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33 Nº 3, 2002
RESUMEN Propósito. Entender las reacciones inmunológicas fundamentales que ocurren en los
síndromes de ojo seco, que tienen unos pasos comunes pero con una vía preponderante
en cada una que conduce a una alteración de la unidad funcional.
Resultado. A partir de una extensa revisión de la literatura, se definen conceptos
inmunológicos claros sobre los síndromes de ojo seco, que muestran la necesidad de
hacer una correlación clínico-inmunológica que permite clasificar, actualizar los mane-
jos y definir pronóstico.
Conclusión. Gracias al avance del conocimiento en inmunohistoquímica se puede
entender la esencia de los síndromes clínicos de ojo seco que afectan la unidad funcional
definida como córnea, conjuntiva, glándulas lagrimales, glándulas de meibomio y
párpados unidos por un arco reflejo neural.
Gracias a la inmunología cada día se bilidad y los cambios que ocurren en la cio supracoroidal y penetran a la córnea
entiende más esas complicadas redes película lagrimal. La estabilidad de- a través del limbo, avanzan por el tercio
de reacciones celulares con factores pende de unos factores composicionales medio estromal y dan una rama anterior
tisulares o humorales que permiten re- definidos como córnea, conjuntiva, formando el plexo subepitelial cuyas
conocer lo propio y lo ajeno. Este artí- glándulas lagrimales y glándulas de fibras penetran a la capa de Bowman y
culo presenta los conceptos recientes meibomio que están interconectados luego al epitelio donde llegan los axones
de las interrelaciones inmunológicas neurológicamente por medio de un arco terminales
entre la glándula lagrimal, conjuntiva, reflejo neural sensorio autonómico y La superficie ocular está exquisita-
córnea y película lagrimal conducentes unos factores hidrodinámicos que res- mente inervada con 30 a 40 veces más
a mantener una superficie ocular sana y ponden por el parpadeo. terminaciones nerviosas que el pulpejo
muestra cómo su desequilibrio produce Los factores composicionales gene- de los dedos. La sensación corneal es
la enfermedad. Se debe leer familiari- ran la secreción de la película lagrimal muy aguda, centralmente procesada e
zándose con el lenguaje tratando de en concentraciones adecuadas y los fac- interpretada únicamente como dolor.
entender los pasos esenciales en las tores hidrodinámicos la extienden y la El estímulo en la córnea, conjuntiva o
respuestas inmunológicas, que siempre depuran, de tal modo que proteje de mucosa nasal genera una secreción en
se repiten en las diferentes entidades. factores ambientales como infecciones, su mayoría refleja e inconsciente de la
cuerpos extraños, aire, sequedad y pro- glándula.
UNIDAD FUNCIONAL: porciona una superficie óptica lisa1-4. El estímulo de la córnea a los párpa-
GLÁNDULA LAGRIMAL Y El arco reflejo neural 5 . La dos viaja por las ramas motoras del
SUPERFICIE OCULAR inervación de la córnea ocurre por la facial (VII) y se produce parpadeo que
rama oftálmica del trigémino que da las cumple la función de extensión y depu-
La unidad funcional es un concepto ramas ciliares posteriores largas que ración de la película lagrimal, viaja de
fisiológico dinámico que define la esta- entran a la esclera, luego pasan al espa- la córnea a la glándula por ramas
parasimpáticas del facial (VII), de la
1. Profesor Asistente, Servicio de Oftalmología, Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina, glándula sale la vía aferente hacia el
Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali.
2. Residente de Oftalmología, Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina, Facultad de Salud,
sistema nervioso central (SNC) por el
Universidad del Valle, Cali. nervio lagrimal que es rama del nervio
© 2002 Corporación Editora Médica del Valle 113
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oftálmico del trigémino. Del SNC sale conjuntiva palpebral y consta de su principal característica es poder ser
la vía eferente parasimpática hacia la esteres de colesterol y fosfolípidos. transportada a la luz de las mucosas;
glándula por el nervio facial y estimula Esta capa retarda la evaporación de constituye la inmunoglobulina más
la secreción lagrimal, que es regulada la película lagrimal pues al disminuir la importante en la película lagrimal por
por reflejos sensitivos y por la emoción, tensión superficial aumenta su adhe- su papel en la protección inmunológica
la eferencia simpática está dada por rencia a la superficie corneal. Puede de agentes infecciosos en la superficie
fibras postganglionares cervicales que alterarse por bacterias productoras de ocular. Existen dos estimuladores del
viajan por el plejo carotídeo y van a la lipasas que hidrolizan los lípidos, como switching o reclutamiento de la IgA que
glándula por el zigomático o por fibras ocurre en las blefaritis anteriores, permiten su salida de la glándula
que viajan con la arteria lagrimal meibomitis y acné rosácea. lagrimal y son el TGFα producido por
Cuando existen alteraciones de esta Capa acuosa-mucinas. Es un gel las células T y macrófagos y la IL-5
unidad funcional se tiene como conse- que contiene mucinas, proteínas y producida por los LT CD4 activados.
cuencia el ojo seco por deficiencias en electrólitos. Las mucinas epiteliales son Durante la noche los niveles de IgA
cualquiera de los componentes de la secretadas por el epitelio conjuntival y llegan casi a 80% del total de proteínas
película. Esta unidad funcional se pue- las células Goblet8-10 y forman parte de de la lágrima.
de alterar por terapia antiandrogénica, un grupo de glicoproteínas de alto peso La lisozima es la proteína más abun-
insensibilidad androgénica, edad, des- molecular que representa el mayor com- dante, constituye entre 20% y 40% de la
órdenes autoinmunes, lentes de contac- ponente proteico de la fase acuosa de la proteína total. Entre otros realiza
to, alergias, infecciones de la superficie película lagrimal. Se les ha atribuido hidrólisis de las sustancias mucoides
ocular que producen respuestas varias funciones tales la estabilización que conforman la membrana bacteriana,
inmunológicas capaces de producir in- de la película lagrimal, proveer una así cumple la función de defensa
flamación de la superficie ocular, redu- superficie refractiva lisa con alta cali- antibacteriana. La lactoferrina es otra
ce la función de las glándulas lagrimales, dad óptica, lubricar el epitelio corneal y proteína abundante, constituye 25% de
de las de Meibomio y de las Goblet conjuntival durante el parpadeo, preve- la proteína total, realiza quelación del
conjuntivales; estos aspectos serán de- nir la desecación a través de la reten- hierro de manera que no queda disponi-
tallados más adelante. ción de agua por su carácter hidrofílico, ble para las bacterias las cuales lo nece-
defensa pues poseen receptores que sitan para su respiración y metabolis-
LA PELÍCULA LAGRIMAL ligan bacterias y virus. Las mucinas de mo. Interactúa con la IgA para proveer
la película lagrimal son: MUC-1, SMC/ defensa antimicrobiana en la lágrima.
Es una bicapa compuesta por lípidos MUC-4, MUC-4, MUC-5AC, H185, Por tanto, son cuatro los componentes
y un gel hidratado de agua, proteínas y MEM. de la película lagrimal que actúan con-
mucinas6,7, recubre la superficie ocular, Las proteínas y electrólitos son tra agentes microbianos: la lisozima, la
tiene 10 micras de espesor y sirve para secretados por las glándulas lagrimales lactoferrina, la IgA y las mucinas.
lubricar, como defensa y como lente de principales y accesorias: Krause y La producción de proteínas y
contacto que optimiza refractivamente Wolfring. Estas glándulas trabajan si- electrólitos se ve afectada en la enfer-
la superficie óptica. multáneamente durante la secreción medad de Sjögren y la de mucina en
Capa lipídica. Producida principal- basal y refleja. Las proteínas y electró- alteraciones autoinmunes, keratocon-
mente por las glándulas de Meibomio, litos son: Na+, K+, HCO3-, Ca++, Mg+, juntivitis, penfigoide, Steven Johnson,
donde existen receptores androgénicos, glucosa, ácido ascórbico, serotonina, tracoma, quemaduras químicas y enfer-
colinérgicos y físicos que estimulan su histamina, albúmina, lactoferrina, liso- medades inducidas por medicamentos1.
secreción holocrina. Tiene 0.1 micras zima, IgA, IgM, IgE, IgG, transferrina, La capa acuosa está anclada por unio-
de espesor y consta de dos superficies: factor de crecimiento epidérmico nes químicas al glicocálix de las células
1. Superficie interna o hidrofílica po- (EGF), α 2-macroglobulina, factor del epitelio corneal; este glicocálix está
lar, que constituye la superficie ac- transformador de crecimiento (TGF- representado por una membrana de
tiva pues está en contacto con la B2), TGFα, HGF. mucina.
capa acuosa y consta de fosfolípidos, La S-IgA o IgA soluble es un anti-
ácidos grasos y colesterol libre. cuerpo poco importante en la inmuni- INMUNOLOGÍA BÁSICA
2. Superficie externa o hidrofóbica no dad humoral sistémica pero tiene una
polar que está en contacto con la función clave en la inmunidad mucosa; El término inmunidad se deriva de
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la inflamación. sencia de péptido antigénico sintetizan producen citoquinas de dos tipos Th-1
El complemento se activa a través moléculas MHC I y MHC II, luego el que tienen que ver con la proliferación
de dos vías: péptido antigénico se une a la molécula celular y las citoquinas Th-2 que tienen
1. La clásica se activa por medio de la MHC I o II y forma un complejo anti- que ver con la inmunomodulación y
proteína C1 que encuentra la IgM o génico que viaja a la superficie de las producción de anticuerpos. El estímulo
la IgG unidas a la superficie de un APC donde se expresan. de los LT CD8 se da siempre por las
microorganismo. Fase II. La APC activada viaja por moléculas MHC I y producen citoquinas
2. La alterna que se activa por medio vasos linfáticos que salen de la conjun- citotóxicas (Figura 1). Para la activa-
de la proteína C3 al reconocer cier- tiva a los ganglios preauriculares y ción de los LT además de su unión con
tas partes del microorganismo y es submandibulares en donde encuentra el MHC se necesita que las moléculas
independiente de anticuerpos. dos líneas celulares de LT vírgenes tipo B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) presentes
Macrófagos. Son fagocitos que es- CD4 y CD8. El estímulo de las CD4 se en las APC y también llamadas coes-
tán inactivos en condiciones normales, da siempre por las moléculas MHC II y timuladores, se unan al marcador CD-
pero preparados para responder a la 28 del LT (Figura 2).
presencia de los microorganismos al Ag
igual que lo hace el sistema del comple-
APC
mento. En la respuesta inmune natural
MHC-I
primero aparecen los polimorfos nu- MHC-II
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inflamatorias IL-1 y TNFα (Th1), con Sólo los órganos inmunoprivile- la unidad funcional de la glándula
un aumento de la expresión de MHC II giados lo presentan, pues en el resto lagrimal, llevando a una pérdida de los
y coestimuladores, se desplazan las del organismo las células propias parámetros fisiológicos de la película
células de Langerhans al centro corneal expresan FAS, por tanto la apoptosis lagrimal y la superficie ocular28,29. Cual-
por tanto aumenta la activación de LT y ocurre en las mismas células. quier disrupción de la unidad funcional
producción de citoquinas tipo Th-1 entre 8. Moléculas de adhesión intermo- produce irritación e inflamación de la
las cuales esta el INFγ. Este último lecular. Las moléculas de adhesión superficie ocular y por tanto signos de
tiene que ver con la memoria inmuno- son importantes para que las células ojo seco. Si existe una interferencia en
lógica o DTH (hipersensibilidad retar- de respuesta inflamatoria puedan la homeostasis podría ocasionar un cír-
dada), que es la responsable del aumen- atravesar las barreras y los vasos culo vicioso y tener una enfermedad de
to del riesgo de rechazo cuando se hace sanguíneos para llegar al estímulo. la superficie ocular.
un segundo transplante corneal. Estas moléculas son I-CAM 1, I- Los SOS pueden afectar de manera
5. Las APC del ojo se ubican externa- CAM II, V-CAM26,27. El ICAM-1 directa la glándula lagrimal, las glándu-
mente en el limbo esclerocorneal, son moléculas de adhesión o las de meibomio o causar inflamación
endotelio corneal y en el epitelio glicoproteínas que se expresan en de la superficie ocular. Las terapias
pigmentado retinal. varias células hematopoyéticas y no antiandrógenos, la edad, los desórde-
6. Tiene antígenos secuestrados como hematopoyéticas, incluidas las cel- nes de insensibilidad androgénica afec-
la proteína unida al retinol que es un B, cel-T, los fibroblastos, los quera- tan la glándula lagrimal y las glándulas
componente de la rodopsina de los tinocitos, las células endoteliales y del meibomio. Los desórdenes auto-
bastones, IRBP y otro contenido en su nivel de expresión puede aumen- inmunes afectan la glándula lagrimal.
el epitelio pigmentario retinal; estos tar por la acción de diferentes Los lentes de contacto, las alergias, las
no se pueden exponer al sistema citoquinas. Importante para la unión infecciones y el lasik afectan directa-
inmune porque desencadenan una de unas células con otras como el mente la superficie ocular.
reacción de los LT CD-8. LT-APC o traspaso a través de A continuación se describe cada una
7. Expresión FASL (fas ligando) y endotelio, es decir, son importantes de las entidades que constituyen los
apoptosis18,19. Es el más importante para el tráfico de los linfocitos por SOS:
en el inmunoprivilegio20-25. El FASL fuera de los vasos sanguíneos. · Reducción de los niveles de
es una molécula que se expresa en la andrógenos. En el inicio del proceso el
mayoría de las membranas del ojo: SÍNDROMES DE OJO SECO factor común es la disminución de
en la retina, en el epitelio pigmen- (SOS) andrógenos30, lo cual produce en la
tario retinal, conos y bastones, glándula lagrimal y en meibomio au-
coroides, iris, cuerpo ciliar, epitelio El síndrome de ojo seco es una infla- mento de la autoinmunidad local por
corneal, endotelio corneal, cámara mación crónica mediada por inmuni- disminución de TGFβ que es un
anterior, cristalino. Existe también dad de origen multifactorial que afecta inmunomodulador y aumenta la IL-1
un FAS soluble en el humor acuoso
y en el humor vítreo. En la superfi- FASL (CD95)
cie de los LT se expresa una molé- FAS
cula denominada FAS que se une Epitelio corneal
con la FASL de las células; al suce- LT Endotelio corneal,
der esto se produce una apoptosis iris, retina, coroides
activo
cuerpo ciliar
del LT y hay que recordar que este cristalino
es el más importante en la respuesta Humor acuoso y vitreo
inmune. Por medio de la apoptosis
se controla la expansión de los LT,
se desvía la respuesta inmune, se
APOPTOSIS de LT
controla la DTH o hipersensibilidad
retardada dada por los anticuerpos y
Figura 3. Sistema FASL-Apoptosis. Se observa que en la superficie del LT se
los fagocitos mononucleares y se expresa la molécula FAS que al unirse con la molécula FASL que se encuentra en
controla la angiogénesis (Figura 3). la célula, produce apoptosis del LT.
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(producida por macrófagos), IL-6 (Th2), inmunomodulador). Al aumentarse la 1 y B7-2 y de moléculas de adhesión
TNFα (Th1), ICAM-1 (molécula de autoinmunidad se aumenta la expre- ICAM-1, esto genera que aumenten las
adhesión), IL-2 (Th1), IL-10 (el más sión de péptidos MHC-II, coestimu- señales para activar LT, se liberan
potente inmunomodulador). Al aumen- ladores y de moléculas de adhesión citoquinas, disminuye el factor de cre-
tarse la autoinmunidad se aumenta la ICAM-1, esto genera que aumenten las cimiento epidérmico lo cual produce
expresión de péptidos MHC-II, coesti- señales para activar LT, que se active el inflamación de la superficie ocular y
muladores B7-1 y B7-2 y de moléculas CALT o tejido linfoide asociado con la reducción en la función de las glándu-
de adhesión ICAM-1, esto genera que conjuntiva, como también las citoquinas las de meibomio y lagrimales. Por otro
aumenten las señales para activar LT, IL-1, IL-6, IL-8, disminuye el factor de lado, los lentes de contacto provocan
que se active el CALT o tejido linfoide crecimiento epidérmico que produce inflamación por acúmulo de depósitos
asociado con la conjuntiva, como tam- inflamación de la superficie ocular y de mucoproteínas en su superficie, és-
bién las citoquinas IL-1, IL-6, IL-8, reducción en la función de las glándu- tas activan las APC de la conjuntiva, se
disminuye el factor de crecimiento epi- las de meibomio y lagrimales. Las activan los LT, se producen citoquinas
dérmico que produce inflamación de la metaloproteinasas (MMP) producidas con predominio de respuesta Th2 y se
superficie ocular y reducción en la fun- por los PMN y macrófagos hacen que activan los eosinófilos, se eleva la IgE
ción de las glándulas de meibomio y se retrase el proceso de cicatrización por este mecanismo y produce la aler-
lagrimales (Figura 4). provocando problemas crónicos de su- gia llamada conjuntivitis papilar gigan-
· Desórdenes autoinmunes. Los perficie33 (Figura 5). te (Figura 6).
autoanticuerpos de los desórdenes in- · Lentes de contacto. Los lentes de · Alergias y su mecanismo. La aler-
munes desencadena una respuesta in- contacto afectan tanto la glándula gia inflama directamente la superficie
mune contra la glándula31 con un au- lagrimal por disminución de la SIgA, ocular por la vía de IL-5, IL-4 y
mento de la autoinmunidad local por IL-8 y PMN como también inflaman eosinófilos o sea respuesta Th-2 (Figu-
adhesión de TGFβ que es un inmuno- directamente la superficie ocular con ra 1) con un aumento de la auto-
modulador y aumenta la IL-1 (produci- un aumento de la autoinmunidad local, inmunidad local por disminución de
da por macrófagos)32, IL-6 (Th2), TNFα aumentan los ICAM-1 (molécula de TGFß (factor transformador de creci-
(Th1), ICAM-1 (molécula de adhesión), adhesión), se aumenta la expresión de miento) que es un inmunomodulador, y
IL-2 (Th1), IL-10 (el más potente péptidos MHC-II, coestimuladores B7- aumenta la IL-1 (producida por
macrófagos), IL-6 (Th2), <TNFα (Th1),
ICAM-1 (molécula de adhesión), IL-2
Terapia antiandrogenos (Th1), IL-10 (el más potente inmuno-
modulador). Al aumentar la auto-
TGF β Autoinmunidad local
Insensibilidad a androgenos
inmunidad se eleva la expresión de
Androgenos IL-10 péptidos MHC-II, coestimuladores B7-
MHC-II
ICAM-1
1 y B7-2 y de moléculas de adhesión
Edad ICAM-1, esto genera que aumenten las
IL-1, IL-6, TNF α señales para activar LT, que se active el
ICAM-1, IL-2
CALT o tejido linfoide asociado con la
APC conjuntiva, como también las citoquinas
B7-1 IL-1, IL-6,IL-8, disminuye el factor de
B7-2 crecimiento epidérmico lo cual produ-
Glandula lagrimal Glandula meibomio ce inflamación de la superficie ocular y
reducción en la función de las glándu-
IL-1, IL-6, IL-8, CALT las de meibomio y lagrimale (Figura 6).
EGF
LT · En la alergia hay dos momentos o
fases: una fase inmediata34, cuando el
Inflamacion de la superficie ocular antí-geno es presentado por las APC, el
Funcion de glandula lagrimal y meibomio LB se activa y produce IgE la cual se
une al antígeno, el LB secreta IgE y se
Figura 4. Reducción de los niveles de andrógenos
une al mastocito estimulándolo para
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13. Lynch DH, Ramsdel F, Alderson MR. FAS Immunol Today 1997; 18: 240-244. transplant hosts exhibit evidence for donor
and FASL in the homeostatic regulation of 21. Gian Y, Dana M. Molecular mechanisms of MHC class II- positive dendritic cells derived
immune responses. Immunol Today 1995; immunity in corneal allotransplantation and from MHC class II negative grafts. J Exp Med
16: 569-574. xenotransplantation. Exp Rev Mol Med 2001; 2002; 195: 259-268.
14. Stohl W. Promotion of activated human B 16: 23-25. 30. Schein M. Prevalence of dry eye among the
cell apoptosis and inhibition of Ig production 22. Griffith TS, Yu X, Herndon JM, Green DR, elderly. Am J Ophthalmol 1997; 124: 723-
by soluble CD95 ligand: CD95-based Ferguson TA. CD95-induced apoptosis of 728.
downregulation of Ig production need not lymphocytes in an immune privileged site 31. Zoukhri D, Hodges R, Byon D, Larkin C. Rol
culminate in activated B cell death. Cell induces immunological tolerance. Immunity of proinflammatory cytokines in the impaired
Immunol 2000; 203: 1-11. 1996; 5: 7-1. lacrimation associated with autoimmune
15. Griffith TS, Brunner T, Fletcher SM, Green 23. Seino K. Chemotactic activity of soluble FAS xeroftalmia. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;
DR, Ferguson TA. FAS ligand-induced ligand against phagocytes. J Immunol 1998; 43: 1429-1436.
apoptosis as a mechanism of immune 161: 4484-4488. 32. Solomon A, Dursun D, Liu Z, Xie Y, Macri A,
privilege. Science 1995; 270: 1189-1192. 24. Taieb J. Raised plasma soluble FAS and FAS- Pflugfelder S. Pro and antinflammatory forms
16. Dana RM, Gian Y, Hamrah P. Twenty-five ligand in alcoholic liver disease. Lancet 1998; of interleukin 1 in the tear fluid and
year panorama of corneal immunology. 351: 1930-1931. conjunctiva of patients with dry eye disease.
Cornea 2000; 19: 625-643. 25. Chen J, Sun Y, Nabel G. Regulation of the Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 2283-
17. Hamrah P, Zhang Q, Liu Y, Dana R. Novel proinflammatory effects of FAS ligand 2292.
characterizacion of MHC class II negative (CD95L). Science 1998; 282: 1714-1717. 33. Wong TT, Serthi C, Daniels J, Limb A,
poblation in resident corneal langerhans cells. 26. Zhu S. Expression of cell adhesion molecules Murphy G, Khaw P. Matrix metalloproteinases
Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; 43: 639- on limbal and neovascular endothelium in in disease and repair processes in the anterior
646. corneal inflammatory neovascularization. segment. Surv Ophthalmol 2002; 47: 239-
18. Green DR, Ferguson TA. The rol of FAS Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 1427- 256.
ligand in immune privilege. Nat Rev Moll 1434. 34. Del Prete G. IL-4 is an essential factor for IgE
Cell Biol 2001; 12: 917-924. 27. Springer TA. Adhesion receptor of the immune sintesis induced in vitro by human cell clones
19. Ferguson TA. FAS-ligand and immune system. Nature 1990; 346: 425-434. and their supernatants. J Inmunol 1988; 140:
privilege: the eye have it. Cell Death Differ 28. Sack RA. Host defense mechanism of the 4193-4198.
2001; 7: 771-772. ocular surfaces. Bio Science Reports 2001; 35. Hingorani M. Therapeutic options in ocular
20. Griffith TS, Ferguson TA. The role of FASL- 21: 463-480. allergic disease. Drugs 1995; 50: 208-221.
induced apoptosis in immune privilege. 29. Liu Y. Draining lymph nodos of corneal
122