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A verso em portugus deste documento uma publicao conjunta da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) e Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao

o Mundial da Sade (OPAS/OMS). Coordenao editorial: Adriana Mitsue Ivama (OPAS/OMS). Traduo: Gladys Quevedo Camargo. Reviso tcnica: Murilo Freitas Dias; Mrcia Santos Nogueira (Anvisa); Adriana Mitsue Ivama (OP AS/OMS). Diagramao: Grau Design Grfico. Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao Mundial da Sade SEN, lote 19. Cep: 70.800-400. Braslia, DF. Tel: 61 426-9595 Fax: 61 426-9591 postmaster@bra.ops-oms.org www.opas.org.br

Ficha catalogrfica elaborada pelo Centro de Documentao da Organizao Pan-Americana de Sade Representao do Brasil.
Organizao Mundial da Sade. Departamento de Medicamentos Essenciais e Outros Medicamentos. A importncia da Farmacovigilncia / Organizao Mundial da Sade Braslia: Organizao Pan-Americana da Sade, 2005. (Monitorizao da segurana dos medicamentos). 48p. Ttulo original: The importance of phamacovigilance. ISBN 85-87943-34-0 1. Monitorizao de Medicamentos 2. Preparaes Farmacuticas efeitos adversos 3. Notificao de reaes adversas a medicamentos 4. Vigilncia do produto, Ps-comercializao 5. Legislao, Medicamentos I. Ttulo II. Srie III. Organizao Pan-Americana da Sade NLM: QV 38

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Organizao Mundial da Sade 2002 Organizao Pan-Americana da Sade/Organizao Mundial da Sade 2005
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SUMRIO
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PREFCIO Captulo 1 Captulo 2 INTRODUO ENVOLVIMENTO BREVE HISTRIA DO ENVOLVIMENTO DA OMS COM A MONITORIZAO DA SEGURANA DE MEDICAMENTOS PARCEIROS DA FARMACOVIGILNCIA A FARMACOVIGILNCIA NA REGULAO DE MEDICAMENTOS A FARMACOVIGILNCIA NA PRTICA CLNICA A FARMACOVIGILNCIA NA SADE INTERNACIONAL PARA CONCLUSO E CONSIDERAES PARA O FUTURO

3 4

5 9

Captulo 3 Captulo 4

15 24 28 35 40 43

Captulo 5 Captulo 6 Captulo 7 GLOSSRIO REFERNCIAS

PREFCIO
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A equipe de Quality Assurance and Safety: Medicines (Garantia da Qualidade e Segurana) da OMS tem como objetivo preservar a segurana dos medicamentos, certificando-se de que haja troca confivel e oportuna de informaes sobre questes relacionadas segurana dos medicamentos, promovendo atividades relativas farmacovigilncia em toda a Organizao e encorajando a participao no Programa de Monitorizao Internacional de Medicamentos da OMS. Essa equipe est produzindo uma srie de publicaes sobre Monitorizao da Segurana de Medicamentos. Este texto foi elaborado com a contribuio do Centro Colaborador para Monitorizao Internacional de Medicamentos da OMS e os centros nacionais de farmacovigilncia que participam do Programa de Monitorizao Internacional de Medicamentos da OMS. Seu esboo foi lido e discutido amplamente, em duas consultas informais com especialistas internacionais em farmacovigilncia. O Departamento de Medicamentos Essenciais da OMS, em Genebra, promoveu essas consultas. Contribuies foram feitas por: Sra. N Arthur, Comisso Irlandesa de Medicamentos, Dublin, Irlanda; Dr. A Bentsi-Enchill, Avaliao e Monitorizao de Vacinas, OMS, Genebra; Dr. M R Couper, Quality Assurance and Safety: Medicamentos, OMS, Genebra; Dr. P Duclos, Avaliao e Monitorizao de Vacinas, OMS, Genebra; Dr. I R Edwards Centro Colaborador da OMS para Monitorizao Internacional de Medicamentos, Uppsala, Sucia; Sr. T Fushimi, Ministrio de Sade, Trabalho e Bem-estar, Tquio, Japo; Dr. K Hartigan-Go, Cidade de Makati, Filipinas; Dr. P Folb, Universidade de Cape Town, Cape Town, frica do Sul; Dr. N A Kshirsagar, Faculdade Mdica GS e Hospital KEM, Mumbai, ndia; Dr. J K Lazdins-Helds, Pesquisa de Produtos e Desenvolvimento, OMS, Genebra; Dr. V Lepahkin, Quality Assurance and Safety: Medicamentos, OMS, Genebra; Dr. Y Maruyama, Medicina Tradicional, OMS, Genebra; Dr. S Pal, Quality Assurance and Safety: Medicamentos, OMS, Genebra; Sr. S Olsson, Centro Colaborador da OMS para Monitorizao Internacional de Medicamentos, Uppsala, Sucia; Dr. P Olumese, Reduo da Malria, OMS, Genebra; Dr. L Rgo, Quality Assurance and Safety: Medicamentos, OMS, Genebra; Sr. B Rowsell, Ontario, Canad; Dr. J S Schou, Charlottenlund, Dinamarca; Dr. R Soulaymani-Bencheikh, Instituto National de Higiene, Rabat, Marrocos; Dr. K Tamiya, Quality Assurance and Safety: Medicamentos, OMS, Genebra. Agradecimentos especiais Dr. U Mehta, da Universidade de Cape Town, Cape Town, na frica do Sul, que elaborou o texto e trabalhou como relatora durante as discusses. Agradeo tambm ao Sr. B Hugman por sua ajuda inestimvel na edio deste documento.

Prefcio

CAPTULO 1
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INTRODUO
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Os objetivos deste documento so: apresentar as razes por que a farmacovigilncia importante; registrar seu crescimento e potencial como disciplina significativa nas cincias mdicas; e descrever seu impacto no bem-estar dos pacientes e na sade pblica. Este documento reala a necessidade de anlise crtica dos pontos positivos e negativos dos sistemas atuais de farmacovigilncia, a fim de aumentar seu impacto. Antecipa o desenvolvimento necessrio para enfrentar os desafios dos prximos dez anos. Argumenta que abordagens distintas, adotadas por pases diferentes, com respeito s suas necessidades individuais devem ser apoiadas e incentivadas. O documento tambm reala a importncia de colaborao e comunicao nos mbitos local, regional e internacional, para assegurar que a farmacovigilncia proporcione o mximo de benefcios possvel. A farmacovigilncia e todas as questes de segurana de medicamentos so pertinentes a todos os que tm sua vida afetada, de uma forma ou de outra, por intervenes mdicas. Este documento destina-se a diversos tipos de leitores: profissionais responsveis pelo desenvolvimento de polticas em todas as esferas da sade, particularmente os que se ocupam das polticas de medicamentos; equipes e consultores das autoridades regulatrias nacionais de medicamentos; profissionais da sade, incluindo-se mdicos, enfermeiros e farmacuticos; executivos e cientistas de indstrias farmacuticas; equipe profissional dos centros nacionais de farmacovigilncia; editores de peridicos mdicos e cientficos; epidemiologistas; economistas da sade; equipes profissionais dos centros de intoxicao e centros de informaes sobre medicamentos; administradores da sade; grupos de consumidores e grupos de apoio a pacientes; advogados da rea da Sade; faculdades de cincias de sade; e leigo interessado.
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ABREVIAES COMUNS UTILIZADAS NESTE DOCUMENTO RAM ICH UMC OMS Reao Adversa a Medicamentos. International Conference on Harmonization (Conferncia Internacional sobre Harmonizao). the Uppsala Monitoring Centre (Centro Colaborador da OMS para Monitorizao Internacional de Medicamentos). Organizao Mundial da Sade.

Outras abreviaes e termos especializados encontram-se no Glossrio.

4 Introduo

CAPTULO 2
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BREVE HISTRIA DO ENVOLVIMENTO DA OMS COM A MONITORIZAO DA SEGURANA DE MEDICAMENTOS


.................................................................................................................................................................... Este captulo introduz os acontecimentos e as idias que embasaram o surgimento e o desenvolvimento inicial da farmacovigilncia ao longo dos ltimos trinta anos, sob a gide da Organizao Mundial da Sade. Em 2002, mais de sessenta e cinco pases tinham seu prprio centro de farmacovigilncia. A participao no Programa Internacional de Monitorizao de Medicamentos da OMS coordenada pelo Centro Colaborador da OMS para Monitorizao Internacional de Medicamentos, conhecido como the Uppsala Monitoring Centre (UMC). Descreve-se tambm a evoluo da farmacovigilncia nos ltimos anos e sua importncia crescente como cincia crtica da prtica clnica efetiva e da cincia da sade pblica. Os centros nacionais de farmacovigilncia tornaram-se influncia significativa sobre as autoridades regulatrias de medicamento num perodo em que as preocupaes com segurana de medicamentos tornaram-se cada vez mais importantes na sade pblica e prtica clnica. A farmacovigilncia est agora firmemente apoiada em princpios cientficos e parte integrante da prtica clnica efetiva. A disciplina precisa se desenvolver ainda mais para atender s expectativas pblicas e s demandas da sade pblica moderna.

Antecedentes
De acordo com o artigo 2.o da sua constituio, a Organizao Mundial da Sade tem autorizao de seus Estados-membros para desenvolver, estabelecer e promover padres internacionais com respeito a produtos alimentcios, biolgicos, farmacuticos e congneres. H tambm uma clusula no artigo 21 da constituio da Assemblia Mundial da Sade sobre a adoo de regulamentos relacionados a padres de segurana, pureza e potncia de produtos biolgicos, farmacuticos e congneres existentes no comrcio internacional. Especialmente depois da tragdia causada pela talidomida, em 1961, foram feitos os primeiros esforos internacionais sistemticos para abordar questes de segurana de medicamentos. Naquela poca, nasceram milhares de crianas com m-formao congnita como resultado da exposio, ainda no tero, a um medicamento inseguro indicado para uso em mulheres grvidas. A dcima-sexta Assemblia Mundial da Sade (1963) adotou uma resoluo (WHA 16.36)(1) que reafirmou a necessidade de aes imediatas em relao disseminao rpida de informaes sobre reaes adversas a medicamentos e que conduziu, posteriormente, criao do Projeto de Pesquisa Piloto para a Monitorizao Internacional de Medicamentos da OMS em 1968. Seu propsito era desenvolver um sistema aplicvel na esfera internacional, para identificar previamente efeitos adversos a medicamentos desconhecidos ou pouco estudados. Em seguida, a OMS produziu um relatrio tcnico com base na reunio consultiva realizada em 1971(2).

Breve histria do envolvimento da OMS com a monitorizao da segurana de medicamentos 5

Desse comeo, emergiram a prtica e a cincia da farmacovigilncia. Sistemas foram desenvolvidos nos Estados-membros para a coleta e avaliao de casos individuais de RAMs. A juno das notificaes internacionais de RAMs numa base central de dados desempenharia a importante funo de contribuir para o trabalho das autoridades regulatrias nacionais de medicamentos, para melhorar o perfil de segurana dos medicamentos e ajudar a evitar outras tragdias(3).

Do piloto para a permanncia


As principais realizaes da reunio consultiva da OMS em 1971 foram: defender o estabelecimento de centros nacionais para monitorizao de medicamentos; fornecer diretrizes; e identificar a contribuio que os centros nacionais podem oferecer ao sistema internacional. Diante disso, esperava-se que o tempo necessrio para reconhecer que um medicamento produz uma reao adversa poderia ser reduzido, e a importncia da reao, mais prontamente avaliada. Percebeu-se que os dados coletados pelos profissionais da sade, a monitorizao sistemtica das populaes, a reviso das estatsticas da sade e dos dados sobre consumo ou uso de medicamentos e a anlise efetiva de dados das notificaes eram elementos necessrios para que os objetivos da farmacovigilncia fossem alcanados. Ateno especial precisaria ser dada aos medicamentos novos. Centros de referncia especializados seriam requisitados para fornecer dados adicionais aos centros nacionais e para investigar problemas especficos de segurana de medicamentos. Desde o comeo do Programa Internacional, em 1968, muito j foi realizado: o projeto piloto estendeu seu mbito de abrangncia, compondo o Programa Internacional de Monitorizao de Medicamentos da OMS, ora coordenado pelo the Uppsala Monitoring Centre (UMC) em Uppsala, Sucia, com superviso de um comit internacional; o Programa expandiu-se para incluir mais de sessenta pases-membros; em muitos pases, desenvolveram-se centros de notificao, grupos interessados, faculdades de medicina e departamentos de farmacologia locais, dedicados questo, centros de informaes sobre medicamentos e centros de intoxicao e outras organizaes no-governamentais; a idia de que centros de farmacovigilncia eram um luxo restrito ao mundo desenvolvido foi substituda pela conscincia de que um sistema confivel de farmacovigilncia necessrio sade pblica e ao uso racional, seguro de medicamentos e custo-efetivo em todos os pases. Onde no existe nenhuma infra-estrutura regulatria estabelecida, um sistema de monitorizao de medicamentos uma forma efetiva e custo-eficiente de identificar e minimizar os danos aos pacientes e evitar tragdias em potencial.

Interesse profissional
A instituio da Sociedade Internacional de Farmacoepidemiologia (ISPE), em 1984, e da Sociedade Europia de Farmacovigilncia (ESOP), mais tarde ISoP (Sociedade Internacional de Farmacovigilncia), em 1992, marcou formalmente a introduo da farmacovigilncia na pesquisa e no mundo acadmico e sua integrao crescente com a prtica clnica. Surgiram peridicos mdicos especficos, e vrios pases
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implementaram sistemas ativos de vigilncia para complementar os mtodos convencionais de monitorizao de medicamentos. So exemplos de tais sistemas: a monitorizao de eventos relacionados a prescrio (Prescription Event Monitoring - PEM) na Nova Zelndia e no Reino Unido; os sistemas de conexo de registros entre diferentes bases de dados (record linkage systems) nos Estados Unidos da Amrica e Canad; os estudos de caso-controle nos Estados Unidos da Amrica. As atividades da Farmacovigilncia tambm evoluram como atividades regulatrias. No incio dos anos 80, em colaborao intensa com a OMS, o Conselho para Organizaes Internacionais das Cincias Mdicas (the Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS) lanou seu programa de desenvolvimento e uso de medicamentos. O CIOMS promoveu um frum destinado a profissionais responsveis pelo desenvolvimento de polticas, empresas farmacuticas, representantes do Governo e integrantes do meio acadmico, com a finalidade de fazer recomendaes sobre a comunicao de informaes sobre segurana entre reguladores e a indstria farmacutica. A adoo de muitas das recomendaes do CIOMS pela Conferncia Internacional sobre Harmonizao (International Conference on Harmonization ICH), nos anos noventa, teve impacto notvel na regulao internacional de medicamentos.

Ampliando horizontes
Na ltima dcada, houve conscientizao crescente de que o escopo da farmacovigilncia deveria ser estendido alm dos limites rgidos da identificao de novos sinais relativos a segurana. A globalizao, o consumismo, a exploso do livre comrcio, a comunicao entre fronteiras e o uso crescente da Internet resultaram numa mudana do acesso a todos os medicamentos e s informaes sobre eles. Essas mudanas fizeram surgir novos tipos de questes relativas segurana, como, por exemplo: venda ilegal de medicamentos e drogas de abuso pela Internet; prtica crescente de automedicao; prticas irracionais e potencialmente inseguras de doao de medicamentos; ampla fabricao e venda de medicamentos falsificados e de baixa qualidade; uso crescente de medicamentos tradicionais fora do mbito da cultura de uso tradicional; uso crescente de medicamentos tradicionais e plantas medicinais com outros medicamentos com potencial para interaes medicamentosas adversas. H necessidade de se reconsiderar a prtica da farmacovigilncia, observada a falta de definio clara das fronteiras entre: alimentos; medicamentos (incluem-se medicamentos tradicionais, medicamentos fitoterpicos e produtos naturais); produtos para a sade; e cosmticos. A crescente expectativa pblica de segurana em relao a todos esses itens adiciona outra dimenso de presso para mudanas. Os centros nacionais de farmacovigilncia no esto em condies de tratar sozinhos todas essas questes de segurana, mas so especialmente capazes de identific-los e de se anteciparem ao impacto de tais problemas na segurana dos pacientes. Por meio de fortes ligaes com a autoridade regulatria nacional de medicamentos, bem como com outros pases, os centros nacionais esto em posio de influenciar as decises sobre medicamentos e outras polticas relacionadas sade.
Breve histria do envolvimento da OMS com a monitorizao da segurana de medicamentos 7

O propsito da farmacovigilncia
A farmacovigilncia consiste da cincia e das atividades relativas deteco, avaliao, compreenso e preveno de efeitos adversos ou quaisquer outros possveis problemas relacionados a medicamentos. Recentemente, seu campo de atuao foi ampliado para incluir(4): produtos fitoterpicos; medicamentos tradicionais e complementares; hemoterpicos; produtos biolgicos; produtos para a sade; vacinas. Muitas outras questes tambm so de relevncia para a cincia: medicamentos de baixa qualidade; erros de medicao; notificaes de perda de eficcia; uso de medicamentos para indicaes no aprovadas e para as quais no h base cientfica adequada (off lable use); notificaes de casos de intoxicao aguda e crnica; avaliao da mortalidade relacionada a medicamentos; abuso e uso indevido de medicamentos; interaes medicamentosas adversas com substncias qumicas, outros medicamentos e alimentos. Os objetivos especficos de farmacovigilncia so: melhorar o cuidado com o paciente e a segurana em relao ao uso de medicamentos e a todas as intervenes mdicas e paramdicas; melhorar a sade pblica e a segurana em relao ao uso de medicamentos; contribuir para a avaliao dos benefcios, danos, efetividade e riscos dos medicamentos, incentivando sua utilizao de forma segura, racional e mais efetiva (inclui-se o uso custo-efetivo); e promover a compreenso, educao e capacitao clnica em farmacovigilncia e sua comunicao efetiva ao pblico (5) . A farmacovigilncia se desenvolveu e continuar a se desenvolver como resposta a necessidades especiais, pautando-se nos pontos fortes especficos dos membros do Programa da OMS e indo alm deles. Tal influncia ativa precisa ser encorajada e nutrida; uma fonte de vigor e originalidade que tem contribudo muito para a prtica e os padres internacionais.

8 Breve histria do envolvimento da OMS com a monitorizao da segurana de medicamentos

CAPTULO 3
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PARCEIROS DA FARMACOVIGILNCIA
.................................................................................................................................................................... H relao complexa e vital entre uma ampla gama de parceiros na prticada monitorizao da segurana de medicamentos. Colaborao contnua e comprometimento so vitais se se pretendem enfrentar os desafios futuros da farmacovigilncia e fazer com que a rea continui a se desenvolver e desabroche. Esses parceiros devem, em conjunto, antecipar-se s demandas continuamente crescentes e s expectativas do pblico, dos administradores da sade, profissionais responsveis pelo desenvolvimento de polticas, polticos e profissionais da sade, compreender essas demandas e responder a elas. H poucas chances de que isso ocorra na ausncia de sistemas abrangentes e confiveis que tornem tal colaborao possvel. Os parceiros envolvidos e as limitaes presentes sob as quais funcionam so descritos neste captulo. As limitaes incluem capacitao, recursos, apoio poltico e, especialmente, infra-estrutura cientfica. Entender e trabalhar tais questes prepararia o cenrio para o desenvolvimento futuro da cincia e da prtica da farmacovigilncia.

A equipe do The WHO Quality Assurance and Safety: Medicines (Garantia de Qualidade e Segurana de Medicamentos da OMS)
A equipe do the WHO Quality Assurance and Safety: Medicines (Garantia de Qualidade e Segurana de Medicamentos da OMS) responsvel por orientao e apoio aos pases em questes de segurana de medicamentos. A equipe parte do Departamento de Medicamentos Essenciais e Poltica de Medicamentos, dentro do conjunto Tecnologia da Sade e Medicamentos da OMS. O propsito do departamento : ajudar a salvar vidas e melhorar a sade, diminuindo a enorme distncia entre o potencial que os medicamentos essenciais tm a oferecer e a realidade de milhes de pessoas, particularmente os pobres e desfavorecidos quanto a indisponibilidade, inacesibilidades, insegurana ou uso indevido de medicamentos (6). A OMS trabalha para cumprir essa misso, provendo orientao global sobre medicamentos essenciais e trabalhando com os pases para implementar polticas nacionais de medicamentos. Tais polticas so elaboradas para assegurar: eqidade de acesso aos medicamentos essenciais; qualidade e segurana de medicamentos; uso racional de medicamentos. O objetivo explcito da equipe do Quality Assurance and Safety: Medicines : preservar a qualidade, segurana e eficcia de todos os medicamentos, fortalecendo e pondo em prtica padres regulatrios e padres de garantia da qualidade. Para que essa poltica atinja seus objetivos, o escopo da farmacovigilncia precisa ser expandido para envolver a segurana de todas as tecnologias relacionadas sade, incluindo-se medicamentos, vacinas, hemoterpicos, medicamentos biotecnolgicos, medicamentos fitoterpicos e medicamentos tradicionais.

Parceiros da Farmacovigilncia 9

the Uppsala Monitoring Centre


A funo principal do the Uppsala Monitoring Centre administrar a base de dados internacional de notificaes de RAM recebidas dos centros nacionais(7). Em 2002, essa base de dados registrou quase trs milhes de notificaes de casos. A maioria dos centros nacionais que contribuem tem fcil acesso eletrnico base de dados. O UMC estabeleceu notificaes padronizadas para todos os centros nacionais e facilitou a comunicao entre os pases para promover a identificao rpida de sinais. Um programa sofisticado, baseado em uma rede neural Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) foi elaborado em 1998. Esse programa automatiza parcialmente o sistema de deteco de sinal e fornece sinais de alerta precocemente aos mtodos anteriores(8). A efetividade desse sistema depende: do tamanho da base de dados; da qualidade das notificaes recebidas dos centros colaboradores; do momento (oportuno) em que tais notificaes so feitas; cultura de notificao ativa e segura dentro dos pases participantes. Um painel de consultores internacionais, especialistas clnicos, determina a validade e a importncia clnica dos sinais gerados. Nos ltimos anos, o UMC ampliou seu papel como centro de comunicao e capacitao e como sede de informaes sobre segurana de medicamentos. Por meio de grupos de discusso (correio eletrnico e via postal), desenvolvimento de pginas eletrnicas da Internet, boletins informativos e reunies anuais dos centros nacionais, a equipe do UMC, em colaborao com a OMS, facilita e encoraja a colaborao internacional, que foi considerada, em 1972, vital para o sucesso da farmacovigilncia. As terminologias desenvolvidas dentro do programa da OMS para codificar as reaes adversas e medicamentos foram adotadas amplamente pelos centros nacionais, indstrias farmacuticas e reguladores de medicamentos. Nos ltimos anos, a introduo de nova terminologia, conhecida como MedDRA (Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities Dicionrio Mdico para Atividades Regulatrias de Medicamentos), substituiu a Terminologia de Reaes Adversas da OMS (WHO-ART) nos pases desenvolvidos. No entanto o WHO-ART permanece como o principal elemento da comunicao de reaes adversas na maioria dos pases em desenvolvimento dentro do Programa Internacional. Outro projeto do UMC a criao de um sistema de monitorizao de RAM para medicamentos fitoterpicos e tradicionais. (A importncia crescente de tal sistema tratada no Captulo 4, que aborda Regulao de Medicamentos.) Apesar de o UMC ter contribudo muito, melhorando as atividades, o apoio e o reconhecimento dos centros nacionais em cada pas, muito ainda poderia ser feito quanto a capacitao e estmulo a especializao em mbito nacional. H necessidade de consultas e comunicao mais bem qualificadas entre pases desenvolvidos e em desenvolvimento quando discusses sobre harmonizao internacional das questes da farmacovigilncia estiverem em pauta. A comunicao mais efetiva de informaes est sendo promovida e encorajada pelo Programa Internacional de Monitorizao de Medicamentos da OMS e o UMC. Eles esto trabalhando para desempenhar um papel mais pr-ativo no trabalho em conjunto com os pases na abordagem de questes especficas de segurana e estabelecendo um sistema
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que tornaria possvel a avaliao das questes de segurana de importncia internacional por organismo supranacional de especialistas. Um exemplo de tal sistema, como o aplicado segurana das vacinas, descrito no Captulo 6 (pgina 30, nota de rodap).

Centros Nacionais de Farmacovigilncia


No momento, a vigilncia ps-comercializao de medicamentos coordenada, principalmente, pelos centros nacionais de farmacovigilncia. Em colaborao com o UMC, os centros nacionais alcanaram muito quanto a: coleta e anlise das notificaes de casos de RAM; distino de sinais advindos de rumores; decises regulatrias na fase de fortalecimento de sinal; alerta aos prescritores, fabricantes e ao pblico sobre novos riscos de reaes adversas. O nmero de centros nacionais que participam do Programa Internacional de Monitorizao de Medicamentos da OMS aumentou de 10, em 1968, quando o Programa comeou, para 67 em 2002. Os centros variam consideravelmente em tamanho, recursos, estrutura de apoio e escopo das atividades. Sua atividade precpua a coleta de notificaes espontneas de suspeitas de RAMs. Os centros nacionais tiveram papel significativo no aumento da conscientizao pblica quanto segurana dos medicamentos. Como resultado, a farmacovigilncia, cada vez mais, vista como mais que uma atividade regulatria, tendo tambm papel importante a desempenhar na prtica clnica e no desenvolvimento de polticas de sade pblica. Esse desenvolvimento , em parte, atribuvel ao fato de que muitos centros nacionais e regionais esto localizados dentro de hospitais, faculdades de medicina ou centros de intoxicao e centros de informao sobre medicamentos, em vez de estarem reservados autoridade regulatria de medicamentos. O escopo das atividades dos centros nacionais expandiu-se para incluir comunicao de informaes sobre benefcios, danos, efetividade e riscos aos profissionais da sade, aos pacientes e ao pblico. Os principais centros dos pases desenvolvidos estabeleceram programas de vigilncia ativa, utilizando sistemas de conexo de registros entre diferentes bases de dados (record linkage systems) e de monitorizao de eventos relacionados prescrio (Prescription Event Monitoring PEM) para coletar informaes epidemiolgicas sobre reaes adversas a medicamentos especficos. Tais sistemas j foram implementados na Nova Zelndia, no Reino Unido, na Sucia e nos Estados Unidos de Amrica(9). Na natureza do seu trabalho, os centros nacionais tambm j se familiarizaram com as crises, reais ou criadas, de temor a medicamentos, as quais eles tm administrado com sucesso varivel. Alguns centros tambm esto envolvidos na capacitao, em farmacovigilncia e importncia das notificaes das RAMs, de estudantes universitrios e profissionais qualificados da sade. A extenso de tais atividades varia entre os pases. A fonte e extenso dos recursos financeiros dos diferentes centros nacionais variam significativamente. A maioria dos ministrios da sade mantm seus centros nacionais pelo menos em parte. O custo total de um sistema de farmacovigilncia, comparado com os gastos nacionais em medicamentos ou o custo das RAMs para a nao, certamente muito baixo(10). Com a rpida divulgao das informaes sobre medicamentos pelo mundo, h, reconhecidamente, a necessidade de comunicao rpida e rotineira entre os centros
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nacionais e as autoridades regulatrias nacionais. Muitas autoridades regulatrias, em diferentes regies do mundo, desenvolveram laos, umas com as outras, para discutir dados de segurana obtidos sobre medicamentos especficos e sobre as decises no campo regulatrio tomadas em resposta a eles. Polticas e diretrizes regulatrias so freqentemente debatidas entre os centros nacionais. A Conferncia Internacional para Autoridades Regulatrias de Medicamentos (International Conference for Drug Regulatory Authorities - ICDRA), as reunies anuais dos centros nacionais de farmacovigilncia que participam do Programa Internacional de Monitorizao de Medicamentos da OMS e outras conferncias semelhantes facilitam tais discusses. O desenvolvimento da farmacoepidemiologia como disciplina no teria ocorrido sem os esforos colaboradores da indstria farmacutica e da universidade. A infra-estrutura das bases de dados, registros e estudos publicados para apoiar as atividades de vigilncia ps-comercializao podem, em grande parte, ser atribudas s necessidades da indstria farmacutica e das autoridades em medicamentos. Os conceitos de avaliao de risco e gerenciamento de risco, emprestados do setor financeiro, foram modificados para refletir as necessidades da assistncia sade. A indstria farmacutica tem responsabilidade primordial pela segurana dos medicamentos. Os fabricantes esto em posio privilegiada para monitorar a segurana dos medicamentos no comeo do desenvolvimento e ao longo da vida do medicamento. Muitas empresas desenvolveram sistemas de monitorizao inovadores e eficientes, que tm contribudo para a identificao de novos sinais relativos a segurana. A indstria farmacutica tem alcanado grandes avanos tecnolgicos no desenvolvimento de medicamentos, os quais melhoraram a segurana desses novos produtos(11). O nmero de profissionais na indstria farmacutica envolvidos com a farmacovigilncia est crescendo. Isto se d em resposta aos altos padres regulatrios que foram estabelecidos nas esferas nacional e internacional e crescente exigncia de monitorizao ps-comercializao do medicamento pelas autoridades regulatrias nacionais de medicamentos. A comunicao e a troca de informaes entre a indstria e as autoridades regulatrias melhoraram como resultado da organizao regional e internacional de harmonizao que emergiu em anos recentes. A educao profissional continuada, a educao do paciente e o patrocnio da indstria s atividades relativas informao sobre medicamentos tambm contriburam para o seu uso seguro.

Hospitais e universidades
Os esforos da farmacologia clnica e dos departamentos de farmcia ao redor do mundo resultaram no desenvolvimento da farmacovigilncia como disciplina clnica. Vrias instituies mdicas desenvolveram sistemas de vigilncia a reaes adversas e erros de medicao em suas clnicas, enfermarias e salas de emergncia. Estudos caso-controle e outros mtodos farmacoepidemiolgicos tm sido, cada vez mais, usados para estimar os danos associados aos medicamentos durante sua comercializao. A expanso do conhecimento cientfico sobre segurana de medicamentos pode ser atribuda maior conscientizao e interesse acadmico nesse campo. Centros universitrios de farmacologia e farmcia tem desempenhado papel importante por meio de ensino, capacitao, pesquisa, desenvolvimento de polticas, investigaes clnicas, comits de tica (conselhos institucionais de reviso) e dos servios clnicos que proporcionam(12). Em muitas instituies mdicas, particularmente nos pases desenvolvidos, a monitorizao de RAMs reconhecida como uma atividade essencial de garantia da qualidade.
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preciso que haja ainda maior integrao da farmacovigilncia com a prtica clnica. A segurana de medicamentos deveria constar dos currculos dos cursos de Medicina e Farmcia. Atualmente o acesso a informaes atualizadas, imparciais e clinicamente relevantes sobre medicamentos inadequado. A pesquisa e a capacitao em cursos de ps-graduao nessa rea permanecem negligenciadas por muitas escolas de Cincias da Sade. A crescente aliana entre a indstria, a universidade e as autoridades regulatrias de medicamentos tm implicaes para a farmacovigilncia. Esses assuntos so abordados nos Captulos 4 e 5 (13).

Profissionais da sade
O sucesso ou fracasso de qualquer sistema de notificao espontnea depende da participao ativa dos notificadores. Embora esquemas limitados de notificaes feitas por pacientes tenham-se iniciado recentemente, os profissionais da sade vm sendo os principais provedores de notificaes de suspeita de casos de RAMs ao longo da histria da farmacovigilncia. Originalmente, os mdicos eram os nicos profissionais convidados a notificar, na forma de julgamento, se uma doena ou medicamento causava certo sintoma por sua habilidade de executar diagnstico diferencial. Argumentou-se que o aceite de notificaes de RAMs somente de mdicos asseguraria a obteno de informaes de alta qualidade e minimizaria o nmero de notificaes de associaes irrelevantes, aleatrias. Porm, estudos mostraram que diferentes categorias de profissionais da sade observam tipos diferentes de problemas relacionados a medicamentos (13, 14). Somente com o estmulo das notificaes de todos os profissionais envolvidos no cuidado dos pacientes ser possvel identificar um amplo espectro de complicaes relacionadas ao tratamento medicamentoso. Se, por exemplo, s clnicos gerais contriburem para o conjunto de informaes, os medicamentos usados principalmente por especialistas no sero includos. Para se obter um quadro representativo da realidade, todos os setores do sistema de assistncia sade precisam ser envolvidos, tais como hospitais pblicos e privados, clnicos gerais, asilos, farmcias e clnicas de medicina tradicional. Onde quer que os medicamentos estejam sendo usados deve haver prontido para observar e notificar eventos mdicos indesejados e inesperados.

Pacientes
S o paciente conhece os reais benefcios e danos dos medicamentos usados. Observaes e notificaes feitas por profissional da sade sero uma interpretao da descrio originalmente feita pelo paciente, juntamente com mensuraes objetivas. Alguns acreditam fortemente que a participao do paciente na notificao dos problemas relacionados a medicamentos aumentar a eficincia do sistema de farmacovigilncia e compensar algumas falhas do sistema, que recebe notificaes somente dos profissionais da sade (15). Normalmente, recomenda-se aos pacientes que suspeitem ter sido afetados por uma RAM que notifiquem a seus mdicos para que eles possam notificar ao centro de farmacovigilncia. Porm, uma vez que se estima que s 5% dos mdicos participam do sistema de farmacovigilncia, esse processo no eficiente para assegurar que as preocupaes do paciente estejam sendo registradas. H estudos que indicam que sistemas de registro de queixas dos pacientes poderiam identificar novos sinais de segurana de medicamentos precocemente aos sistemas que contam somente com a notificao do profissional (16).

Parceiros da Farmacovigilncia 13

Outros parceiros
A contribuio de outros parceiros na segurana de medicamentos, incluindo-se a mdia, grupos de defesa e advogados, precisa ser reconhecida. Esses parceiros da farmacovigilncia tm, direta ou indiretamente, facilitado o desenvolvimento de novas e consistentes polticas de medicamentos e decises, ao mesmo tempo em que realam as deficincias e fraquezas das polticas de segurana de medicamentos existentes. Em muitos casos, esses grupos ou indivduos tm a capacidade de se expressar e, freqentemente, mudar a opinio pblica. Alm disso, eles geralmente facilitam o debate pblico ativo e a discusso de questes que tm relevncia direta para a sua sade. Em muitos pases, os responsveis pela formulao de polticas vinculam-se pr-ativamente a esses parceiros, quando questes importantes de interesse pblico esto sendo tratadas. A cooperao e a manuteno de linhas abertas de comunicao com organismos no-governamentais, incluindo-se a mdia e os grupos de defesa dos consumidores, tendem a facilitar a criao de polticas e legislao relativas farmacovigilncia, que desfrutaro de amplo apoio e confiana pblicos. Muito precisa ser feito para melhorar as relaes entre esses e outros parceiros da farmacovigilncia. A apresentao equivocada de dados e o sensacionalismo das questes de segurana de medicamentos na mdia e nos tribunais provocaram o surgimento de rumores infundados e preocupaes despropositadas sobre a segurana de medicamentos potencialmente valiosos. Situaes em que houve divergncias quanto perspectiva de questes especficas de segurana entre esses e outros parceiros resultaram num impacto devastador na confiana pblica em relao aos organismos regulatrios e outras organizaes. importante que todos os parceiros reconheam a responsabilidade considervel, inerente conduo de atividades relativas farmacovigilncia e sua efetiva comunicao.

14 Parceiros da Farmacovigilncia

CAPTULO 4
....................................................................................................................................................................

FARMACOVIGILNCIA NA REGULAO DE MEDICAMENTOS

...................................................................................................................................................................... Boas medidas regulatrias de medicamentos formam a base cultural em mbito nacional, para a segurana de medicamentos e para a confiana pblica em medicamentos. As questes com as quais as autoridades reguladoras de medicamentos tm de tratar, alm da aprovao de medicamentos novos, incluem:

pesquisas clnicas; segurana de medicamentos complementares e tradicionais, vacinas e medicamentos biolgicos; desenvolvimento de canais de comunicao entre todas as partes que tm interesse em segurana de medicamentos, assegurando que eles estejam abertos e aptos a funcionar de forma efetiva, particularmente em perodos de crise.

Os programas de farmacovigilncia precisam de fortes ligaes com os reguladores para assegurar que as autoridades estejam bem informadas sobre questes de segurana na prtica cotidiana, que podem ser relevantes para as aes regulatrias futuras. Os reguladores entendem que a farmacovigilncia desempenha papel especializado e fundamental na garantia contnua da segurana de medicamentos. Os programas de farmacovigilncia precisam ser adequadamente apoiados para alcanar seus objetivos.

Introduo
Um novo medicamento deve atender a trs exigncias antes de sua aprovao pela autoridade regulatria nacional . Exige-se a demonstrao de evidncias suficientes de que o novo medicamento seja de boa qualidade; eficaz; e seguro para o objetivo ou objetivos para os quais proposto. Enquanto os primeiros dois critrios devem ser atendidos antes que qualquer considerao possa ser feita quanto aprovao, a questo da segurana menos exata. A segurana no absoluta e pode ser julgada somente em relao eficcia, necessitando-se de anlise por parte dos reguladores para decidir quanto aos limites aceitveis de segurana. H possibilidade de que eventos adversos raros, porm graves (como os que ocorrem com a freqncia de, digamos, um em cinco mil), no sejam identificados no desenvolvimento do medicamento anterior ao registro. Por exemplo, discrasia sangunea fatal, que ocorre em um de cada 5.000 pacientes tratados com um medicamento novo, s provvel que seja identificada depois que 15.000 pacientes tenham sido tratados e observados, contanto que a incidncia prvia de tal reao seja zero ou que haja uma associao causal clara com o medicamento.a

......................................................................................................................................................................
a

Essa regra do trs arbitrria se baseia na experincia de que, para qualquer efeito adverso determinado, aproximadamente o triplo do nmero de pacientes precisa ser tratado e observado para que o efeito colateral possa manifestar-se e ser relacionado, de forma confivel, ao medicamento, assumindo-se a incidncia prvia zero do efeito em observao.

A Farmacovigilncia na regulao de medicamentos 15

Regulao de pesquisas clnicas


Nos ltimos anos, houve aumento significativo no nmero de pesquisas clnicas nos pases desenvolvidos e em desenvolvimento. Somente nos Estados Unidos da Amrica, as pesquisas clnicas quase dobraram entre 1990 e 1998(17). Com o seqenciamento do genoma humano, as pesquisas clnicas sobre terapias potenciais com novos medicamentos provavelmente aumentaro. H tambm uma crescente aliana entre as universidades e as indstrias farmacuticas e de biotecnologia. Isto tem causado o surgimento de graves e difundidas questes com respeito a assuntos ticos e cientficos como(18-21): o potencial para conflitos de interesse; prticas no-ticas de recrutamento de pacientes; inadequao do consentimento escrito; falta de capacidade para assegurar monitorizao contnua das pesquisas clnicas e adeso aos princpios de prticas clnicas ticas e idneas; baixo nmero de notificaes e gerenciamento inadequado de eventos adversos. Para reguladores de medicamentos, as tendncias de mudana na conduta de pesquisas clnicas durante os ltimos anos apresentam desafios especiais e urgentes, particularmente quanto ao asseguramento de que os direitos e a sade dos pacientes e suas comunidades sejam protegidos. Para a aprovao de pesquisas clnicas, os organismos regulatrios analisam a segurana e eficcia dos novos produtos sob investigao. Eles tambm tm de prestar ateno aos padres gerais de assistncia e segurana dos sujeitos de pesquisa juntamente com os conselhos institucionais de reviso (Institutional Review Boards - IRBs) apropriados. Os medicamentos necessrios a doenas como tuberculose, malria, HIV/AIDS e meningite meningogcica do tipo A e aqueles que tenham perfil de efetividade/segurana questionvel ou incerto requerem vigilncia cuidadosa quando introduzidos em grande escala nas comunidades(22). A complexidade crescente das pesquisas clnicas apresenta desafios adicionais aos reguladores(23). A elaborao de estudos freqentemente exige grandes grupos de participantes. Em muitos casos, as pesquisas so conduzidas em vrios locais de diversos pases. Os comits locais de tica e reguladores de medicamentos nem sempre esto cientes das experincias de pacientes e investigadores em outros locais internacionais. As pesquisas clnicas esto cada vez mais limitadas s organizaes de pesquisas clnicas e agncias de recrutamento de pacientes, as quais atuam como intermedirias entre os patrocinadores do estudo, os investigadores e os pacientes. A responsabilidade em assegurar conduta apropriada de pesquisa clnica pode, em tais circunstncias, ser dividida entre as partes. Informaes pedidas por comits de tica e reguladores podem ser de difcil obteno num curto perodo de tempo. Os reguladores e comits de tica nem sempre tm capacidade para desempenhar efetivamente essas funes. Isto pode acarretar graves implicaes para a segurana dos pacientes. A monitorizao da segurana durante pesquisas clnicas agora reconhecida como uma das preocupaes principais no desenvolvimento de um novo medicamento. Essa questo est sendo tratada, atualmente, por um grupo de trabalho do CIOMS. Trs tpicos principais esto sendo abordados: 1) a coleta de informaes de experincias adversas; 2) avaliao e monitorizao de dados clnicos; 3) notificao e comunicao de dados clnicos.
16 A Farmacovigilncia na regulao de medicamentos

Um sistema padronizado para notificao de questes de segurana surgidas durante as pesquisas clnicas pode servir como ferramenta til para as agncias regulatrias e para os comits de tica (conselhos institucionais de reviso), desde que haja troca plena de informaes entre eles e os investigadores e patrocinadores. O envio rpido de notificaes de segurana por meio eletrnico em pases do ICH tem facilitado o processo de notificao at certo ponto. Porm a reviso rotineira de informaes de segurana requer recursos considerveis, conhecimento, apoio e compromisso dos envolvidos. Uma vez que as pesquisas sobre novos medicamentos estejam na fase de ps-comercializao (Estudos da Fase IV), a segurana pode ser monitorada para se fazerem cumprir as condies do registro, particularmente quando h questes no resolvidas. Isso pode conduzir a melhorias e mudanas mais rpidas nas informaes de registro ou, at mesmo, retirada de um novo medicamento do mercado(24). A aplicao rotineira dos princpios de boas prticas clnicas que preserve a segurana do paciente e o cumprimento rigoroso das exigncias regulatrias prescritas melhoraria substancialmente os padres das pesquisas clnicas (25) .

Monitorizao da segurana ps-comercializao


consenso, atualmente, que parte do processo de avaliao da segurana dos medicamentos precisa ocorrer na fase ps-comercializao (aprovao), para no perder inovaes importantes numa rede regulatria indevidamente restritiva. A deciso de se e como isso deve ser feito est nas mos dos reguladores. Quanto mais forte for o sistema nacional de farmacovigilncia e de notificaes de RAMs, mais provvel ser que decises regulatrias equilibradas sejam tomadas para uma pronta liberao de novos medicamentos, com a promessa de avanos teraputicos. A legislao que governa o processo regulatrio, na maioria dos pases, permite o estabelecimento de condies para registro, tal como a exigncia de que deve haver farmacovigilncia minuciosa nos primeiros anos da liberao do medicamento para o mercado. Porm a monitorizao cuidadosa da segurana no est limitada aos novos medicamentos ou aos avanos teraputicos significativos. Ela tem papel importante a desempenhar na introduo de medicamentos genricos e na reviso do perfil de segurana de medicamentos mais antigos j disponveis, em que novas questes de segurana podem ter surgido. Em um pas em desenvolvimento, estas ltimas consideraes so, provavelmente, mais importantes que os benefcios que uma entidade teraputica moderna possa trazer a um servio de sade j limitado. Enquanto a notificao espontnea permanece como pedra fundamental da farmacovigilncia no ambiente regulatrio e indispensvel para a identificao de sinais, a necessidade de uma vigilncia mais ativa tambm tem-se tornado cada vez mais clara. Sem informao sobre o uso e a extenso do consumo, as notificaes espontneas no possibilitam determinar a freqncia de uma RAM atribuvel a um produto ou sua segurana em relao a um produto comparvel(26). Mtodos epidemiolgicos mais sistemticos e consistentes que levem em conta as limitaes da notificao espontnea so necessrios para que essas questes importantes da segurana sejam trabalhadas. Eles precisam ser incorporados aos programas de vigilncia ps-comercializao. H outros aspectos da segurana de medicamentos que tm sido bastante negligenciados at ento, que deveriam ser includos na monitorizao dos efeitos latentes e de longo prazo dos medicamentos. Incluem: identificao das interaes do medicamento; medio do impacto ambiental dos medicamentos utilizados em grandes populaes;
A Farmacovigilncia na regulao de medicamentos 17

avaliao da contribuio dos componentes inativos (excipientes) para o perfil de segurana; sistemas para comparar perfis de segurana de medicamentos da mesma classe teraputica; vigilncia dos efeitos adversos sade humana de resduos de medicamentos em animais, e.g., antibiticos e hormnios.

Uma questo mais difcil se a farmacovigilncia tem resultado na remoo imprpria do mercado de medicamentos potencialmente teis, como resultado de temores infundados ou falsos sinais. O relatrio do CIOMS(27) sobre avaliao do benefcio-risco de medicamentos aps registro tem contribudo para a abordagem mais sistemtica que determine o mrito dos medicamentos disponveis. Sistemas de conexo de registros mdicos e relacionados prescrio entre diferentes bases de dados operados sistematicamente (record linkage), com dados sobre consumo ou uso de medicamentos, contribuiriam para maior preciso. Essa uma responsabilidade que vai alm das rgidas atividades tradicionais de referncia dos centros nacionais de farmacovigilncia.

Atividades promocionais
A segurana de medicamentos na fase de desenvolvimento cada vez mais afetada pelas limitaes impostas pelos patrocinadores no plano de estudo, programa de laboratrio e no compartilhamento explcito de informaes, enquanto a programao da pesquisa negociada com colaboradores clnicos(28). H preocupao pblica crescente de que a colaborao ntima entre as universidades e a indstria farmacutica possa afetar adversamente a prtica mdica e as pesquisas clnicas(17, 29 & 30). Preocupante para a segurana dos medicamentos o desenvolvimento da propaganda direta ao consumidor, feita por fabricantes farmacuticos, outros vendedores de medicamentos e outras partes com interesses especficos. Os gastos nessa atividade dobraram nos E.U.A. nos ltimos quatro anos(19). Apesar da possibilidade de tais propagandas melhorarem a compreenso dos pacientes e de estarem de acordo com a necessidade de melhorar o acesso s informaes sobre os medicamentos, a ausncia de confiabilidade e preciso pode comprometer a assistncia e segurana do paciente. Mesmo nos lugares em que a propaganda direta de medicamentos para consumidores ilegal, a Internet possibilita a comunicao alm das fronteiras. Isso pode fazer com que as regulaes nacionais sobre propagangas se tornem inefetivas. Atualmente as pginas eletrnicas tornam possvel comprar e vender medicamentos sem controle, como os benzodiazepnicos. Todo esse desenvolvimento em comunicao tem impacto na segurana dos medicamentos(31). Todas essas questes sugerem a necessidade de monitorizao mais completa da segurana de medicamentos e o exame minucioso das propagandas. Recursos e conhecimento so necessrios para assegurar que materiais promocionais contenham informaes precisas e equilibradas, e que as prticas sejam ticas. A auto-regulao feita pela indstria , provavelmente, insuficiente em muitos pases. A colaborao regional ou internacional na implementao de um cdigo regulatrio de prticas para propagandas de medicamentos, vigiado por um organismo consultivo imparcial, ajudaria nessa questo.(32) A apresentao equivocada e a falta total de transparncia podem igualmente ter implicaes de segurana importantes e potencialmente graves. Certos peridicos mdicos internacionais desenvolveram uma poltica uniforme, que lhes reserva o direito de se recusarem a publicar
18 A Farmacovigilncia na regulao de medicamentos

estudos patrocinados por empresas de medicamentos, a menos que os investigadores tenham garantia de independncia cientfica. Um editorial conjunto, que delineia o embasamento terico dessa poltica, afirma que essa ao uma resposta ao controle cada vez mais rgido da indstria sobre as pesquisas, resultados e, em muitos casos, sobre se e como os resultados so levados a pblico(33). Maior colaborao com os jornalistas e a mdia precisa ser incentivada para assegurar a objetividade e confiabilidade da publicao de informaes mdicas.

Harmonizao internacional das exigncias regulatrias de medicamentos


A harmonizao de vrios elementos das atividades regulatrias de medicamentos foi empreendida na ltima dcada por vrias organizaes intergovernamentais nos mbitos regionais e inter-regionais. A fora motriz desses esforos foi o aumento de comrcio global de medicamentos e o crescimento, em complexidade, de regulaes tcnicas relacionadas segurana e qualidade dos medicamentos. Atividades de harmonizao relacionadas regulao de medicamentos esto sendo estimuladas em todas as regies da OMS. A iniciativa da ICH, que comeou em 1990, uma empreitada inter-regional, que abrange dezessete pases de renda elevada. As diretrizes produzidas por esses grupos de especialistas, provenientes das autoridades regulatrias e empresas farmacuticas membros do ICH, representam as idias mais recentes e esto tendo impacto em todos os pases(34, 35). A OMS tem o papel de observadora em todas as atividades do ICH. Discusses esto em desenvolvimento para considerar as implicaes do processo do ICH e da globalizao de suas diretrizes. Isso inclui a descrio dos benefcios do processo e a explicao de preocupaes com a expanso de sua influncia em pases que no fazem parte do ICH. Se o ICH passar para o campo da farmacovigilncia, o grupo dever ser encorajado a aproveitar o trabalho j desenvolvido pela OMS nessa rea. Todos os pases da ICH devem ser encorajados a participar ativamente do Programa Internacional de Monitorizao de Medicamentos da OMS.

Promovendo a comunicao na rea de segurana de medicamentos


A sociedade tem grande preocupao com os perigos da vida moderna. Os medicamentos esto entre os avanos tecnolgicos que proporcionaram grandes benefcios e riscos adicionais sociedade. O conhecimento da percepo que o pblico tem desses riscos essencial se houver a inteno de gerenci-los efetivamente. At onde o seguro seguro o bastante? Que riscos so aceitveis? Essas so duas questes crticas que os provedores de medicamentos precisam considerar ao se comunicarem com os pacientese com o pblico. Reconhecendo que h discrepncia entre a viso que os especialistas tm de risco e a percepo pblica, h necessidade de se analisarem e entenderem as diferenas de modo muito mais abrangente. No suficiente, para os especialistas, estar satisfeito com as evidncias de segurana. A indstria farmacutica, governos e provedores de assistncia sade tm de construir a confiana pblica por meio de comunicaes efetivas dos riscos. Isto s pode ser alcanado quando a mentalidade pblica for examinada e compreendida(36, 37). Algumas autoridades regulatrias esto intensificando a transparncia com que conduzem seu trabalho. Porm, muitas autoridades continuam sendo restringidas por clusulas sigilosas reais, cuja inteno proteger os direitos de propriedade intelectual dos fabricantes farmacuticos. O problema com o sigilo que ele cria um ambiente de desconfiana e mal-entendidos.
A Farmacovigilncia na regulao de medicamentos 19

Espera-se, agora, dos reguladores, que eles tratem da regulao de medicamentos, incluindo questes de segurana, com novo comprometimento com a abertura, com a participao de pacientes e seus representantes no processo. Em relao a isso, progresso considervel tem sido alcanado em muitos pases, particularmente quanto regulao de medicamentos para HIV/AIDS e cncer. Tem havido tendncia de que as questes de segurana de medicamentos sejam tratadas de forma que se protejam, em primeiro lugar, os interesses dos fabricantes farmacuticos (5) . Os centros nacionais de farmacovigilncia, desde que tenham conhecimento e recursos necessrios, esto particularmente bem posicionados para coletar, avaliar e fazer recomendaes sobre segurana de medicamentos, livres de influncias limitadoras. Deve haver a possibilidade de se proteger o sigilo do paciente por meio da aplicao de cuidadosos procedimentos operacionais padronizados. O maior desafio para os Centros Nacionais e para as autoridades regulatrias de medicamentos promover e manter a comunicao efetiva e aberta de informaes relativas aos benefcios, danos, efetividade e riscos dos medicamentos, incluindo-se a incerteza de conhecimentos nessa rea, com o pblico e os profissionais da sade. A Declarao de Erice, de 1998, sobre Comunicao de Informaes sobre Segurana de Medicamentos, solicitava esforo unificado por parte de todos os interessados para estabelecer nova cultura de transparncia, eqidade e responsabilidade na comunicao de informaes sobre segurana de medicamentos. Muito j foi realizado internacionalmente nesse sentido. Desde a Declarao de Erice, muitas autoridades regulatrias ampliaram suas atividades de comunicao, desenvolveram pginas eletrnicas e boletins informativos e se engajaram ativamente com a mdia para fornecer informaes atualizas sobre segurana ao pblico. Os princpios de boa comunicao e at que ponto eles foram alcanados e so alcanveis so considerados no Captulo 5.

Riscos e gerenciamento de crise


A importncia de sistema eficiente para tratar dos riscos e das crises relacionadas segurana de medicamentos tornou-se cada vez mais evidente nos ltimos anos. As questes de segurana tendem a assumir importncia internacional rapidamente. A velocidade com que as informaes se alastram no mundo moderno significa que as questes de segurana de medicamentos j no se limitam aos pases individualmente. Freqentemente, a mdia e o pblico geral so informados ao mesmo tempo, ou, at mesmo, antes que as autoridades regulatrias nacionais. Quando as crises surgem, sejam elas reais ou imaginrias, questes ou preocupaes com a segurana local surgem no exterior, e se espera que as autoridades regulatrias as enfrentem de forma aberta, eficiente, rpida e abrangente. Muitas autoridades nacionais identificaram a necessidade de desenvolver um plano organizacional para gerenciar riscos e para a comunicao e ao durante as crises(38). Os prprios reguladores, freqentemente, reagem sob presso numa crise de segurana de medicamentos inserida numa estrutura legislativa ou administrativa que seja inadequada ou excessivamente restritiva. Deve haver procedimentos operacionais claros, porm flexveis, de forma que suas reaes no sejam demoradas, desnecessariamente complicadas ou indevidamente cautelosas (a precauo imprpria pode resultar na remoo de um produto do mercado, at mesmo quando no houver nenhuma justificativa possvel e uma reao mais racional e menos drstica seja apropriada). Em tais circunstncias, quanto maior a disparidade nas informaes sobre segurana entre a avaliao pr-registro e a real situao na prtica, maior a probabilidade de a reao regulatria ser inapropriada. Quando as crises surgirem, a autoridade regulatria ter poderes para suspender o registro, impor condies especiais
20 A Farmacovigilncia na regulao de medicamentos

ou restringir severamente o uso por determinados pacientes ou profissionais. A autoridade pode exigir que os fabricantes mudem a informao do produto de uma maneira especfica. Essas decises, normalmente, so comunicadas por alertas de medicamentos, cartas gerais a mdicos e farmacuticos, declaraes na imprensa, pginas eletrnicas, boletins informativos e peridicos, publicaes, dependendo do tipo e urgncia da mensagem e a quem ela se dirige.

A Farmacovigilncia e a autoridade regulatria nacional de medicamentos


As limitaes dos dados de segurana de medicamentos na fase pr-comercializao so bem conhecidas(39). Elas so agravadas pela crescente presso exercida sobre os reguladores de medicamentos por parte da indstria farmacutica para abreviar o tempo de reviso para a liberao de medicamentos novos. A aprovao do registro de um medicamento novo ser, provavelmente, seguida por intensa propaganda e exposio rpida de milhares ou at milhes de pacientes a ela(40). As implicaes do desenvolvimento gradual dessa situao para a segurana dos medicamentos precisam ser analisadas. A farmacovigilncia se tornou componente essencial na regulao de medicamentos(41). Futuramente, nos pases em desenvolvimento, provvel que ela assuma a forma convencional de notificao espontnea, embora esteja longe de ser um sistema perfeito. Muitos pases em desenvolvimento no tm sistemas bsicos organizados para tal propsito, e, at mesmo nos locais em que os sistemas de farmacovigilncia existem, provvel que falte apoio e participao ativa dos profissionais da sade, reguladores e administradores. A subnotificao de RAMs por parte dos profissionais da sade permanece como o problema principal em todos os pases. Para a autoridade nacional regulatria de medicamentos, a vigilncia ps-comercializao, normalmente, representa uma funo distinta, separada do processo de avaliao e registro de novos medicamentos. A vigilncia ps-comercializao utiliza suas prprias fontes especiais de informao, infra-estrutura e conhecimento, embora haja boas razes para esses sistemas e recursos serem compartilhados com outras disciplinas. Por exemplo, necessrio que, na prpria conduta da farmacovigilncia, haja acesso informao sobre a qual foi feita a determinao original de riscos e danos. Arquivos pr-registro, incluindo-se as orientaes e opinies dos analistas originais dos dados, so essenciais para decises equilibradas e clinicamente pertinentes. Alm da reao aos eventos e dos relatos da mdia, a investigao ativa e exame clnico detalhado so ferramentas essenciais desse trabalho. Em muitos pases, a farmacovigilncia e os registros regulatrios de medicamentos esto unidas por um comit consultivo de RAMs, designado pela autoridade regulatria nacional (42, 43), qual se reporta diretamente. O comit se compe de profissionais independentes, especialistas em medicina clnica, epidemiologia, pediatria, toxicologia e farmacologia clnica, entre outros. Tal combinao inspira confiana aos profissionais da sade, e pode-se esperar que sejam feitas contribuies significativas para a sade pblica.

Medicamentos fitoterpicos e tradicionais


O uso de medicamentos fitoterpicos e tradicionais traz preocupaes quanto sua segurana(44, 45). H uma concepo equivocada, amplamente difundida, de que natural significa seguro. H a crena comum de que o uso prolongado de um medicamento, baseado na tradio, assegura sua eficcia e segurana. H exemplos de medicamentos tradicionais e fitoterpicos que foram adulterados ou contaminados com medicamentos
A Farmacovigilncia na regulao de medicamentos 21

alopticos, substncias qumicas como corticosterides, agentes antiinflamatrios no-esteroidais e metais pesados. Muitos medicamentos tradicionais so fabricados para uso global e vo alm do cenrio cultural e tradicional para o qual foram originalmente destinados. A automedicao agrava os riscos aos pacientes. Quando medicamentos tradicionais e fitoterpicos so usados juntamente com outros medicamentos, h o potencial para graves interaes adversas entre medicamentos. Da mesma forma que outros produtos destinados a consumo humano (medicamentos, suplementos dietticos e alimentos), os medicamentos fitoterpicos deveriam ser incorporados a um esquema regulatrio. Esses produtos deveriam ser governados por padres de segurana, qualidade e eficcia, que so equivalentes aos exigidos para outros produtos farmacuticos. As dificuldades para que isto seja alcanado advm do surgimento de uma zona ambgua entre alimentos e medicamentos, em que se enquadra um nmero crescente de produtos fitoterpicos. O perfil regulatrio dos produtos fitoterpicos difere significativamente de pas para pas. Atualmente, menos de setenta pases regulam os medicamentos fitoterpicos, e poucos pases tm sistemas organizados para a regulao de profissionais tradicionais da sade. Essas disparidades na regulao entre pases tm graves implicaes para o acesso internacional e distribuio de tais produtos. Em um pas, por exemplo, um produto fitoterpico s pode ser obtido sob prescrio e em farmcia autorizada, enquanto que, num outro pas, pode ser obtido em loja de alimentos naturais, ou at mesmo, como j se tornou comum, pelo correio ou pela Internet. Por todas essas razes, a incluso de medicamentos fitoterpicos e tradicionais em programas nacionais de farmacovigilncia tornou-se importante e inevitvel. Os profissionais da sade, at mesmo os profissionais tradicionais, reguladores e fabricantes, e o pblico, compartilham a responsabilidade pelo uso seguro e informado de tais produtos. A Organizao Mundial da Sade produziu diretrizes para avaliao da segurana, eficcia e qualidade dos medicamentos fitoterpicos (46) . Novas abordagens sistemticas para a monitorizao da segurana de medicamentos derivados de plantas esto sendo desenvolvidas(47). Vrios centros nacionais de farmacovigilncia esto, agora, monitorando a segurana de medicamentos tradicionais. Para que isso seja bem sucedido, a colaborao e o apoio de consumidores, profissionais tradicionais da sade, fornecedores de medicamentos tradicionais e fitoterpicos e outros especialistas so necessrios. Mais ateno precisa ser dada pesquisa e capacitao de profissionais da sade e consumidores nessa rea.

Vacinas e medicamentos biolgicos


Por vrias razes, as vacinas e os medicamentos biolgicos requerem sistemas modificados de monitorizao da segurana. Eles so, freqentemente, administrados a crianas saudveis. Isso se aplica, particularmente, s vacinas usadas em programas nacionais de imunizao. Em muitos pases, aqueles expostos a uma determinada vacina representam todo um grupo etrio e, portanto, uma parte considervel da populao inteira. As expectativas das pessoas em relao segurana so altas, e elas relutam em admitir at mesmo um pequeno risco de eventos adversos. As preocupaes relativas segurana das vacinas, reais ou imaginrias, podem ocasionar a perda da confiana em todo o programa de vacinao. Isso pode resultar em baixa aceitao e no conseqente ressurgimento da morbidade e mortalidade causadas por doenas que podem ser prevenidas por vacinas. essencial que haja vigilncia adequada da segurana, apoiando-se os programas de imunizao. As habilidades e infra-estrutura para lidar com eventos adversos genunos
22 A Farmacovigilncia na regulao de medicamentos

so essenciais para prevenir ou administrar temores indevidos causados por falsos sinais ou sem fundamento de pacientes e profissionais da sade que podem afetar adversamente a cobertura da imunizao. Por exemplo, preocupaes com a segurana da Pertussis de clula inteira resultou em redues dramticas na cobertura de vacinas e no ressurgimento da Pertussis em muitos pases (48) . As dificuldades em monitorar e tratar da segurana das vacinas so intensificadas por problemas inerentes determinao da ligao causal entre um evento adverso aps imunizao e uma vacina (49, 50). Por exemplo, freqentemente faltam informaes sobre suspenso do uso (dechallenge) e readministrao (rechallenge), e vacinas so aplicadas maioria das pessoas de um grupo etrio da populao de um pas, numa idade em que doenas coincidentes so provveis. Vrias vacinas, certamente, sero administradas concomitantemente. A possibilidade de erros programticosb nunca deve ser negligenciada. Porm, a responsabilidade da autoridade regulatria no est, de modo algum, limitada segurana de vacinas utilizadas em programas de imunizao. Vrios produtos biolgicos so usados em populaes especficas de pacientes como medida preventiva ou curativa. A regulao eficiente desses produtos crucial para evitar danos potenciais ao pblico como resultado de fabricao de baixa qualidade ou transporte e armazenamento imprprios de vacinas e produtos biolgicos importados. Nos ltimos anos, a segurana de produtos biolgicos e derivados do sangue sofreu exame apurado pelo pblico(51). Surgiram preocupaes com a segurana de medicamentos de origem animal em relao doena variante Creutzfeldt-Jacob (vCJD) e com a contaminao do sangue e derivados do sangue por organismos infecciosos como HIV e hepatite B(52). A qualidade dos procedimentos de anlise e esterilizao e a seleo apropriada de doadores est vinculada aos riscos de contaminao. Tais questes de segurana, relacionadas ao uso de medicamentos derivados de plasma sangneo, deveriam estar sob a gide do programa de farmacovigilncia. Para que isso ocorresse, os centros de farmacovigilncia teriam de considerar as questes especiais concernentes segurana desses produtos. Seria necessrio conhecimento especializado sobre produtos biolgicos, virologia e microbiologia mdica. Novas vacinas para doenas pandmicas - como HIV/AIDS e malria - esto em fase mais avanada de desenvolvimento. Pesquisas clnicas em grandes populaes de pacientes esto sendo conduzidas para testar a eficcia e a segurana dessas vacinas. Desafios ticos, legais e regulatrios especficos esto surgindo na conduta de tais pesquisas clnicas, particularmente as implicaes que as vacinas podem ter para a epidemiologia da doena e os possveis riscos diretos e indiretos de danos associados com a introduo de vacinas em grandes comunidades. Outros produtos que provavelmente sero regulados pela autoridade competente so medicamentos veterinrios, produtos de biotecnologia e medicamentos geneticamente derivados ou modificados. Todos esses produtos podem representar desafios incomuns para a monitorizao da segurana. Eles exigiro conhecimentos especficos, possivelmente de vrios tipos, para que se possam avaliar as questes de segurana decorrentes do seu uso. Tais conhecimentos podem no estar disponveis no mbito da autoridade regulatria. Podem ser necessrias adequadas colaboraes e consultas com especialistas no pas ou em outros pases.
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b

Um erro programtico um incidente mdico que foi causado por algum erro no transporte, armazenamento, manuseio ou na administrao de vacinas.

A Farmacovigilncia na regulao de medicamentos 23

CAPTULO 5
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A FARMACOVIGILNCIA NA PRTICA CLNICA

.................................................................................................................................................................... A monitorizao da segurana de medicamentos de uso comum deveria ser parte integrante da prtica clnica. A forma com que os clnicos gerais so informados sobre os princpios da farmacovigilncia e o quanto tais profissionais atuam de acordo com eles tem um grande impacto na qualidade da assistncia mdica. A educao e a capacitao dos profissionais da sade com respeito segurana de medicamentos, a troca de informaes entre centros nacionais, a coordenao de tais trocas e a conexo de experincias clnicas sobre segurana de medicamentos com pesquisas e polticas de sade, tudo serve para tornar efetiva a ateno ao paciente. Programas nacionais de farmacovigilncia esto perfeitamente posicionados para identificar pesquisas necessrias melhor compreenso e tratamento de doenas induzidas por medicamentos.

Introduo
A monitorizao da segurana de medicamentos elemento essencial para o uso efetivo de medicamentos e para a assistncia mdica de alta qualidade. Ela tem a capacidade de inspirar segurana e confiana de pacientes e profissionais da sade em relao aos medicamentos e contribui para elevar os padres da prtica mdica. A farmacovigilncia uma disciplina clnica por direito - ela contribui para a tica de segurana e serve como indicador dos padres de assistncia clnica praticados dentro de um pas. Os profissionais da sade esto em condies de fazer bom uso das experincias positivas e negativas de tratamento de seus pacientes para contribuir com a cincia mdica e melhorar a compreenso das doenas e seus medicamentos. H trs abordagens que podem servir para aumentar a conscientizao e o interesse pela segurana de medicamentos entre clnicos gerais e para tratar de questes de pesquisa. Essas abordagens so descritas nas sees seguintes.

Educao, capacitao e acesso a informaes confiveis


As reaes adversas tendem a ser vistas, incorretamente, como efeitos colaterais e, sendo assim, como desvios das prioridades de pacientes e mdicos. Aprender sobre a extenso e a severidade das RAMs deveria comear cedo na capacitao profissional. A boa monitorizao da segurana encoraja os profissionais da sade a assumir responsabilidade mais completa pelos medicamentos que usam. Ela melhora a efetividade clnica e aumenta a confiana com que eles e seus pacientes utilizam medicamentos. Para se alcanar algo mais prximo da prtica ideal, necessrio mais ateno na capacitao dos profissionais da sade no que se refere a diagnstico, gerenciamento e preveno de RAMs. Nem todos os sinais so to especficos, dramticos e prontamente diagnosticados como foram a focomelia e micromelia causadas pela talidomida. O reconhecimento de efeitos adversos menos bvios requer ateno, agilidade, diagnstico preciso e compreenso dos princpios da avaliao da causalidade(53). mais provvel que os profissionais da sade identifiquem e informem RAMs importantes se eles tiverem confiana na sua habilidade para diagnosticar, gerenciar e prevenir tais reaes. Os centros nacionais de farmacovigilncia e as instituies de capacitao desempenham
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papel central nesse contexto, com o encorajamento da incluso dos princpios e mtodos da farmacovigilncia e do estudo de doenas iatrognicas nos cursos de graduao e ps-graduao em escolas de Medicina, Farmcia e Enfermagem. Os currculos de farmacologia deveriam dar a mais alta prioridade ao estudo da segurana de medicamentos. Isto conduziria a maior conscientizao do equilbrio entre os benefcios e danos dos medicamentos. Uma abordagem integrada tomada de decises no mbito teraputico poderia ser encorajada. O uso excessivo e irracional de medicamentos contribui para as reaes adversas(54, 55). O uso equivocado de medicamentos , em grande parte, causado pela baixa qualidade e inacessibilidade de informaes sobre medicamentos disponveis aos profissionais da sade. Esses problemas so agravados por: divulgao e propagandas imprecisas e agressivas; uso de medicamentos sem a informao devida por parte do paciente e sua demanda por medicamentos mais recentes; falta de informaes precisas sobre o medicamento. Indicadores sobre uso imprprio de medicamentos podem ser obtidos a partir de notificaes espontneas de RAMs. Exemplos de casos podem servir como ferramentas pedaggicas teis para intensificar o uso seguro de medicamentos. Em alguns pases, um volume avassalador de informaes (em vez de comunicao efetiva de informao crtica) pode servir como impedimento ao uso racional. Erros de medicao e RAMs em pacientes hospitalizados e no-hospitalizados tm sido bastante documentados e contribuem substancialmente para a morbidade e mortalidade(56, 59). Eles tambm contribuem para o aumento do nmero de internaes hospitalares, e se sabe que ocorrem no ambiente da comunidade. Muitos so previsveis e evitveis(60). Isso sugere a existncia de oportunidade considervel para minimizar os riscos de RAMs com o uso racional, monitorizao e acompanhamento. A identificao precoce importante, particularmente em hospitais, em que os sistemas de identificao de RAMs e erros de medicao pouparo vidas e dinheiro. Tais sistemas podem estar ligados a conselhos institucionais, regionais ou nacionais de farmcia e teraputica, de forma que as informaes possam ser utilizadas para educar os profissionais sobre uso seguro de medicamentos(61, 62). A vigilncia prospectiva, baseada em hospitais, reduz o risco e a severidade das RAMs(63). Alm disso, h a necessidade de se propiciarem aos profissionais da sade as habilidades necessrias para que eles possam avaliar criticamente as informaes sobre medicamentos e decidir como o perfil de segurana de um medicamento (por exemplo, desenvolvido a partir dos dados de uma populao) poderia ser aplicado a um paciente em particular. Freqentemente, as informaes sobre o produto e os materiais promocionais fornecidos pelo fabricante so as nicas informaes disponveis ao profissional. Fontes abrangentes e baseadas em evidncias podem no estar disponveis. A disponibilidade de informaes equilibradas e seguras sobre medicamentos possivelmente melhora os padres de uso e reduz a freqncia das reaes adversas. Informaes que incluem experincias subjetivas de pacientes com reaes adversas seriam muito teis a pacientes e prescritores de medicamentos. As informaes sobre a segurana do produto, do modo que so apresentadas atualmente, quase sempre consistem em uma lista de reaes adversas, talvez arroladas em ordem de freqncia, sem real descrio de como elas poderiam afetar a qualidade de vida. Alm do mais, os prescritores devem ser livres para desenvolver seu trabalho, sem estar sujeitos aos interesses especficos de fabricantes ou a qualquer conflito de interesses. Tambm h outras oportunidades para integrar a farmacovigilncia prtica clnica por intermdio da capacitao e da educao. A participao da equipe do Centro Nacional
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em programas continuados de educao, conferncias, publicaes cientficas e grupos de discusso por correio eletrnico contribuem para isso. O Centro Nacional pode servir como base de ensino e como centro de capacitao para estudantes de medicina e farmcia, estudantes de ps-graduao, mdicos residentes e para a equipe de informaes sobre medicamentos. As pesquisas sobre RAMs e farmacoepidemiologia devem ser incentivadas e promovidas dentro dos departamentos de Medicina Interna e Farmacologia. Na capacitao de profissionais da sade(64), importante desenvolver competncia na avaliao e comunicao de informaes sobre os benefcios, danos, efetividade e riscos para o paciente. Dificuldades de comunicao entre os pacientes e profissionais da sade representam uma fonte potencial importante e evitvel de problemas. Os elementos seguintes apresentam a probabilidade de reduzir significativamente os riscos dos efeitos adversos e sua severidade: anaminese farmacolgica dos medicamentos usados pelo paciente; prescrio e dispensao racionais; orientao apropriada; fornecimento de informaes claras e compreensveis sobre medicamento.

A comunicao com os profissionais da sade


Uma estratgia adicional para integrar a farmacovigilncia prtica clnica a criao de linhas abertas de comunicao e colaborao mais amplas entre profissionais da sade e centros nacionais. Para que isto ocorra, o centro nacional ou os regionais precisam ser preparados de forma que a comunicao em mo-dupla entre os profissionais da sade e a equipe profissional do centro seja fcil. Os centros de informaes sobre medicamentos e intoxicao so locais ideais para esse propsito, uma vez que muitas notificaes de intoxicao e dvidas sobre informaes de medicamento so, na realidade, RAMs(65). As equipes desses centros esto em posio ideal para apoiar o trabalho da farmacovigilncia. Os centros de farmacovigilncia devem propiciar acesso imediato ao conhecimento clnico e compartilhar os recursos, at mesmo as bases de dados. Os materiais de comunicao desenvolvidos pelos centros de informaes sobre medicamentos e intoxicao, com incluso de boletins informativos e outras publicaes, podem ser utilizados para disseminar alertas sobre medicamentos e outras informaes de segurana de medicamentos aos diversos profissionais. Os departamentos acadmicos e hospitais universitrios tm-se revelado bem sucedidos como centros nacionais e regionais de farmacovigilncia por vrios razes. Estas incluem: (i) a farmacovigilncia pode ser unida prontamente farmacologia experimental e clnica e epidemiologia naquele ambiente; (ii) a localizao faz com que a reviso em grupo das notificaes de reaes adver sas seja mais fcil e mais eficiente e prov acesso imediato a especialistas hospitalares em departamentos universitrios. A partir dessa base, uma banca consultiva, composta por especialistas das reas mdica e cientfica, pode ser formada para o Centro Nacional; (iii) as informaes obtidas de notificaes espontneas podem ser incorporadas no ensino de graduao e ps-graduao das cincias da sade; (iv) os profissionais da sade provavelmente se sentiro mais confiantes em notificar problemas e dilemas teraputicos a uma unidade acadmica com a qual esto familiarizados e que sabem que considerar suas notificaes de forma completa e hbil; (v) dadas essas circunstncias, estratgias efetivas de educao mdica como detalhamento(66), feedback de casos individuais, lembretes e solicitao de apoio de especialistas reconhecidos so prontamente realizveis (67) .

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Os clnicos gerais que fazem notificaes esperam acesso imediato ao centro e a orientaes especializadas e feedback. Eles deveriam ser encorajados a publicar notificaes de casos interessantes ou incomuns sem retardar a submisso de tais notificaes ao Centro Nacional. Boletins informativos, publicaes e respostas por carta ou telefone incentivam o dilogo com esses profissionais. A colaborao com organismos de credenciamento profissional e associaes, instituies acadmicas, organizaes de educao continuada, outras instituies mantenedoras (por exemplo, instituies de assistncia, companhias de seguro-sade) e outras organizaes no-governamentais somam extenso e qualidade do trabalho do Centro Nacional.

Relacionando descobertas clnicas com pesquisa e poltica


O estudo cuidadoso de eventos adversos de medicamento pode identificar caractersticas diagnsticas, sndromes ou mecanismos patognicos. Alm disso, informaes clnicas, patolgicas e epidemiolgicas, relativas a reaes adversas, so necessrias completa compreenso da natureza de uma reao adversa e identificao de pacientes em risco. Embora a notificao espontnea seja o esteio da vigilncia passiva, as informaes obtidas so inerentemente limitadas e provavelmente insuficientes para a tomada de decises clnicas e regulatrias. Programas ativos ou intensivos de vigilncia(68), por tratarem de graves questes de segurana, tiveram sucesso na identificao e quantificao de questes de segurana de medicamentos, utilizando: redes de caso-controle; sistemas de monitorizao intensiva baseados em hospitais; sistemas de conexo de registros entre diferentes bases de dados (record linkage systems); estudos epidemiolgicos. As informaes recebidas dos centros de farmacovigilncia devem ser diretamente incorporadas poltica de medicamentos e prtica de consumo e uso de medicamentos. As informaes sobre segurana dos centros nacionais tm influncia nos programas de medicamentos essenciais, nas diretrizes padronizadas de tratamento e nos compndios mdicos nacionais e institucionais. A mensurao do impacto de tais informaes no consumo e uso de medicamentos e na qualidade da ateno ao paciente tem potencial considervel para pesquisas. necessrio que as decises sobre regulao de medicamentos estejam pautadas em informaes sobre segurana, que reflitam experincias nacionais bem como internacionais, e que isto seja revisto de forma completa e hbil. Os padres de consumo e uso de medicamentos tambm precisam ser levados em conta.(53) As RAMs tm o potencial de propiciar idias sobre relao estrutura-atividade, fatores farmacocinticos, farmacodinmicos e genticos que afetam a ao dos medicamentos. Elas podem sinalizar outras novas indicaes. Por isso importante que a conotao negativa de uma RAM seja removida, e que sistemas sejam desenvolvidos para possibilitar que as informaes mdicas, farmacuticas e qumicas sejam aplicadas construtivamente, para melhor entendimento de como os medicamentos funcionam (69) .

A Farmacovigilncia na prtica clnica

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CAPTULO 6
.................................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................... A farmacovigilncia uma atividade que tem significao internacional. A atual rede de centros de farmacovigilncia, coordenada pelo the Uppsala Monitoring Centre, seria fortalecida por um sistema independente de reviso. Tal sistema consideraria questes contenciosas e relevantes de segurana de medicamentos que tm potencial para afetar adversamente a sade pblica alm das fronteiras nacionais. A Declarao de rice fornece um arcabouo de valores e prticas para coleta, anlise e comunicao subseqente de questes de segurana de medicamentos. Ao faz-lo, ela corrobora questes cientficas e clnicas por um lado e, por outro, o direito que o pblico tem de ser informado de forma aberta e completa. um processo que requer o comprometimento efetivo de todos os envolvidos reguladores, profissionais da rea de desenvolvimento de polticas, profissionais da sade, jornalistas e (nada menos que) as empresas farmacuticas. Minuciosa ateno necessria na prtica da farmacovigilncia, em assuntos relativos a confidencialidade do paciente.

A FARMACOVIGILNCIA NA SADE INTERNACIONAL

Introduo
At pouco tempo, a farmacovigilncia estava limitada, principalmente, identificao de eventos adversos a medicamentos, que eram previamente desconhecidos ou insuficientemente compreendidos. Seu propsito especfico era contribuir para a compreenso cientfica do perfil de segurana de um nmero bastante pequeno de medicamentos e orientar as autoridades regulatrias nacionais. Nesse documento, prope-se que a farmacovigilncia tenha potencial para ir alm dos seus limites, anteriormente muito restritos, e servir a uma prioridade maior dentro da sade pblica. Como isso pode ocorrer o assunto deste captulo.

O impacto das RAMs na sade pblica


Apesar do progresso que ocorreu na farmacovigilncia, o fardo das RAMs na sade pblica pernamece significativo(60). Estudos farmacoeconmicos sobre os custos das reaes adversas sugerem que os governos gastam quantias considerveis do oramento da sade para cobrir os custos associados a elas(70). Na maioria dos pases, a extenso dessas despesas no foi avaliada. A relao entre os padres de consumo e uso de medicamentos e a freqncia de RAMs mal compreendida. Porm tem-se tornado cada vez mais claro que o perfil de segurana dos medicamentos est diretamente ligado a fatores scio-polticos, econmicos e culturais, que, por sua vez, afetam o acesso a medicamentos, seus padres de consumo e uso e a percepo que o pblico tem deles(71, 72).

Utilizao de medicamentos
Os padres de consumo e uso de medicamentos so um determinante fundamental na segurana de medicamentos. Por exemplo, o uso de medicamentos injetveis mais comum em pases em desenvolvimento(73). A via parenteral est, provavelmente, associada a alto risco de efeitos adversos, quando as injees so administradas por equipamentos inadequadamente esterilizados ou funcionrios insuficientemente capacitados. Estima-se que a prtica insegura de injees pode
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conduzir a 780.000 a 1,56 milhes de casos de hepatite B, 250.000 a 500.000 casos de hepatite C e 50.000 a 100.000 casos de HIV na frica anualmente (74) . A automedicao e a falta de medidas regulatrias de controle da venda de medicamentos aumentam ainda mais o risco de reaes adversas. O nmero de medicamentos em cada prescrio mais alto em pases em desenvolvimento(73). Fatores como ignorncia, uso concomitante de medicamentos tradicionais e a disponibilidade continuada de preparados farmacuticos impuros e irracionais contribuem ainda mais para o risco. Uma legislao de medicamentos abrangente, uma poltica e um programa de medicamentos essenciais que incluam a educao dos profissionais da sade e pacientes quanto ao uso racional de medicamentos so medidas que devem assegurar melhor assistncia sade em todos os pases. Os programas de farmacovigilncia podem aprender a partir das prticas de mobilizao social que foram introduzidas em programas de prtica segura de injees durante a imunizao(74). A mobilizao social inclui a abordagem trplice de: elevar a conscientizao pblica; assegurar a defesa para responsveis pela tomada de decises; e sensibilizar os profissionais da sade. Isso encoraja a demanda, baseada no consumidor, por medicamentos seguros, vinda de um pblico que est informado sobre o perfil de segurana dos medicamentos que usa. A incorporao da farmacovigilncia nessas atividades deve assegurar que tais medidas sejam pertinentes ao local, e que elas promovam confiana pblica no processo.

Uma parceria com os pacientes


A disponibilidade imediata de medicamentos mais seguros e mais efetivos, de boa qualidade, inspira confiana e segurana entre os pacientes. A farmacovigilncia parte essencial dos programas pblicos que subjazem disponibilidade confivel de bons medicamentos e precisa ser compreendida, apoiada e promovida nos planos mais elevados. Para que isso seja alcanado, necessrio que as informaes sobre os programas de segurana de medicamentos estejam facilmente disponveis ao pblico, de forma que o papel central do paciente no uso seguro e racional de medicamentos seja compreendido. Nos ltimos anos, o pblico tem, cada vez mais, influenciado a prescrio por parte dos profissionais da sade e os padres de consumo e uso de medicamentos. Essa influncia e a maior conscientizao por parte do pblico so, em parte, atribuveis ao papel da mdia e da Internet. Expectativas elevadas de todos os prestadores de servios e instituies mdicas tm-se desenvolvido. Nem sempre as informaes disponveis so confiveis ou cientificamente vlidas. Propagandas de medicamentos feitas diretamente ao consumidor tornaram-se comuns em muitos pases. Com essas informaes, os pacientes se sentem mais capazes de tomar as prprias decises teraputicas, sem assistncia de mdico ou farmacutico. O resultado a automedicao crescente, venda lcita e ilcita de medicamentos pela Internet e excesso de prescries por parte dos mdicos devido exigncia dos pacientes. Isso tem provocado aumentado considervel das prescries(75,76). Se as variaes no modo como os medicamentos so usados alterarem seu perfil de segurana, ento h necessidade de se conduzirem pesquisas sobre como o processo funciona. Tambm precisa ser determinado como o acesso s informaes sobre medicamentos pode influenciar a segurana dos pacientes, incluindo-se a percepo
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que os pacientes tm de segurana e os danos que eles esto preparados a aceitar para diferentes medicamentos. Os aspectos sociais e culturais de uso farmacutico e as expectativas e preocupaes dos pacientes precisam ser estudados profundamente. Os resultados de tais pesquisas devem possibilitar melhor formulao de polticas, com o objetivo de reduzir os riscos aos pacientes (77) . Programas de sade pblica e a cobertura responsvel da mdia, objetivando ao acesso crescente a informaes sobre medicamentos, possibilitaram aos pacientes, em muitos pases, assumir maior responsabilidade quanto sua prpria sade e s decises que tomam e maior participao dos pacientes nas decises. Isso se reflete na elaborao de documentos e estatutos sobre os direitos dos pacientes(75) e no trabalho de grupos de defesa dos pacientes. Por exemplo, pacientes com HIV/AIDS foram essenciais na conscientizao internacional do impacto da doena, no aprimoramento do acesso a terapias e na comunicao dos riscos associados. Em alguns lugares, muito bem-vinda a idia de que as preocupaes dos pacientes so agora reconhecidas como algo que tem papel legtimo a desempenhar no centro do processo de deciso. Porm, tais programas de sade pblica no precisam enfocar somente os pacientes, mas poderiam ser usados para benefcio do pblico geral. A construo dessa conscientizao e as iniciativas educacionais deveriam incluir as crianas e populaes idosas e poderiam ser fortemente facilitadas por parcerias com a mdia, instituies educacionais e outras organizaes governamentais e no-governamentais.

A Declarao de rice
A Declarao de rice (1997) representou progresso significativo luz dessas mudanas(5). A Declarao desafia todos os envolvidos: a administrao da sade pblica; os profissionais da sade; a indstria farmacutica; o Governo; os reguladores de medicamentos; a mdia; os consumidores a se esforarem para obteno dos mais altos padres ticos, profissionais e cientficos na proteo e promoo do uso seguro de medicamentos. A Declarao compele os governos e demais envolvidos a desenvolver polticas relativas aos benefcios, danos, efetividade e riscos dos medicamentos para responder pelo que comunicam ao pblico e aos pacientes. Ela exige honestidade na comunicao de informaes referentes segurana de medicamentos, mesmo quando tais informaes estejam incompletas e as investigaes ainda estejam sendo conduzidas. Ela requer, ainda, que os pacientes sejam informados abertamente dos fatos, suposies e incertezas dos perfis de segurana dos medicamentos que eles usam. Alguns esforos foram feitos subseqentemente para se alcanarem as metas estabelecidas na rice. Muitas agncias regulatrias tm pginas eletrnicas para manter o pblico informado sobre suas decises quanto a regulao e questes de segurana de medicamentos. Nas Filipinas e na Austrlia, vdeos e programas de televiso sobre RAMs so utilizados para incentivar as notificaes. Boletins informativos, noticirios e listas de distribuio eletrnica so cada vez mais usados para comunicar, de forma global, informaes sobre segurana. A OMS tem feito esforos considerveis para treinar reguladores de medicamentos e equipes nacionais de imunizao na transmisso de informaes sobre efeitos adversos decorrentes da imunizao para a mdiac. ..........................................................................................................................................................................
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Detalhes sobre a capacitao em segurana de vacinas podem ser obtidos na seguinte pgina eletrnica: http://www.who.int/vaccines-access/quality/gtn/aefi.htm

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Porm, h vrios desafios a serem enfrentados pelo programa de farmacovigilncia para alcanar as aspiraes da Declarao de rice. Eles incluem o seguinte: (i) as dificuldades e riscos em comunicar mensagens contraditrias ou contenciosas ao pblico. Por exemplo, durante o curso de um programa de imunizao, a comunicao de novas preocupaes de segurana associadas a vacina(s) ou a erros programticos pode resultar numa queda dramtica na cobertura vacinal. No entanto, provvel que a abordagem confidencial, em tais circunstncias, afete a confiana pblica e no respeite os direitos do pblico em participar da tomada de decises. No s fatos e nmeros precisam ser compartilhados com o pblico, mas tambm se deve compartilhar abertamente o processo pelo qual os dados so avaliados e a forma como so tomadas as decises; (ii) a comunicao entre as autoridades regulatrias nacionais de medicamentos e os centros nacionais de farmacovigilncia precisa ser melhorada, de maneira que as decises sobre regulao com possveis implicaes internacionais sejam comunicadas rapidamente aos reguladores para evitar o alastramento de preocupaes ou pnico no pblico. A indstria farmacutica compartilha da responsabilidade pela comunicao adequada com o pblico e os profissionais da sade para assuntos de segurana de medicamentos. Isso seria melhorado se os fabricantes comunicassem habitualmente informaes novas de segurana a reguladores e centros de farmacovigilncia em todos os pases em que o medicamento em questo comercializado. Reguladores e fabricantes deveriam ter procedimentos acordados mutuamente para administrar uma crise e para lidar com qualquer informao nova a respeito de segurana. O fabricante e o regulador precisam ter uma viso comum estabelecida e estar em acordo sobre o que eles consideram ser uma questo nova de segurana e o que constitui uma crise, de forma que problemas de comunicao e falta de confiana sejam minimizados quando as crises surgirem. Um elo crtico na cadeia do gerenciamento de uma crise de segurana de medicamentos o conhecimento, a competncia e a abordagem dos jornalistas. Para um relato equilibrado, eles dependem da compreenso de como os medicamentos funcionam, dos benefcios, dos danos, da efetividade e dos riscos e da capacidade de distinguir entre risco relativo e absoluto. Isso requer instrues especficas perspicazes e cuidadosas por parte do profissional responsvel pelas notificaes no ministrio de sade ou na autoridade regulatria e habilidade e compreenso por parte dos reprteres da sade. Uma plataforma que incentivasse o debate e a discusso entre reguladores, fabricantes, consumidores e a mdia contribuiria muito para o alcance desses objetivos. Isto se aplica tanto s investigaes em progresso, quanto s concluses que so obtidas. O custo real, tempo, habilidades e recursos humanos necessrios para comunicar assuntos relativos segurana de medicamentos pr-ativamente mdia, ao pblico e aos profissionais da sade precisam ser cuidadosamente considerados. Tais recursos e planejamento precisam receber prioridade maior do que no passado. Questes locais como cultura, alfabetizao e a condio scio-econmica da populao sob o risco podem influenciar o modo como a mensagem apresentada. A comunicao de informaes deve assegurar que os direitos do paciente a confidencialidade estejam protegidos.

Os custos dos problemas relacionados aos medicamentos para a sociedade


Ao considerar o custo de uma doena para a sociedade, as RAMs e o que gasto para identific-las, preveni-las e gerenci-las precisa ser includo na anlise. medida que os medicamentos se tornam itens mais proeminentes nos oramentos da sade e que
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se deposita confiana nos mdicos para controlar os custos e reduzir suas prticas prescritivas, a farmacovigilncia tem importncia crescente no tratamento de questes relativas aos custos da sade. O gerenciamento do HIV/AIDS em pases em desenvolvimento ilustra essas questes. Dentro do debate sobre preos de medicamentos e direitos de propriedade intelectual, h tambm preocupaes importantes com respeito ao uso difundido de medicamentos potencialmente txicos em pases em desenvolvimento, com poucos recursos. Regimes de tratamento anti-retroviral comumente envolvem dois ou trs agentes potencialmente txicos. A monitorizao da segurana e eficcia nessa situao envolve testes laboratoriais regulares da funo renal, hematologia, resistncia viral por contagem da clula CD4 e carga viral. Alm disso, o tratamento dos efeitos adversos graves e no incomuns de tal tratamento que incluem distrbios dermatolgicos, hepticos, hematolgicos, metablicos e neurolgicos aumenta ainda mais o oramento da sade. As atividades da farmacovigilncia esto se expandindo ao redor do mundo. Isto se reflete no nmero crescente de centros nacionais de farmacovigilncia que foram estabelecidos nos ltimos anos. Ainda h muitos pases em que nenhum sistema formal de farmacovigilncia foi organizado. Para assegurar que os centros existentes sejam efetivos, seu impacto na sade pblica e nos custos da sade deve ser mensurvel, e os benefcios, demonstrveis. S ento amplo apoio e sustentabilidade, a longo prazo, dos centros de farmacovigilncia sero assegurados.

Estimulando a certificao do produto


A certificao de um produto pode ser definida como: o processo demonstrvel pelo qual uma empresa pode identificar e gerenciar sua segurana, sade e desempenho ambiental quando aplicado ao desenvolvimento, fabricao, comercializao, uso e descarte de seus produtos (incluindo-se a embalagem) d. O princpio exige que as empresas farmacuticas assumam responsabilidades sobre o impacto de suas atividades de ponta a ponta, at mesmo nas consideraes relativas a influncias-chave nos contextos da comunidade, dos reguladores e dos consumidores. A principal preocupao subjacente dos fabricantes a responsabilidade legal pelo produto, comandada por uma legislao que requer que os produtos tenham um perfil de segurana que atenda s exigncias estatutrias e s expectativas pblicas. Ela objetiva encorajar os fabricantes a aspirar a um novo plano de responsabilidade pela integridade dos seus produtos. A responsabilidade por seus produtos estende-se a todos os fabricantes (mesmo aqueles que produzem medicamentos genricos) e fornecedores de matrias-primas. Mais amplamente, a idia de certificao aplicvel a todas as indstrias. Os princpios da certificao na indstria farmacutica incluem: cumprimento de polticas e legislao que assegurem a confiana dos pacientes e do pblico em seus medicamentos; pesquisas cientificamente embasadas, ticas e seguras para os sujeitos de pesquisa; determinao do impacto do processo industrial na segurana de um medicamento, para o paciente e o ambiente (isto inclui adeso aos princpios de conservao e proteo do ambiente e de reciclagem de recursos); capacitao e educao de pessoal e pacientes para o uso otimisado de medicamentos. ..........................................................................................................................................................................
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Modificado de: Gibson B, Product Stewardship in the Chemical Industry. ATSE Focus 1997 (98): http://www.atse.org.au/index.php?sectionid=372

32 A Farmacovigilncia na sade internacional

armazenamento e transporte de medicamentos, de modo que se assegure a qualidade no momento em que forem usados por pacientes; descarte seguro de resduos, matrias-primas e restos do produto e sua embalagem (por exemplo, injees, agentes quimioteraputicos); uso racional e apropriado de medicamentos por pacientes e profissionais da sade, exigncia de informaes bem embasadas sobre o medicamento, boas informaes sobre o produto (insero de ficha tcnica na embalagem), com incluso de informaes sobre benefcios, danos, eficcia e risco, e como o pacote total de informaes pode ser comunicado de forma mais eficaz; asseguramento de que as vendas e a comercializao observam os mais altos padres ticos que inspiraro confiana e confiabilidade pblicas.

A adoo da idia de certificao teria implicaes importantes para as atividades dos fabricantes farmacuticos. Muitos j adotaram parcialmente os princpios, mas ainda resta muito a ser feito antes que se possa dizer que a indstria concorda com esses padres e os cumpre totalmente. Os padres no podem ser alcanados somente pela indstria. Uma legislao bem fundamentada, uma autoridade regulatria nacional de medicamentos competente e prescritores e consumidores informados so necessrios para que a idia de certificao seja bem sucedida.

Protegendo a confidencialidade do paciente


Quando os pacientes recebem a prescrio de medicamentos para preveno ou cura de doenas, eles tm o direito, do qual deveriam ser informados, de decidir se aceitam ou no o que lhes oferecido. Eles tambm tm direito a confidencialidade. Os mdicos tm o dever de proteger tal direito e utilizar as informaes sobre o tratamento somente em relao ao cuidado daquele paciente, a menos que eles tenham, anteriormente, permisso expressa, na forma de consentimento escrito. Esses direitos e deveres no so absolutos. Em alguns casos prevalece a necessidade de proteo sade pblica sobre a proteo da confidencialidade individual do paciente. As exigncias da sade pblica, como a notificao obrigatria de certas doenas, podem justificar a divulgao das informaes do paciente. Mas mesmo quando tal divulgao pertinente devido s necessidades da sade pblica, permanece como responsabilidade do profissional da sade proteger a confidencialidade do paciente o mximo possvel. Na maioria dos pases, legislaes no exigem que as RAMs sejam notificadas, e, nessas circunstncias, os centros nacionais no tm a proteo legal disponvel, em que h sistemas obrigatrios de notificao. essencial que os profissionais da sade obtenham o consentimento do paciente quando sua identidade for divulgada num formulrio de RAM ou em um estudo de vigilncia de medicamentos. Afinal, do interesse do paciente que os profissionais da sade tenham acesso a boas informaes de outros pacientes que foram expostos ao medicamento. S por meio do incentivo de notificaes, as agncias regulatrias e os fabricantes podero ser levados a assumir responsabilidade pela segurana, eficcia e qualidade dos medicamentos que eles aprovaram ou comercializaram para consumo pblico. Os centros nacionais tm de manter elevados padres de proteo dos dados quando forem recebidas informaes de pacientes que no tiverem dado seu consentimento por escrito. Os pacientes tambm devem ser auxiliados a entender que a informao que eles fornecem provavelmente contribuir para a compreenso internacional da segurana de um medicamento (78).
A Farmacovigilncia na sade internacional 33

Resposta internacional s questes relativas segurana de medicamentos


Determinadas questes de segurana provavelmente tm impacto global com graves conseqncias para a sade pblica. Quando isso acontece, h necessidade de coesa resposta e avaliao intencional (79). Tal sistema precisa ser apoiado pelos pases-membros. Seus termos de referncia devem estar bastante claros e acordados de forma geral. preciso ter acesso a todos os dados relativos ao produto em considerao, mesmo das informaes do produto que estejam protegidas por leis de sigilo e registros de casos de pacientes, quando necessrio. A comercializao agressiva de medicamentos novos por empresas farmacuticas e a conseqente rpida exposio a eles de um grande nmero de pacientes num curto perodo de tempo corrobora a necessidade da elaborao de um sistema global de avaliao de questes de segurana de medicamentos. A OMS apoiou a criao de um comit acessor independente de consultores, formada por amplo espectro de disciplinas mdicas que incluem farmacologistas clnicos, reguladores, cientistas e epidemiologistas. A funo desse comit ser aconselhar a OMS em assuntos de segurana relativos a medicamentos, incluindo-se seu Centro Colaborador para Monitorizao Internacional de Medicamentos (the UMC), e, por intermdio dele, orientar os estados-membros da OMS.

34 A Farmacovigilncia na sade internacional

CAPTULO 7

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CONCLUSO E CONSIDERAES PARA O FUTURO

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Para todos os medicamentos, h relao entre os benefcios e o potencial para danos. Para minimizar os danos, necessrio que medicamentos de boa qualidade, segurana e eficcia sejam usados racionalmente, e que as expectativas e preocupaes do paciente sejam levadas em conta quando decises teraputicas so tomadas. Alcanar isso servir sade pblica e alimentar o senso de confiana em pacientes nos medicamentos que utilizam, que se estenderia para confiana no servio de sade em geral. A disciplina da farmacovigilncia desenvolveu-se consideravelmente, desde o relatrio tcnico da OMS, em 1972, e permanece como disciplina clnica e cientfica dinmica. Tem sido essencial para se enfrentarem os desafios da crescente gama e potncia dos medicamentos (vacinas inclusive), que carregam consigo um inevitvel e, s vezes, imprevisvel potencial para dano. Porm o risco de danos menor quando os medicamentos so usados por profissionais da sade informados e por pacientes que, por si mesmos, entendem e compartilham a responsabilidade por seus medicamentos. Quando efeitos adversos e toxicidade aparecem em particular quando previamente desconhecidos em associao com o medicamento essencial que eles sejam analisados e comunicados efetivamente a uma audincia que tenha o conhecimento para interpretar a informao. Esse o papel da farmacovigilncia. Muito j foi alcanado. Mas muito mais necessrio para a integrao da disciplina com a prtica clnica e a polticas pblicas. O que se segue um resumo de alguns dos graves desafios a serem enfrentados pelos programas de farmacovigilncia nos prximos dez anos, descrevendo as possveis implicaes de tais tendncias na evoluo da cincia. Os principais desafios so: 1) Globalizao. A globalizao da distribuio de medicamentos e a crescente exposio de grandes populaes a grandes volumes de medicamentos. Isso inclui novas substncias qumicas utilizadas para alvio sintomtico e modificao de estilo de vida bem como medicamentos usados em pases em desenvolvimento para restringir a prevalncia de doenas pandmicas como HIV/AIDS, malria e tuberculose. O uso de medicamentos em escala to grande, num perodo curto de tempo, exige um padro melhor e mais eficiente de farmacovigilncia internacional. 2) Vendas e informaes pela Internet. A Internet, alm dos seus muitos benefcios, facilitou a venda descontrolada de medicamentos (incluindo-se os medicamentos fitoterpicos e tradicionais) alm das fronteiras nacionais. Informaes sobre medicamentos de todas as formas e com graus de preciso variados so distribudas internacionalmente por esse meio. Tais informaes cobrem: medicamentos de venda sob prescrio mdica, medicamentos sem registro, substncias de controle especial, medicamentos tradicionais e fitoterpicos de segurana, eficcia e qualidade questionveis. As decises no campo regulatrio sobre segurana de medicamentos, tomadas nos pases

Concluso e consideraes para o futuro 35

mais distantes, esto disponveis ao pblico internacional, ao mesmo tempo em que so disponibilizadas s autoridades nacionais regulatrias de medicamentos. A comercializao agressiva pela Internet por parte dos fabricantes e distribuidores resulta, em geral, num uso excessivo e, provavelmente, irracional dos medicamentos. Todas essas mudanas no uso de medicamentos possivelmente acarretam conseqncias importantes para a segurana e sade pblica. 3) Ampliao do interesse com a segurana. O escopo da farmacovigilncia continua a se ampliar medida que a variedade de medicamentos cresce. H a percepo de que a segurana de medicamentos maior do que a monitorizao, identificao e avaliao de RAMs que ocorrem sob condies claramente definidas e dentro de uma gama de doses especficas. Na verdade, ela est intimamente ligada aos padres de consumo e uso de medicamentos na sociedade. Problemas resultantes de: uso irracional de medicamentos; superdoses; polifarmcia e interaes; uso crescente de medicamentos tradicionais e fitoterpicos com outros medicamentos; venda ilegal de medicamentos e drogas de abuso pela Internet; prticas crescentes de automedicao; medicamentos de baixa qualidade; erros de medicao; perda de eficcia, esto todos dentro do domnio da farmacovigilncia. Os sistemas atuais precisam evoluir, a fim de lidar adequadamente com esse amplo espectro. Um outro aspecto desse escopo ampliado a falta de limites claros entre: produtos derivados do sangue; produtos biolgicos; produtos para a sade; cosmticos; aditivos de alimentos; vacinas. 4) Sade pblica versus crescimento econmico da indstria farmacutica. Pode haver problemas e, s vezes, interesses contraditrios no mbito da indstria farmacutica, quando se trata das preocupaes da sade pblica, oriundas das questes de segurana de medicamentos. A indstria precisa superar as falhas na monitorizao da segurana durante as pesquisas clnicas(80) e na vigilncia ps-comercializao(81). Os fabricantes devem adotar uma abordagem pr-ativa em relao segurana dos medicamentos, em vez de se manterem em tticas defensivas. Isso exige um elevado padro de certificao do produto e o reconhecimento da responsabilidade com a sade pblica e ambiental. 5) Monitorizao de determinados produtos. O setor de medicamentos genricos da indstria farmacutica no reconheceu completamente sua responsabilidade pela monitorizao contnua da segurana de seus produtos em todo o mundo. H a convico errnea de que medicamentoss genricos so inerentemente seguros, at mesmo quando interagirem com outros medicamentos. O setor de genrico o maior fornecedor dos medicamentos essenciais.
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6) Pases emergentes e em desenvolvimento. Fora dos pases da OECD (Organizao para a Cooperao Econmica e Desenvolvimento Organisation for Economic Co-operation and Development), a indstria farmacutica no tem-se comprometido com as atividades da farmacovigilncia, particularmente com as questes de segurana de medicamentos, em que se envolvem medicamentos usados em comunidades com sistemas sobrecarregados de assistncia sade, padres diferentes de consumo e uso de medicamentos e condies co-mrbidas diferentes. Outros problemas a serem tratados incluem: prticas potencialmente inseguras e irracionais de doao de medicamentos; ampla fabricao e venda de medicamentos falsificados e de baixa qualidade. 7) Atitudes e percepes quanto aos benefcios e danos. Essas tendncias tm mudado dramaticamente o modo como os medicamentos so usados pela sociedade. Profissionais da sade, pacientes e o pblico tm reagido de formas diferentes a essas tendncias de mudana, como foi descrito nos captulos anteriores. Sua percepo dos benefcios e danos e o grau aceitvel de riscos para medicamentos diante desse desenvolvimento rpido no foram considerados de modo significativo. Os danos causados por medicamentos tm-se mostrado significativos. A morbidade e a mortalidade causadas por doenas induzidas por medicamentos s recentemente esto sendo reconhecidas como um item importante na agenda de trabalho de sade pblica em pases desenvolvidos e em desenvolvimento. 8) Resultados e impacto. Juntamente com a conscientizao pblica crescente sobre a segurana de medicamentos, a ateno pblica est cada vez mais focada no desempenho das profisses, indstrias e reguladores ligados sade. A responsabilidade crescente deve conduzir a mais pesquisas sobre a efetividade da farmacovigilncia e seu papel no aprimoramento da percepo pblica. Um foco principal deve ser munir os profissionais da sade e os prprios pacientes de informaes teis, que melhorem a terapia individual, ajudem o diagnstico e o gerenciamento de doenas induzidas por medicamentos e que conduzam, de forma geral, reduo das doenas iatrognicas. Os sistemas atuais de farmacovigilncia precisam ser revistos e mais desenvolvidos ante esses importantes desafios futuros. O que se segue resume algumas das reas prioritrias que precisam ser trabalhadas em esfera nacional ou internacional.

Identificao de RAMs
1) Aprimorar a identificao e preciso diagnstico de RAMs por parte dos profissionais da sade e pacientes. 2) Incentivar a vigilncia ativa de questes especficas da segurana de medicamentos, por meio de mtodos epidemiolgicos como estudos de caso-controle, conexo de registros entre diferentes bases de dados e estudos epidemiolgicos. 3) Considerar atividades especiais e conhecimentos necessrios para a identificao de questes de segurana relacionadas a vacinas, produtos biolgicos, medicamentos veterinrios, medicamentos fitoterpicos, produtos de biotecnologia e medicamentos investigacionais. 4) Melhorar os sistemas de identificao de sinais, facilitando a rpida disponibilizao de dados de RAMs que podem ter relevncia internacional. 5) Rever as definies dos termos usados no campo da farmacovigilncia, incluindo as definies de RAMs especficas, para assegurar a confiabilidade e compreenso universal dos dados obtidos por meio dos sistemas de notificao de RAMs. 6) Desenvolver e implementar sistemas de identificao de RAMs que possam beneficiar populaes com acesso restrito assistncia sade.
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Avaliao de RAMs
7) Maior desenvolvimento de sistemas automatizados de identificao de sinais usados em programas de monitorizao espontnea. 8) Aprimorar a avaliao de questes de segurana de medicamentos que so de relevncia internacional. 9) Incentivar colaborao, tanto em mbito local como internacional, que possibilite aos pases avaliar e responder adequadamente s crises de segurana de medicamentos. 10) Considerar mtodos pelos quais as informaes sobre os padres locais de consumo e uso de medicamentos possam ser integradas com informaes da farmacovigilncia durante a avaliao de benefcios e danos em mbito nacional.

Preveno
11) Melhorar o acesso a informaes seguras e imparciais sobre medicamentos em todos as esferas da assistncia sade. 12) Melhorar o acesso a medicamentos mais seguros e efetivos para prevalentes doenas negligenciadas em pases em desenvolvimento. 13) Encorajar a conscientizao sobre segurana e uso racional de medicamentos entre os profissionais da sade e o pblico. 14) Integrar as atividades da farmacovigilncia com as polticas nacionais de medicamentos e as atividades que elas originam (por exemplo, protocolos clnicos padro, listas de medicamentoss essenciais etc.). 15) Incorporar com mais vigor os princpios da farmacovigilncia na prtica clnica e nos cursos de graduao em medicina. 16) Encorajar os princpios de certificao de produtos entre os vrios parceiros no mbito da assistncia sade. 17) Aprimorar a regulao e a farmacovigilncia de medicamentos tradicionais e fitoterpicos. 18) Desenvolver sistemas que avaliem o impacto de aes preventivas, executadas em resposta aos problemas de segurana de medicamentos.

Comunicao
19) Melhorar a comunicao e a colaborao entre parceiros-chave da farmacovigilncia, tanto local quanto internacionalmente. 20) Encorajar os princpios de boas prticas de comunicao em farmacovigilncia e a regulao de medicamentos e produzir, em conjunto, recursos e conhecimentos para tal. Solues diferentes sero, provavelmente, desenvolvidas em pases e regies diferentes, e a experincia deve ser compartilhada. 21) Desenvolver melhor compreenso dos pacientes, suas expectativas sobre os medicamentos e sua percepo de risco associado ao uso de medicamentos, para facilitar os programas que informaro melhor o pblico a respeito dos benefcios e danos associados a medicamentos. 22) Desenvolver relaes contnuas e ativas com a mdia para facilitar a comunicao efetiva e precisa de informaes sobre medicamentos ao pblico. 23) Encorajar a harmonizao de atividades regulatrias e de farmacovigilncia de medicamentos por meio da incorporao mais ampla da comunidade internacional no desenvolvimento de polticas de harmonizao.

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Resultados e impacto
24) Conduzir pesquisas contnuas para avaliar a relao custo-efetividade dos sistemas contemporneos de farmacovigilncia na contribuio com o bem-estar do paciente e sade pblica. 25) Considerar a sensibilidade e especificidade da atual identificao de sinais e mtodos de avaliao e at que ponto os sistemas contemporneos de farmacovigilncia tm tido xito na identificao e preveno de tragdias potenciais, ao mesmo tempo em que evitam a retirada prematura de medicamentos seguros e teis do mercado. Usar medicamentos e prescrev-los est entre as atividades mais comuns das pessoas que no se sentem bem e aqueles que se importam com elas. Faz sentido que esses medicamentos sejam mantidos sob vigilncia em padres de exigncia iguais aos medicamentos em desenvolvimento e sob avaliao, e que os hbitos de prescrio, extenso do uso racional e seu custo-efetivo sejam revistos. A responsabilidade pela abordagem holstica da segurana de medicamentos adotada na cincia e prtica da farmacovigilncia, como reflete esta publicao, tem de ser compartilhada se se quiser alcanar a prtica ideal. Os cientistas, clnicos gerais, empresas farmacuticas, pesquisadores de medicamentos, reguladores, responsveis por polticas pblicas, pacientes e o pblico em geral, todos tm seus prprios papis complementares a desempenhar no alcance do que se pretenda. Entre as questes importantes, esto a informao, o compartilhamento da informao e a comunicao mais ampla. Precisamos de desenvolvimento dinmico e continuado da prtica profissional moderna. Devemos reconhecer que as solues para os desafios viro dos indivduos e instituies ao redor do mundo, inspirados e comprometidos, com viso aprimorada da sade pblica e da segurana do paciente. Mais importante nessa empreitada a necessidade de novo esprito de partilha de informaes e inteligncia em sintonia com a viso e as aspiraes da Declarao de rice.

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GLOSSRIO

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Alerta de Medicamento: a ao de notificar, a uma audincia maior que a dos detentores iniciais da informao, uma suspeita de associao entre um medicamento e uma reao adversa. Observe que o termo usado em contextos diferentes. Por exemplo, um alerta pode ser de um fabricante para um regulador ou de um regulador para o pblico. Avaliao do risco: o processo complexo de determinar o significado ou valor dos perigos identificados e estimar os riscos para aqueles interessados ou afetados pelo processo. Bayesian confidence propagation neural network (BCPNN): sistema computacional que imita a rede de neurnios cerebrais (rede neural) e usa uma lgica que determina a desproporcionalidade das relaes entre quaisquer dos itens da base de dados, incluindo-se itens complexos, comparados com uma linha de base de itens remanecentes ou selecionados. As mudanas na desproporcionalidade podem ser monitoradas medida que novos dados sejam acrescentados ou padres diferentes de itens sejam selecionados. Benefcio: ganho estimado para um indivduo ou uma populao. Ver tambm: Efetividade/risco; benefcio/dano. Benefcio/dano: benefcio e dano so as experincias qualitativas subjetivas, positivas e negativas, dos pacientes. Elas, normalmente, no so avaliadas, exceto nos estudos modernos de qualidade de vida ou em notificaes de casos. Pode-se tambm considerar benefcio e dano no plano da sociedade, porm devem-se incluir efetividade e risco relativos, o impacto de todos os resultados na sociedade e a anlise de custo. Centro Nacional de Farmacovigilncia: centro nico, reconhecido pelo Governo (ou sistema integrado) de um pas, com conhecimento clnico e cientfico para coletar, ordenar, analisar e orientar toda a informao relacionada segurana de medicamentos. Certificao de produto: processo demonstrvel, pelo qual uma empresa pode identificar e gerenciar sua segurana, sade e desempenho ambiental no que se aplica ao desenvolvimento, fabricao, comercializao, uso e descarte de seus produtos (embalagem inclusive). Comit de tica: organismo independente (conselho de reviso ou comit institucional, regional ou nacional), composto de profissionais da sade e membros de outras reas, cujas responsabilidades so proteger a segurana, integridade e direitos humanos dos sujeitos participantes numa determinada pesquisa clnica e cuidar das questes ticas gerais da pesquisa, promovendo, assim, a confiana pblica. Os comits de tica devem ser constitudos e funcionar de forma que suas tarefas possam ser executadas livres de parcialidades e de qualquer influncia daqueles que conduzem a pesquisa. Conexo de registros entre diferentes bases de dados (record linkage): mtodo de agrupar informaes contidas em dois ou mais registros. Por exemplo, em diferentes grupos de proturios mdicos e registros oficiais, como certides de nascimento e bito. Isso possibilita relacionar eventos de sade significativos que estejam distantes um do outro no tempo e no espao. Conferncia International sobre Harmonizao (ICH): a Conferncia Internacional sobre Harmonizao de Exigncias Tcnicas para o Registro de Medicamentos para Uso Humano um projeto que rene as autoridades regulatrias da Europa, do Japo
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e dos Estados Unidos e especialistas da indstria farmacutica das trs regies para discutir aspectos cientficos e tcnicos do registro de produtos. Efeito colateral: qualquer efeito no-intencional de um produto farmacutico, que ocorre em doses normalmente utilizadas por um paciente, relacionadas s propriedades farmacolgicas do medicamento. Efetividade/risco: a relao entre a taxa de efetividade de um medicamento e o risco de dano uma avaliao quantitativa do mrito de um medicamento, utilizada em prticas clnicas rotineiras. Informaes comparativas entre terapias so extremamente teis. Elas so mais teis que as previses de eficcia e predio de risco das informaes pr-comercializao, que esto limitadas e se baseiam em sujeitos de pesquisa selecionados. Estudo Caso-controle: estudo que identifica um grupo de pessoas que apresentam o efeito no-intencional de um medicamento de interesse e um grupo de pessoas apropriado para comparao, sem o efeito no-intencional. A relao de um medicamento com um evento do medicamento examinada, comparando-se os grupos que exibem ou no o evento do medicamento com respeito freqncia da presena do medicamento. Evento adverso/Experincia adversa: qualquer ocorrncia mdica desfavorvel, que pode ocorrer durante o tratamento com um medicamento, mas que no possui, necessariamente, relao causal com esse tratamento. Farmacoepidemiologia: estudo do uso e dos efeitos de medicamentos em um grande nmero de pessoas. Farmacovigilncia: cincia e atividades relativas identificao, avaliao, compreenso e preveno de efeitos adversos ou qualquer outro problema relacionado a medicamentos. Gerenciamento de risco: a tomada de decises relativas aos riscos ou a ao para reduzir as conseqncias ou probabilidade de ocorrncia. Frmaco: qualquer substncia em um produto farmacutico que usada para modificar ou explorar os sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos em benefcio do receptor. O termo medicamento usado num sentido mais amplo, para incluir o produto formulado e registrado como um todo, at mesmo a apresentao, a embalagem e as informaes que o acompanham. Medicamento falsificado: medicamento que tem sea rotulagem deliberada e fraudulentamente adulterada com respeito sua identidade, e/ou contedo, e/ou fonte. Medicamento fitoterpico: inclui plantas, insumos fitoterpicos, preparaes fitoterpicas e produtos fitoterpicos finalizados. Medicamento Genrico: o termo medicamento genrico tem significado ligeiramente diferente em cada pas. Os medicamentos genricos podem ser comercializados com denominao genrica ou com novo nome de marca. Em geral, h a inteno de que eles sejam intercambiveis com o produto original, e normalmente so fabricados sem licena da empresa detentora de registro do medicamento de referncia e comercializados depois que a patente ou outros direitos de exclusividade expiram. Medicina complementar/alternativa: esses termos so utilizados de forma equivalente ao termo medicina tradicional em alguns pases. Eles se referem a um amplo conjunto
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de prticas de assistncia sade que no fazem parte da tradio daquele pas e no esto integradas ao sistema de sade dominante. Em geral, elas no foram testadas em indicaes clnicas especficas por uma disciplina cientfica objetiva. Medicina tradicional: a soma total do conhecimento, habilidades e prticas, baseada nas teorias, convices e experincias locais de diferentes culturas, explicveis ou no, usadas na manuteno da sade bem como na preveno, no diagnstico, aprimoramento ou tratamento de doenas fsicas e mentais. Os termos medicina complementar, medicina alternativa e medicina no-convencional so usados de forma equivalente ao termo medicamento tradicional em alguns pases. Monitorizao de eventos relacionados prescrio (Prescription Event Monitoring PEM): sistema criado para monitorar eventos adversos a medicamentos numa populao. Os prescritores so requisitados a informar todos os eventos, independentemente do fato de serem eventos adversos suspeitos, que ocorram com pacientes identificados, que estejam recebendo um determinado medicamento. Notificao espontnea: sistema em que notificaes de casos de eventos adversos a medicamentos so submetidas espontaneamente pelos profissionais da sade e empresas farmacuticas autoridade regulatria nacional. Perda de eficcia: falha inesperada de um medicamento em produzir o efeito planejado como determinado por investigao cientfica prvia. Pesquisa clnica: estudo sistemtico sobre medicamentos em sujeitos humanos (pacientes e outros voluntrios), com a finalidade de descobrir ou verificar seus efeitos e/ou identificar qualquer reao adversa ao produto sob investigao, e/ou estudar a absoro, distribuio, metabolismo e excreo dos produtos com o objetivo de averiguar sua eficcia e segurana. As pesquisas clnicas so, geralmente, classificadas em fases de I a IV. As pesquisas da fase IV so os estudos executados aps a comercializao do medicamento. Elas so desenvolvidas com base nas caractersticas do produto para o qual a autorizao de comercializao foi concedida e normalmente esto na forma de vigilncia ps-comercializao. Produtos biolgicos: medicamento preparado a partir de material biolgico humano, animal ou de origem microbiolgica (como derivados do sangue, vacinas, insulina). Reao adversa: reao a um medicamento que nociva e no-intencional e que ocorre nas doses normalmente usadas no homem para profilaxia, diagnstico, terapia da doena ou para a modificao de funes fisiolgicas. Reao adversa inesperada: uma reao adversa cuja natureza ou severidade no so coerentes com as informaes constantes na bula do medicamento ou no processo do registro sanitrio no pas, ou que seja inesperada de acordo com as caractersticas do medicamento. Sinal: informao notificada sobre possvel relao causal entre um evento adverso e um medicamento, sendo que tal relao desconhecida ou foi documentada previamente, de forma incompleta. Normalmente, mais de uma nica notificao necessria para gerar um sinal, dependendo da gravidade do evento e da qualidade da informao. Sistema ativo de vigilncia: a coleta de informaes sobre a segurana de um caso como um processo contnuo e pr-organizado.

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REFERNCIAS
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9 788587 943316