CIMENTOS DE

Novas Tecnologias

FOSFATOS DE CLCIO
Uma nova alternativa para remodelao e reconstruo ssea
nulados apresentam o risco de migrarem alm do stio de implantao podendo alcanar o tecido mole e provocar reaes granulomatosas e at mesmo sua expulso para fora do organismo (Driessens et al., 1997). Essas desvantagens estariam ausentes se um material tivesse composio similar a das cermicas de fosfato de clcio, e portanto, exibissem propriedades de biocompatibilidade, bioatividade e osteocondutividade, e que por sua vez fosse moldvel na forma e dimenses do defeito sseo que se pretendesse corrigir. Estas possibilidades e outras de interesse so apresentadas nos Cimentos de Fosfatos de Clcio (CFC), recentemente apresentado no mercado especializado. O que so os CFC? Os CFC so materiais constitudos por um p e um lquido, os quais, ao serem misturados formam uma pasta que endurece espontaneamente temperatura ambiente ou corporal como resultado da precipitao de um ou vrios fosfatos de clcio (Driessens et al., 1998). O p pode estar composto por um ou vrios fosfatos de clcio, outros sais de clcio e certos aditivos orgnicos. Por sua vez, o lquido pode ser gua ou solues aquosas de compostos de clcio ou fosfato, que tambm podem conter certos aditivos orgnicos (Chow, 1998). Ao obter a mistura dos componentes slido e lquido de um CFC, inicia-se a dissoluo dos compostos presentes no p e a precipitao de novos compostos. Esse novo precipitado composto por cristais microscpicos forma um emaranhado que proporciona resistncia mecnica ao sistema. Na figura 1 pode-se observar a foto obtida por microscopia eletrnica de varredura mostrando a disposio cristalina de um CFC baseado no sistema fosfato triclcico/hidrogeno fosfato de sdio/gua, cujo produto de reao hidroxiapatita (Carrodeguas et al., 1999). Conceitualmente, os CFC foram apresentados pela primeira vez como possveis materiais de restaurao dentria em 1982 (LeGeros et al., 1982), mas apenas em 1987 foi desenvolvido o primeiro CFC baseado em fosfato tetraclcico (TTCP) e fosfato diclcico dihidratado ou anidro (DCPD, DCPA) (Brown and Chow, 1987). Desde ento, existem mais de 130 artigos cientficos publicados sobre CFC e sistemas relacionados, e um nmero ainda maior de resumos apresentados em congressos especializados (Chow, 1998). As caractersticas que determinam os CFC em biomateriais atrativos para a reconstruo ou remodelao ssea so: facilidade de manipulao e moldagem, sem ter que dar forma prvia ao implante, adaptando-se totalmente forma da cavidade ssea obtendo um ntimo contato entre o osso e o cimento desde os primeiros estgios da implantao, alm disso os CFC diferenciam-se dos outros cimentos sseos no aquecendo durante o processo de endurecimento, evitando assim a necrose tecidual no stio de implantao (Driessens et al., 1997). Principais tipos de CFC So sete os diferentes tipos de CFC, de acordo com a quantidade de fosfatos de clcio precipitados conforme o sistema ternrio Ca(OH)2-H3PO4-H2O (Driessens et al., 1997). Do ponto de vista clnico existem certos requisitos que um cimento sseo deve cumprir, o que reduz ainda mais os tipos de CFC de interesse clnico. Esses requisitos so: curar e endurecer in vivo em um tempo razovel, possuir uma resistncia mecnica apropriada durante o perodo requerido, pH neutro (6,5-8,5) durante e depois da cura para evitar efeitos citotxicos, fcil manipulao, au-

Rul Garca Carrodeguas

Chefe do Departamento de Cermicas e Compsitos, Centro de Biomateriais da Universidade de Havana, Cuba.

Sussette Padilla Mondjar

Pesquisadora do Departamento de Cermicas e Compsitos, Centro de Biomateriais da Universidade de Havana, Cuba.

Lus Alberto dos Santos

Doutorando do Departamento de Engenharia de Materiais da Faculdade de Engenharia Mecnica, UNICAMP, Brasil.

Eliana Cristina da Silva Rigo

Doutoranda do Departamento de Engenharia de Materiais da Universidade Federal de So Carlos, Brasil.

Anselmo Ortega Boschi

Professor Adjunto do Departamento de Engenharia de Materiais da Universidade Federal de So Carlos, Brasil daob@power.ufscar.br
Foto cedida pelos autores

esde seu surgimento no mercado, no incio dos anos 80, as cermicas de fosfato de clcio, especialmente a hidroxiapatita, foram consideradas os materiais por excelncia para a remodelao e reconstruo de defeitos sseos. Essa preferncia se deve principalmente por suas inigualveis propriedades de biocompatibilidade, bioatividade e osteocondutividade, o que significa que ao serem implantadas no stio sseo, no induzem resposta imunolgica; so capazes de ligar-se diretamente ao tecido sseo e permitem o crescimento do osso ao longo de sua superfcie (LeGeros, 1991). Aps duas dcadas do incio de sua aplicao clnica, surgiram registros de algumas desvantagens das cermicas de fosfato de clcio. Elas podem ser encontradas nas formas de blocos ou granulados; os blocos so fabricados com formas pr determinadas e normalizadas, os gra30 Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento

sncia de toxicidade, perfeita adeso ao tecido sseo e ausncia de caractersticas alergnicas e cancergenas (Lemaitre et al., 1987; Driessens et al., 1997). Os CFC desenvolvidos at o momento e que por sua vez cumprem os requisitos anteriores podem se classificar de acordo com o composto formado durante a cura em cimentos de hidroxiapatita e cimentos de fosfato diclcico dihidratado. A seguir, ser dada uma breve discusso dos resultados encontrados em literatura para estes tipos de CFC. CFC de hidroxiapatita Esse tipo de cimento foi desenvolvido por Brown e Chow na metade da dcada de 80 (Brown and Chow, 1985). Misturas de fosfato tetraclcico (TTCP) e hidrogeno fosfato de clcio, dihidratado e anidro (DCPD e DCPA, respectivamente), em proporo molar 1:1, reagem ao adicionar-se gua para formar hidroxiapatita (HA), como um nico produto da reao. Esse cimento endurece em torno de 30 min., seu pH varia de 7,5 a 8,5 e desenvolve uma resistncia a compresso de 60MPa em 24 horas (Chow et al., 1991). Estudos posteriores tm melhorado consideravelmente as propriedades destes cimentos e facilitado o seu uso clnico. A adio de Na2HPO4 parte lquida do cimento provoca a diminuio do tempo necessrio para o seu endurecimento para 5 min. contra os 30 min. necessrios no cimento convencional (Chow et al., 1994). A adio de aproximadamente 2% de hidroxipropil metilcelulose, alginato de sdio e outros agentes gelificantes parte lquida melhora a coeso da pasta tornando-a mais resistente desintegrao em meio aquoso ou corpreo no stio de implantao imediatamente aps a mistura. Alguns destes aditivos aumentam o tempo de cura, o que pode ser compensado mediante o uso de uma soluo de fosfato como parte do lquido (Cherng et al., 1995; Ishikawa et al., 1995). Outros cimentos cujo produto de cura seja hidroxiapatita (HA), so os que tm como componente principal fosfato triclcico (-TCP). Entre eles destacam-se o cimento desenvolvido por Ginebra (Ginebra et al., 1997), constitudo por -TCP e -TCP (17%), HA (2%) e uma dissoluo de Na2HPO4 a 2,5% , outro constitudo por -TCP, DCPA, CaCO3

(CC) e HA (Driessen et al., 1997),este cimento endurece aos 17 min. e apresenta uma resistncia a compresso de 35 Mpa. Ambos os cimentos obtiveram bons resultados nas avaliaes in vivo (Driessen et al., 1997; Ginebra et al., 1995). Um outro cimento de -TCP desenvolvido o constitudo por -TCP, CC e dihidrogeno fosfato de clcio monohidratado (MCPM) (Morgan et al., 1997). Este cimento aps 24 horas desenvolve uma resistncia a compresso de 55 MPa. Constantz e colaboradores (Constantz et al., 1991) desenvolveram um cimento de HA misturando quantidades apropriadas de H3PO4 ou MCPM com TTCP. O tempo de cura ficou na faixa de 6 a 11 minutos e a resistncia mecnica entre 15 e 92 MPa. Mirtchi e colaboradores (Mirtchi et al., 1990) prepararam um cimento de HA a partir do sistema formado por -TCP, DCPD e CC com gua como lquido de mistura. A cura deste sistema foi muito lenta, o que tentaram diminuir por meio da adio de pequenas quantidades de HA e a utilizao de uma dissoluo de HA e DCPD a qual ainda adicionou-se NaF e MCPM (Mirtchi et al., 1991). Cimentos de fosfato diclcico dihidratado Dentro deste grupo encontram-se dois tipos de cimentos. O primeiro formado pelo sistema -TCP, MCPM e gua como parte lquida (Mirtchi et al., 1989). Este

cimento tem uma cura relativamente rpida, porm com a adio de sulfato de clcio hemihidratado (SCH) e pirofosfato de clcio pode-se aumentar o tempo de cura para at 10 min, assim como a resistncia mecnica do cimento, sendo que, a resistncia a trao diametral de 3MPa (Mirtchi et al., 1989a). Um segundo sistema constitudo por -TCP e uma soluo de H3PO4 como lquido, apresenta melhores propriedades fsico-mecnicas que o sistema anteriormente citado (Bohner and Lemaitre, 1993). Este sistema tambm endurece rapidamente. Com estudos posteriores observou-se que, o tempo de cura e a resistncia mecnica do cimento poderiam ser ajustadas adicionando-se pequenas quantidades de ons sulfato, citrato e pirofosfato no lquido de mistura (Bohner et al., 1996). CFC comerciais At o momento conhecido no mercado trs marcas de CFC comerciais, todas recentemente lanadas: Norian Skeletal Repair System (Norian Corp., Cupertino, CA, USA), Cementek (Teknimed S.A., Vic en Bigorre, Frana) e Biocement D (Merck Biomaterial, Darmstadt, Alemania). Em estudos comparativos recentes de algumas propriedades desses cimentos, observa-se que, o Biocement D tem propriedades superiores (ver Tabela 1), seguido do Norian SRS e pelo Cementek, nessa ordem (Driessens et al., 1998). Comportamento in vivo O comportamento biolgico in vivo dos CFC tem sido exaustivamente estudado em diversos modelos animais (Fujikawa et al., 1995; Yoshimine et al., 1993; Horioglu et al., 1995; Lemaitre et al., 1992; Ohura et al., 1996; Munting et al., 1993). Genericamente, os CFC comportam-se in vivo de maneira semelhante as biocermicas de -fosfato triclcico, ou seja, so reabsorvidos devido a atividade osteoclstica, formando ao mesmo tempo novo tecido sseo na interface osso-implante. Desta forma os CFC no atuam como substitutos permanentes do osso, apenas temporrios, sendo lentamente substitudos por tecido sseo de nova formao. Este comportamento tpico tem sido denominado de osteotransdutividade. A velocidade em que esse fenmeno ocorre depende fortemente do
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Figura 1: Microscopia eletrnica de varredura (MEV) da superfcie de fratura de um CFC do sistema -fosfato triclcico/ hidrogeno fosfato de sdio/gua, cujo produto de reao hidroxiapatita (aps 24 horas em fludo plasmtico simulado a 37oC)

tipo de CFC, do stio de implantao e da idade do indivduo receptor, entre outros fatores (Driessens et al., 1998). Aplicaes clnicas A experincia clnica com o uso dos CFC ainda relativamente escassa, devido a sua recente apario. Na Tabela 2 esto listados os diferentes usos clnicos dos CFC (Driessens, 1998). Tendncias futuras O emprego dos CFC como matrizes portadoras para liberao in situ de diversos princpios ativos uma das perspectivas para experimentao clnica nos prximos anos. Tem sido desenhado e estudado in vitro e em modelos animais sistemas baseados em CFC para a liberao in situ de protena ssea morfogentica (Kamegai et al., 1994), agentes anticancergenos (Otsuka et al., 1994; Otsuka et al., 1995), antibiticos (Otsuka et al., 1990; Yu et al., 1992; Tung, 1995; Bohner et al., 1997), polipeptdios (Otsuka et al., 1994a) e anti-

inflamatrios (Otsuka et al., 1994b; Otsuka et al., 1994c). O desenvolvimento de CFC com elevada resistncia mecnica outro campo de investigao no qual deve-se obter resultados interessantes nos prximos anos. A otimizao da microestrutura (Ishikawa and Asaoka, 1995; Fernndez et al., 1998), reforo com fibras (Santos et al., 1999) e os CFC de dupla pega (Santos et al., 1999a; Carrodguas et al., 1999) so vias que esto sendo recentemente exploradas para atingir esse objetivo. Comentrios finais Nos ltimos tempos os CFC comearam a competir no mercado de biomateriais para remodelao ou reconstruo ssea em decorrncia de certas vantagens por eles apresentados com relao aos biomateriais tradicionais. Alm da facilidade de manipulao, injetabilidade e adaptao ao defeito sseo, alguns dos CFC desenvolvem resistncias compresso similares ou at mesmo superiores ao do osso esponjoso (~30MPa). Seu com-

portamento in vivo pode ser descrito com um termo de recente criao: osteotransdutividade. A osteotransduo implica em biodegradao e substituio por novo osso, de forma simultnea. A velocidade da osteotransduo dos CFC fortemente influenciada pelo local de implantao, idade do indivduo receptor e o tipo de CFC. Espera-se para um futuro prximo o aumento do uso clnico dos cimentos comerciais j existentes e o surgimento de novos CFC com melhores propriedades e novas aplicaes. AGRADECIMENTOS Os autores agradecem a FAPESP pelos Projetos 98/11691-2 e 98/00563-3, ao Projeto TWAS JRP18/95 e ao Projeto CYTED VIII.6 Obteno e Caracterizao de Materiais Compostos com Carga de Hidroxiapatita. A referncia completa pode ser encontrada na Internet no endereo da revista: www.biotecnologia.com.br

Tabela 1: Algumas propriedades de CFC comerciais (Driessens et al., 1998)

CFC Composio do p Composio aps a cura

tI20 tF20 tI37 tF37 C (min) (min) (min) (min) (MPa) Biocement D -TCP, DCPA, CaCO3, HA HA, DCPA, CaCO3 94 9,5 19 2,75 7,5 48 Norian SRS -TCP, CaCO3 HA, CaCO3 83 22 37 6,5 8,5 33 Cementek TTCP, -TCP HA 81 36 64 9,5 17 8 -TCP: -fosfato triclcico; DCPA: hidrogeno fosfato de clcio anidro; HA: hidroxiapatita; TTCP: fosfato tetraclcico; I: injetabilidade; tI: tempo de cura inicial; tF :tempo de cura final

I(%)

Tabela 2: Aplicaes clnicas dos CFC

Especialidade clnica Traumatologia Ortopedia Aplicao E + + C + + + + +

Fraturas Fixao de endoprteses metlicas Fixao de parafusos sseos Preenchimento de cavidades csticas e tumorais Cirurgia plstica Correo do plato Correo de defeitos crnio-faciais Reparao de fraturas do arco zigomtico Ortodontia Fechamento do canal apical Parodontologia Preenchimento de defeitos periodontais Implantologia oral Fixao de implantes orais Odontologia prottica Preenchimento de cavidades alveolares Remodelao do rebordo alveolar E: fase experimental em modelos animais; C: fase clnica em humanos
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