AVANCES EN NEUROCIENCIA Y PSICOFARAMACOLOGIA EN LA LTIMA DCADA. Prof. Dres. Luis Mara Zieher; Sebastian A. Alvano Profesor Dr.

Luis Mara Zieher. Director y profesor estable de la Maestra en Psiconeurofarmacologa de la Universidad Favaloro. Ex Profesor Regular Titular de Farmacologa. Director del Curso Superior de Mdicos Especialistas en Farmacologa, Facultad de Medicina (UBA). Investigador Principal (CONICET). Presidente del Comit Independiente de Etica (CIE FEFYM). Presidente Honorario y Miembro del Consejo Asesor Permanente de la Asociacin de Psicofarmacologa y Neurociencia Argentina (APNA).

Los avances en neurociencia de los ltimos 10 aos han sido determinantes en la conformacin de los objetivos y programas que se han utilizado para la enseanza de la psicofarmacologa que dictamos en la maestra respectiva de la Universidad Favaloro que cumpli y sus primeros 10 aos de vida. En el anlisis global de dichos avances el punto a resaltar, en mi modesta opinin, es el de las interacciones gen entorno (GE) en la vinculacin (interacciones) entre la psiquiatra y la neurociencia. En la dilucidacin de los mecanismos fisiopatognicos que permitan diagnosticar y tratar racionalmente las enfermedades mentales debemos analizar en qu medida el efecto de la exposicin a patgenos ambientales sobre la salud de una persona es condicional a su genotipo. Caspi et.al. (Nat.Rev.Neurosci. 2006,7 (7):583-590) considera que el gran misterio a resolver en psicopatologa humana es: Cmo hace un factor ambiental, externo a la persona, para entrar al SNC y alterar su funcin y estructura generando los sntomas de una enfermedad mental? Las relaciones lineales entre genes y conducta, no han sido capaces de relacionar, sin dudas, los vnculos entre genes especficos y trastornos mentales ya que estos resultan, como todas las conductas complejas, de los cambios adaptativos generados por las interacciones de mltiples genes con las conductas por procesos de neuroplasticidad que ocurren en los diferentes niveles del procesamiento de informacin por el SNC: niveles moleculares, fisiolgicos, del procesamiento sistmico y de los resultantes emergentes al nivel psicolgico y conductual y sus respectivos correlatos sociales. En el contexto de las interacciones GE, se asume que son los factores ambientales patognicos los que causan el trastorno y los genes influencian la susceptibilidad a patgenos ambientales en los dos sentidos: resiliencia y vulnerabilidad. El cerebro plstico que es propio e irrepetible para cada persona es la consecuencia de la suma de todos los factores internos y externos que conforman la biografa de cada persona, siendo muy grande la variabilidad entre individuos expuestos a patgenos ambientales, an a los traumas ms severos. Esto radica en condiciones preexistentes en los individuos al momento de la exposicin (temperamento, personalidad, habilidades cognitivas, fisiologa autonmica) todas bajo clara influencia gentica. La exposicin a drogas adictivas como la marihuana es capaz de incrementar el riesgo de esquizofrenia cuando el consumo se desarrolla en perodos tempranos del desarrollo

(adolescencia y juventud) y es mayor para quienes portan alelos valina en el gen de la COMT por lo que estos se constituyen en factores de riesgo para el desarrollo de trastornos del espectro esquizofrnico (Weinberger). Hoy hay evidencias neuroimagenolgicas que detectan cambios patofisiolgicos (anormalidades en la funcin de las cortezas prefrontal y cingulada anterior y aumentos de la dopamina estriatal) en la etapa previa cuando solo presentan sntomas prodrmicos, al desarrollo de la esquizofrenia; el tratamiento preventivo con antipsicticos atpicos en esta etapa, es capaz de reducir la incidencia de la enfermedad y su progresin. El estudio integral de los fundamentos patofisiolgicos de las enfermedades mentales y del mecanismo de accin de los psicofrmacos y las psicoterapias es fundamental en un enfoque racional del tratamiento de las enfermedades de la mente (o del cerebro mente) y la neurociencia provee los ladrillos con los que se construyen las hiptesis y los nuevos estudios a fin de penetrar la caja negra del tringulo gen-entornoenfermedad. En eso estamos!

Prof. Dr. Sebastin Alvano. Mdico Psiquiatra Universitario. Director y Profesor Estable de la Maestra en Psiconeurofarmacologa, Universidad Favaloro. Supervisor y Docente del Servicio de Psicopatologa del Hospital Ramos Meja. Jefe de trabajos prcticos, 1a Ctedra de Farmacologa, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Miembro Senior y Educational Liaisons Network (ELN) for Argentina, de la World Psychiatric Association (WPA). Miembro del Comit de Investigacin y Docencia del Programa de Educacin Continua en Psiquiatra de la Asociacin de Psiquiatras Argentinos (A.P.S.A). Presidente Honorario y fundador del capitulo de interfase Neurociencia Psicoterapias de APSA. Presidente Honorario y Miembro del Consejo Asesor Permanente de la Asociacin de Psicofarmacologa y Neurociencia Argentina (APNA). Indudablemente la ltima dcada ha sido una revolucin de conocimientos cientficos, y la psicofarmacologa y neurociencia no escaparon a esta revuelta de conceptos. Hemos acompaado de cerca este proceso ya que este ao comenzamos la dcima Maestra consecutiva en Psiconeurofarmacologa que dirigimos en la Universidad Favaloro, desde 1999, con los Profesores. Zieher y Medina. Mas all de la actualizacin permanente, en la misma existe una continuacin de los conceptos que venamos vertiendo tanto en el Curso Superior Universitario de Farmacologa Bsica y Clnica que dirigamos conjuntamente con el Profesor Luis Maria Zieher en la primer Ctedra de Farmacologa de la UBA desde el ao 1993, como as tambin en las dems actividades que el Profesor Zieher, quien tena a su cago departamento de farmacologa de la UBA, llevaba adelante, difundiendo el uso racional de la medicacin. La inundacin de conocimientos que caracterizaron esta dcada no hizo ms que solidificar estos conceptos. Intentar mencionar alguno de ellos: En el ao 1998 Berridge y Robinson postulan que la liberacin fsica de dopamina en la va mesolmbica, se relaciona con los estmulos novedoso y mediatiza el realce o preponderancia de los mismos, transformndolos en la motivacin de una accin que ira en busca de una recompensa. (realce motivacional). Ese ao Baxter, basado en

estudios previos, describe la red neuronal involucrada en el trastorno obsesivo compulsivo. En 1999: Charney, Nestler y Bunney publican la primera edicin de su tratado sobre Neurobiologa de las Enfermedades Mentales, recapitulando gran parte de las publicaciones previas que facilitaban el entendimiento de la fisiopatologa de este tipo de trastorno. Meltzer, basado en sus publicaciones anteriores desde 1988, describe que los antipsicticos atpicos poseen un rango de afinidad por el receptor serotonrgico 5HT2A, diez veces mayor que el que tienen por el receptor dopaminrgico D2, explicando a travs de este mecanismo las caractersticas farmacolgicas de los mismos. En el mismo ao Ronald Duman, apoyado en sus trabajos preliminares de 1997, demuestra como los antidepresivos pueden revertir las alteraciones hipocampales originadas por el estrs, y Husseini Manji tomando las publicaciones precedentes de Klein y Stambolic (1996) describe entre los mecanismo de accin del litio la Inhibicin de la glucgeno sintasa quinasa 3 (GSK-3). Estos hallazgos permiten un entendimiento mucho mas completo del mecanismo de accin de estos frmacos. En el 2000, ocurren varios acontecimientos, de fundamental importancia: Damasio, que ya contaba con ms de diez aos de divulgaciones cientficas, demuestra que diferentes regiones cerebrales subyacen a distintas emociones. Calder et. al Informan que pacientes con daos en la nsula y en los ganglios basales mostraban fallas en el reconocimiento y en la experiencia del disgusto.Husseini Manji, entre otros, postula que los daos en el hipocampales que contribuyen a la depresin pueden ocurrir por una policausalidad de factores, y no por uno solo. Entre los mismos describe: factores genticos, del desarrollo, el estrs (agudo o crnico), el aumento de glucocorticoides, o episodios depresivos a repeticin, entre otros. Se comienza as a valorizar nuevamente la importancia de la interaccin gen - entorno en las enfermedades psiquitricas. Es el ao de los grandes premios Nobeles en neurociencia. Eric Kandel es galardonado conjuntamente con Arvid Carlsson y Paul Greengard, por los trabajos que venan realizando desde la dcada del 50. Kandel, es premiado por su trabajo sobre La biologa molecular de la memoria guardada: Un dilogo entre los genes y las sinapsis. Carlsson por la compresin de la neurobiologa del sistema dopaminrgico y su relacin con el movimiento, la enfermedad de Parkinson, y con la esquizofrenia, y con Paul Greengard, quien continuo la lnea de investigacin de Carlsson, por sus estudios sobre la comunicacin de los sistemas dopaminrgcios, serotonrgicos y noradrenrgicos, y los mecanismos de transduccin involucrados. Ao 2001: Kapur y Seeman describen que los antipsicticos atpicos poseen una rpida disociacin del receptor dopaminrgico D2, atribuyndole a este mecanismo, la caracterstica de atipicidad de estos frmacos. Hyman, ampliando los trabajos de Nestle y otros autores, relaciona la compulsin y la persistencia de las adicciones con las modificaciones que las drogas de abuso provocan en la memoria, abriendo as un nuevo entendimiento de esta problemtica. En el ao 2002: Hariri y otros autores como Hen demuestran que variaciones en el gen promotor del transportador de serotonina (SERT), varan la respuesta de la amgdala. Si el mismo se trasmite en forma homocigoto, con dos alelos cortos, lo cual se da en el 32 % de la poblacin caucsica, disminuye la actividad del SERT y aumenta la ansiedad. Este ao el Colegio Americano de Neuropsicofarmacologa publica su quinta edicin del tratado del mismo nombre, editado por Davis KL, Charney D, Coyle JT, y Nemeroff Ch. En el mismo se describen la mayor parte de los descubrimientos de la recientemente finalizada dcada del cerebro. En el 2003: Bruce McEwen pblica su libro. The end of stress as we know It.En el cual redefine al estrs, utilizando los trminos de allostasis y carga allosttica .Este

mismo ao Monkul hace una revisin de diferentes trabajos sobre la red neuronal involucrada en la fisiopatologa de trastorno bipolar, Chang y Strakowski completaran estos estudios en los aos posteriores. Shitij Kapur, basado en los trabajos previos de Berridge y Robinson (realce motivacional -1998-), realiza sus primeras publicaciones sobre el realce aberrante como causa fisiopatolgica de sntomas positivos en la esquizofrenia. En Argentina el profesor Zieher, con un grupo de colaboradores que intervenimos en la obra, publica el libro Psiconeurofarmacologa clnica y sus bases neurocientficas, donde se remarcan los conceptos del uso racional de la medicacin. Entre otros, hago mencin de los riesgos del uso de los antidepresivos en la depresin bipolar, y actualizamos la clasificacin de antidepresivos Zieher Alvano. La misma haba sido aprobada por el comit cientfico internacional de la WPA en el ao 1996, y permite sacar algunas conclusiones sobre la eficacia, efectos adversos, e interacciones farmacodinmicas de estos medicamentos. Ao 2004, Schatzberg y Nemeroff publican la tercera edicin de su Tratado de Psicofarmacologia. Manji y Charney, entre otros autores, describen los endofenotipos relacionados con el trastorno depresivo mayor, y remarcan la red neuronal implicada en el mismo. En la misma publicacin Charney, remarca la importancia de la interaccin gen-entorno en la etiopatogenia de los trastornos psiquitricos. Por su parte Hen, en otra publicacin, acenta los mismos conceptos. Se dejan as nuevamente de lado posturas extremas, demostrndose la complejidad de factores que intervienen en la etiopatogenia de los diferentes cuadros. Este mismo ao con el Dr. Bauleo publicamos el libro Avatares de la clnica, donde, basado en los conocimientos previos, describo al sistema nervioso central como un sistema complejo, dinmico, y abierto. Como sistema complejo se explica que en la fisiopatologa de un trastorno psiquitrico no interviene una sola rea anatmica, sino que lo que se afecta es el funcionamiento de una compleja red neuronal, altamente distribuida, formada por circuitos en paralelo, que se modulan unos a otros en el procesamiento de la informacin. Como sistema dinmico se considera que el SNC no es un sistema esttico, como se pensaba, sino que l mismo es un sistema adaptativo: neuroplstico, que va modelando su citoarquitectura y funciones fisiolgicas (dentro de un patrn relativamente fijo), segn las experiencias vividas y aprendizajes ocurridos en un determinado entorno. Estas transformaciones de los circuitos neuronales, podrn modificar el pensamiento, la conducta y los sentimientos futuros. Como sistema abierto se piensa que si la neuroplasticidad necesaria para un neurodesarrollo saludable, requiere de un entorno enriquecido o favorable, el SNC de debe definir como un sistema abierto, ya que requiere de una fuente externa: el entorno (contexto, o ambiente), familiar en primer trmino (con los trascendentales vnculos tempranos all establecidos), y sociocultural luego. Basado en estos conocimientos, en la misma obra defino al psiquismo como el interjuego entre lo biolgico, lo cultural y lo vincular. En el ao 2005 Kendler, basado en estudios genticos, remarca los conceptos antes mencionados sobre la interaccin gen - entorno. Costa y Kelly amplan el concepto de agonistas inversos, y describen algunas molculas con actividad constitutiva involucrada en diferentes trastornos psiquitricos. Castren, vuelve a hacer hincapi en la compleja red neuronal que interviene en los trastornos depresivos. En el 2006 Nestle describe las investigaciones sobre nuevos antidepresivos, que no modulan los sistemas monoaminrgicos. Manji postula los endofenotipos biolgicos relacionados con el trastorno bipolar, y Chen menciona variantes del BDNF con diferentes efectos. Este mismo ao Weber y Meaney describen las variaciones epigenticas en el cerebro emocional relacionadas con el cuidado maternal.

Por ultimo, en el ao 2007: Nestler detalla los mecanismos epigenticos en la depresin, y la modulacin que sobre los mismos producen los antidepresivos, y Bealiu y Caron describen la accin de los antipsicticos atpicos sobre la glucgeno sintasa quinasa 3 (GSK-3). Dentro este torrente de conocimientos cientficos no podemos dejar de mencionar los trabajos sobre memoria (1981-2008) del profesor JH Medina, quien se incorporo como director de nuestra maestra desde el ao 2002. Mas all de los trabajos arriba citados, debemos tener en cuenta innumerable cantidad de estudios que transcurrieron esta etapa facilitando la comprensin, y el abordaje de complejas entidades clnicas. Dentro de estas podemos mencionar para la depresin bipolar los trabajos realizados por Goodwin (1970-2007),Bowden (1975-2008), Akiskal (1983-2007), Calabrese(1983-2008), Hirschfeld(1984-2007) ,Perugi(19862007),y Ghaemi(1995- 2008). Por otra parte el concepto de espectro bipolar de Ghaemi y Goodwin (2001), o de Akiskal (1987-2007),ha sido tambin de gran relevancia clnica. E. Hollander (1995 2007) nos ha enriquecido con sus trabajos sobre el espectro obsesivo compulsivo, y Mavissakalian MR (1992-2004) con sus aportes para el tratamiento del pnico. Muchos autores han intervenido en la actualizacin continua del tratamiento de los trastornos depresivos, podemos mencionar, entre otros, las publicaciones de Kupfer DJ (1970-2007), Montgomery SA(1976-2008), Schatzberg AF(1978-2007), Nemeroff CB (1983-2008),y Thase MF (1989-2008). Finalmente no podemos obviar los estudios para el tratamiento de la esquizofrenia de McEvoy J.P (1981-2008), Lieberman J.A.(1989-2008), Lehman AF (2002-2008), Stroup TS (2003-2008),y Swartz M.S.(2004-2008),entre otros.. A travs de la Maestra de Psiconeurofarmacologa de la Universidad Favaloro, hemos acompaado este proceso, de innovadores conceptos, trasmitiendo la informacin arriba mencionada, entre muchas otras nociones, a aproximadamente 400 pasantes. Cada vez queda mas fundado el correcto diagnostico basado en la clnica y en los criterios internacionales actuales (DSMIV o del ICD -10), contrarrestando de esta manera el uso de diferentes mtodo bioqumicos, o de neuroimagenes, de dudosa fiabilidad para los diagnsticos psiquitricos, como as tambin cualquier tipo de diagnostico que no se ajuste a los criterios previamente mencionados. Se ha solidificado la racionalidad en el uso de la medicacin para los diferentes trastornos mentales, a travs de la eleccin del mejor recurso teraputico. Se debe considerar, para tal fin, la cantidad y calidad de datos sobre su biodisponoibilidad, eficacia clnica, efectos adversos, interacciones medicamentosas, y costo del tratamiento, teniendo en cuenta dentro de este ultimo, parte de las variables antes mencionadas. La utilizacin de correctas y actualizadas pautas de tratamiento que hayan demostrado, entre otras caractersticas, alta eficacia clnica, sin potenciar efectos adversos o interacciones medicamentosas, en trabajos correctamente diseados, tambin se ha cristalizado a travs de los ltimos avances. Finalmente los hallazgos sobre la interaccin gen entorno de los ltimos aos, avalan los estudios clnicos previos donde se demostraba que la combinacin de psicofrmacos con una psicoterapia adecuada, en los cuadros as lo requieren, tiene mayor eficacia que cada uno de estos tratamientos por separado, De esta manera el aluvin de informacin, que defini los ltimos diez aos en neurociencia y psicofarmacologa, no hizo mas asentar la nocin sobre el uso racional de la medicacin que venamos divulgando con el profesor Zieher desde mucho tiempo atrs.