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VENVANSE (dimesilato de lisdexanfetamina)

VENVANSE* dimesilato de lisdexanfetamina Cpsulas APRESENTAO VENVANSE cpsulas 30 mg, 50 mg e 70 mg: frascos com 28 cpsulas. USO ORAL USO PEDITRICO DE 6 A 12 ANOS *marca depositada COMPOSIO VENVANSE 30 mg: Cada cpsula contm 30 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 17,34 mg de lisdexanfetamina base. Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sdica e estearato de magnsio. Cpsula: gelatina, dixido de titnio, corantes FD&C Red n 3, FD&C Yellow n 6 VENVANSE 50 mg: Cada cpsula contm 50 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 28,91 mg de lisdexanfetamina base. Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sdica e estearato de magnsio. Cpsula: gelatina: dixido de titnio, corante FD&C Blue n 1. VENVANSE 70 mg: Cada cpsula contm 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina equivalente a 40,47 mg de lisdexanfetamina base. Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sdica e estearato de magnsio. Cpsula: gelatina, dixido de titnio, corantes FD&C Blue n1, FD&C Red n 3, FD&C Yellow n 6

INFORMAES TCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SADE 1. INDICAES VENVANSE indicado para o tratamento do Transtorno de Hiperatividade e Dficit de Ateno (THDA). A eficcia de VENVANSE no tratamento do THDA foi estabelecida com base em dois estudos controlados em crianas com idade de 6 a 12 anos que preenchiam os critrios da DSM-IV-TR para THDA (veja Resultados de Eficcia). Um diagnstico de Transtorno de Hiperatividade e Dficit de Ateno (THDA; DSM-IV) implica na presena de sintomas de hiperatividade-impulsividade e/ou falta de ateno que causam prejuzo e estavam presentes antes da idade de 7 anos. Os sintomas devem causar prejuzo clinicamente significante, como por exemplo, no funcionamento social ou escolar e estar presentes em dois ou mais ambientes, como por exemplo, na escola e em casa. Os sintomas no devem ser melhor responsabilizados por qualquer outro transtorno mental. Para o tipo desatento, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem ter persistido durante pelo menos 6 meses: falta de ateno a detalhes/cometer erros por descuido, falta de ateno por tempo prolongado, no escutar quando lhe dirigem a palavra, no conseguir terminar as tarefas, ter dificuldade para organizar tarefas e atividades, evitar tarefas que exigem esforo mental constante, perder coisas, distrair-se facilmente, ser esquecido em atividades de rotina. Para o tipo hiperativo-impulsivo, pelo menos 6 dos seguintes sintomas devem ter persistido durante pelo menos 6 meses: agitar ps e mos/ remexer-se, abandonar a carteira, correr/escalar em situaes inadequadas, ter dificuldade em atividades silenciosas, estar a todo vapor, falar em demasia, dar respostas precipitadas, no conseguir esperar a vez, interromper ou se intrometer em assuntos de outros. O tipo combinado exige que ambos os critrios para desateno e hiperatividade-impulsividade sejam preenchidos.

Consideraes especiais para o diagnstico

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A etiologia especfica desta sndrome desconhecida e no h um teste diagnstico isolado. O diagnstico adequado exige o uso no apenas de recursos mdicos, mas tambm de recursos psicolgicos, educacionais e sociais especficos. O aprendizado pode ou no estar prejudicado. O diagnstico deve ser baseado na histria e na avaliao completas do paciente e no unicamente na presena do nmero exigido de caractersticas do DSM-IV. Necessidade de Programa de Tratamento Abrangente VENVANSE indicado como parte integrante de um programa total de tratamento do THDA que pode incluir outras medidas (psicolgicas, educacionais, sociais) para pacientes com esta sndrome. O tratamento farmacolgico pode no ser indicado para todos os pacientes com esta sndrome. Os estimulantes no so destinados para uso em pacientes que exibem sintomas secundrios a fatores ambientais e/ou outros transtornos psiquitricos primrios, incluindo psicose. A colocao educacional/vocacional apropriada essencial e a interveno psicossocial , em geral, til. Quando medidas corretivas isoladas no so suficientes, a deciso de prescrever medicao estimulante depender da avaliao mdica da cronicidade e gravidade dos sintomas do paciente e do nvel de prejuzo funcional. Uso por tempo prolongado A efetividade de VENVANSE em uso por tempo prolongado, isto , por mais de quatro semanas, no foi avaliada de forma sistemtica em estudos controlados. Portanto, o mdico que optar pelo uso de VENVANSE por perodos prolongados deve reavaliar periodicamente a utilidade do medicamento em longo prazo para o paciente individual. 2. RESULTADOS DE EFICCIA A eficcia de VENVANSE no tratamento do transtorno de hiperatividade e dficit de ateno (THDA) foi estabelecida com base em dois estudos controlados em crianas com idade de 6 a 12 anos que preenchiam os critrios para THDA do Manual Diagnstico e Estatstico de Transtornos Mentais, 4 1 edio (DSM-IV-TR) (veja Indicaes). Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de grupo paralelo, foi conduzido em crianas com idade entre 6 e 12 anos (N=290) que preenchiam os critrios do DSM-IV para THDA (tanto o tipo combinado como o tipo hiperativo-impulsivo). Os pacientes foram randomizados para grupos de tratamento de dose fixa e receberam doses finais de 30, 50 ou 70 mg de VENVANSE ou placebo, uma vez ao dia pela manh, durante quatro semanas. Todos os pacientes recebendo VENVANSE receberam dose inicial de 30 mg durante a primeira semana de tratamento. Os pacientes designados para os grupos de dose de 50 e 70 mg tiveram sua dose aumentada em 20 mg por semana, at atingirem a dose estabelecida. Melhoras significantes nos sintomas de THDA, com base na avaliao do investigador de acordo com a escala de avaliao de THDA, foram observadas no ponto final para todas as doses de VENVANSE em comparao com os pacientes que receberam placebo. A mdia dos efeitos com todas as doses foi similar, embora a dose maior (70 mg/dia) fosse numericamente superior a ambas as doses menores (30 e 50 mg/dia). Os efeitos foram mantidos ao longo do dia com base na avaliao dos pais (Escala de Conner de Avaliao dos Pais) pela manh (aproximadamente 10 h), tarde (aproximadamente 14h) e incio da noite (aproximadamente 18h). Um estudo duplo-cego, randomizado, cruzado, controlado por placebo, anlogo sala de aula, foi conduzido em crianas de 6 a 12 anos de idade (N=52) que preenchiam os critrios do DSM-IV para THDA (quer do tipo combinado como do tipo hiperativo-impulsivo). Aps um perodo aberto de 3 semanas de titulao da dose com Adderall XR, os pacientes foram distribudos aleatoriamente para continuar com a mesma dose de Adderall XR (10, 20 ou 30 mg), VENVANSE (30, 50 ou 70 mg) ou placebo uma vez ao dia pela manh por uma semana. Uma diferena significante no comportamento do paciente, com base na mdia da avaliao do investigador dos escores de comportamento de Swanson, Kotkin, Agler, M.Flynn e Pelham (SKAMP) durante as 8 avaliaes conduzidas em 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 e 12 horas aps a dose, foi observada entre os pacientes que receberam VENVANSE em comparao com os pacientes que receberam placebo. O efeito do medicamento foi similar para todas as 8 sesses. Os resultados dos dados clinicos disponveis demonstraram que o tempo de incio da ao de 2 horas.

3. CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS

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Propriedades farmacodinmicas A lisdexanfetamina um pr-frmaco da dextroanfetamina. Aps administrao por via oral, a lisdexanfetamina absorvida rapidamente do trato gastrintestinal e convertida em dextroanfetamina, a qual responsvel pela atividade do frmaco. As anfetaminas so aminas simpatomimticas no-catecolamina com atividade estimulante do sistema nervoso central. O modo de ao teraputica no transtorno de hiperatividade e dficit de ateno (THDA) no conhecido. Acredita-se que as anfetaminas bloqueiam a recaptao de norepinefrina e dopamina para o neurnio pr-sinptico e aumentam a liberao destas monoaminas para o espao extraneuronal. O frmaco me, lisdexanfetamina, no se liga aos stios responsveis pela recaptao da norepinefrina e dopamina in vitro. Propriedades Farmacocinticas . Estudos de farmacocintica da dextroanfetamina aps a administrao oral de lisdexanfetamina foram conduzidos em pacientes peditricos (idade de 6 a 12 anos) com THDA. Em 18 pacientes peditricos (idade de 6 a 12 anos) com THDA, a T max de dextroanfetamina foi aproximadamente 3,5 horas aps a administrao oral de dose nica de 30 mg, 50 mg ou 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina aps jejum noturno de 8 horas. A T max de lisdexanfetamina foi aproximadamente 1 hora. A farmacocintica linear de dextroanfetamina aps a administrao oral de dose nica de dimesilato de lisdexanfetamina foi estabelecida em intervalo de dose de 30 mg a 70 mg em crianas com idade de 6 a 12 anos. Os valores de ASC e C max normalizados para peso/dose foram iguais em meninas e meninos aps dose nica de 30-70 mg. Os alimentos no afetam a AUC e a C mx da dextroanfetamina observadas em adultos saudveis aps administrao oral de dose nica de 70 mg de Venvanse cpsulas, porm prolonga o T mx em aproximadamente 1 hora (de 3,8 h em jejum para 4,7 h aps uma refeio rica em gordura). Aps 8 horas de jejum, as AUCs para dextroanfetamina aps administrao oral de dimesilato de lisdexanfetamina em soluo e na forma de cpsulas intactas foram equivalentes. Metabolismo e excreo Aps a administrao oral, a lisdexanfetamina rapidamente absorvida do trato gastrintestinal. A lisdexanfetamina convertida em dextroanfetamina e L-lisina, provavelmente por metabolismo de primeira passagem intestinal ou heptica. A lisdexanfetamina no metabolizada pelas isoenzimas do citocromo P450. Aps a administrao oral de uma dose de 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina marcado radioativamente em 6 indivduos sadios, aproximadamente 96% da radioatividade da dose oral foram recuperados na urina e apenas 0,3% foi recuperado nas fezes durante um perodo de 120 horas. Para a radioatividade recuperada na urina, 42% da dose eram relacionados anfetamina, 25% ao cido hiprico e 2% lisdexanfetamina intacta. As concentraes plasmticas de lisdexanfetamina no convertida so baixas e transitrias, tornando-se, em geral, no quantificveis em 8 horas aps a administrao. A meia-vida de eliminao plasmtica da lisdexanfetamina , em mdia, menos de uma hora em estudos de dimesilato de lisdexanfetamina em voluntrios. A dextroanfetamina conhecida por inibir a monoaminoxidase. A capacidade da dextroanfetamina e de seus metablitos de inibirem vrias isoenzimas do citocromo P450 e outras enzimas no foi elucidada de forma adequada. Experimentos in vitro com microssomas humanos indicam inibio mnima da CYP2D6 pela anfetamina e inibio mnima da CYP1A2, 2D6 e 3A4 por um ou mais metablitos, mas no h estudos de inibio da enzima P450 in vivo. Populaes especiais - Idade: A farmacocintica da dextroanfetamina similar em pacientes peditricos (idade de 6 a 12 anos) e adolescentes (idade 13 a 17 anos) com THDA e voluntrios adultos sadios. Quaisquer diferenas na cintica observadas aps a administrao oral resultam das diferenas da dose em mg/kg. - Sexo: A exposio sistmica dextroanfetamina similar para homens e mulheres recebendo a mesma dose em mg/kg. - Raa: No foram conduzidos estudos formais de farmacocintica considerando a raa do indivduo. Toxicidade no clnica Carcinogenese/Mutagnese e Prejuzo da fertilidade Estudos de carcinogenicidade do dimesilato de lisdexanfetamina no foram realizados. Nenhuma evidncia de carcinogenicidade foi encontrada em estudos nos quais d- e l-anfetamina (razo de enantimero de 1:1) foram administradas a camundongos e ratos na dieta por 2 anos em doses de at

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30 mg/kg/dia em camundongos machos, 19 mg/kg/dia em camundongos fmeas e 5 mg/kg/dia em ratos machos e fmeas. O dimesilato de lisdexanfetamina no foi clastognico no teste de microncleos de medula ssea de camundongo in vivo e foi negativo ao teste de Ames de componentes de E.coli e S.typhimurium e no teste em linfoma de camundongo L5178Y/TK+- in vitro. A anfetamina (razo de 3:1 de d- a l-enantimero) no afetou adversamente a fertilidade ou o desenvolvimento embrionrio inicial no rato em doses de at 20 mg/kg/dia. Toxicologia animal A administrao aguda de doses altas de anfetamina (d- ou d,l-) produziu efeitos neurotxicos de longa durao, incluindo dano irreversvel na fibra nervosa em roedores. A significncia destes achados para humanos desconhecida. 4. CONTRAINDICAES Arterioesclerose avanada, doena cardiovascular sintomtica, hipertenso moderada a grave, hipertireoidismo, sensibilidade conhecida ou reao de idiosincrasia a aminas simpatomimticas, glaucoma. Estados de agitao. Pacientes com histrico de abuso de drogas. Durante ou dentro do prazo de 14 dias aps a administrao de inibidores da monoaminoxidase (podem ocorrer crises hipertensivas) (veja Interaes medicamentosas). 5. ADVERTNCIAS E PRECAUES O ABUSO DESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR DEPENDNCIA. AS ANFETAMINAS TM ALTO POTENCIAL DE ABUSO. A ADMINISTRAO DE ANFETAMINAS POR PERODOS PROLONGADOS PODE LEVAR DEPENDNCIA DO FRMACO. ATENO PARTICULAR DEVE SER DADA POSSIBILIDADE DE INDIVDUOS OBTEREM ANFETAMINAS PARA USO NO-TERAPUTICO OU DISTRIBUIO PARA OUTROS E OS FRMACOS DEVEM SER PRESCRITOS OU DISPENSADOS COM CRITRIO. O USO INDEVIDO DE ANFETAMINAS PODE CAUSAR MORTE SBITA E EVENTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES GRAVES. Eventos Cardiovasculares Srios Morte sbita e anormalidades estruturais cardacas pr-existentes ou outros problemas cardacos graves Crianas e Adolescentes: Morte sbita, associada ao tratamento com estimulantes do sistema nervoso central em doses usuais, foi relatada em crianas e adolescentes com anormalidades estruturais cardacas ou outros problemas graves do corao. Embora alguns problemas cardacos graves isolados levem consigo um risco aumentado de morte sbita, produtos estimulantes em geral no devem ser usados em crianas ou adolescentes com anormalidades cardacas estruturais graves, cardiomiopatia, anormalidades graves do ritmo cardaco ou outros problemas cardacos graves que possam aumentar a sua vulnerabilidade para os efeitos simpatomimticos de frmacos estimulantes. (veja Contraindicaes). Hipertenso e outras condies cardiovasculares Os medicamentos estimulantes causam um aumento modesto na presso arterial mdia (cerca de 2-4 mm Hg) e na freqncia cardaca mdia (cerca de 3-6 bpm) e, individualmente, pode haver aumentos maiores. Embora no seja esperado que as mudanas mdias isoladas tenham conseqncia a curto prazo, todos os pacientes devem ser monitorados para mudanas maiores na freqncia cardaca e na presso arterial. Recomenda-se cautela ao tratar pacientes cujas condies mdicas subjacentes possam ser comprometidas por aumentos na presso arterial ou na freqncia cardaca, como por exemplo, naqueles com hipertenso pr-existente, insuficincia cardaca, infarto do miocrdio recente ou arritmia ventricular (veja Contraindicaes). Avaliao do estado cardiovascular em pacientes em tratamento com medicamentos estimulantes As crianas que esto sendo cogitadas para tratamento com medicamentos estimulantes devem ter histrico (incluindo avaliao de histria familiar de morte sbita ou arritmias ventriculares) e exame fsico criteriosos para avaliar a presena de doena cardaca e devem ser submetidos avaliao cardiolgica adicional se os achados sugerirem tal doena (como por exemplo, eletrocardiograma e ecocardiograma). Os pacientes que desenvolvem sintomas tais como dor torcica ao exerccio,

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sncope no explicada ou outros sintomas sugestivos de doena cardaca durante o tratamento com estimulante devem ser submetidos avaliao cardaca imediata. Eventos adversos psiquitricos Psicose pr-existente A administrao de estimulantes pode exacerbar sintomas de distrbio do comportamento e transtorno de pensamento em pacientes com transtorno psictico pr-existente. Doena bipolar Cuidado particular deve ser observado ao usar estimulantes para tratar THDA em pacientes com transtorno bipolar comrbido devido preocupao com a possvel induo de episdio misto/manaco em tais pacientes. Antes de iniciar o tratamento com estimulantes, os pacientes com sintomas de depresso comrbida devem ser selecionados de forma adequada para determinar se esto sob risco de transtorno bipolar. Tal seleo deve incluir histria psiquitrica detalhada, incluindo histria familiar de suicdio, transtorno bipolar e depresso. Emergncia de Sintomas Psicticos ou Manacos Novos Sintomas psicticos ou manacos emergentes do tratamento, como alucinaes, pensamento delirante ou mania em crianas e adolescentes sem histria anterior de doena psictica ou mania podem ser causados por estimulantes em doses usuais. Se tais sintomas ocorrerem, deve-se considerar o papel do estimulante como possvel causa e a descontinuao do tratamento pode ser apropriada. Em uma anlise agrupada de mltiplos estudos de curto prazo controlados com placebo, tais sintomas ocorreram em cerca de 0,1% (4 pacientes com eventos entre 3482 expostos ao metilfenidato ou anfetamina por vrias semanas na dose usual) dos pacientes tratados com estimulantes comparado com zero em pacientes tratados com placebo. Agresso Comportamento agressivo ou hostilidade so observados, em geral, em crianas e adolescentes com TDAH e tm sido relatados em estudos clnicos e pela experincia ps-comercializao de alguns medicamentos indicados para o tratamento de THDA. Embora no haja evidncia sistemtica que os estimulantes causem comportamento agressivo ou hostilidade, os pacientes iniciando o tratamento de TDAH devem ser monitorados para o aparecimento ou agravamento de comportamento agressivo ou hostilidade. Convulses H alguma evidncia clnica que os estimulantes podem diminuir o limiar convulsivo em pacientes com histria prvia de convulses, em pacientes com anormalidade prvias do EEG na ausncia de convulses e, muito raramente, em pacientes com histria de convulses e sem evidncia prvia de convulses no EEG. O medicamento deve ser descontinuado na presena de convulses. Distrbios Visuais Dificuldade de acomodao e viso borrada foram relatadas durante o tratamento com estimulantes. Tiques H relatos que as anfetaminas exacerbam os tiques motores e fnicos e a sndrome de Tourette. Portanto, a avaliao clnica para tiques e sndrome de Tourette deve preceder o uso de medicamentos estimulantes. Interrupo do crescimento a longo prazo O acompanhamento cuidadoso do peso e da altura de crianas com idade entre 7 e 10 anos que foram randomizadas para grupos de tratamento com metilfenidato ou sem medicao por 14 meses, assim como em subgrupos naturalistas de crianas tratadas recentemente com metilfenidato e no tratadas com medicamento por 36 meses (at a idade de 10 a 13 anos), sugere que crianas medicadas consistentemente (isto , recebendo tratamento 7 dias por semana durante o ano todo) tm um reduo temporria da taxa de crescimento (em mdia, um total de 2 cm a menos na altura e 2,7 kg a menos no peso em 3 anos), sem evidncia de rebote do crescimento durante este perodo de desenvolvimento. Em um estudo controlado de anfetamina (razo de 3:1 de enantimero d- para l-) em adolescentes, a mdia de alterao do peso dentro das 4 semanas iniciais de tratamento em relao linha de base foi 0,5 kg e 1,3 kg, respectivamente, para pacientes recebendo 10 mg e 20 mg de anfetamina. Doses maiores foram associadas com maior perda de peso dentro das 4 semanas iniciais de tratamento. Em um estudo controlado de Venvanse em crianas com idade de 6 a 12 anos, a mdia da perda de peso aps 4 semanas de tratamento em relao linha de base foi -0,41 kg, 0,86 kg e -1,13 kg, respectivamente, para pacientes recebendo 30 mg, 50 mg e 70 mg de

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VENVANSE em comparao com 0,45 kg de ganho de peso para pacientes recebendo placebo. Doses maiores foram associadas a perda de peso maior com 4 semanas de tratamento. O acompanhamento cuidadoso do peso em crianas com idade de 6 a 12 anos que receberam VENVANSE por 12 meses sugere que crianas medicadas consistentemente (isto , tratadas 7 dias por semana durante o ano todo) tm uma diminuio da taxa de crescimento, determinada pelo peso corporal e demonstrada por uma mudana mdia normalizada para idade e sexo em relao a linha de base, em percentil, de - 13,4 durante um ano (as mdias dos percentis na linha de base e em 12 meses foram 60,6 e 47,2, respectivamente). Portanto, o crescimento deve ser monitorado durante o tratamento com estimulantes e pode ser necessrio interromper o tratamento dos pacientes que no estiverem crescendo ou ganhando peso conforme esperado. Prescrio e dispensao A menor quantidade possvel de anfetamina deve ser prescrita ou dispensada de uma vez a fim de minimizar a possibilidade de dose excessiva. VENVANSE deve ser usado com cautela em pacientes que usam outros frmacos simpatomimticos. Uso em idosos VENVANSE no foi estudo na populao idosa. Uso em crianas VENVANSE indicado para uso em crianas com THDA e idade de 6 a 12 anos. VENVANSE no foi estudado em crianas com idade inferior a 6 anos ou em adolescentes. Os efeitos das anfetaminas por tempo prolongado em crianas no foram bem estabelecidos. As anfetaminas no so recomendadas para uso em crianas com menos de 3 anos de idade. Foi conduzido um estudo nos quais ratos jovens receberam doses de 4, 10 ou 40 mg/kg/dia de dimesilato de lisdexanfetamina do 7 ao 63 dia de idade. Estas doses so aproximadamente 0,3, 0,7 2 e 3 vezes a dose diria mxima de 70 mg recomendada em seres humanos, com base em mg/m . Diminuies no consumo alimentar, ganho de peso corporal e comprimento craniocaudal relacionados dose foram observados; aps um perodo de recuperao de 4 semanas sem medicao, os pesos e os comprimentos craniocaudal apresentaram recuperao significante em fmeas, mas ainda estavam substancialmente reduzidos nos machos. O tempo para abertura da vagina foi retardado nas fmeas com a maior dose, mas no houve efeito do frmaco sobre a fertilidade quando os animais foram acasalados a partir de 85 dias de idade. Em um estudo no qual ces jovens receberam dimesilato de lisdexanfetamina por 6 meses a partir da 10 semana de idade, foi observado peso reduzido em todas as doses testadas (2, 5 e 12 mg/kg/dia, que so aproximadamente 0,5, 1 e 3 vezes a dose diria mxima recomendada em seres humanos com base em mg/m2). Este efeito foi revertido parcial ou totalmente durante um perodo de recuperao de 4 semanas sem medicao. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar mquinas As anfetaminas podem prejudicar a habilidade do paciente de executar atividades potencialmente arriscadas como operar mquinas e veculos e, portanto, ele deve ser orientado adequadamente. Gravidez No foram realizados estudos de reproduo em animais com dimesilato de lisdexanfetamina. Foram realizados estudos com o metablito ativo da lisdexanfetamina, dexanfetamina, isolado ou em combinao com a levanfetamina, conforme observado a seguir. Efeitos teratognicos Gravidez Categoria C A anfetamina (razo de 3:1 de enantimeros dextro e levo) no tem efeitos aparentes no desenvolvimento morfolgico embriofetal ou sobrevivncia quando administrado por via oral a ratas e coelhas prenhes durante o perodo de organognese em doses de at 6 e 16 mg/kg/dia, respectivamente. Malformaes fetais e morte foram relatadas em camundongos aps a administrao parenteral de doses de 50 mg/kg/dia ou maiores de dexanfetamina durante a gestao. A administrao destas doses tambm foi associada com toxicidade materna grave. Vrios estudos em roedores indicam que a exposio anfetamina (dextro- ou dextro,levo-) antes ou logo aps o nascimento, em doses similares quelas usadas clinicamente, pode resultar em alteraes neuroqumicas ou de comportamento a longo prazo. Os efeitos sobre o comportamento relatados incluem dficits de aprendizado e de memria, atividade locomotora alterada e mudanas na funo sexual.

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No h estudos adequados e bem-controlados em mulheres grvidas. Houve um relato de deformidade ssea congnita grave, fstula traqueo-esofgica e atresia anal (associao de Vater) em um recm-nascido de uma mulher que tomou sulfato de dextroanfetamina com lovastatina durante o primeiro trimestre da gestao. As anfetaminas somente devem ser usadas durante a gravidez se os potenciais benefcios justificarem o potencial risco para o feto. Efeitos no teratognicos Bebs nascidos de mes dependentes de anfetaminas tm risco aumentado de parto prematuro e peso baixo ao nascer. Estes bebs tambm podem experimentar sintomas de abstinncia demonstrada por disforia, incluindo agitao e lassitude significante. Trabalho de parto e parto Os efeitos de VENVANSE sobre o trabalho de parto e o parto no so conhecidos em seres humanos. Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-dentista. Amamentao As anfetaminas so excretadas no leite humano. Mulheres tomando anfetaminas devem ser orientadas a suspender a amamentao. Abuso e dependncia As anfetaminas tm sido alvo de extenso uso abusivo. Tolerncia, dependncia psicolgica extrema e incapacidade social grave ocorreram. H relatos de pacientes que aumentaram a dose muito acima dos nveis recomendados. A interrupo abrupta aps administrao prolongada de dose alta resulta em fadiga extrema e depresso mental; alteraes no EEG durante o sono tambm so observadas. As manifestaes de intoxicao crnica com anfetaminas podem incluir dermatose grave, insnia acentuada, irritabilidade, hiperatividade e mudanas de personalidade. A manifestao mais grave de intoxicao crnica psicose, em geral no diferenciada clinicamente da esquizofrenia. Estudos em seres humanos Em um estudo de tendncia de abuso, quando doses orais equivalentes de 100 mg de dimesilato de lisdexanfetamina e 40 mg de sulfato de dexanfetamina de liberao imediata foram administrados em indivduos com histria de abuso de drogas, 100 mg de dimesilato de lisdexanfetamina produziram respostas subjetivas em uma escala de Efeitos de Satisfao da Droga, Efeitos da anfetamina, e Efeitos Estimulantes que foram significantemente menores que 40 mg de dexanfetamina de liberao imediata. Entretanto, a administrao oral de 150 mg de dimesilato de lisdexanfetamina produziu aumentos nas respostas subjetivas positivas nessas escalas que no eram estatisticamente distintas das respostas subjetivas positivas produzidas por 40 mg de dexanfetamina oral de liberao imediata e 200 mg de dietilpropiona (C-IV). A administrao intravenosa de 50 mg de dimesilato de lisdexanfetamina em indivduos com histria de abuso de drogas produziu respostas subjetivas positivas em escalas de mensurao de Satisfao da Droga, Euforia, Efeitos da anfetamina Efeitos da benzedrina, que foram maiores que para o placebo, mas menores que aquelas produzidas por dose equivalente (20 mg) de dexanfetamina intravenosa. Estudos em animais Em estudos em animais, o dimesilato de lisdexanfetamina produziu efeitos no comportamento qualitativamente similares queles do estimulante do SNC, dexanfetamina. Em macacos treinados para auto-administrar cocana, o dimesilato de lisdexanfetamina por via intravenosa manteve a autoadministrao em taxa estatisticamente menor que a da cocana, mas maior que a do placebo. Este medicamento pode causar doping.

6. INTERAES MEDICAMENTOSAS VENVANSE pode ser tomado com ou sem alimentos. Agentes que diminuem os nveis sanguneos de anfetaminas Agentes acidificantes da urina

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Estes agentes (cloreto de amnio, fosfato cido de sdio, etc.) aumentam a concentrao de espcies ionizadas da molcula de anfetamina aumentando, assim, a excreo urinria. Tratamento com metenamina A excreo urinria de anfetaminas aumentada e a eficcia reduzida por agentes acidificantes usados na terapia com metenamina. Agentes que aumentam os nveis sanguneos de anfetaminas Agentes alcalinizantes da urina Estes agentes (acetazolamida, algumas tiazidas) aumentam a concentrao de espcies no ionizadas da molcula de anfetamina diminuindo, assim, a excreo urinria. Inibidores da monoaminoxidase Os antidepressivos IMAO, assim como um metablito da furazolidona, retardam o metabolismo da anfetamina. Este retardo potencializa as anfetaminas, aumentando seu efeito sobre a liberao de norepinefrina e outras monoaminas das terminaes nervosas adrenrgicas; isto pode causar cefalias e outros sinais de crise hipertensiva. Uma variedade de efeitos neurolgicos e hiperpirexia maligna podem ocorrer, algumas vezes com resultados fatais. Agentes cujos efeitos por ser reduzidos pelas anfetaminas Bloqueadores adrenrgicos Os bloqueadores adrenrgicos so inibidos pelas anfetaminas. Antihistamnicos As anfetaminas podem cancelar o efeito sedativo dos antihistamnicos. Antihipertensivos As anfetaminas podem antagonizar o efeito hipotensor dos antihipertensivos. Alcalides de veratrum As anfetaminas inibem o efeito hipotensor dos alcalides de veratrum. Etosuximida As anfetaminas podem retardar a absoro intestinal da etosuximida. Agentes cujos efeitos podem ser potencializados pelas anfetaminas Antidepressivos tricclicos As anfetaminas podem aumentar a atividade dos antidepressivos tricclicos ou agentes simpatomimticos; dexanfetamina com desipramina ou protriptilina e, possivelmente outros tricclicos, causam aumentos acentuados e prolongados na concentrao de dexanfetamina no crebro; efeitos cardiovasculares podem ser potencializados. Meperidina As anfetaminas potencializam o efeito analgsico da meperidina. Fenobarbital As anfetaminas podem retardar a absoro intestinal de fenobarbital; a administrao concomitante de fenobarbital pode produzir uma ao anticonvulsivante sinrgica. Fenitona As anfetaminas podem retardar a absoro intestinal de fenitona; a administrao concomitante de fenitona pode produzir uma ao anticonvulsivante sinrgica. Agentes que podem reduzir os efeitos das anfetaminas Clorpromazina A clorpromazina bloqueia os receptores de dopamina e norepinefrina inibindo, portanto, os efeitos de estimulao central das anfetaminas e pode ser usada para tratar envenenamento por anfetamina. Haloperidol O haloperidol bloqueia os receptores de dopamina inibindo, portanto, os efeitos de estimulao central das anfetaminas. Carbonato de ltio Os efeitos anorexgenos e estimulantes das anfetaminas podem ser inibidos pelo carbonato de ltio. Agentes que podem potencializar os efeitos das anfetaminas Norepinefrina As anfetaminas aumentam o efeito adrenrgico da norepinefrina. Superdose de propoxifeno Em casos de dose excessiva de propoxifeno, o estmulo do SNC pela anfetamina potencializado e podem ocorrer convulses fatais. Interaes com exames laboratoriais As anfetaminas podem causar elevao significante dos nveis plasmticos de corticosterides. Este aumento mximo no perodo noturno. A anfetamina pode interferir com as determinaes de esteride na urina.

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7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO VENVANSE deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15C e 30C), protegido da luz. O prazo de validade de VENVANSE cpsulas de 24 meses aps a data da fabricao. Nmero de lote e datas de fabricao e validade: vide embalagem. No use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aparncia: as cpsulas de VENVANSE so de cores diferentes de acordo com a concentrao de princpio ativo: Venvanse 30 mg: corpo branco e tampa laranja; Venvanse 50 mg: corpo branco e tampa azul; Venvanse 70 mg: corpo azul e tampa laranja. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR As anfetaminas no so recomendadas para crianas com menos de 3 anos de idade. VENVANSE no foi estudado em crianas com idade inferior a 6 anos ou superior a 12 anos. VENVANSE deve ser tomado pela manh. A tomada na parte da tarde deve ser evitada devido ao potencial para insnia. VENVANSE pode ser tomado com ou sem alimentos. As cpsulas de VENVANSE devem ser tomadas inteiras ou podem ser abertas e o seu contedo dissolvido em um copo com gua. A soluo deve ser consumida imediatamente e no deve ser guardada. A dose de uma nica cpsula no deve ser dividida. O contedo total da cpsula deve ser tomado e os pacientes no devem tomar mais de uma cpsula por dia. Quando possvel, a administrao do medicamento deve ser interrompida ocasionalmente para determinar se h recorrncia suficiente de sintomas comportamentais para exigir a continuao do tratamento. Posologia A dose deve ser individualizada de acordo com a necessidade teraputica e a resposta do paciente. VENVANSE deve ser administrado na menor dose efetiva. Em crianas com idade de 6 a 12 anos que esto iniciando o tratamento pela primeira vez ou mudando de outra medicao, 30 mg uma vez ao dia pela manh a dose recomendada. Se, a critrio do mdico, a dose for aumentada acima de 30 mg/dia, a dose diria deve ser ajustada em aumentos de 10 mg ou 20 mg em intervalos aproximados de uma semana. A dose mxima recomendada 70 mg/dia; doses de VENVANSE acima de 70 mg/dia no foram estudadas. Uso por tempo prolongado A efetividade de VENVANSE em uso por tempo prolongado, isto , por mais de quatro semanas, no foi avaliada de forma sistemtica em estudos controlados. Portanto, o mdico que optar pelo uso de VENVANSE por perodos prolongados deve reavaliar periodicamente a utilidade do medicamento em longo prazo para o paciente individual. 9. REAES ADVERSAS Experincia de estudos clnicos O programa de desenvolvimento pr-comercializao de VENVANSE incluiu exposies em um total de 762 participantes de estudos clnicos (348 pacientes peditricos, 358 pacientes adultos e 56 voluntrios sadios adultos). Entre eles, 348 pacientes peditricos (idade de 6 a 12 anos) foram avaliados em dois estudos clnicos controlados (um de grupo paralelo e um cruzado), um estudo de extenso aberto e um estudo de farmacologia clnica de dose nica. A informao includa neste item baseada em dados de estudos clnicos controlados, de grupo paralelo, de 4 semanas de durao, em pacientes peditricos com THDA. As reaes adversas foram avaliadas pela coleta de eventos adversos, resultados de exames fsicos, sinais vitais, pesos, exames laboratoriais e ECGs. As reaes adversas durante a exposio foram obtidas primariamente por investigao geral e registradas pelos investigadores clnicos usando terminologia de sua prpria escolha. Consequentemente, no possvel fornecer uma estimativa significativa da proporo de indivduos que experimentaram reaes adversas sem primeiro agrupar os tipos similares de reaes em um nmero menor de categorias de reaes padronizadas. Nas tabelas e listas a seguir foi usada a terminologia do MedDRA para classificar as reaes adversas relatadas. As freqncias das reaes adversas informadas representam a proporo de indivduos que experimentaram uma reao adversa emergente do tratamento do tipo listado pelo menos uma vez.

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Reaes adversas associadas com a descontinuao do tratamento em estudos clnicos No estudo peditrico controlado (idade de 6 a 12 anos), 10% (21/28) dos pacientes tratados com VENVANSE descontinuaram devido a reaes adversas em comparao com 1% (1/72) dos que receberam placebo. Os eventos adversos mais freqentes que levaram descontinuao do tratamento e que foram considerados relacionados ao frmaco (isto , levando descontinuao em pelo menos 1% dos pacientes tratados com VENVANSE e em freqncia de pelo menos o dobro daquela do placebo) foram critrios de voltagem do EEG para hipertrofia ventricular, tique, vmito, hiperatividade psicomotora, insnia e erupo cutnea (2/218 cada um; 1%). Reaes adversas que ocorreram com incidncia de 2% entre os pacientes tratados com VENVANSE em estudos clnicos As reaes adversas relatadas nos estudos controlados em crianas tratadas com VENVANSE ou placebo so apresentados na Tabela 1 a seguir. O prescritor deve estar ciente que estes nmeros no podem ser usados para predizer a incidncia de reaes adversas no curso da prtica mdica usual, onde as caractersticas dos pacientes e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram nos estudos clnicos. De forma similar, as freqncias citadas no podem ser comparadas com os nmeros obtidos de outras investigaes clnicas envolvendo diferentes usos do tratamento e investigadores. Entretanto, os nmeros citados fornecem ao mdico prescritor alguma base para estimar a contribuio relativa do frmaco e fatores no relacionados ao frmaco para a taxa de incidncia de reao adversa na populao estudada. Tabela 1: Reaes Adversas Relatadas por 2% dos Pacientes Peditricos Tomando VENVANSE em Estudo Clnico de 4 Semanas Sistema corporal Termo Preferido VENVANSE Placebo (n=218) (n=72) Distrbios Gastrintestinais Dor no abdmen superior 12% 6% Vmito 9% 4% Nusea 6% 3% Boca seca 5% 0% Distrbio Geral e Condies Pirexia 2% 1% no local de administrao Investigaes Peso diminudo 9% 1% Metabolismo e Nutrio Transtornos do Sistema Nervoso Transtornos Psiquitricos Apetite diminudo Vertigem Insnia Irritabilidade Insnia inicial Labilidade afetiva Tique Erupo cutnea 39% 5% 19% 10% 4% 3% 2% 3% 4% 0% 3% 0% 0% 0% 0% 0%

Distrbio da Pele e do Tecido Subcutneo Nota: Esta tabela inclui aquelas reaes para as quais a incidncia em pacientes tomando VENVANSE de pelo menos o dobro da incidncia em pacientes tomando placebo. Adicionalmente, as seguintes reaes adversas foram observadas em pacientes peditricos utilizando Venvanse nos estudos clnicos: Desordens do Sistema Imunolgico: Incomuns ( 0,1% e < 1%) Hipersensibilidade Desordens metablicas e de nutrio Comuns ( 1% e < 10%) Anorexia Desordens Psisquitricas Comuns ( 1% e < 10%) Agitao, agresso, hiperatividade psicomotora

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VENVANSE (dimesilato de lisdexanfetamina) Incomuns ( 0,1% e < 1%) Depresso, disforia e logorreia Desordens do sistema nervoso Muito comuns ( 10%) Cefaleia Distrbios visuais Incomuns ( 0,1% e < 1%) Viso borrada, midrase Desordens cardacas Incomuns ( 0,1% e < 1%) Taquicardia, palpitaes Desordens respiratrias, torcicas e mediastinais Incomuns ( 0,1% e < 1%) Dispneia Desordens gastrintestinais Incomuns ( 0,1% e < 1%) Diarreia Desordens gerais e condies no local da administrao Incomuns ( 0,1% e < 1%) Sentir-se nervoso Investigaes Incomuns ( 0,1% e < 1%) Aumento da presso arterial Relatos ps-comercializao As reaes adversas a seguir foram identificadas com o uso de VENVANSE aps sua aprovao. Uma vez que estas reaes so relatadas voluntariamente de uma populao de tamanho indefinido, no possvel estimar de forma confivel a sua freqncia ou estabelecer uma relao causal com a exposio ao frmaco. Distrbios cardacos Distrbios visuais Distrbios do sistema imunolgico: reao anafiltica Distrbio do Sistema Nervoso: convulso, discinesia, inquietao, tremor Transtornos psiquitricos: episdios psicticos, episdios manacos, alucinao, ansiedade, euforia. Distrbio da Pele e Tecido Subcutneo: sndrome de Stevens-Johnson, angioedema, urticria, hiperidrose. Reaes adversas associadas ao uso de anfetamina Cardiovascular: palpitaes, taquicardia, elevao da presso arterial, morte sbita, infarto do miocrdio. Houve relatos isolados de cardiomiopatia associada ao uso crnico de anfetamina. Sistema Nervoso Central: episdios psicticos em doses recomendadas, superestimulao, inquietao, vertigem, insnia, euforia, discinesia, disforia, depresso, tremor, cefaleia, exacerbao de tiques motores e fnicos e sndrome de Tourette, convulses, acidente vascular cerebral. Gastrintestinal: boca seca, gosto desagradvel, diarreia, constipao, outros transtornos gastrintestinais. Alrgica: urticria, erupes cutneas e reaes de hipersensibilidade, incluindo angioedema e anafilaxia. Reaes graves de pele, incluindo sndrome de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica crnica foram relatadas. Endcrina: impotncia, alteraes da libido. Ateno: este produto um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos

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pelo Sistema de Notificaes em Vigilncia Sanitria - NOTIVISA, disponvel em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilncia Sanitria Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE A resposta individual do paciente s anfetaminas varia amplamente. Sintomas de intoxicao podem ocorrer de forma idiosincrsica em doses baixas. Sintomas As manifestaes de superdose aguda de anfetaminas incluem inquietao, tremor, hiper-reflexia, respirao acelerada, confuso, agressividade, alucinaes, estado de pnico, hiperpirexia e rabdomilise. Fadiga e depresso geralmente seguem-se estimulao do sistema nervoso central. Efeitos cardiovasculares incluem arritmias, hipertenso ou hipotenso e colapso circulatrio. Os sintomas gastrintestinais incluem nusea, vmito, diarreia e clicas abdominais. Em geral, a intoxicao fatal precedida por convulses e coma. Tratamento Consultar um Centro de Intoxicao para orientao atualizada e aconselhamento; A conduta na intoxicao aguda por anfetamina largamente sintomtica e inclui lavagem gstrica e administrao de carvo ativado, administrao de um catrtico e sedao. A experincia com hemodilise ou dilise peritoneal inadequada para permitir qualquer recomendao. A acidificao da urina aumenta a excreo da anfetamina, mas acredita-se que aumente o risco de insuficincia renal aguda se mioglobinria estiver presente. Se hipotenso aguda sria complicar a superdose de anfetamina, a administrao intravenosa de fentolamina tem sido sugerida. Entretanto, uma queda gradual da presso arterial resultar quando for atingida sedao suficiente. A clorpromazina antagoniza os efeitos de estimulao central das anfetaminas e pode ser usada para tratar a intoxicao por anfetamina. A liberao prolongada de VENVANSE no organismo deve ser considerada ao se tratar pacientes com superdose. Em caso de intoxicao ligue para 0800 722 6001, se voc precisar de mais orientaes.

DIZERES LEGAIS Registro MS 1.6979.0004 Farmacutico Responsvel: Paulo Rogerio Martin Giaquinto CRF-SP: 18.604 Registrado e Importado por Shire Farmacutica Brasil Ltda. Av das Naes Unidas, 14.171 - 5 andar So Paulo SP CEP: 04794-000 CNPJ: 07.898.671/0001-60 Indstria Brasileira SAC 0800-773-8880 www.shire.com.br Fabricado por: Patheon Pharmaceuticals Inc. 2110 East Galbraith Road Cincinnati, Ohio, EUA Embalado por Sharp Packaging Systems, Inc 7451 Keebler Way Allentown, Pensilvnia, EUA Ou Shire Pharmaceuticals Inc 11200 Gundry Lane Owing Mills, Maryland, EUA

VENDA SOB PRESCRIO MDICA Ateno: Pode Causar Dependncia Fsica ou Psquica Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 05/julho/2010

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