.5 Hz, H13 H18), 6.05 (1H, dt, J = 10.8, 7.5 Hz, H13 H18).
13
C1), 18.5 (CH2, C5), 18.7 (CH3, i-Pr3Si), 18.9 (CH2, C7), 20.6 (CH2, C2), 20.7 (CH2, C3), 26.9 (CH2, C6), 28.2 (CH2, C15 C16), 28.4 (CH2, C15 C16), 30.3 (CH2, C17), 30.6 (CH2, C14), 66.1 (C9), 66.7 (C3), 72.4 (C11), 77.1 (C1), 77.9 (C10), 80.6 (C4), 83.1 (C8), 89.7 (C2), 96.4 (C21), 103.3 (C20), 108.1 (CH, C12), 109.1 (CH, C19), 119.6 (CN), 145.5 (CH, C18), 147.5 (CH, C13).
250
EM (IQ+) m/e (%): 554 (MH+, 3), 167 (22), 149 (70), 126 (100). EMAR: calculada para C36H52NSi2: 554.3638; encontrada: 554.3641. IR (CsI): 2941, 2865 (f, =CH), 2244 (m; CN), 2224, 2147, 2104 (f; CC), 1252 (f; SiCH3).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
251
TIPS CPDMS
102d
n-Bu4NF THF
Callyberina A (43)
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207), se hizo reaccionar una disolucin de (12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil heneicosa-12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (102d) (0.06 g, 0.11 mmol) en THF (1 mL) con n-Bu4NF (1.0 M en THF, 0.36 mL, 0.36 mmol) durante 25 min. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 0.03 g (cuantitativo) de un aceite incoloro que se identific como el (12Z,18Z)-heneicosa12,18-dieno-1,3,8,10,20-pentaino (Callyberina A) (43).
252
1-Trimetilsilil-2-yodoacetileno (113).
1.- n-BuLi, THF, -78 oC TMS 2.- I2, THF, -78 oC a t.a. TMS I
99
113
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 91 (Procedimiento 2: pg 184), se hizo reaccionar una disolucin de trimetilsililacetileno (99) (4.00 mL, 2.72 g, 27.69 mmol), en THF (50 mL) a -78 C, con n-BuLi (1.6 M en hexano, 17.60 mL, 28.16 mmol) durante 5 min y el anin resultante con una disolucin de I2 (7.12 g, 28.05 mmol) en THF (5 mL) durante 30 min a t.a. El crudo de reaccin se purific por destilacin, obtenindose 4.64 g (75%) de un aceite incoloro que se identific como el 1-trimetilsilil-2-yodoacetileno (113). P.E.: 51-53 C, 16 mmHg (bibliogrfico:15552 C, 14 mmHg).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 0.17 (9H, s, Me3Si). C-RMN (62.90 MHz, CDCl3): -0.1 (CH3, Me3Si), 21.1 (C2-I), 104.0 (C1).
13
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
155
Al Hassan, M. I. J. Organomet. Chem. 1989, 372, 183.
253
100 ppm (t1)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
254
6-Yodohex-5-in-1-ol (114).
OH
KOH, I2 MeOH/H2O I
OH
112
114
Sobre una disolucin de hex-5-in-1-ol (112) (1.0 mL, 0.89 g, 9.07 mmol) en MeOH (10 mL) se aadi sucesivamente una disolucin de KOH (1.27 g, 22.68 mmol) en H2O (2 mL) y I2 (2.53 g, 9.98 mmol) y la mezcla resultante se agit durante 3 h. Se diluy con H2O (15 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 25 mL). Las fases orgnicas combinadas se lavaron con disoluciones acuosas saturadas de Na2S2O3 (2 x 40 mL) y NaCl (2 x 40 mL), se secaron con Na2SO4 (anh.) y se concentraron a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2/AcOEt 90:10), obtenindose 1.23 g (61%) de un aceite amarillo que se identific como el 6-yodohex5-in-1-ol (114).156
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.5-1.7 (4H, m, 2H2 + 2H3), 2.41 (2H, t, J = 6.8
Hz, 2H4), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz, 2H1).

13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): -6.2 (C6I), 20.5 (CH2, C4), 24.7 (CH2, C3), 31.5
(CH2, C2), 61.8 (CH2, C1), 94.1 (C5). EM (IQ+) m/e (%): 225 (MH+, 3), 224 (M+, 2), 97 (57), 80 (100), 79 (92). EMAR: calculada para C6H10IO: 224.9776; encontrada: 224.9784. IR (CsI): 3343 (f-ancha; COH), 2183 (f; CC).
156
Denmark, S. E.; Yang, S. M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2102.
255
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
90 ppm (t1)
80
70
60
50
40
30
20
10
256
8-Trimetilsililocta-5,7-diin-1-ol (115).
Procedimiento 1a:
OH
112 +
I TMS
CuCl i-Pr2NH 0 oC TMS
OH
115
113
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192), se hizo reaccionar una disolucin de 1-trimetilsilil-2-yodoacetileno (113) (1.63 g, 7.27 mmol) y hex-5-in-1-ol (112) (2.00 mL, 1.78 g, 18.14 mmol), en i-Pr2NH desoxigenada (10 mL) a 0 C, con CuCl (0.07 g, 0.71 mmol) durante 4.5 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2/AcOEt 95:5) obtenindose 0.67 g (47%) de un aceite amarillo que se identific como el 8-trimetilsililocta-5,7-diin1-ol (115).
Procedimiento 1b:
OH I
114 +
TMS
CuCl piperidina 0 oC TMS
OH
99
115
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192), se hizo reaccionar una disolucin de trimetilsililacetileno (99) (0.50 mL, 0.34 g, 3.46 mmol) y 6-yodohex-5-in-1-ol (114) (0.30 g, 1.34 mmol), en piperidina desoxigenada (2 mL) a 0 C, con CuCl (0.01 g, 0.10 mmol) durante 30 min. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2/AcOEt 95:5) obtenindose 0.22 g (84%) de un aceite amarillo que se identific como el 8-trimetilsililocta-5,7-diin1-ol (115).
257
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 0.15 (9H, s, Me3Si), 1.6-1.7 (4H, m, 2H2 + 2H3),
2.01 (1H, s-ancho, OH), 2.30 (2H, t, J = 6.6 Hz, 2H4), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz, 2H1).
13
C-RMN (62.90 MHz, CDCl3): -0.4 (CH3, Me3Si), 18.9 (CH2, C4), 24.3 (CH2, C3),
31.5 (CH2, C2), 62.0 (CH2, C1), 65.7 (C6), 79.6 (C8), 83.1 (C5), 88.3 (C7). EM (IQ+) m/e (%): 195 (MH+, 20), 177 (20), 161 (17), 105 (79), 73 (100). EMAR: calculada para C11H19OSi: 195.1204; encontrada: 195.1205. IR (CsI): 3339 (m-ancha, COH), 2225, 2108 (f; CC), 1251 (f; SiCH3).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
258
90 ppm (t1)
80
70
60
50
40
30
20
10
259
8-Trimetilsililocta-5,7-diinal (116).
OH TMS
Peryodinano de Dess-Martin CH2Cl2 TMS
115
116
Sobre una disolucin de 8-trimetilsililocta-5,7-diin-1-ol (115) (0.95 g, 4.89 mmol) en CH2Cl2 (50 mL) se aadi peryodinano de Dess-Martin (4.15 g, 9.78 mmol) y la suspensin resultante se agit durante 2 h. La mezcla de reaccin se filtr sobre Celita, lavando abundantemente con CH2Cl2 y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 80:20) obtenindose 0.93 g (99%) de un aceite amarillo que se identific como el 8trimetilsililocta-5,7-diinal (116).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 0.18 (9H, s, Me3Si), 1.85 (2H, q, J = 6.9 Hz,
2H3), 2.36 (2H, t, J = 6.9 Hz, 2H4), 2.61 (2H, dt, J = 6.9, 0.9 Hz, 2H2), 9.79 (1H, t, J = 0.9 Hz, H1).
13
42.4 (CH2, C2), 66.3 (C6), 78.3 (C8), 83.5 (C5), 88.0 (C7), 201.3 (CH, C1). EM (IQ+) m/e (%): 193 (MH+, 91), 177 (100). EMAR: calculada para C11H17OSi: 193.1049; encontrada: 193.1048. IR (CsI): 2727 (d, CHO), 2225, 2108 (m; CC), 1712 (f; C=O), 1251 (f; SiCH3).
10.0 ppm (t1)
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
260
200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 ppm (t1)
80
70
60
50
40
30
20
10
261
9,9-Dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (117).
Br PPh3, Et3N, CBr4 CH2Cl2 Br TMS
TMS
116
117
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 98, (pg 201) se hizo reaccionar una disolucin de PPh3 (2.04 g, 7.80 mmol) en CH2Cl2 (25 mL), a 0 C, con una disolucin de CBr4 (1.29 g, 3.90 mmol) en CH2Cl2 (12 mL), cuidando de que la temperatura no sobrepasase los 15 C, y con una disolucin de 8-trimetilsililocta-5,7-diinal (116) (0.46 g, 2.39 mmol) y Et3N (0.90 mL, 6.52 mmol) en CH2Cl2 (12 mL) durante 3.5 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano), obtenindose 0.50 g (60%) de un aceite incoloro identificado como el 9,9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (117).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 0.08 (9H, s, Me3Si), 1.56 (2H, q, J = 7.2 Hz,
2H6), 2.11 (2H, c, J = 7.3 Hz, 2H7), 2.22 (2H, t, J = 7.0 Hz, 2H5), 6.27 (1H, t, J = 7.3 Hz, H8).
13
32.1 (CH2, C7), 66.3 (C3), 78.7 (C1), 83.6 (C4), 88.1 (C2), 89.9 (C9), 137.1 (CH, C8). EM: (IQ+) m/e (%) 350 (3), 348 (9), 346 (M+, 3), 335 (18), 333 (34), 331 (17), 270 (13), 268 (12), 137 (51), 73 (100). EMAR: calculada para C12H17Br2: 346.9466; obtenida: 346.9445. IR (CsI): 2958 (f, =CH), 2226, 2108 (f; CC), 1250 (f; SiCH3), 846 (f, SiC).
262
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
140 ppm (f1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
263
(8Z)-9-Bromo-3-tributilestannil-1-trimetilsililnona-3,8-dien-1-ino (119).
Br Br TMS n-Bu3SnH, Pd(OAc)2, PPh3 CH2Cl2 TMS
Bu3Sn
Br
117
119
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 95 (Procedimiento 2: pg 203), se hizo reaccionar una disolucin de PPh3 (0.06 g, 0.23 mmol) y Pd(OAc)2 (0.01 g, 0.06 g) en CH2Cl2 (12 mL) con una disolucin de 9,9-dibromo-1-trimetilsililnon-8-eno-1,3-diino (117) (0.20 g, 0.57 mmol) en CH2Cl2 (0.50 mL) y n-Bu3SnH (0.65 mL, 0.72 g, 2.47 mmol) durante 1 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano), obtenindose 0.25 g (78%) de un aceite incoloro que se identific como el (8Z)-9-bromo-3-tributilestannil-1-trimetilsililnona-3,8-dien-1-ino (119).
1
H-RMN (250.13 MHz, C6D6): 0.24 (9H, s, Me3Si), 0.9-1.0 (9H, m, Bu3Sn), 1.0-
1.1 (6H, m, Bu3Sn), 1.3-1.4 (6H, m, Bu3Sn), 1.3-1.5 (2H, m, 2H6), 1.5-1.6 (6H, m, Bu3Sn), 2.1-2.2 (2H, m, 2H7), 2.4-2.5 (2H, m, 2H5), 5.7-5.8 (1H, m, H8), 5.85 (1H, d, J = 6.7 Hz, H9), 6.38 (1H, t, J = 7.3 Hz, H4).
13
C-RMN (62.90 MHz, CDCl3): 0.2 (CH3, Me3Si), 10.1 (CH2, BuC3), 13.7 (CH3,
BuC4), 27.3 (CH2, BuC2), 27.4 (CH2, C6), 28.8 (CH2, BuC1), 29.2 (CH2, C7), 32.5 (CH2, C5), 102.5 (C1), 106.6 (C2), 107.8 (CH, C9), 124.2 (C3), 134.6 (CH, C8), 152.9 (CH, C4). EM: (IQ+) m/e (%) 547 (1), 545 (M+ - CH3, 2), 543 (1), 503 (M+ - Bu < 1), 295 (11), 293 (10), 291 (67), 290 (24), 289 (54), 288 (21), 287 (34), 117 (16), 73 (100). EMAR: calculada para C20H36BrSiSn: 503.0792; obtenida: 503.0804. IR (CsI): 2957, 2927 (f, =CH), 2216 (m; CC), 1248 (f; SiCH3), 842 (f, SiC).
264
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
150 ppm (t1)
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
265
(Z)-1-Trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1,3-diino (120).
(Ph3PCH2I)I, NaN(TMS)2 THF/HMPA, -78o C TMS
TMS
116
120
Sobre una suspensin de (Ph3PCH2I)I (2.88 g, 5.43 mmol) en THF (30 mL) se aadi, gota a gota, una disolucin de NaN(TMS)2 (1.0 M en THF, 5.00 mL, 5.00 mmol) y la mezcla se dej reaccionar durante 10 min a t.a. A continuacin se enfri a -78 C y se aadi, sucesivamente, HMPA (4 mL) y una disolucin de 7-trimetilsililocta5,7-diinal (116) (0.95 g, 4.94 mmol) en THF (5 mL) y se dej reaccionar durante 1 h a esa temperatura. La mezcla de reaccin se diluy con H2O (60 mL), se satur con NaCl y se extrajo con Et2O (3 x 75 mL). Las fases orgnicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 (anh.) y se concentraron a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 1.03 g (66%) de un aceite incoloro que se identific como el (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1,3-diino (120).
1
2.3 (4H, m, 2H5 + 2H7), 6.1-6.2 (1H, m, H8), 6.25 (1H, dt, J = 7.3, 1.3 Hz, H9).
13
33.7 (CH2, C7), 66.0 (C3), 79.1 (C1), 83.2 (C4), 83.6 (CH, C9I), 88.3 (C2), 139.7 (CH, C8). EM (IQ+) m/e (%): 317 (MH+, 2), 316 (M+, 6), 301 (61), 190 (62), 175 (38), 145 (20), 117 (26), 73 (100). EMAR: calculada para C12H17ISi: 316.0144, encontrada: 316.0150. IR (CsI): 2957, 2863 (m, =CH), 2225, 2107 (m, CC), 1250 (m, SiCH3), 760 (m, CI).
266
7.0 p p m (t 1 )
6 .0
5 .0
4 .0
3 .0
2 .0
1 .0
140 130 ppm (t1)
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
267
(Z)-1-Triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (111).
I TMS
TIPS
TIPS
92
CuI, PdCl2(PPh3)2 piperidina TMS
120
111
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205), se hizo reaccionar una disolucin de (Z)-1-trimetilsilil-9-yodonon-8-eno-1,3-diino (120) (0.25 g, 0.79 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.06 g, 0.09 mmol) y CuI (0.02 g, 0.11 mmol) en piperidina desoxigenada (8 mL), con triisopropilsililacetileno (92) (0.55 mL, 0.45 g, 2.47 mmol) durante 4 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 95:5), obtenindose 0.20 g (68%) de un aceite amarillo que se identific como el (Z)-1-triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (111).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 0.18 (9H, s, Me3Si), 1.0-1.1 (21H, m, i-Pr3Si),
1.66 (2H, q, J = 7.4 Hz, 2H6), 2.29 (2H, t, J = 7.4 Hz, 2H7), 2.43 (2H, c, J = 7.4 Hz, 2H5), 5.56 (1H, d, J = 10.8 Hz, H3), 5.91 (1H, dt, J = 10.8, 7.4 Hz, H4).
13
i-Pr3Si), 19.0 (CH2, C7), 27.5 (CH2, C6), 29.6 (CH2, C5), 65.8 (C9), 79.4 (C11), 83.1 (C8), 88.4 (C10), 95.5 (C1), 103.3 (C2), 110.8 (CH, C3), 142.9 (CH, C4). EM (IQ+) m/e (%): 371 (MH+, 7), 355 (14), 327 (43), 313 (31), 285 (67), 157 (100). EMAR: calculada para C23H39Si2: 371.2593; encontrada: 371.2596. IR (CsI): 2957, 2867 (f, =CH), 2226, 2146, 2109 (f; CC), 1251 (f; SiCH3).
268
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
ppm (t1)
125
100
75
50
25
269
(Z)-1-Triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triino (110).
TIPS K2CO3 THF/MeOH TMS
TIPS
111
110
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 81 (pg 195), se hizo reaccionar una disolucin de (Z)-1-triisopropilsilil-11-trimetilsililundec-3-eno-1,8,10triino (111) (0.26 g, 0.70 mmol) en una mezcla 1:1 THF/MeOH (12 mL) con K2CO3 (anh) (0.37 g, 2.68 mmol) durante 30 min. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 98:2) obtenindose 0.20 g (96%) de un aceite amarillo que se identific como el (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 0.9-1.1 (21H, m, i-Pr3-Si), 1.68 (2H, q, J = 7.3 Hz,
2H6), 1.96 (1H, s, H11), 2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz, 2H7), 2.44 (2H, dt, J = 7.7, 7.3 Hz, 2H5), 5.56 (1H, d, J = 11.1 Hz, H3), 5.92 (1H, dt, J = 11.1, 7.7 Hz, H4).
13
(CH2, C7), 27.3 (CH2, C6), 29.5 (CH2, C5), 64.6 (CH, C11), 65.0 (C9), 68.4 (C10), 77.8 (C8), 95.6 (C1), 103.3 (C2), 110.9 (CH, C3), 143.0 (CH, C4). EM (IQ+) m/e (%): 299 (MH+, 4), 298 (M+, 2), 255 (68), 213 (91), 157 (100). EMAR: calculada para C20H31Si: 299.2195; encontrada: 299.2198. IR (CsI): 3311 (f; CH), 2943, 2865 (f, =CH), 2227, 2146 (f; CC).
270
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
271
(3Z,12Z,18Z)-21-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsililheneicosa-3,12,18trieno-1,8,10,20-tetraino (121).
Br CPDMS
TIPS
+ 110
85
TIPS
CPDMS
121
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205), se hizo reaccionar una disolucin de (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9dien-1-ino (85) (0.06 g, 0.18 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.014 g, 0.02 mmol) y CuI (0.004 g, 0.02 mmol) en pirrolidina desoxigenada (3 mL), con una disolucin de (Z)-1triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110) (0.11 g, 0.37 mmol) en pirrolidina desoxigenada (1 mL) durante 1 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 98:2), obtenindose 0.07 g (72%) de un aceite amarillo que se identific como el (3Z,12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropilsilil heneicosa-3,12,18-trieno-1,8,10,20-tetraino (121).
1
1.1 (21H, m, i-Pr3Si), 1.4-1.5 (4H, m, 2H15 + 2H16), 1.70 (2H, q, J = 7.3 Hz, 2H6), 1.8-1.9 (2H, m, 2H2), 2.3-2.5 (10H, m, 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17 + 2H3), 5.48 (2H, d, J = 10.3 Hz, H12 + H19), 5.55 (1H, d, J = 11.0 Hz, H3), 5.9-6.1 (3H, m, H4 + H13 + H18).
13
C1), 19.1 (CH3, i-Pr3Si), 19.8 (CH2, C7), 20.9 (CH2, C2), 21.2 (CH2, C3), 28.1 (CH2, C6), 28.6 (CH2, C15 C16), 29.0 (CH2, C15 C16), 30.0 (CH2, C14 C17), 30.1 (CH2, C14 C17), 31.0 (CH2, C5), 65.9 (C9), 72.5 (C10), 78.7 (C11), 84.6 (C8), 95.8
272
(C1), 96.8 (C21), 103.7 (C2 + C20), 108.7 (CH, C12), 109.5 (CH, C19), 111.0 (CH, C3), 120.0 (CN), 143.4 (CH, C4), 145.9 (CH, C18), 147.5 (CH, C13). EM (IQ+) m/e (%): 556 (MH+, 1), 555 (M+, 3), 279 (7), 167 (19), 149 (57), 126 (96), 29 (100). EMAR: calculada para C36H54NSi2: 556.3795; encontrada: 556.3803. IR (CsI): 3021, 2941, 2864 (f, =CH), 2245 (d, CN), 2146 (f; CC), 1252 (f; Si CH3).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
273
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
274
(3Z,12Z,18Z)-Heneicosa-3,12,18-trieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina B) (44).

TIPS
CPDMS
121
n-Bu4NF THF
Callyberina B (44)
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207), se hizo reaccionar una disolucin de (3Z,12Z,18Z)-21-[(3-cianopropil)dimetilsilil]-1-triisopropil sililheneicosa-3,12,18-trieno-1,8,10,20-tetraino (121) (0.05 g, 0.09 mmol) en THF (1 mL) con n-Bu4NF (1M en THF, 0.36 mL, 0.36 mmol) durante 25 min. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 0.022 g (89%) de un aceite incoloro que se identific como el (3Z,12Z,18Z)-heneicosa-3,12,18trieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina B) (44).
1
Hz, 2H6), 2.3-2.5 (8H, m, 2H5 + 2H7 + 2H14 + 2H17), 3.09 (2H, t, J = 2.8 Hz, H1 + H21), 5.4-5.5 (3H, m, H3 + H12 + H19), 5.9-6.1 (3H, m, H4 + H13 +H18).
13
C-RMN (100.58 MHz, CDCl3): 19.2 (CH2, C7), 27.4 (CH2, C6), 28.1 (CH2, C15
C16), 28.2 (CH2, C15 C16), 29.4 (CH2, C5), 30.0 (CH2, C17), 30.4 (CH2, C14), 65.6 (C9), 72.2 (C10), 78.2 (C11), 80.1 (C2), 80.4 (C20), 81.3 (CH, C21), 81.8 (CH, C1), 84.2 (C8), 108.2 (CH, C12), 108.3 (CH, C19), 109.3 (CH, C3), 144.2 (CH, C4), 145.7 (CH, C18), 147.4 (CH, C13). EM (IQ+) m/e (%): 275 (MH+, 3), 181 (50), 179 (77), 156 (21), 155 (72), 92 (16), 91 (100), 79 (88). EMAR: calculada para C21H23: 275.1800; encontrada: 275.1794. IR (CsI): 3294 (f, CH), 3023, 2929, 2857 (f, =CH), 2233, 2146 (f; CC).
275
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
276
8,8-Dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124).
PPh3, CBr4, Et3N CH2Cl2 Br Br OTs
5
O
5
OTs
123
124
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 98 (pg 201), se hizo reaccionar una disolucin de PPh3 (0.79 g, 3.01 mmol) en CH2Cl2 (2 mL), a 0 C, con una disolucin de CBr4 (0.47 g, 1.42 mmol) en CH2Cl2 (0.40 mL), cuidando de que la temperatura no sobrepasase los 15 C y con una disolucin de 7-p-toluensulfoniloxiheptanal (123)160(0.19 g, 0.67 mmol) y Et3N (0.30 mL, 0.22 g, 2.17 mmol) en CH2Cl2 (0.40 mL) durante 15 min. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano), obtenindose 0.23 g (78%) de un aceite incoloro identificado como el 8,8-dibromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124).
1
H-RMN (300.08 MHz, CDCl3): 1.2-1.4 (6H, m, 2H3 + 2H4 + 2H5), 1.5-1.7 (2H, m,
2H2), 2.05 (2H, c, J = 7.3 Hz, 2H6), 2.47 (3H, s, MeOTs), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz, 2H1), 6.35 (1H, t, J = 7.3 Hz, H7), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz, 2ArH), 7.79 (2H, t, J = 8.1 Hz, 2ArH).
13
C-RMN (75.46 Hz, CDCl3): 21.6 (MeOTs), 25.1 (CH2, C3), 27.5 (CH2, C5), 28.3
(CH2, C4), 28.7 (CH2, C2), 32.8 (CH2, C6), 70.4 (CH2, C1), 88.7 (C8), 127.7 (CH, ArH), 129.7 (CH, ArH), 133.0 (C, ArH), 138.3 (CH, C7), 144.6 (C, ArH). EM (IQ+) m/e (%): 439 (MH+, <1), 190 (1), 189 (15), 188 (1), 173 (25), 109 (60), 107 (100), 95 (4), 91 (7). EMAR: calculada para C15H21O3Br2S: 438.9578; encontrada: 438.9582. IR (CsI): 3030 (f, =CH), 1360, 1176 (f, O=S=O).
160
Maezaki, N.; Izumi, M.; Yuyama, S.; Sawamoto, H.; Iwata, C.; Tanaka, T. Tetrahedron 2000, 56, 7927.
277
ppm (t1)
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
278
(Z)-8-Bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125).
Br Br OTs
5
n-Bu3SnH, Pd(OAc)2, PPh3 CH2Cl2 Br

5
OTs
124
125
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 95 (Procedimiento 2: pg 203), se hizo reaccionar una disolucin de PPh3 (0.07 g, 0.27 mmol) y Pd(OAc)2 (0.01 g, 0.04 g) en CH2Cl2 (2.5 mL) con una disolucin de 8,8-dibromo-1p-toluensulfoniloxioct-7-eno (124) (0.22 g, 0.50 mmol) en CH2Cl2 (0.5 mL) y n-Bu3SnH (0.34 mL, 0.37 mg, 1.27 mmol) durante 4.5 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano), obtenindose 0.16 g (88%) de un aceite incoloro que se identific como el (Z)-8-bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125).
1
2H2), 2.1-2.2 (2H, m, 2H6), 2.43 (3H, s, MeOTs), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz, 2H1), 6.03 (1H, c, J = 6.9 Hz, H7), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz, H8), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2ArH), 7.77 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2ArH).
13
C-RMN (62.90 Hz, CDCl3): 21.6 (MeOTs), 25.0 (CH2, C3), 27.7 (CH2, C5), 28.2
(CH2, C4), 28.6 (CH2, C2), 29.4 (CH2, C6), 70.5 (CH2, C1), 107.7 (CH, C8), 127.7 (CH, ArH), 129.7 (CH, ArH), 133.0 (C, ArH), 134.6 (CH, C7), 144.6 (C, ArH). EM (IQ+) m/e (%): 363 (2), 361 (MH+, 2), 173 (33), 110 (28), 109 (100). EMAR: calculada para C15H22O3BrS: 361.0473; encontrada: 361.0474. IR (CsI): 3084, 3032 (f, =CH), 1360, 1177 (f, O=S=O).
279
ppm (t1)
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
280
(Z)-1-p-Toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126).
TMS
Br
5
OTs
TMS OTs
5
99
125
126
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205), se hizo reaccionar una disolucin de (Z)-8-bromo-1-p-toluensulfoniloxioct-7-eno (125) (0.11 g, 0.30 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.02 g, 0.03 mmol) y CuI (0.01 g, 0.05 mmol), en piperidina desoxigenada (3 mL), con trimetilsililacetileno (99) (0.11 mL, 0.07 g, 0.71 mmol) durante 25 min. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 80:20) obtenindose 0.05 g (43%) de un aceite amarillo que se identific como el (Z)-1-p-toluensulfoniloxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (126).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 0.19 (9H, s, Me3Si), 1.2-1.4 (6H, m, 2H3 + 2H4 +
2H5), 1.6-1.7 (2H, m, 2H2), 2.2-2.3 (2H, m, 2H6), 2.45 (3H, s, MeOTs), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz, 2H1), 5.47 (1H, dt, J = 10.9, 1.3 Hz, H8), 5.90 (1H, dt, J = 10.9, 7.4 Hz, H7), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2ArH), 7.79 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2ArH).
13
C-RMN (62.90 Hz, CDCl3): -0.02 (CH3, Me3Si), 21.6 (MeOTs), 25.1 (CH2,
C3), 28.3 (CH2, C4 + C5), 28.7 (CH2, C2), 30.0 (CH2, C6), 70.5 (CH2, C1), 98.6 (C10), 102.0 (C9), 109.3 (CH, C8), 127.8 (CH, ArH), 129.8 (CH, ArH), 133.2 (C, ArH), 144.6 (C, ArH), 145.1 (CH, C7), EM (IQ+) m/e (%): 379 (MH+, <1), 241 (9), 135 (6), 93 (7), 41 (39), 29 (93), 17 (100). EMAR: calculada para C20H31O3SSi: 379.1763; encontrada: 379.1751. IR (CsI): 3066, 3020 (f, =CH), 2146 (m, CC), 1363, 1177 (f, O=S=O), 1250 (f; SiCH3).
281
ppm (t1)
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
282
8,8-Dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128).
O
5
OTBDPS
PPh3, CBr4, Et3N CH2Cl2 Br
Br OTBDPS
5
127
128
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 98 (pg 201), se hizo reaccionar una disolucin de PPh3 (6.11 g, 23.29 mmol) en CH2Cl2 (15 mL), a 0 C, con una disolucin de CBr4 (3.61 g, 10.89 mmol) en CH2Cl2 (3 mL) cuidando de que la temperatura no sobrepasase los 15 C y con una disolucin de 7-t-butildifenilsililoxiheptanal (127)161(1.91 g, 5.18 mmol) y Et3N (2.20 mL, 1.61 g, 15.81 mmol) en CH2Cl2 (3 mL) durante 25 min. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 98:2), obtenindose 2.60 g (96%) de un aceite incoloro identificado como el 8,8-dibromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (128).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.05 (9H, s, t-Bu-Si), 1.2-1.5 (6H, m, 2H3 + 2H4 +
2H5), 1.5-1.6 (2H, m, 2H2), 2.07 (2H, c, J = 7.2 Hz, 2H6), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz, 2H1), 6.37 (1H, t, J = 7.2 Hz, H7), 7.3-7.5 (6H, m, ArH), 7.6-7.7 (4H, m, ArH).
13
C-RMN (100.58 Hz, CDCl3): 19.2 (C1t-Bu), 25.5 (CH2, C3), 26.9 (CH3t-Bu),
27.7 (CH2, C5), 28.7 (CH2, C4), 32.4 (CH2, C2), 32.9 (CH2, C6), 63.8 (CH2, C1), 88.5 (C8), 127.6 (CH, ArH), 129.5 (CH, ArH), 134.1 (C, ArH), 135.6 (CH, ArH), 138.8 (CH, C7). EM (IQ+) m/e (%): 527 (62), 525 (120), 523 (MH+, 65), 449 (65), 447 (100), 445 (66), 369 (11), 367 (19), 365 (24), 189 (36), 187 (39), 185 (35). EMAR: calculada para C24H33OBr2Si: 523.0667; encontrada: 523.0646. IR (CsI): 3070 (f, =CH).
161
283
ppm (t1)
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 130 ppm (t1)
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
284
(Z)-8-Bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129).
Br Br OTBDPS
5
n-Bu3SnH, Pd(OAc)2, PPh3

CH2Cl2 Br
5
OTBDPS
128
129
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 95 (Procedimiento 2: pg 203), se hizo reaccionar una disolucin de PPh3 (0.62 g, 2.36 mmol) y Pd(OAc)2 (0.11 g, 0.49 g) en CH2Cl2 (24 mL) con una disolucin de 8,8-dibromo-1t-butildifenilsililoxioct-8-eno (128) (2.60 g, 4.69 mmol) en CH2Cl2 (4.80 mL) y n-Bu3SnH (3.20 mL, 3.52 mg, 12.09 mmol) durante 45 min. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano), obtenindose 1.95 g (93%) de un aceite incoloro que se identific como el (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.05 (9H, s, t-Bu-Si), 1.2-1.4 (6H, m, 2H3 + 2H4 +
2H5), 1.5-1.6 (2H, m, 2H2), 2.18 (2H, c, J = 6.7 Hz, 2H6), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz, 2H1), 6.07 (1H, c, J = 6.7 Hz, H7), 6.14 (1H, d, J = 6.7 Hz, H8), 7.3-7.5 (6H, m, ArH), 7.6-7.7 (4H, m, ArH).
13
C-RMN (75.46 Hz, CDCl3): 19.3 (C1t-Bu), 25.7 (CH2, C3), 27.0 (CH3t-Bu),
28.2 (CH2, C5), 28.9 (CH2, C4), 29.7 (CH2, C6), 32.5 (CH2, C2), 63.9 (CH2, C1), 107.5 (CH, C8), 127.5 (CH, ArH), 129.4 (CH, ArH), 134.0 (C, ArH), 134.8 (CH, C7), 135.4 (CH, ArH). EM (IQ+) m/e (%): 447 (6), 445 (MH+, 7), 389 (26), 387 (25), 369 (41), 367 (39), 239 (12), 199 (29), 183 (14), 181 (13), 121 (35), 119 (36), 109 (100), 77 (9), 57 (72). EMAR: calculada para C24H34OBrSi: 445.1562; encontrada: 445.1568. IR (CsI): 3071, 3050 (f, =CH).
285
ppm (t1)
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
130 ppm (t1)
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
286
(Z)-1-t-Butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130).
TMS
Br
5
OTBDPS
TMS
5
OTBDPS
99
129
130
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205), se hizo reaccionar una disolucin de (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129) (1.95 g, 4.38 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.31 g, 0.44 mmol) y CuI (0.08 g, 0.42 mmol), en piperidina desoxigenada (44 mL), con trimetilsililacetileno (99) (1.60 mL, 1.09 g, 11.10 mmol) durante 2.5 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 98:2) obtenindose 1.95 g (96%) de un aceite amarillo que se identific como el (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130).
1
H-RMN (399.97 MHz, CDCl3): 0.23 (9H, s, Me3Si), 1.09 (9H, s, t-Bu-Si), 1.3-1.5
(6H, m, 2H3 + 2H4 + 2H5), 1.5-1.6 (2H, m, 2H2), 2.35 (2H, c, J = 7.3 Hz, 2H6), 3.70 (2H, t, J = 6.5 Hz, 2H1), 5.51 (1H, d, J = 10.9, H8), 5.97 (1H, dt, J = 10.9, 7.3 Hz, H7), 7.4-7.5 (6H, m, ArH), 7.7-7.8 (4H, m, ArH).
13
C-RMN (100.58 Hz, CDCl3): -0.03 (CH3, Me3Si), 19.2 (C1t-Bu), 25.6 (CH2,
C3), 26.9 (CH3t-Bu), 28.7 (CH2, C5), 28.9 (CH2, C4), 30.2 (CH2, C6), 32.5 (CH2, C2), 63.9 (CH2, C1), 98.5 (C10), 102.2 (C9), 109.1 (CH, C8), 127.5 (CH, ArH), 129.5 (CH, ArH), 134.1 (C, ArH), 135.6 (CH, ArH), 144.5 (CH, C7). EM (IQ+) m/e (%): 463 (MH+, 7), 447 (12), 405 (35), 385 (22), 271 (26), 255 (32), 207 (24), 193 (21), 135 (100), 73 (83), 57 (62). EMAR: calculada para C29H43OSi2: 463.2852; encontrada: 463.2847. IR (CsI): 3071, 3050 (f, =CH), 2148 (m, CC), 1250 (f; SiCH3).
287
ppm (t1)
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
288
(Z)-Dec-7-en-9-in-1-ol (131).
TMS OTBDPS
5
n-Bu4NF THF, 0 oC
5
OH
130
131
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207), se hizo reaccionar una disolucin de (Z)-1-t-butildifenilsililoxi-10-trimetilsilildec-7-en-9-ino (130) (0.13 g, 0.28 mmol) en THF (2.80 mL) con n-Bu4NF (1M en THF, 0.80 mL, 0.80 mmol) durante 3 h a 0 C. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2/AcOEt 90:10) obtenindose 0.04 g (96%) de un aceite incoloro que se identific como el (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131).
1
2H2), 2.33 (2H, c, J = 7.5 Hz, 2H6), 3.07 (1H, d, J = 2.2 Hz, H10), 3.6-3.7 (2H, m, 2H1), 5.44 (1H, dd, J = 10.9, 2.2 Hz, H8), 5.99 (1H, dt, J = 10.9, 7.5 Hz, H7).
13
30.1 (CH2, C6), 32.7 (CH2, C2), 62.9 (CH2, C1), 80.5 (C9), 81.2 (CH, C10), 108.0 (CH, C8), 145.8 (CH, C7). EM (IQ+) m/e (%): 151 (M+-H, 1), 149 (9), 71 (8), 57 (21), 28 (7), 27 (100). EMAR: calculada para C10H16O: 152.1201; encontrada: 152.1198. IR (CsI): 3310 (m-ancha, OH), 3298 (f, CH), 2097 (d; CC), 1359, 1177 (f, O=S=O).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
289
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
290
(Z)-1-p-Toluensulfoniloxidec-7-en-9-ino (122a).
OH
p-TsCl, Et3N DMAP, CH2Cl2

5
OTs
131
122a
Sobre una disolucin de (Z)-dec-7-en-9-in-1-ol (131) (0.014 g, 0.092 mmol), DMAP (0.002 g, 0.016 mmol) y Et3N (0.015 mL, 0.011 g, 0.109 mmol) en CH2Cl2 (0.90 mL) se aadi cloruro de p-toluensulfonilo (0.021 g, 0.110 mmol) y la mezcla se dej reaccionar durante 3 h. Se diluy con disolucin acuosa saturada de NH4Cl (2 mL) y la fase orgnica se extrajo con Et2O (3 x 2 mL). Las fases orgnicas combinadas se lavaron con H2O (2 x 6 mL) y disolucin acuosa saturada de NaCl (2 x 6 mL), se secaron con Na2SO4 (anh) y se concentraron a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 80:20) obtenindose 0.028 g (99%) de un aceite amarillo que se identific como el (Z)-1-p-toluensulfoniloxidec-7-en9-ino (122a).
1
2H2), 2.30 (2H, c, J = 7.3 Hz, 2H6), 2.47 (3H, s, MeOTs), 3.06 (2H, d, J = 1.7 Hz, H10), 4.04 (2H, t, J = 6.5 Hz, 2H1), 5.44 (1H, dd, J = 10.8, 1.7 Hz, H8), 5.95 (1H, dt, J = 10.8, 7.3 Hz, H7), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2ArH), 7.78 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2ArH).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 21.7 (MeOTs), 25.2 (CH2, C3), 28.4 (CH2, C4 +
C5), 28.8 (CH2, C2), 30.0 (CH2, C6), 70.6 (CH2, C1), 80.4 (C9), 81.3 (CH, C10), 108.2 (CH, C8), 127.7 (CH, ArH), 129.7 (CH, ArH), 133.1 (C, ArH), 144.5 (C, ArH), 145.5 (CH, C7). EM (IQ+) m/e (%): 307 (MH+, 12), 136 (22), 135 (100), 107 (11), 93 (13). EMAR: calculada para C17H22O3S: 306.1290; encontrada: 306.1281. IR (CsI): 3285 (f, CH), 2096 (d; CC), 1359, 1177 (f, O=S=O).
291
ppm (t1)
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
292
(Z)-1-Trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b).
OH
5
Tf2O, piridina tolueno, 0 oC

5
OTf
131
122b
Sobre una disolucin de Tf2O (0.04 mL, 0.07 g, 0.25 mmol) en tolueno (0.50 mL), enfriada a 0 C, se aadi una disolucin de (Z)-dec-7-en-1-in-1-ol (131) (0.02 g, 0.13 mmol) y piridina (0.01 mL, 0.01 g, 0.13 mmol) en tolueno (0.50 mL) y la mezcla se dej reaccionar durante 5 min a esa temperatura. Se diluy con hexano (2 mL) y se lav con H2O (4 x 2 mL), se sec con Na2SO4 (anh) y se concentr a sequedad obtenindose 0.04 g (cuantitativo) de un aceite marrn que se identific como el (Z)-1trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b). El producto 122b result ser inestable por lo que se utiliz inmediatamente en la siguiente reaccin sin previa purificacin.
1
2H2), 2.35 (2H, c, J = 7.5 Hz, 2H6), 3.08 (2H, d, J = 1.6 Hz, H10), 4.54 (2H, t, J = 6.5 Hz, 2H1), 5.47 (1H, dd, J = 10.9, 1.6 Hz, H8), 5.98 (1H, dt, J = 10.9, 7.5 Hz, H7).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 24.8 (CH2, C3), 28.2 (CH2, C4 + C5), 29.1 (CH2,
C2), 29.8 (CH2, C6), 77.7 (CH2, C1), 80.3 (C9), 81.3 (CH, C10), 108.4 (CH, C8), 119.4 (c, J = 319.0 Hz, CF3), 145.5 (CH, C7).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
293
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
294
(3Z,18Z)-1-Triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132a).
TIPS
110
1.- n-BuLi, THF, -78 oC 2.- 122b, THF, -78 oC
TIPS
132a
Sobre una disolucin de (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110) (0.07 g, 0.23 mmol) en THF (2.30 mL), enfriada a -78 C, se adicion n-BuLi (1.60 M en hexano, 0.15 mL, 0.24 mmol) y se agit a esa temperatura durante 10 min. Se aadi entonces, gota a gota, una disolucin de (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxidec-7-en-9-ino (122b) (0.06 g, 0.21 mmol) en THF (1.10 mL) y la mezcla se dej reaccionar durante 12 h a esa temperatura. Se diluy con disolucin acuosa saturada de NH4Cl (5 mL) y la fase orgnica se extrajo con Et2O (3 x 5 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con disoluciones acuosas saturadas de NaHCO3 (2 x 15 mL) y NaCl (2 x 15 mL), se secaron con Na2SO4 (anh), se filtraron y se concentraron a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 98:2), obtenindose 0.02 g (22%) de un aceite amarillo que se identific como el (3Z,18Z)-1triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132a) y recuperndose 0.06 g (87%) del (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110) de partida.
1
2H14 + 2H15 + 2H16), 1.7-1.8 (2H, m, 2H6), 2.2-2.3 (4H, m, 2H7 + 2H12), 2.34 (2H, c, J = 7.2 Hz, 2H17), 2.44 (2H, c, J = 7.3 Hz, 2H5), 3.08 (1H, s, H21), 5.45 (1H, d, J = 10.9 Hz, H19), 5.55 (1H, d, J = 10.8 Hz, H3), 5.93 (1H, dt, J = 10.8, 7.3 Hz, H4), 5.99 (1H, dt, J = 10.9, 7.2 Hz, H18).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 11.4 (CH, i-Pr3Si), 18.7 (CH3, i-Pr3Si), 19.0 (CH2,
C12), 19.3 (CH2, C7), 27.7 (CH2, C6), 28.3 (CH2, C16), 28.6 (CH2, C14 + C15), 28.7
295
(CH2, C13), 29.7 (CH2, C5), 30.2 (CH2, C17), 65.3 (C9 C10), 65.6 (C9 C10), 76.8 (C8 C11), 77.6 (C8 C11), 80.5 (C20), 81.2 (CH, C21), 95.4 (C1), 103.4 (C2), 108.1 (CH, C19), 110.6 (CH, C3), 143.2 (CH, C4), 145.8 (CH, C18). EM (IQ+) m/e (%): 433 (MH+, 54), 432 (M+, 32), 390 (65), 347 (88), 322 (85), 277 (49), 275 (65), 237 (57), 155 (79), 115 (72), 87 (100). EMAR: calculada para C30H45Si: 433.3291; encontrada: 433.3272. IR (CsI): 3295 (m; CH), 3023 (d, =CH), 2146 (m; CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
296
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
297
(Z)-8-Bromooct-7-en-1-ol (134).
n-Bu4NF THF, 0 oC
Br
5
OTBDPS
Br
5
OH
129
134
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207), se hizo reaccionar una disolucin de (Z)-8-bromo-1-t-butildifenilsililoxioct-7-eno (129) (0.83 g, 1.86 mmol) en THF (18 mL) con n-Bu4NF (1M en THF, 4.50 mL, 4.50 mmol) durante 6 h a 0 C. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2/AcOEt 90:10) obtenindose 0.32 g (83%) de un aceite incoloro que se identific como el (Z)8-bromooct-7-en-1-ol (134).
1
2H2), 2.17 (2H, c, J = 6.8 Hz, 2H6), 2.48 (1H, s-ancho, OH), 3.58 (2H, t, J = 6.7 Hz, 2H1), 6.04 (1H, c, J = 6.8 Hz, H7), 6.10 (1H, d, J = 6.8 Hz, H8).
13
29.6 (CH2, C6), 32.5 (CH2, C2), 62.6 (CH2, C1), 107.5 (CH, C8), 134.6 (CH, C7). IR (CsI): 3333 (m-ancha, OH), 3082, 2098 (f, =CH).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
298
130 ppm (t1)
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
299
(Z)-10-Triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135).
TIPS
Br
5
OH
TIPS OH
5
92
134
135
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205), se hizo reaccionar una disolucin de (Z)-8-bromooct-7-en-1-ol (134) (0.11 g, 0.53 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.04 g, 0.06 mmol) y CuI (0.01 g, 0.05 mmol), en piperidina desoxigenada (5 mL), con triisopropilsililacetileno (92) (0.30 mL, 0.24 g, 1.32 mmol) durante 1.5 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2) obtenindose 0.13 g (79%) de un aceite amarillo que se identific como el (Z)-10triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.0-1.1 (21H, m, i-Pr3-Si), 1.3-1.4 (6H, m, 2H3 +
2H4 + 2H5), 1.5-1.6 (2H, m, 2H2), 1.78 (1H, s-ancho, OH), 2.33 (2H, c, J = 7.3 Hz, 2H6), 3.59 (2H, t, J = 6.7 Hz, 2H1), 5.49 (1H, d, J = 10.8 Hz, H8), 5.93 (1H, dt, J = 10.8, 7.3 Hz, H7).
13
C-RMN (62.90 Hz, CDCl3): 11.4 (CH, i-Pr3Si), 18.6 (CH3, i-Pr3Si), 25.5 (CH2,
C3), 28.7 (CH2, C5), 28.9 (CH2, C4), 30.3 (CH2, C6), 32.7 (CH2, C2), 62.8 (CH2, C1), 94.7 (C10), 103.8 (C9), 109.6 (CH, C8), 144.9 (CH, C7). EM (IQ+) m/e (%): 309 (MH+, <1), 157 (10), 131 (9), 93 (6), 69 (8), 43 (100), 41 (63). EMAR: calculada para C19H37OSi: 309.2614; encontrada: 309.2616. IR (CsI): 3327 (m-ancha, OH), 3021 (d, =CH), 2145 (m, CC).
300
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
301
(Z)-1-Trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c).
TIPS
5
Tf2O, piridina OH tolueno, 0 oC
TIPS OTf
5
135
122c
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 122b (pg 293), se hizo reaccionar una disolucin de Tf2O (0.07 mL, 0.12 g, 0.43 mmol) en tolueno (0.80 mL) a 0 C, con una disolucin de (Z)-10-triisopropilsilildec-7-en-9-in-1-ol (135) (0.08 g, 0.26 mmol) y piridina (0.02 mL, 0.02 g, 0.25 mmol) en tolueno (0.80 mL) durante 15 min a esa temperatura, obtenindose 0.11 g (96%) de un aceite marrn que se identific como el (Z)-1-trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c). El producto 122c result ser inestable por lo que se utiliz inmediatamente en la siguiente reaccin sin previa purificacin.
1
H-RMN (300.08 MHz, CDCl3): 1.1-1.2 (21H, m, i-Pr3-Si), 1.3-1.5 (6H, m, 2H3 +
2H4 + 2H5), 1.8-1.9 (2H, m, 2H2), 2.38 (2H, c, J = 7.5 Hz, 2H6), 4.53 (2H, t, J = 6.5 Hz, 2H1), 5.53 (1H, d, J = 10.9 Hz, H8), 5.94 (1H, dt, J = 10.9, 7.5 Hz, H7).
13
(CH2, C3), 28.5 (CH2, C4 + C5), 29.3 (CH2, C2), 30.2 (CH2, C6), 77.5 (CH2, C1), 94.9 (C10), 103.7 (C9), 109.9 (CH, C8), 118.6 (c, J = 319.0 Hz, CF3), 144.3 (CH, C7).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
302
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
303
(3Z,18Z)-1,21-Bis(triisopropilsilil)heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132b).
TIPS
110
1.- n-BuLi, THF, -78 oC 2.- 122c, THF, -78 oC
TIPS TIPS
132b
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 122c (pg 295), se hizo reaccionar una disolucin de (Z)-1-triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110) (0.07 g, 0.23 mmol) en THF (2.30 mL), enfriada a -78 C, con n-BuLi (1.60 M en hexano, 0.16 mL, 0.22 mmol) durante 10 min y el anin resultante con una disolucin de (Z)-1trifluorometanosulfoniloxi-10-triisopropilsilildec-7-en-9-ino (122c) (0.03 g, 0.07 mmol) en THF (1.10 mL) durante 24 h a esa temperatura. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 98:2), obtenindose 0.02 g (43%) de un aceite amarillo que se identific como el (3Z,18Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (132b) y recuperndose 0.06 g (75%) del (3Z)-1triisopropilsililundec-3-eno-1,8,10-triiino (110) de partida.
1
2H14 + 2H15 + 2H16), 1.6-1.7 (2H, m, 2H6), 2.2-2.3 (4H, m, 2H7 + 2H12), 2.36 (2H, dc, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H17), 2.45 (2H, dc, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H5), 5.51 (1H, dt, J = 10.9, 1.2 Hz, H19), 5.55 (1H, dt, J = 10.9, 1.1 Hz, H3), 5.93 (1H, dt, J = 10.9, 7.4 Hz, H4), 5.95 (1H, dt, J = 10.9, 7.2 Hz, H18).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 11.4 (CH, i-Pr3Si), 18.8 (CH3, i-Pr3Si), 19.0 (CH2,
C12), 19.3 (CH2, C7), 27.8 (CH2, C6), 28.3 (CH2, C16), 28.7 (CH2, C14 + C15), 28.8 (CH2, C13), 29.7 (CH2, C5), 30.2 (CH2, C17), 65.3 (C9 C10), 65.6 (C9 o C10), 76.8 (C8 C11), 77.6 (C8 C11), 94.7 (C21), 95.4 (C1), 103.4 (C2), 103.8 (C20), 109.6 (CH, C19), 110.6 (CH, C3), 143.1 (CH, C4), 144.8 (CH, C18).
304
EM (IQ+) m/e (%): 589 (MH+, 28), 588 (M+, 18), 545 (50), 461 (12), 431 (11), 270 (22), 157 (100), 129 (50), 115 (89). EMAR: calculada para C39H65Si2: 589.4625; encontrada: 589.4622. IR (CsI): 3022 (d, =CH), 2146 (m; CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
305
(3Z,18Z)-Heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina C) (45).
Procedimiento 1:
TIPS
132a
n-Bu4NF THF
Callyberina C (45)
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207), se hizo reaccionar una disolucin de (3Z,18Z)-1-triisopropilsililheneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20tetraino (132a) (0.015 g, 0.035 mmol) en THF (0.35 mL) con n-Bu4NF (1M en THF, 0.14 mL, 0.14 mmol) durante 30 min. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 0.008 g (83%) de un aceite incoloro que se identific como el (3Z,18Z)-heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina C) (45).
306
Procedimiento 2:
TIPS TIPS
132b
n-Bu4NF THF
Callyberina C (45)
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207), se hizo reaccionar una disolucin de (3Z,18Z)-1,21-bis(triisopropilsilil)heneicosa-3,18-dieno1,8,10,20-tetraino (132b) (0.016 g, 0.028 mmol) en THF (0.28 mL) con n-Bu4NF (1M en THF, 0.12 mL, 0.12 mmol) durante 1 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 0.007 g (89%) de un aceite incoloro que se identific como el (3Z,18Z)-heneicosa-3,18-dieno-1,8,10,20-tetraino (Callyberina C) (45).
1
H-RMN (300.08 MHz, CDCl3): 1.3-1.6 (8H, m, 2H13 + 2H14 + 2H15 + 2H16), 1.6-
1.7 (2H, m, 2H6), 2.2-2.4 (4H, m, 2H7 + 2H12 + 2H17), 2.44 (2H, c, J = 7.3 Hz, 2H5), 3.08 (1H, d, J = 2.0 Hz, H21), 3.10 (1H, d, J = 2.1 Hz, H1), 5.45 (1H, dd, J = 11.0, 2.0 Hz, H19), 5.49 (1H, dd, J = 11.3, 2.1 Hz, H3), 5.9-6.0 (2H, m, H4 + H18).
13
28.3 (CH2, C16), 28.6 (CH2, C14 + C15), 28.7 (CH2, C13), 29.5 (CH2, C5), 30.2 (CH2, C17), 65.3 (C9 C10), 65.7 (C9 C10), 76.8 (C8 C11), 77.6 (C8 C11), 80.2 (C2), 80.5 (C20), 81.2 (CH, C21), 81.7 (CH, C1), 108.1 (CH, C19), 109.1 (CH, C3), 144.2 (CH, C4), 145.8 (CH, C18). EM (IQ+) m/e (%): 277 (MH+, 7), 276 (M+, 14), 251 (19), 233 (37), 219 (66), 205 (98), 193 (83), 179 (98), 155 (100), 129 (77), 91 (66). EMAR: calculada para C21H24: 276.1878; encontrada: 276.1884.
307
IR (CsI): 3293 (f, CH), 3025 (m, =CH), 2097 (d; CC).
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
308
5,6-O-Ciclohexiliden-L-gulono-1,4-lactona (139).
O O HO HO O OH OH MeO OMe CSA DMF HO HO O O O
138
141
139
Sobre una suspensin de L-gulono-1,4-lactona (138) (3.26 g, 18.30 mmol) y cido canforsulfnico (0.07 g, 0.30 mmol) en DMF (16 mL) se aadi ciclohexanona dimetilacetal (141) (4.40 mL, 4.18 g, 29.00 mmol) y la mezcla se agit durante 3 das. Sobre la disolucin resultante se aadi Et3N (1 mL) y se concentr a vaco (60 C). Se diluy en tolueno (15 mL) y se enfri a 4 C, obtenindose un slido que se filtr a vaco, se disolvi en MeOH y se dej cristalizar a -20 C, obtenindose 3.90 g (83%) de un slido blanco que se identific lactona (139). []D: + 44.2 (c 1.06, CHCl3) P.F.: 170-172 C (CH2Cl2).
1
como la 5,6-O-ciclohexiliden-L-gulono-1,4-
H-RMN (500.14 MHz, DMSO-d6): 1.4-1.5 (2H, m, 2H4), 1.5-1.6 (8H, m, 2H2 +
2H3 + 2H5 + 2H6), 3.7-3.8 (1H, m, H6), 4.0-4.1 (1H, m, H6), 4.2-4.3 (3H, m, H3 + H4 + H5), 4.42 (1H, dd, J = 4.7 y 7.4 Hz, H2), 5.33 (1H, d, J = 4.3 Hz, OH en C3), 5.78 (1H, d, J = 7.4 Hz, OH en C2).
13
C-RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 23.4 (CH2, C3), 23.5 (CH2, C5), 24.6 (CH2,
C4), 34.4 (CH2, C2 C6), 37.0 (CH2, C6 C2), 64.0 (CH2, C6), 69.1 (CH, C3), 70.2 (CH, C2), 74.7 (CH, C5), 81.3 (CH, C4), 109.4 (C1), 176.0 (C1). EM (IE+) m/e (%): 258 (M+, 9), 229 (14), 215 (71), 141 (6), 83 (31), 55 (100). EMAR: calculada para C12H18O6: 258.1103; encontrada: 258.1104. IR (CsI): 3448 (m-ancha, OH), 1780 (f, -COOR), 1102 (d, CO). Anlisis elemental: calculado para C12H18O6: C, 55.81; H, 7.02; encontrado: C, 55.81; H, 7.31.
309
* DMSO
ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
170 160 150 140 130 120 110 100 ppm (t1)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
310
2,3-O-Ciclohexiliden-L-gliceraldehido (140).
O HO HO O O O KIO4/KHCO3 THF/H2O H
O O O
139
140
Sobre una suspensin de KIO4 (13.87 g, 60.30 mmol) y KHCO3 (6.04 g, 60.39 mmol) en H2O (36 mL) se aadi, lentamente durante 15 min, una disolucin de 5,6-Ociclohexiliden-L-gulono-1,4-lactona (139) (7.42 g, 28.73 mmol) en THF (36 mL) y la mezcla se dej reaccionar durante 8 h. Se enfri en un bao de agua/hielo y se filtr sobre Celita, lavando con AcOEt. La fase acuosa se satur con NaCl y se extrajo con AcOEt (2 x 50 mL). Las fases orgnicas combinadas se secaron con Na2SO4 (anh) y se concentraron a sequedad, obtenindose 4.50 g (92%) de un aceite incoloro que se identific como el 2,3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehido (140). []D: - 58.0 (c 3.4, CHCl3) [bibliogrfico:164a[]D= + 61.2 (c 3.4, benceno) para el enantimero]. P. E.: 58-60 C, 1.0 mmHg (bibliogrfico:164 90-93 C, 2.0 mmHg).
1
H-RMN (500.14 MHz, CDCl3): 1.3-1.4 (2H, m, 2H4), 1.5-1.7 (8H, m, 2H2 + 2H3
+ 2H5 + 2H6), 4.0-4.2 (2H, m, 2H3), 4.3-4.4 (1H, m, H2), 9.71 (1H, d, J = 1.7 Hz, H1).
13
C-RMN (62.90 MHz, CDCl3): 23.7 (CH2, C3 C5), 23.8 (CH2, C5 C3), 24.9
(CH2, C4), 34.6 (CH2, C2 C6), 35.8 (CH2, C6 C2), 65.2 (CH2, C3), 79.5 (CH, C2), 111.9 (C1), 202.1 (C1, CHO). EM (IQ+) m/e (%): 171 (MH+, 100), 141 (37), 127 (31), 29 (55). EMAR: calculada para C9H15O3: 170.0943; encontrada: 170.0940. IR (CsI): 2936 (f, HCO), 2861 (f, CH), 1736 (f, C=O).
164
a) Sugiyama, T.; Sugawara, H.; Watanabe, M.; Yamashita, K. Agric. Biol. Chem. 1984, 48, 1841.
b) Grauert, M.; Schllkopf, U. Liebigs Ann. Chem. 1985, 1817.
311
Anlisis elemental: calculado para C9H14O3: C, 63.51; H, 8.29; encontrado: C, 63.03; H, 8.91.
ppm (f1)
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 ppm (f1)
80
70
60
50
40
30
20
10
312
(R)-1,2-O-Ciclohexilidendioxi-4,4-diyodobut-3-eno (142).
O H O O I CHI3, PPh3 , t-BuOK THF, 0 oC I O O
140
142
Sobre una disolucin de CHI3 (7.52 g, 19.10 mmol) en THF (64 mL) se aadi, sucesivamente, PPh3 (5.48 g, 20.89 mmol) y t-BuOK (2.57 g, 22.90 mmol) y la mezcla se dej reaccionar durante 15 min. Se enfri en un bao de agua/hielo y se aadi una disolucin de 2,3-O-ciclohexiliden-L-gliceraldehido (140) (2.60 g, 15.28 mmol) en THF (12 mL) y la mezcla resultante se dej reaccionar durante 4.5 h a 0 C. Se aadi disolucin acuosa saturada de NaCl (75 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 100 mL). Las fases orgnicas combinadas se lavaron con disolucin acuosa saturada de NaCl (2 x 300 mL), se secaron con Na2SO4 (anh), se filtraron y se concentraron a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt: 90:10) obtenindose 5.42 (84%) de un aceite incoloro que se identific como el (R)-1,2-Ociclohexilidendioxi-4,4-diyodobut-3-eno (142). []D: + 4.20 (c 1.41, CHCl3).
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.3-1.4 (2H, m, 2H4), 1.5-1.6 (8H, m, 2H2 + 2H3
+ 2H5 + 2H6), 3.66 (1H, dd, J = 8.4, 6.6 Hz, H1), 4.18 (1H, dd, J = 8.4, 6.3 Hz, H1), 4.4-4.5 (1H, m, H2), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz, H3).
13
C-RMN (100.58 MHz, CDCl3): 13.4 (C4), 23.8 (CH2, C3 C5), 23.9 (CH2, C5
C3), 25.0 (CH2, C4), 35.1 (CH2, C2 C6), 36.1 (CH2, C6 C2), 67.0 (CH2, C1), 81.1 (CH, C2), 110.6 (C1), 150.9 (CH, C3). EM (IQ+) m/e (%): 421 (MH+, 3), 420 (M+, 1), 141 (27), 99 (100), 81 (15). EMAR: calculada para C10H15O2I2: 420.9162; encontrada: 420.9160. IR (CsI): 2934 (f, =CH). Anlisis elemental: calculado para C10H14O2I2: C, 28.60; H, 3.36; encontrado: C, 28.77; H, 3.39.
313
7.0 ppm (f1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
150 140 ppm (f1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
314
(R)-1,2-O-Ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143).
I I I O O n-Bu4NF THF 0 oC a t.a. O O
142
143
Sobre una disolucin de (R)-1,2-O-ciclohexilidendioxi-4,4-diyodobut-3-eno (142) (1.07 g, 2.55 mmol) en THF (25 mL), enfriada a 0 C, se aadi n-Bu4NF (1.0 M en THF, 7.70 mL, 7.70 mmol) y se agit durante 27 h a t.a. La mezcla de reaccin se diluy con Et2O (50 mL), se lav con disolucin acuosa saturada de NaCl (3 x 70 mL), se sec con Na2SO4 (anh) y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 90:10) obtenindose 0.71 g (95%) de un aceite incoloro que se identific como el (R)-1,2-O-ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143). []D: - 36.6 (c 0.31, CHCl3), [bibliogrfico:167[]D= - 37.5 (c 1.08, CHCl3)].
1
H-RMN (250.13 MHz, CDCl3): 1.2-1.4 (2H, m, 2H4), 1.5-1.7 (6H, m, 2H2 2H6
+ 2H3 + 2H5), 1.7-1.8 (2H, m, 2H2 2H6), 3.92 (1H, dd, J = 8.0, 6.1 Hz, H1), 4.13 (1H, dd, J = 8.0, 6.4 Hz, H1), 4.82 (H, dd, J = 6.4, 6.1 Hz, H2).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 3.5 (C4I), 23.9 (CH2, C3 + C5), 25.0 (CH2, C4),
35.4 (CH2, C2 C6), 35.7 (CH2, C6 C2), 66.4 (CH, C2), 69.5 (CH2, C1), 92.0 (C3), 111.1 (C1). EM (IQ+) m/e (%): 293 (MH+, 95), 292 (M+, 83), 291 (30), 249 (100), 165 (8), 141 (57), 99 (22). EMAR: calculada para C10H14O2I: 293.0039; encontrada: 293.0029. IR (CsI): 2185 (d, CC). Anlisis elemental: calculado para C10H13O2I: C, 41.12; H, 4.49; encontrado: C, 41.70; H, 4.57.
167
Samizu, K.; Ogasawara, K. Chem. Lett. 1995, 543.
315
7.0 ppm (f1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
110 ppm (f1)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
316
(R)-4-Yodobut-3-ino-1,2-diol (137).
I O O Dowex 50WX8 MeOH
I OH OH
143
137
Sobre una disolucin de (R)-1,2-O-ciclohexilidendioxi-4-yodobut-3-ino (143) (2.62 g, 8.97 mmol) en MeOH (150 mL) se aadi resina Dowex 50WX8 (16.51 g) y la mezcla se dej reaccionar durante 3 das. Se filtr sobre Celita lavando con MeOH (10 mL). El extracto metanlico se lav con hexano (5 x 70 mL) y se concentr a sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2/AcOEt 50:50) obtenindose 1.78 g (94%) de un slido blanco que se identific como el (R)-4-yodobut-3-ino-1,2-diol (137). []D: - 5.11 (c 0.47, EtOH) [bibliogrfico:170[]D= + 12.5 (c 0.3, EtOH) para el enantimero]. ee 94 %.
1
H-RMN (300.08 MHz, CD3OD): 3.5-3.6 (2H, m, 2H1), 4.3-4.4 (1H, m, H2). C-RMN (75.46 MHz, CD3OD): 6.1 (C4I), 65.5 (CH, C2), 67.4 (CH2, C1), 93.8
13
(C3). EM (IQ+) m/e (%): 195 (M+-OH, 5), 181 (7), 161 (62), 68 (100). EMAR: calculada para C4H4OI: 194.9307; encontrada: 194.9305. IR (CsI): 3334, 3283 (f, OH), 2185, 2172 (d, CC). Anlisis elemental: calculado para C4H5O2I: C, 22.66; H, 2.38; encontrado: C, 22.07; H, 2.32.
170
Wang, G. X.; Iguchi, S.; Hirama, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 2146.
317
* MeOD
5.00 ppm (f1)
4.50
4.00
3.50
* MeOD
90 ppm (f1)
80
70
60
50
40
30
20
10
318
Procedimiento general para la derivatizacin de dioles con agentes quirales. Clculo del exceso enantiomrico
I OH OH 137
(R)-MPA EDC, DMAP CH2Cl2
I
(R)
O O
(R)
I
(R)
O
(S)
Ph + O
(R)
OMe
(R)
Ph
OMe
Ph
OMe
Ph
OMe
Sobre una disolucin de (R)-4-yodobut-3-ino-1,2-diol (137) (0.05 g, 0.24 mmol) en CH2Cl2 (7 mL) se aadi (R)-MPA (0.08 g, 0.48 mmol), EDC (0.10 g, 0.52 mmol) y DMAP (1% molar) y la mezcla se dej reaccionar durante 14 h. Se diluy con Et2O (5 mL) y se lav con H2O (10 mL), HCl (1N) (2 x 10 mL) y disolucin acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL). El crudo de reaccin se sec con Na2SO4 (anh) y se concentr a sequedad, obtenindose 0.11 g (92%) de un aceite incoloro que se identific como una mezcla de diastereoismeros (R)-1,2-bis[(R)-2-metoxi-2-fenilacetoxi]-4-yodobut-3-ino y (S)-1,2-bis[(R)-2-metoxi-2-fenilacetoxi]-4-yodobut-3-ino. La integracin de las seales de 1H-RMN correspondientes al H-2 de ambos diastereoismeros permiti establecer el exceso enantiomrico de 137, que result ser 94%.
ee =
1.0000 0.0313 x 100 94% 1.0313
1.0000
0.0313
pp m (f1 )
5 .80 0
5 .75 0
5 .70 0
5 .6 5 0
319
(R)-13-Triisopropilsililtrideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (145).
I + TIPS OH OH
81
137
CuI piperidina
TIPS
OH
145
OH
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 93 (Procedimiento 1: pg 192), se hizo reaccionar una disolucin de (R)-4-yodo-3-butino-1,2-diol (137) (0.05 g, 0.24 mmol) y 1-triisopropilsililnona-1,3,8-triino (81) (0.17 g, 0.62 mmol) en piperidina desoxigenada (5 mL), con CuI (0.01 g, 0.05 mmol) durante 6 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2/AcOEt 95:5) obtenindose 0.07 g (83%) de un aceite marrn que se identific como el (R)-13-triisopropilsililtrideca3,5,10,12-tetraino-1,2-diol. (145). []D: - 14.8 (c 1.28, CHCl3). ee 94 %.
1
2H8), 2.4-2.5 (4H, m, 2H7 + 2H9), 3.7-3.8 (2H, m, 2H1), 4.50 (1H, t, J = 5.0 Hz, H2).
13
C-RMN (75.46 MHz, CDCl3): 11.3 (CH, i-Pr3Si), 18.4 (CH2, C7 + C9), 18.6
(CH3, i-Pr3Si), 26.7 (CH2, C8), 63.5 (CH, C2), 65.1 (C, C4), 66.2 (CH2, C1), 66.7 (C, C11), 70.8 (C, C5), 73.6 (C, C6), 76.9 (C, C13), 80.4 (C, C3), 80.7 (C, C10), 89.7 (C, C12). EM (IE+) m/e (%): 356 (M+, 21), 325 (36), 295 (9), 225 (100), 197 (58), 179 (58), 165 (89). EMAR: calculada para C22H32SiO2: 356.2171; encontrada: 356.2180. IR (CsI): 3372 (f, OH), 2942, 2865 (d, CH), 2224 (d, CC).
320
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
90 ppm (f1)
80
70
60
50
40
30
20
10
321
(R)-Trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136).
n-Bu4NF TIPS OH THF OH
145
OH
136
OH
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207), se hizo reaccionar una disolucin de (2R)-13-triisopropilsililtrideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (145) (0.16 g, 0.45 mmol) en THF (5 mL) con n-Bu4NF (1.0 M en THF, 1.35 mL, 1.35 mmol) durante 6 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano) obtenindose 0.09 g (cuantitativo) de un slido color pardo que se identific como el (2R)-trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136). []D: - 33.2 (c 0.45, CHCl3). ee 94 %. P.F.: 83-85 C (CH2Cl2).
1
H-RMN (300.07 MHz, CDCl3): 1.75 (2H, q, J = 7.0 Hz, 2H8), 1.96 (1H, t, J = 1.0
Hz, H13), 2.38 (2H, dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 2H9), 2.44 (2H, dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 2H7), 3.63.7 (2H, m, 2H1), 4.4-4.5 (1H, m, H2).
13
63.6 (CH, C2), 65.1 (CH2, C1), 65.2 (C4), 65.7 (C11), 66.3 (CH, C13), 68.2 (C12), 71.0 (C5), 73.5 (C6), 76.6 (C10), 80.3 (C3). EM (IQ+) m/e (%): 201 (MH+, 3), 200 (M+, 2), 153 (pico base, 100). EMAR: calculada para C13H13O2: 201.0915; encontrada: 201.0923. IR (CsI): 3273 (f-aguda, CH), 2224 (d, CC). Anlisis elemental: calculado para C13H12O2: C, 77.98; H, 6.04; encontrado: C, 77.76; H, 6.35.
322
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
80 ppm (f1)
70
60
50
40
30
20
10
323
(R)-23-[(3-Cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14,20-dieno-3,5,10,12,22-pentaino-1,2diol (146).
Br CPDMS
OH
85
136
OH
OH CPDMS OH
146
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 94a (pg 205), se hizo reaccionar una disolucin de (3Z,9Z)-10-bromo-1-[(3-cianopropil)dimetilsilil]deca-3,9dien-1-ino (85) (0.025 g, 0.075 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.006 g, 0.009 mmol) y CuI (0.002 g, 0.011 mmol), en pirrolidina desoxigenada (0.40 mL), con una disolucin de (R)-trideca-3,5,10,12-tetraino-1,2-diol (136) (0.030 g, 0.150mmol) en pirrolidina desoxigenada (0.05 mL) durante 3 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (hexano/AcOEt 90:10), obtenindose 0.023 g (67%) de un aceite amarillo que se identific como el (R)-23-[(3-cianopropil)dimetilsilil]tricosa14,20-dieno-3,5,10,12,22-pentaino-1,2-diol (146).
1
1.5 (4H, m, 2H17 + 2H18), 1.80 (2H, t, J = 7.1 Hz, 2H8), 2.3-2.5 (10H, m, 2H7 + 2H9 + 2H16 + 2H19 + 2H3), 3.7-3.8 (2H, m, 2H1), 4.5-4.6 (1H, m, H2), 5.49 (2H, d, J = 10.8 Hz, H14 + H21), 5.98 (1H, dt, J = 10.8, 7.5 Hz, H15 H20), 6.05 (1H, dt, J = 10.8, 7.5 Hz, H15 H20).
13
C9), 18.4 (CH2, C7 C9), 20.6 (CH2, C2), 20.8 (CH2, C3), 26.8 (CH2, C8), 28.2 (CH2, C17), 29.8 (CH2, C18), 30.0 (CH2, C19), 30.5 (CH2, C16), 63.6 (CH, C2), 66.3 (CH2, C1), 66.6 (C11), 66.8 (C4), 70.9 (C5), 72.5 (C13), 73.6 (C6), 77.9 (C12), 80.6 (C3), 83.1 (C10), 96.6 (C23), 103.3 (C22), 108.2 (CH, C14), 109.1 (CH, C21), 119.6 (CN), 145.5 (CH, C20), 147.6 (CH, C15).
324
7.0 ppm (t1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
325
(-)-Siphonodiol (31).
OH CPDMS OH
146
n-Bu4NF THF
OH OH
Siguiendo el procedimiento experimental descrito para 100 (pg 207), se hizo reaccionar una disolucin de (R)-23-[(3-cianopropil)dimetilsilil]tricosa-14,20-dieno3,5,10,12,22-pentaino-1,2-diol (146) (0.015 g, 0.033 mmol) en THF (3 mL) con n-Bu4NF (1.0 M en THF, 0.09 mL, 0.09 mmol) durante 2 h. El crudo de reaccin se purific por cromatografa en columna (CH2Cl2/MeOH, 90:10) obtenindose 0.008 g (73%) de un aceite amarillo que se identific como el (-)-Siphonodiol (31).
1
Hz, 2H8), 2.3-2.5 (8H, m, 2H7 + 2H9 + 2H16 + 2H19), 3.09 (1H, s, H23), 3.7-3.8 (2H, m, 2H1), 4.5-4.5 (1H, m, H2), 5.4-5.5 (2H, m, H14 + H21), 5.9-6.1 (2H, m, H15 + H20).
13
28.2 (CH2, C18), 29.8 (CH2, C17), 30.0 (CH2, C16), 30.5 (CH2, C19), 63.6 (CH, C2), 65.1 (C11), 66.3 (C4), 66.3 (CH2, C4), 70.9 (C5), 72.5 (C13), 73.5 (C6), 77.9 (C12), 80.5 (C3), 81.3 (CH, C23), 82.9 (C10 + C22), 108.1 (CH, C14), 108.2 (CH, C21), 145.6 (CH, C20), 147.7 (CH, C15). EM (IQ+) m/e (%): 332 (M+, <1), 297 (20), 61 (pico base, 100). EMAR: calculada para C23H25O2: 333.1854; encontrada: 333.1847. IR (CsI): 3373 (f-ancha, OH); 3294 (f-aguda, CH), 2923, 2853 (CH) 2224, 2258 (d, CC).
326
7.0 ppm (f1)
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
140 ppm (t1)
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
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PHD Dissertation-2004-Fernández-Trillo

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Universidad de Santiago de Compostela

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Sntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol

Francisco Fernndez Trillo Octubre 2004

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA

DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino: Sntesis de Callyberinas A-C y (-)-Siphonodiol

presentacin en la Universidad de Santiago de Compostela.

Fdo: Susana Lpez Estvez.

A mis padres y a Dolo, gracias por todo.

PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO............................................................3

OBJETIVO .................................................................................................................................31 SNTESIS DE ACETILENOS CONJUGADOS. ...................................................................37

Poliacetilenos de Origen Marino

DISCUSIN DE RESULTADOS ........................................................................................... 79

Poliacetilenos de Origen Marino

Poliacetilenos de Origen Marino

Poliacetilenos de Origen Marino

Poliacetilenos de Origen Marino

MPA Me MHz min mL mmHg x

Poliacetilenos de Origen Marino

TMS TON TPPTS Ts p-TsOH

PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO

PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN MARINO.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0

1965-70 1971-75 1976-80 1981-85 1986-90 1991-95 1996-00 2001(x5)

Figura 1: Productos Marinos aislados en las ltimas 4 dcadas.

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Equinodermos 6% Tunicados 6% Algas Rojas 5%

Moluscos 2% Algas Verdes 2% Algas Marrones 2% Briozoos 1%

Figura 2: Distribucin de productos marinos aislados en 2002.

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Petrosiidae Petrosida Phloeodictyidae

Strongylophora Xestospongia Oceanapia Pellina

Niphatidae Astrophorida Axinellida Hadromerida Lithistida Ancorinidae Raspailiidae Spirastrellidae Theonellidae

Cribochalina Niphates Stelleta Raspailia Diplastrella Theonella

Tabla I: Clasificacin taxonmica de esponjas en las que se han aislado poliacetilenos.

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Figura 3: Biognesis de poliacetilenos en hongos y plantas.

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Gavagnin, M.; Trivellone, E.; Cimino, G. Tetrahedron 1994, 50, 13261.

Schmitz, F. J.; Gopichand, Y. Tetrahedron Lett. 1978, 3637.

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

cido Cortictico A (15)

Prod. 2002, 65, 1353.

cido Cortictico D (16)

cido Cortictico E (17)

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Triangulina A (20) Triangulina B (21) Triangulina C (22) Triangulina D (23)

Rotem, M.; Kashman, Y. Tetrahedron Lett. 1979, 3193.

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Siphonodiol (31) Callyspongina A (32) Callyspongina B (33)

Callytriol A (36) Callytriol B (37) Callytriol C (38)

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Rotem, M.; Kashman, Y. Tetrahedron Lett. 1979, 3193.

Callyberina A o Callypentaina (43)

Callyberina C o Callytetraina (45)

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 720.

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Tetrahedron 1993, 49, 3755.

Williams, D. H.; Faulkner, D. J. J. Nat. Prod. 1996, 59, 1099.

Sntesis de Poliacetilenos de Origen Marino

Boyd, M. R. J. Nat. Prod. 1995, 58, 1801.