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INTOXICAES EXGENAS AGUDAS POR

CARBAMATOS, ORGANOFOSFORADOS, COMPOSTOS BIPIRIDLICOS E PIRETRIDES

Coordenador Dr. Luiz Querino de Arajo Caldas

Elaborado pelo: Centro de Controle de Intoxicaes de Niteri - RJ Coordenador: Dr. Luiz Querino de Arajo Caldas - Mdico Doutor em Toxicologia, Professor da Faculdade de Medicina da UFF

Subcoordenador: Dra. Llia Ribeiro Guerra - Mdica Pediatra - Especialista em Toxicologia Mdicas: Colaboradores: Dra. Ana Claudia Lopes de Moraes - Especialista em M. do Trabalho Dra. Sandra Regina Alves Rocha -Especialista em M. do Trabalho Dr. Alfredo Fortes Unes - Mdico Especialista em M. do Trabalho Dr. Aluisio Franklin de Araujo Caldas - Mdico Veterinrio Dr. Antonio Filipe Braga Fonseca - Mdico Veterinrio Dra. Isabelli de Oliveira Martins - Mdica Verso 2000 CENTRO DE CONTROLE DE INTOXICAES HOSPITAL UNIVERSITRIO ANTNIO PEDRO UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE Rua Marqus do Paran, 303 - Centro - Niteri - RJ Telefone: (021) 717-0521 (021) 717-0148 (021) 620-2828 R.218 email: ccilqac@vm.uff.br http://www.uff.br/ccin/

SUMRIO
I - CARBAMATOS
E

ORGANOFOSFORADOS

1 - Introduo ............................................................................................5 1.1 - Carbamatos e Organofosforados disponveis no mercado ............................6 1.2 - Toxicidade oral e ingesto diria aceitvel (IDA) de alguns produtos base de Carbamatos e Organofosforados....................................................................7 1.2 - Emprego .......................................................................................................9 2 - Toxicocintica........................................................................................9 2.1 - Absoro e Distribuio ................................................................................9 2.1.1 - Organofosforados e Carbamatos ......................................................9 2.2 - Biotransformao........................................................................................10 2.2.1 - Organofosforados ..........................................................................10 2.2.2 - Carbamatos ...................................................................................10 2.3 - Biotransformao........................................................................................11 2.3.1 - Organofosforados .........................................................................11 2.3.1.1 - Oxidaes Bioqumicas ..................................................11 2.3.1.2 - Clivagem Hidroltica......................................................11 2.3.1.3 - Reduo .........................................................................11 2.3.2 - Carbamatos ..................................................................................11 2.3.2.1 - Hidrlise........................................................................11 2.3.2.2 - Hidroxilao do Grupamento Metil...............................11 2.3.2.3 - Hidroxilao do Anel Aromtico....................................12 2.3.2.4 - N - Demetilao ............................................................12 2.3.2.5 - Conjugao com o UDPGA e PAPS..............................12 2.4 - Eliminao..................................................................................................12 2.4.1 - Organofosforados e Carbamatos ...................................................12

2.5 - Toxicidade e Mecanismo de Ao Txica ....................................................12 2.6 - Manifestaes Clnicas ................................................................................14 2.6.1 - Intoxicao Aguda .........................................................................14 2.7 - Manifestaes Tardias..................................................................................17 2.7.1 - Sindrome Intermediria.................................................................17 2.7.2 - Neuropatia Tardia..........................................................................18 3 - Exames Laboratoriais..........................................................................19 3.1 - Gerais .........................................................................................................19 3.2 - Especficos ..................................................................................................19 4 - Tratamento .........................................................................................21 4.1 - Medidas Gerais ...........................................................................................21 4.2 - Medidas Especficas ....................................................................................22 4.2.1 - Atropinizao.................................................................................22 4.2.2 - Oximas (Contrathion) ...................................................................23 4.3 - Outros Procedimentos ................................................................................23 5 - Consideraes Finais sobre as Sndromes Colinrgicas e Tardias ..........24 5.1 - Intoxicao Agudas pelos AntiChE .............................................................24 5.2 - Efeitos Tardios (Subagudos) dos Carbamatos e OF.....................................25

II - COMPOSTOS BIPIRIDLICOS (PARAQUAT, DIQUAT, MOFAMAQUAT, ETC)


1 - Introduo ..........................................................................................27 1.1 - Emprego .....................................................................................................27 2 - Toxicocintica......................................................................................28 2.1 - Absoro .....................................................................................................28 2.2 - Distribuio ................................................................................................28 2.3 - Biotransformao........................................................................................28 2.4 - Eliminao..................................................................................................28 3 - Toxicidade e Mecanismo de Ao........................................................28 4 - Manifestaes Clnicas ........................................................................29 4.1 - Intoxicao Aguda ......................................................................................29 4.1.1 - Aes Locais ..................................................................................29 4.1.2 - Aes Sistmicas ............................................................................30
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5 - Exames Laboratoriais..........................................................................30 6 - Tratamento .........................................................................................31 6.1 - Medidas Gerais ...........................................................................................31 6.1.1 - Descontaminao Pr-hospitalar de Alerta (Equipe de Sade ou Leigo)........................................................................................................32 6.1.2 - Descontaminao Hospitalar .........................................................33

III - PIRETRIDES
1 - Introduo ..........................................................................................35 2 - Emprego.............................................................................................37 3 - Toxicidade ..........................................................................................37 4 - Mecanismo de Ao............................................................................37 5 - Manifestaes Clnicas ........................................................................37 6 - Exames Laboratoriais..........................................................................38 7 - Tratamento .........................................................................................38 8 - Prognstico.........................................................................................38

IV - BIBLIOGRAFIA ...............................................................................39

I - CARBAMATOS E ORGANOFOSFORADOS

1 - Introduo
A intoxicao exgena aguda por inseticidas carbamatos e organofosforados tem sido um problema frequente nos servios de emergncia dos grandes hospitais, seja por ingesto acidental em crianas ou por tentativa de suicdio. No Estado do Rio de Janeiro, principalmente no Grande Rio, h um importante problema de sade pblica relacionado a esses inseticidas, a utilizao irregular de carbamatos e organofosforados como raticida (principalmente o carbamato Aldicarb, classificado como extremamente txico), e comercializado ilegalmente com os nomes de Chumbinho e Japan, entre outros. Tais intoxicaes tem causado inmeros bitos no Rio de Janeiro. Algumas consideraes histricas relevantes sobre esses compostos podem ser vistas no Quadro I.
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Quadro I - Consideraes Histricas


1854 - TEPP (etilfosfato) 1903 - Inseticidas Organofosforados (OF) 1933 - steres do cido Carbmico (Fungicidas) 1937 - Compostos G - contendo P ou CN (Sarin,Soman) 1952 - Compostos V - contendo S (VX, VE) 1953 - Inseticidas Carbamatos (C) 1955 - Oximas na Intoxicao por OF 1964 - Uso clnico de Oximas 1986 - Restrio e/ou Proibio de OF e C (pela ONU)

1.1 - Carbamatos e Organofosforados disponveis no mercado a) Carbamatos


Nome Genrico Nome Comercial Aldicarb ...........................................Temik Aminocarb .......................................Metacil Carbaril............................................Sevin Carbofuran ......................................Furadan Landrin............................................Landrin Metacalmato ....................................Bux Metiocarb ........................................Mesurol Mexacarbato ....................................Zectran Propoxur..........................................Unden

b) Organofosforados
Nome Genrico Nome Comercial Acefato.............................................Ortran, Orthene Acetion ............................................Acethion Cianofos ..........................................Cyanox Clortion...........................................Chlorthion Crufomato .......................................Ruelene Fenitrothion.....................................Sumithion Formotion........................................Aflix
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Fostex ..............................................Phostex Iodofenfos........................................Alfacron Malation ..........................................Cythion, Malatol Menazon..........................................Sayfos Merfos .............................................Folex Metamidofos....................................Tamaron, Filitox, Monitor Ronel ...............................................Ectoral Temefs ...........................................Abate Tetraclorvinfos .................................Gardona Tiopirofosfato de Propila ................. Tribufon ..........................................Butonate Triclorfon.........................................Neguvon

1.2 - Toxicidade oral e ingesto diria aceitvel (IDA) de alguns produtos base de Carbamatos e Organofosforados a) Carbamatos - DL50 em ratos e (IDA) em mg/Kg/dia
Aldicarb Aminocarb Carbofuran Mecarban Carbaril Metiocarb Propoxur Fenotiocarb Metomil 0,93 50 8 36 300 100 95 1150 9940 (0,012) (0,001)

b) Organofosforados - DL50 em ratos e (IDA) em mg/Kg/dia


Azinfs Demeton Leptofs Paration-M Diclorvs Metamidofs Diazinon 16 2,5 50 14 56 30 300 (0,005) (0,0003) (suspensa) (0,02) (0,004) (0,004) (0,002)
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Fenitrotion Acefato Malation

503 945 2100

(0,005) (0,03) (0,02)

c) Organofosforados cuja DL50 em ratos menor que 20 mg/Kg de peso corporal


Nome Genrico Nome Comercial Amiton ............................................Citram Carbofenotion .................................Trithion Ciantoato.........................................Tartan Coroxon ..........................................Coroxon Dialifor ............................................Torak Dimefox...........................................Terra-Systam Dioxation.........................................Delnav Disulfoton .......................................Disyston EPN.................................................EPN Etil Azinfos ......................................Gusathion-A Etion................................................Nialate Fenamifos ........................................Nemacur Fensulfotion.....................................Dasanit Fonofos............................................Dyfonate Forato ..............................................Thimet Fosfamidon ......................................Dimecron Fosfolan ...........................................Cyolate Menvinfos........................................Phosfrin Metil oxidemeton ............................Metasystox-R Metil-Azinfos ...................................Gusathion Oxidissulfoton .................................Disyston-S Paration metlico ...........................Folidol Protoato ...........................................Fostion Sulfotep ...........................................Bladafum Tionazin ..........................................Nemafos
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1.2 - Emprego
Tais produtos so utilizados como medicamentos e inseticidas fitossanitrios, nematicidas, larvicidas e acaricidas sistmicos ou como zoossanitrios, no campo ou no lar, conforme pode ser observado no Quadro II abaixo, sendo responsveis por intoxicaes humanas e em animais domsticos. O Aldicarb, puro ou misturado com outros carbamatos e/ou organofosforados vem sendo comercializado ilegalmente como raticida, com o nome vulgar de CHUMBINHO. O produto ilcito, por vezes, contm ainda materiais esprios, como plvora, semente (alpiste), raticidas cumarnicos, areia, entre outros.

Quadro II - Utilizao dos Organofosforados e Carbamatos


Medicina Miastenia Gravis Doena de Alzheimer Reteno Urinria Descurarizao Esquistossomose Agricultura Inseticidas Nematicidas Herbicidas Guerra Qumica

2. Toxicocintica
2.1 - Absoro e Distribuio 2.1.1. Organofosforados e Carbamatos
Os organofosforados, dependendo de sua solubilidade nos tecidos, vo desenvolver mais prontamente ou tardiamente os sinais clnicos da intoxicao. Assim, por exemplo, por inalao de vapores do produto no ambiente os primeiros sintomas aparecem em poucos minutos, enquanto que pela ingesto oral ou exposio drmica pode haver um aparecimento tardio dos sintomas. Se ocorrer uma exposio cutnea localizada, o efeito tende a se restringir a rea exposta, sendo a reao exacerbada se houver leso cutnea ou dermatite. Exemplo: sudorese intensa e miofasciculaes localizadas no membro afetado; viso borrada e miose do olho exposto; ou sibilncia e tosse no caso de exposio pulmonar de pequenas quantidades. A absoro prolongada e insidiosa destas substncias OF pode determinar a agudizao da resposta doses baixas do produto.
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No caso de carbamatos, a exposio drmica torna-se crtica quando o organismo se encontra em temperatura ambiente elevada. Experimentalmente, quantidades apreciveis de alguns carbamatos e seus metablitos tem sido encontradas no leite de mes a eles expostas. Assim como, pode-se esperar a presena de resduos de carbamatos em produtos comestveis, quando estes forem aplicados como inseticidas em hortifrutigranjeiros. Os inseticidas organofosforados e carbamatos so absorvidos pelo organismo, pelas vias oral, respiratria e cutnea. A absoro por via oral ocorre nas intoxicaes agudas acidentais, nas tentativas de suicdio, sendo, portanto, a principal via implicada nos casos atendidos nos servios de emergncia. A via drmica contudo, a via mais comum de intoxicaes ocupacionais, seguida da via respiratria.

2.2 - Biotransformao 2.2.1. Organofosforados


Aps absorvidos, os organofosforados e seus produtos de biotransformao so rapidamente distribudos por todos os tecidos. Os compostos mais lipoflicos podem alcanar concentraes significativas no tecido nervoso, e/ou outros tecidos ricos em lipdios. As reaes de biotransformao de OF em mamferos ocorrem de maneira acelerada incrementando a detoxificao desses compostos e, no caso dos tiofosforados (P=S), o tempo necessrio para sua bioativao, sem a qual abole-se ou reduz-se enormemente sua atividade inibitria enzimtica, ou seja, a toxicidade do composto. Ainda, dependendo da persistncia da forma bioativada no organismo, pode-se inferir que a mesma poder interagir com seus stios de ao vrios dias aps a ltima exposio. So basicamente os fatores metablicos e toxicocinticos que determinam a toxicidade e resistncia aos organofosforados.

2.2.2 - Carbamatos
Vrios carbamatos utilizam vias metablicas similares tipo monoxigenases FAD-dependentes, que rapidamente os degradam em oximas, sulfxidos, sulfo e acetonitrilas e CO2. A acetonitrila em concentraes elevadas no organismo pode determinar, por sua vez, o aparecimento de cianometahemoglobinemia. A maioria dos carbamatos, em geral, no causam sintomalogia exuberante a nvel de sistema nervoso central (SNC); e, quando esses sinais esto presentes, so considerados sinais de gravidade.
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2.3 - Biotransformao 2.3.1. Organofosforados


A toxicidade destes produtos est intimamente ligada sua biotransformao, dependente da relao entre ativao e inativao. As principais reaes de biotransformao dos organofosforados compreendem:

2.3.1.1. Oxidaes Bioqumicas


a) Dessulfurao: constitui uma das principais vias de biotransformao dos organofosforados. A transformao da ligao P=S em P=O, com a formao da forma OXON do inseticida, que resulta sempre num aumento acentuado da toxicidade do inseticida, como ocorre com o Parathion Paraoxon, e Malathion Maloxon; b) Oxidao do Grupo Tioter: esta via tambm resulta na formao de compostos mais ativos, porm em menor grau; c) Oxidao dos Substitutos Alifticos: Tambm eleva a toxicidade, como no caso do Diazinon; d) O-Desalquilao.

2.3.1.2. Clivagem Hidroltica 2.3.1.3. Reduo


Ento, os compostos organofosforados aps a biotransformao podem ser ativados (pela oxidao do grupo P=S P=O, entre outros), ou inativados. A inativao dos organofosforados no organismo pode ocorrer por modificaes bioqumicas da sua estrutura ou pela ligao a certos stios no organismo que no tem significado do ponto de vista toxicolgico.

2.3.2. Carbamatos
Na biotransformao dos carbamatos, as reaes de maior importncia compreendem:

2.3.2.1. Hidrlise 2.3.2.2. Hidroxilao do Grupamento Metil (ligado ao nitrognio), com formao de compostos com menor toxicidade.
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2.3.2.3. Hidroxilao do Anel Aromtico. Alguns produtos resultantes so mais txicos, enquanto outros so menos txicos, como no caso do Carbalil. 2.3.2.4. N - Demetilao. Esta via considerada de importncia secundria na biotransformao dos inseticidas carbamatos. 2.3.2.5. Conjugao com o UDPGA e PAPS, especialmente dos compostos hidroxilados. 2.4 - Eliminao 2.4.1. Organofosforados e Carbamatos
Ocorre principalmente pela urina e fezes. No caso da eliminao pela via biliar, ocorre circulao entero-heptica, prolongando a sintomatologia (no caso do Aldicarb, cerca de 30% excretado conjugado pela bile).

2.5 - Toxicidade e Mecanismo de Ao Txica


Os compostos organofosforados e carbamatos so inibidores da colinesterase, impedindo a inativao da acetilcolina, permitindo assim, a ao mais intensa e prolongada do mediador qumico nas sinapses colinrgicas, a nvel de membrana ps-sinptica. A acetilcolina sintetizada no neurnio a partir da acetilcoenzima A e da colina. inativada por hidrlise sob ao da acetilcolinesterase, com formao de colina e acido actico que, por sua vez, so reutilizados para formao da acetilcolina.

Fig. 1 - Sntese e Hidrlise da Acetilcolina. (Schvartsman, 1991)

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A acetilcolina o mediador qumico necessrio para transmisso do impulso nervoso em todas as fibras pr ganglionares do SNA, todas as fibras parassimpticas ps-ganglionares e algumas fibras simpticas ps-ganglionares. Ainda o transmissor neuro-humoral do nervo motor do msculo estriado (placa mioneural) e algumas sinapses interneurais do SNC. Para que haja a transmisso sinptica necessrio que a acetilcolina seja liberada na fenda sinptica e se ligue a um receptor ps-sinptico. Em seguida, a Ach disponvel hidrolizada pela acetilcolinesterase. Quando h a inibio da acetilcolinesterase, ocorre um acmulo de acetilcolina na fenda, levando a uma hiperestimulao colinrgica.

Fig. 2 - Transmisso do Impulso Nervoso pela Acetilcolina

(Larini, 1979)

H trs tipos de colinesterase no organismo humano: a) A Acetilcolinesterase: colinesterase verdadeira, colinesterase especfica ou eritrocitria - encontrada no tecido nervoso, na juno neuromuscular e nos eritrcitos. sintetizada durante a eritropoiese renovada de 60 a 90 dias e tem afinidade especfica para a acetilcolina. b) A Pseudocolinesterase: colinesterase inespecfica, plsmatica ou srica - hidrolisa vrios steres, entre eles a acetilcolina. Localiza-se principalmente no plasma, fgado e intestinos. Sua sntese ocorre a nvel heptico e renovao se d de 07 a 60 dias. No SNC est presente em clulas gliais, mas no em neurnios. Na superfcie da colinesterase existe um centro ativo para inativao da acetilcolina que contm um stio aninico e um estersico. A inibio da colinesterase se d atravs da ligao do composto com o centro estersico da enzima diferindo apenas o tipo de ligao (fosforilao em organofosforado ou carbamilao em carbamatos). Tais substncias so posteriormente hidrolisadas e a enzima regenerada. A taxa de regenerao varia de acordo com o composto. Se isso no ocorrer, supe-se que uma forma fosforilada muito estvel tenha sido produzida pela perda de um grupo alquil. Tal fenmeno
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denomina-se envelhecimento da enzima e quando ocorre, esta no mais se regenera. Esse fato importante na teraputica, pois dele depende a utilizao ou no de oximas (reativao da enzima). A efetividade das oximas , ento, diretamente proporcional precocidade de sua administrao e inversamente proporcional taxa de envelhecimento . Tal fenmeno ocorre com alguns organofosforados. Os organofosforados so ditos inibidores irreversveis da acetilcolinesterase, enquanto os carbamatos so ditos inibidores reversveis (sofrem hidrlise in vivo em 12 a 48 horas). c) A Esterase Neuroptica Alvo: esterase neurotxica ou (NTE) - a ao neurotxica tardia de alguns OF nos nervos perifricos independente da inibio da colinesterase, mas parece estar intimamente relacionada fosforilao de uma esterase especfica no tecido nervoso. Tambm no caso da NTE, o envelhecimento da enzima, ou seja, o estabelecimento de ligaes covalentes estveis entre a enzima e o grupamento fosfato do OF, provoca ataxia e agrava o desenvolvimento da doena. A NTE pode ser tambm encontrada em linfcitos perifricos humanos (ainda no estabelecidos como indicadores biolgicos de efeito), no fgado, em plaquetas, entre outros tecidos. A funo fisiolgica dessa enzima ainda desconhecida bem como a cadeia de eventos que culmina na polineuropatia em at 2 semanas aps a exposio ao OF. Parece que o efeito neurotxico ocorre pela inibio na produo da enzima mais do que pela inibio de sua atividade (Hayes & Laws, 1991), ou seja, parece interferir nos processos de transporte axoplasmtico, manuteno e reparo da integridade das clulas nervosas (corpo celular e axnio). A sndrome aparece aps exposies sucessivas mas no necessariamente constantes dos O.F.. A presena de compostos fosfinados ou carbamatos bloqueiam a reao. A fosfotriesterase exgena parece ter um futuro promissor no tratamento da intoxicao por agentes anticolinestersicos, testada hoje apenas experimentalmente.

2.6 - Manifestaes Clnicas 2.6.1. Intoxicao Aguda


A intoxicao por inbidores da colinesterase tm um quadro clnico caracterstico de hiperestimulao colinrgica, conforme indicado no Quadro III na pgina ao lado. A maioria dos carbamatos, em geral, no causam sintomatologia exuberante a nvel de sistema nervoso central (SNC) entretanto, quando esses sinais esto presentes, so considerados sinais de gravidade (ver Quadro IV). A frequncia com que esses sinais se apresentam na admisso pode ser observado no Quadro V.
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Quadro III - Intoxicao por inibidores da colinesterase


Tecidos nervosos e receptores afetados
Fibras Nervosas ps-ganglionares parassimpticas (Receptores Muscarnicos)

Locais afetados
Gland.Excrinas Olhos

Manifestaes
Sialorria, lacrimejamento, sudorese Miose, ptose palperal, borramento de viso, hiperemia conjuntival Nuseas, vmitos, dor abdominal, diarria, tenesmo, incontinncia fecal Hipersecreo brnquica, rinorria, broncoespasmo, dispnia, cianose Bradicardia, hipotenso Incontinncia urinria Taquicardia, hipertenso, palidez

Trato Gastrointestinal

Trato Respiratrio

Sistema Cardiovascular Bexiga Fibras pr-ganglionares simpticas e parassimpticas (Receptores Nicotnicos I) Nervos motores somticos (Receptores Nicotnicos II) Sistema Cardiovascular

Msculos esquelticos

Fasciculaes, cimbras, diminuio de reflexos tendinosos, fraqueza muscular generalizada, paralisia, tremores Sonolncia, letargia, fadiga, labilidade emocional, confuso mental, perda de concentrao, cefalia, coma com ausncia de reflexos, ataxia, tremores, respirao Cheyne-Stokes, dispnia, convulses, depresso dos centros respiratrio e cardiovascular

Crebro (Receptores de Acetilcolina)

S.N.C.

Ainda com relao intoxicao por inibidores da acetilcolinesterase, ambos os grupos levam hiperglicemia transitria at 05 vezes superior aos valores normais, sendo contudo contra-indicado o uso de Insulina. H ainda relatos na literatura de pancreatite com todo o cortejo de manifestaes abdominais, elevao da amilase sangunea em valores trs ou mais vezes superiores aos normais, e parotidite, ambas relacionadas ingesto de organofosforados (ver item 1.1. B) e/ou carbamatos (ver item 1.1. A). Pode ainda ocorrer arritmias cardacas (fibrilao atrial e ventricular) at 72 horas aps a intoxicao.
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Quadro IV - Intoxicao por inibidores da colinesterase


Nvel de Gravidade Sem sintomas Escala de Goldfrank (1994) refere apenas exposio (oral, drmica, inhalatria) cefalia, enjo, nusea, miose, broncoespasmo leve, tosse, fraqueza, dor abdominal sem diarria tremor, lassido, bradicardia, taquicardia, dispnia estridor, hipoxemia, bradipnia, confuso, agitao, ansiedade, letargia, salivao, mico, defecao, lacrimejamento Cianose, dispnia grave, fraqueza, miofasciculaes, coma, paralisia, convulso, disfuno autonmica Escala de Eillenhorn (1997) refere apenas exposio (oral, drmica, inhalatria) cefalia, sialorreia, enjo, nusea, miose, broncoespasmo leve, tosse, fraqueza, dor abdominal, vmitos, vertigem tremor, fasciculaes, bradicardia, taquicardia, dispnia, estridor, hipoxemia, bradipnia, confuso, agitao, ansiedade, broncorria, extrassstoles Cianose, dispnia grave, fraqueza, miofasciculaes, coma, paralisia, convulso, disfuno autonmica, arreflexia, edema pulmonar, arritmias

Leve

Moderada

Grave

Quadro V - Sinais e Sintomas mais frequentes na admisso de pacientes intoxicados com organofosforados e carbamatos

Fonte: Caldas & Unes, 1998

Apesar da dificuldade em diferenciar o quadro colinrgico agudo, em relao classe do agente etiolgico, suspeita-se de intoxicao por organofosforado quando o paciente oriundo de rea rural, tem exposio ocupacional, ou quando apresenta sintomatologia importante de acometimento do SNC (convulses), ou quando a atropinizao feita corretamente, sem melhora da sintomatologia muscarnica. Contudo, alguns carbamatos podem causar intoxicaes graves, no diferenciadas clinicamente dos organofosforados, como o caso do Aldicarb. No Quadro VI se apresentam algumas afeces que devem ser usadas para diagnstico diferencial na intoxicao por OF e Carbamatos.
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Quadro VI - Diagnstico Diferencial na Intoxicao por OF e Carbamatos


Miose por Medicamentos, Venenos ou Disfuno; Etanol, Opiceos, Fenciclidina, Barbitricos, Diazepnicos, Muscarina, AVC Pontino; Pneumonite; Qumica, Broncoaspirao, Virus Sincicial, Infeco Crnica; Disfuno Pulmonar; Asma, Bronquite, Coqueluche, Edema Agudo; Encefalopatias; Hemicrania, Aneurisma, Traumatismo Craniano, Diabetes, Epilepsia; Gastroenterite; Shigelose, Amebase, Giardase Coma a esclarecer; Polineuropatias; Guillain-Barr, Carencial ou Metablica, Infecciosa ou Ps, Metais.

2.7. Manifestaes Tardias 2.7.1 - Sndrome Intermediria


Outra manifestao descrita por exposio organofosforados a Sndrome Intermediria que ocorre em pacientes extubados precocemente (ou no entubados) aps longo perodo de hiperestimulao colinrgica dos msculos cervicais, pares cranianos (motores) e da respirao. Esta sndrome consiste de uma sequncia de sinais neurolgicos (diminuio da fora de msculos proximais, principalmente da cintura escapular) que aparecem de 24 a 96 horas aps a crise colinrgica aguda. A falncia respiratria resultante parece estar relacionada a um processo de necrose da placa mioneural por hiperestimulao da membrana ps-sinptica que causa o que se chama excitotoxicidade celular a morte da clula como resultado de excitao prolongada da terminao nervosa e respectiva placa motora. Porm, a fisiopatologia da sndrome intermediria no est bem elucidada, parece que a dessensibilizao crnica de receptores da placa envolveria um aumento de fagocitose dessas estruturas reduzindo dessa forma a densidade de receptores na membrana ps-juncional (down-regulation, regulao compensatria negativa). Clinicamente, esta sndrome no foi descrita em intoxicaes por carbamatos, apenas experimentalmente em ratos. Os bitos so incomuns e podem ocorrer por insuficincia respiratria por hipoventilao. Ver Quadro VII.
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2.7.2. - Neuropatia Tardia


A terceira sndrome induzida por alguns organofosforados (mipafs, leptofs, metamidofs, merfs, triclorvon, clorpirifs e acefato), a Neurotxica Tardia ou Polineuropatia Retardada. Est relacionada inibio da enzima esterase alvo neuroptica, anteriormente conhecida como colinesterase neurotxica. Tal inibio no tem relao direta com a apresentao clnica da sndrome colinrgica aguda que por hiperestimulao autonmica causa dessensibilizao dos receptores colingicos seguida paralisia flcida e disfuno do 2 neurnio motor. Caracteriza-se por uma neuropatia sensitivo-motora que se manifesta de modo ascendente nas extremidades de membros superiores e inferiores (tipo luvas e botas) at 4 semanas aps a exposio. O paciente inicialmente apresenta um formigamento e queimao dos dedos que vai tomando todos os membros superiores seguido por fraqueza e ataxia dos inferiores. A sensibilidade cutnea pouco afetada. Os casos leves podem ser reversveis em alguns anos, entretanto pode ocorrer a paralisia espstica aps o quadro descrito, que implica em leso do 1 neurnio motor (efeito direto na medula espinhal) e tem ocorrido principalmente em aplicadores de pesticidas de reas agrcolas ou por ingesto de hortalias contaminadas pelos agentes. Ver quadro VII. Esta sndrome foi descrita tambm com alguns carbamatos (Carbofuram e Carbaril). Eletroneuromiografia tem valor diagnstico e prognstico, assim como a sndrome de GuillainBarr atpica usada para diagnstico diferencial. Outros sintomas tambm podem ser observados em decorrncia da exposio crnica: cefalia, fraqueza, sensao de peso na cabea, diminuio da memria, alterao de sono, fadiga fcil, perda de apetite, desorientao e alteraes psquicas.

Quadro VII - Sinpse comparativa de Sndromes Neurolgicas por AntiChE


Sndrome
Agente Qumico

Guillain-Barr atpica
Ps-Infeco p/Campilobacter, Herpes-virus ou Mycoplasma 24-72 h Paralisia simtrica de MMII e/ou mmss, c/ ou s/inflamao (3 W), queimao, flacidez muscular, lombalgia, reflexos tendinosos (-), Apnia ou Dispnia Imunorreao de desmielinizao mediada por macrfagos com infiltrao de linfcitos nos cornos medulares

Intermediria
Organofosforados em Geral

Neuropatia Tarda
Merfs, Leptofs, Mipafs, Triclorvs

Tempo de Latncia Clnica

48-96 h / 01-08 dias Paralisia de nervos motores cranianos. Apnia sbita; Paralisia Msculos Respiratrios e do Pescoo

10-15 dias at 04 semanas Paralisia extremidades; Queimao; Flacidez Muscular MMSS e MMII progredindo para Paralisia Espstica; Ataxia

Mecanismo de Ao

Paralisia funcional seguida de necrose de placa motora

Formao de NTE; AChE envelhecida;

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Sndrome
Testes Complementares

Guillain-Barr atpica
EletroneuromiografiaPTN elevada em Lquor Plasmafrese e Ig Humana

Intermediria

Neuropatia Tarda

Antagonistas

Eletromiografia; AcetilChase Eletromiografia; NTE de Linfcitos; PTN elevada em lquor Oximas + Atropina no incio (24-72 h) Plasmafrese Duvidosa Duvidosa N.E Alteraes cognitivas; Guillain-Barr

Recuperao Seqelas

3 - 6 meses N.E.

3. Exames Laboratoriais
3.1 - Gerais
Ao hemograma completo pode-se observar leucocitose ou leucopenia reversveis. So descritas alteraes na coagulao sangunea (consumo de fator VII e aumento na agregao plaquetria). Em tais intoxicaes pode haver hiperglicemia transitria. Os nveis de amilase e lipase podem estar 3 ou mais vezes acima do normal, representando, em alguns casos, pancreatite. Ver Quadro VIII.

3.2 - Especficos
H uma boa correlao entre a inibio da colinesterase e a intoxicao aguda. A acetilcolinesterase eritocitria geralmente um recurso mais especfico e sensvel do que a colinesterase plsmatica, pois apresenta na maioria dos casos, correlao com a gravidade do quadro clnico. Isto se explica pela similaridade funcional que apresenta com a acetilcolinesterase que se encontra nas fendas sinpticas das placas mioneuris. Contudo, a colinesterase plasmtica em alguns casos um bom indicador de exposio uma vez que compostos como Diclorvos, Malation e Diazinon (organofosforados) inibem primeiramente esta enzima, mas no tem boa correlao com o quadro clnico. Tais exames especficos devem ser solicitados sempre que possvel, porm, deve-se levar em considerao variaes individuais e fisiolgicas, podendo haver falsos positivos e negativos. Ver Quadro IX.
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Quadro VIII - Nveis de AChE e BuChE de pacientes agudamente intoxicados por OF

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3.3 - Outros achados laboratoriais


Os exames laboratoriais do Quadro IX so acessrios e tem valor diagnstico relativo.

Quadro IX - Percentual de inibio da colinesterase eritrocitria


Exposio
Curta

AChE
92 54 43 34 16

BuChE
84 98

Principais Efeitos
Coma e Paralisia Flcida Vertigem, Nuseas, Clicas Miose

Referncias*
1 2 3 1 4

31 19

Sialorria, Nusea e Vmitos Mal-estar

Prolongada

27-43

83-93 50

Clica Abdominal Transitria Sudorese e Miose Ausncia de Efeitos

5 6 7 8 9 10 11

40-60 32 23 20 19 13

Ausncia de Efeitos Cefalia e Miose Diarria Mudanas EMG

* 1) Bobba et al. (1996); 2) Aden-Adbi et al. (1990); 3) Baker & Sedgwick (1996); 4) Bellin & Chow (1974); 5) Maxwell et al. (1981); 6) Bhu et al. (1976); 7) Becker et al. (1996); 8) Brenner et al. (1989); 9) Misra et al. (1988); 10) Ciesielski et al. (1994); 11) Verberk & Sall (1977).

4. Tratamento
O tratamento das intoxicaes agudas pode ser dividido em medidas gerais, medidas especficas e outros procedimentos.

4.1. Medidas Gerais


manter a permeabilidade das vias areas; oxigenoterapia, se necessrio; hidratao venosa; lavagem corporal exaustiva, em casos de contaminao drmica; esvaziamento gstrico; (*) carvo ativado; (**) uso de catrtico. (***)
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(*) Lavagem Gstrica


recm nascido: 500 ml de soro fisiolgico (SF) a 0,9 %. lactentes: 2 a 3 litros de SF a 0,9 %. pr-escolares: 4 a 5 litros de SF a 0,9 %. escolares: 5 a 6 litros de SF a 0,9 %. adultos: 6 a 10 litros de SF a 0,9 %.

(**) Carvo Ativado (CA)


Ministrar doses, diludos em SF a 0,9 %. de 4/4:00 h ou 6/6:00 h, via sonda naso-gstrica (SNG), mantendo a SNG aberta em sifonagem. Contra indicado em casos de ausncia de peristalse. (Ministrar at 4 doses) crianas: 0,5 g de CA/kg corporal/dose - (diluido a 10 %, em SF a 0,9 %) - at 1 g/kg corporal adultos: 25 g de CA/dose - (diluido a 10 % em SF a 0,9 %)

(***) Catrtico
Deve-se utiliz-lo 1:00 h aps o carvo ativado (CA). Sulfato de Sdio (sol. a 10 %): Sorbitol (sol. a 35 %) crianas: 250 mg/kg corporal adultos: 15 a 20 g da soluo a 10 % crianas: 4 ml/kg corporal adultos: 300 ml da soluo a 35 %

4.2. Medidas Especficas 4.2.1. Atropinizao


Atropina: Apresentao: soluo injetvel de sulfato de atropina a 0,25 mg (1 ml); 0,50 mg (1 ml) e 1,0 mg (1 ml). Posologia: crianas: 0,015 a 0,050 mg/kg corporal/dose, de 10/10 min ou 15/15 min. adultos: 1 a 2 mg/dose, de 10/10 min ou 15/15 min. Aps a estabilizao do paciente, pode-se utilizar a infuso contnua na dose de 20 a 25 mg/kg corporal/hora em crianas e 1,0 mg/hora em adultos. Tal procedimento deve ser feito com cautela, uma vez que a dose deve ser reajustada de acordo com a melhora clnica.
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A presena de taquicardia e hipertenso no contra-indicam a atropinizao. Critrios para espaamento das doses (30/30 min; 60/60 min; 2/2 horas). Reverso do quadro e sinais de intoxicao atropnica (secura na boca, rubor facial, taquicardia, midriase, agitao psicomotora e alucinao). A atropinizao deve ser suspensa quando o paciente estiver assintomtico aps algum tempo, com espaamento de pelo menos 2 horas, e nunca antes disso, pois pode haver efeito rebote e reaparecimento do quadro de intoxicao. Tal procedimento, entretanto, deve ser feito com cautela, uma vez que pode haver piora do quadro. MANTER OBSERVAO POR 72 HORAS, COM MOTORIZAO CARDACA

4.2.2. Oximas (Contrathion)


CONTRA-INDICADO nas intoxicaes por CARBAMATOS. So antdotos verdadeiros, reativadores de colinesterase. Utilizadas nas intoxicaes por OF. Atualmente alguns Centros utilizam somente em casos de intoxicao por Paration Etlico (em associao com a atropina). Deve ser iniciado precocemente (nas 24 horas iniciais) e pode ter seu uso prolongado por at 22 dias (Moritz, 1994). Dose: Adultos: 200 mg EV, em 50 ml de SF a 0,9% de 6/6h; injeo EV em bolus de 30mg/Kg de peso corporal ou ainda 8-10 mg/Kg/h EV, at a plena recuperao do paciente (2-4 dias em geral). Dose mxima: 2g/dia Crianas: 4 a 5 mg / kg EV Dose mxima: 30 mg / kg / dia

4.3 - Outros Procedimentos


Tratamento sintomtico nos casos onde a intoxicao no estiver excluida. Em caso de Convulses: Diazepan Correo dos distrbios hidroeletrolticos Contra-indicaes: Morfina, Barbitricos, Reserpina, Fenotiaznicos; Aminofilina, Teofilina, Insulina e) O Contrathion est contra-indicado em intoxicao por Carbamatos, a no ser quando: houver um caso de intoxicao por inibio da Achase desconhecido; caso no haja associao entre carbamato e organofosforado. Atualmente suspeita-se que o Chumbinho, inicialmente identificado como o carbamato Aldicarb, possa, em
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a) b) c) d)

alguns casos, conter outros princpios ativos, da classe dos Organofosforados, Cumarnicos, alm de impurezas como areia, plvora, alpiste, tinta ou grafite; houver um caso de intoxicao grave por carbamato que no responda ao tratamento tradicional. f) Recomenda-se consultar um Centro de Controle de Intoxicaes, quando houver dvida, ou caso haja aparecimento da Sndrome Intermediria ou da Neuroptia Tardia. A primeira deve ser tratada com bloqueador neuromuscular adespolarizante e (re)intubao do paciente, enquanto a segunda, da mesma forma que Sndrome de Guillain-Barr Atpica, ou seja, plasmafrese e fisioterapia motora (Poisindex, 1999). g) Outros achados laboratoriais: os achados laboratoriais observados no Quadro XI abaixo tem valor diagnstico relativo no tratamento da intoxicao.

Quadro XI - Outros achados laboratoriais


Parmetros Hematolgicos Hepticos Pancreticos Gasometria, pH e eletrlitos Urinlise Raios X de Trax ECG EMG Carbamatos Leucocitose ou Leucopenia (Linfopenia)* TGO e TGP () Organofosforados Leucocitose ou Leucopenia TGO, TGP e F.A ()

Glicemia, Amilase e Lipase () (at 9x)** Glicemia, Amilase e Lipase () (at 9x)** (+) a (++/4+) (+++/4+)

Varivel Pneumnico e Hipotransparncia Alteraes Raras Alteraes Raras

Mioglobinria Pneumnico e Hipotransparncia Bloqueio AV, alteraes dos segmentos, ST, T, QT do ECG e Assistolias () Sensao Vibro-Tctil, () Amplitude

*Caldas & Unes, 1998; **Rosati, 1995

5 - Consideraes Finais sobre as Sndromes Colinrgicas Aguda e Tardia


5.1 - Intoxicao Aguda pelos AntiChE
Perdura de 1 a 5 dias; No SNC, efeitos aparecem com 60-70% inibio da AChE;
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Baixas doses desenvolvem tolerncia (adaptao funcional e regulao compensatria negativa (RC-) em receptores colinrgicos); Intoxicaes leves assemelham-se a sndrome do edifcio doente (sick building), da sensibilidade qumica mltipla, gripe e doena de Lyme. Quadros graves, devido ao acmulo de ACh nas sinapses (principalmente nicotnicas), podem provocar excitotoxicidade; Fasciculaes persistentes tornam a placa mioneural mais vulnervel necrose tecidual (Sndrome Intermediria ?). Seqelas no bem estabelecidas, dependem da meia vida do agente e, no SNC, parecem proporcionais reativao da AChE e da RC- de receptores dessensibilizados.

5.2 - Efeitos Tardios (Subagudos) dos Carbamatos e OF


Sindrome Intermediria (S.I.) tipicamente Proximal; Neuropatia Tardia principalmente Motora e Distal; Potencial Neuroptico do OF proporcional ao grau de inibio da Esterase Neurotxica (NTE); NTE de Linfcitos sensvel a pequeno nmero de agentes; Depresso ps-intoxicao pode ser observada em pacientes suicidas e no suicidas; O uso de Oximas no incio da S.I. e a Fosfotriesterase Exgena parecem ser antdotos promissores; A Atropina atua precariamente a nvel de placa motora (receptores nicotnicos); A atropinizao deve ser realizada sob superviso direta, intensiva, do Mdico Assistente; Midrase sinal tardio da atropinizao, portanto no parmetro para reduo da mesma. Neste caso, diminuio do broncoespasmo, da dispnia e da broncorria devem ser utilizados para tal; Taquicardia concomitante com distrbios respiratrios graves decorrentes dos efeitos anticolinestersicos no contra-indicam o uso macio, porm, controlado de atropina;

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II - COMPOSTOS BIPIRIDLICOS (PARAQUAT, DIQUAT, MOFAMAQUAT, ETC.)

1- Introduo
Esses herbicidas no seletivos tem como principais representantes o paraquat e o diquat comerciamente denominados de Gramoxone e Reglone, respectivamente e o Gramoxil que consiste na associao do paraquat com Diuron. O paraquat o mais efetivo contra gramneas e amplamente usado no controle de ervas daninhas, renovao de pastagens e manuteno de forrageiras. O diquat mais eficiente no combate ervas de maior porte, alm de ser utilizado na dessecao dos pednculos da batata antes da colheita. Ambos pesticidas tem sido usados em combinao aps semeio e pr-colheita, no controle de vegetao aqutica em represas, lagos, canais de irrigao, reservatrios e audes.

1.1 - Emprego
Tanto paraquat como diquat so utilizados agroindustrialmente sob a forma lquida em concentraes que variam de 10 a 20% (P/P), enquanto que para jardinagem (uso domstico), utiliza-se formulaes slidas combinadas na concentrao final de 5% (P/P).
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2 - Toxicocintica
2.1 - Absoro
A absoro no se d com facilidade atravs da pele intacta e pelo trato gastroentrico ou respiratrio a absoro de cerca de 30%. Nos pulmes, em quantidades apreciveis, o paraquat absorvido ativa (requer energia) e especificamente por pneumcitos tipo I e II que, por sua vez, o reduzem um metablito ativo gerador de radicais superxido, espcie reativa do oxignio molecular (02-). O acmulo nos tecidos no significativo, exceto nos pulmes.

2.2 - Distribuio
A distribuio via hematognica de 1,2 a 1,6L/Kg e meia vida (T1/2 de 12 a 120 h). O acmulo nos tecidos no digno de nota, exceto nos pulmes. A distribuio do Paraquat no se faz regularmente para todos os compartimentos, por exemplo, nos pulmes e msculos ocorre mais lentamente que para outros orgos. Assim, as trocas para ambos territrios se fazem mais lentas, prejudicando dessa forma, procedimentos teraputicos tardios de hemoperfuso e hemodilise.

2.3 - Biotransformao
Uma vez absorvido, nem o paraquat nem o diquat parecem sofrer biotransformao, o que significa dizer que eliminado in natura, exceto o que permanece no intestino que possue bacterias capazes de degradar pequenas quantidade de produto.

2.4 - Eliminao
Tanto o paraquat como o diquat so eliminados pelas fezes na maior parte do que foi ingerido e, da frao do que foi absorvido, pela via renal.

3 - Toxicidade e Mecanismo de Ao
A intoxicao se resume a duas fases distintas. A fase consuptiva que tem origem a partir da leso de pneumcitos tipo I e II, seguida por descamao tecidual. Cujo resultado o aparecimento de edema, alveolite e exudao de eritrcitos e leuccitos granulcitos, ou seja, inflamao e hemorragia, e a fase proliferativa que se caracteriza pela proliferao acentuada de fibroblastos gerando fibrose pulmonar (aleveolar e intersticial), levando insuficincia respiratria. Segue a seqencia de eventos que desencadeam o processo de agresso tecidual: a) O oxignio na sua forma reativa se transforma 4 vezes para a formao da gua, at
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que as reaes ocorram, formas intermedirias aparecem: como o anin superxido, o perxido de hidrognio, e radicais hidroxila. O paraquat produz o anin superxido atravs do Ciclo de Oxi-Reduo catalizada pelo Citocromo P450 redutase NADPH dependente interferindo com o sistema de transporte intracelular de eltrons. b) Existe evidncia de reao de inibio da enzima superxido dismutase nos pulmes, culminando com a produo de radicais livres e peroxidao de lipdeos. c) Com a formao de nion superxido inibe-se a enzima fosforribosilquinolato transferase que, por sua vez, responsvel pela biossntese de NAD, principal aceptor de eltrons da respirao celular. O bloqueio ocasiona uma reduo de utilizao de oxignio e, concomitantemente, faz com que o oxignio ativo reaja com lipdeos insaturados da membrana celular, que a destroem e geram a reao de lipoperoxidao (via reao de Haber-Weiss) e, por conseguinte, morte celular. Localmente, uma coleo de citoquinas, prostaglandinas e leucotrienos resultam destes processos. d) O paraquat, mas no o diquat, se acumula nos pulmes, tempo e concentrao-dependentes, em duas fases: a fase consuptiva e a fase proliferativa descritas acima. e) O Diquat tem como orgo alvo o rim, cuja toxicidade culmina com insuficincia renal aguda.

4 - Manifestaes Clnicas
4.1. - Intoxicao Aguda
A toxicidade do paraquat varia de acordo com a suscetibilidade e idiossincrasia indivdual. Existe relato de bito com dose de 4mg/kg ainda que a DL50 seja de 120 mg/kg e os sinais e sintomas de intoxicao severa geralmente surgem com doses superiores a 40mg/Kg. Existem no mercado brasileiro preparaes aquosas de paraquat concentradas a 20% (200 g/L) e a mistura paraquat:diquat (12,5:7,5 p/p) tambm a 20% (200 g/L).

4.1.1. - Aes Locais


A ingesto de solues concentradas (20-24%) de paraquat ou diquat provoca leso erosiva oral ou esofagiana, lcera local e/ou necrose tecidual devido sua ao corrosiva em mucosas que, no palato mole, tem uma aparncia pseudomembranosa. Dr e edema acompanham tais manifestaes bem como aparecem com frequncia nuseas vmitos e dr abdominal. Se inalados, os vapores podem induzir o sangramento nasal (epistaxe) acompanhado, inflamao da conjuntiva e edema de crnea. Exposio ocupacional de trabalhadores rurais com leses de pele por galhos de rvores frutferas tem demostrado que estes podem desenvolver toda a sintomatologia da intoxicao, tanto pelo paraquat como pelo diquat (Haddad et. al, 1998). A dermatite de contato pode aparecer no dorso, pescoo, dobraduras, mos e pernas em aplicadores da agricultura. Pode tambm ocorrer o amolecimento das unhas e sua descolorao assimtrica, com ou sem infeco secundria. Ao respingar nos olhos, aps o aparecimento de
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irritao e blefarite, evolui para necrose conjuntival (bulbar e tarsal), ceratite progressiva com opacificao da crnea e perda da acuidade visual (WHO, 1984).

4.1.2. Aes Sistmicas


Com a ingesto de 60 ml (3-4 goles) ou mais do preparado a base de paraquat podem ocorrer fatalidades em menos de 24h, em geral devido a gastroenterite macia, com distenso abdominal e diminuio de motilidade intestinal e, tambm no caso do paraquat, dano heptico e renal, edema pulmonar e choque cardiognico. O diquat no apresenta toxicidade pulmonar digna de nota. O principal efeito do paraquat ocorre nos pulmes 24 - 48 h aps sua ingesto com uma sintomatologia muito semelhante Sndrome da Angstia Respiratria Aguda (SARA). O quadro clnico se manifesta atravs de hemorragia e congesto pulmonar em geral culminando com uma fibrose intra-alveolar obstrutiva progressiva e irreversvel. Advm da uma hipoxemia severa e consequente acidose metablica com repercusso em outros orgos nobres. Miocardite e hemorragia epicrdica tem sido descritas assim como necrose de suprarrenal, responsvel pelo estado hipotensivo do paciente. Doses menores aumentam a possibilidade de sobrevida, particularmente se o paciente for prontamente descontaminado. No entanto, a nvel de trato respiratrio podem deixar sequelas importantes como consolidao difusa dos lobos, enfisema subcutneo, pneumomediatino, com ou sem pneumotrax. Efeitos neuropticos foram observados aps ingesto de altas doses do produto, assim como necrse do crtex da supra-renal.

5 - Exames Laboratoriais
Doses elevadas podem levar insuficincia renal em poucos dias (2-6 dias) sendo os primeiros sinais a oligria e a proteinria seguidos de glicosria e aminoacidria com aumento na excreo de sdio, uratos e fosfatos. Nos casos graves, a amilase srica pode estar aumentada devido uma estase do ducto pancretico (pancreatite discreta) bem como elevao de transaminases em decorrncia de falncia cardaca progressiva com necrose tecidual (CKMB tambm aumentada). Os nveis da fosfatase alcalina sofrem um declnio importante nas primeiras 12 horas da intoxicao. Devido a interao do paraquat com o picrato de sdio a dosagem de creatinina sangunea pode estar prejudicada. A deteco dos nveis sricos do paraquat torna-se imprescndivel para estabelecer a probabilidade de sobrevida do paciente intoxicado. Nveis sricos maiores que 0,2 mg/ml nas primeiras 24 h ou 0,1 mg/ml nas 48 h ps-evento esto geralmente associados a fatalidades. Concentrao urinria acima de 1 mg nas primeiras 8 horas da intoxicao indica recuperao improvvel do paciente.
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Pela curva padro apresentada na figura 3, pode-se avaliar a probabilidade de sobrevivncia de um paciente intoxicado com paraquat em funo do tempo de ingesto da substncia e sua concentrao srica. No auxlio diagnstico, na tentativa de identificar a presena dos bipilidlicos na urina, pode-se utilizar o teste com soluo alcalina de ditionita de sdio a 1%, onde a mudana de cor da amostra para azul significa presena de paraquat acima de 0,5 mg/litro de urina. O teste feito com os respectivos controles, (+) e (-), e deve ser realizado nas primeiras 24h da intoxicao. O tom de azul poder variar de acordo com a gravidade do caso e, por conseguinte, predizer a possibilidade de sobrevivncia do paciente (azul marinho=pouca chance de sobrevivncia). Por sua vez, o diquat modifica a colorao da urina para verde, com o mesmo prognstico quando a cor est acentuadamente escura. Segundo Proudfoot (1989), o aumento de sobrevivncia do envenenado depende simultaneamente de dois fatores; a concentrao da substncia no plasma e tempo ps-ingesto. O ideal que esta relao seja exponencialmente menor a partir das primeiras 4 horas aps a exposio ao agente, ou seja, nas primeiras 4 horas a concentrao de paraquat no sangue deve ser menor que 2 mg e nas prximas 20 horas menor que 0,1 mg. Gasometria arterial seriada possui um bom valor preditivo na evoluo e prognstico do quadro. Para tanto, literatura recente tem sugerido o uso do ndice Respiratrio (IR) como um mtodo simples para prever a probabilidade de sobrevivncia do paciente intoxicado. Valores de IR iguais ou maiores que 1,5 tem demonstrado possibilidade de sobrevida reduzida. O clculo do IR realizado da seguinte forma: IR= PAO2 - PaO2 PO2 PAO2 - PaO2 = 713 X FIO2 - PCO2 [FIO2 + (1 - FIO2)/R] - PO2 (2) Onde a expresso PAO2 - PaO2 refere-se capacidade de difuso do oxignio do alvolo para as artrias obtido a partir da equao (2), em que FIO2 a concentrao do ar inspirado em %, a PCO2 e PO2 representam as presses parciais de dixido de carbono e oxignio, respectivamente, em mmHg; e R o coeficiente respiratrio cujo valor padro normalmente 0,8 (para maiores esclarecimentos ler Suzuki et al. 1989). (1) onde

6 - Tratamento
6.1 - Medidas Gerais
Utilizar Mapa de Deciso na prxima pgina (Quadro XII) para decidir a conduta mais adequada no caso de intoxicao por herbicidas bipiridlicos.
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Quadro XII - Mapa de deciso

6.2 - Descontaminao Pr-hospitalar de Alerta (Equipe de Sude ou Leigo)


1) Lavagem Corporal - Se houver exposio drmica por derrame ou impregnao de roupas (macaces ou aventais), o socorrista deve usar equipamento de proteo individual (luvas e avental). Aps retirar as vestes, lavar o paciente com quantidade abundante de gua, irrigao prolongada e cuidadosa de pregas e reas de dobraduras que incluam a regio retroauricular, a cicatriz umbilical, a regio crural, axilas, cabelo e plos pubianos. Se ocorreu leso ocular, pedir parecer oftalmologia e na leso cutnea dermatologia. 2) Induo de vmito (em geral as preparaes comerciais de bipiridlicos contm emtico): a) Xarope de ipeca a 7% (se disponvel) - Em adultos administrar 01 a 2 colheres de sopa (15 ml) seguida(s) da ingesto de 01 copo de gua (200 a 250 ml). Em crianas, de 6 meses a 1 ano de idade, 1/2 colher de sopa (7,5 ml) seguida de 1/2 copo de gua (100 ml). Em maiores de 1 ano administrar 1 colher de sopa seguida de 1 copo de gua. Em qualquer caso, se a mese no ocorrer em 15-20 minutos, repetir procedimentos, uma vez mais. b) Detergente neutro domstico (de lavar loua, sem surfactante ou essncia) - Neste caso, apesar da dificuldade de deglutio do produto, estimula-se a mucosa gastroentrica utilizando-se 2 a 3 colheres de sopa misturadas em 1 copo de gua (200 - 250 ml). Outros detergentes no podem ser usados (e.g.: p/ mquina de lavar loua ou roupa) pois so custicos/corrosivos.
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c) Estimulao Mecnica - Usada como medida derradeira, quando no existem outras alternativas. No recomendvel pois, na maioria dos casos, gera nsia de vmito e no mese propriamente dita. Se fr esta a situao, utilizar um abaixador de lngua ou cabo de uma colher para estimular o palato posterior, a vula ou faringe, com a vtima fletida sobre seus prprios joelhos ou na de outrm. No se deve utilizar os dedos.

6.3 - Descontaminao Hospitalar


1) Lavagem gstrica: a) Procedimentos iniciais - Esta deve ser precedida pela administrao de 60 a 100 g (1g/Kg) de carvo ativo em 300 a 500 ml sro fisiolgico a 0,9% (atravs de sonda oro ou nasogstrica) no intuito de adsorver de antemo o herbicida, evitando-se dessa forma que mais produto seja mobilizado para o intestino durante a lavagem, em geral com 3-4 L de sro fisiolgico. Assegure-se de que no existem leses ulceradas em faringe e esfago, o que pode dificultar o procedimento. b) Alguns Servios de Emergncia tem indicado a lavagem copiosa com Terra de Fller a 30% (300g) associada a sulfato de magnsio a 5% (50g) misturadas em 01 litro de gua fervida. Esta lavagem deve ser realizada com 250 a 500 ml e repetida a cada 2-4 horas por 2-3 dias, at ausncia de vestgios da substncia nos lquidos biolgicos (Teste da Ditionita). Se no houver Terra de Fller, o carvo ativo e outras resinas de troca inica ou bentonita podem ser usadas alternativamente. Hipercalcemia e fecalitos podem surgir. Os procedimentos anteriores devem almejar a lavagem completa do estmago e intestinos, impedindo dessa forma a absoro do agente. c) Faa ausculta abdominal frequente para verificar a presena de peristaltismo, o diquat mais do que o paraquat no raramente causa leo paraltico. Na presena de atonia no administre catrticos ou grandes volumes de lquido. d) A oxigenioterapia no est indicada e, limite a concentrao em 21%, quando a presso parcial de O2 arterial estiver em 40 mmHg. e) O uso intravenoso concomitante de dexametasona e ciclofosfamida aliado s medidas acima tem sido relatado na literatura. Tambm a depurao extracorprea, como a hemodilise e hemoperfuso, tem sido advogada por alguns servios, porm, carece de estudos controlados a respeito. f ) Muitos outros medicamentos tem sido alternativamente utilizados sem uma boa evidncia de xito, so eles: cido ascrbico, clofibrato, propranolol, vitamina E, niacina, riboflavina, superxido dismutase, n-acetilcistena, desferoxamina, hidrato de terpina e, ainda administrao de anticorpos poli e monoclonais especficos contra o paraquat e, em casos extremos, transplante de pulmes.

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Figura 3 - Grfico de PROUDFOOT, 1979

Concentrao de plasma-paraquat seriado em 25 casos. Casos fatais so indicados com linhas pontilhadas e os sobreviventes com linhas contnuas. (WHO, 1984 apud PRODFOOT 1979).

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III - PIRETRIDES

1 - Introduo
Pretros so preparados brutos extrados de algumas espcies de plantas da famlia Compositae, mais comumente de uma flor amarela chamada crisntemo (Chrysanthemum cinerariaefolium), e so um dos inseticidas mais antigos usados pelo homem. Seus extratos purificados, chamados comercialmente de piretrinas, so misturas de princpios ativos mais ou menos puros, que incluem piretrina I e II e cinerina I e II, jasmolin I e II. Piretrides so compostos sintticos desenvolvidos particularmente a partir da piretrina natural. Entres seus ingredientes ativos, encontram-se: aletrina, cipermetrina, permetrina, fenotrina. deltametrina, resmetrina, bioresmetrina e muitos outros. A seguir, algumas preparaes comerciais que contm piretrides.
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1.1 - Piretrides encontrados no comrcio


Nome Genrico Aletrina Alfacipermetrina Bifenthrin Betacyfluthrin Cipermetrina Cloreto de Mepiquat (grupo das Piretrinas) Cyfluthrin D- aletrina Esbiol Esfenvalerate Esbiotrin Fenvalerato Flucythrinate Fenpropatrin Lambdacyalothrin Permetrina Piretrinas ou Pretro (grupo das piretrinas) Resmetrina (grupo das piretrinas) Sumitrin (Phenothrin) (grupo das piretrinas) Acrinathrin (grupo nor-pirtrico) Bioaletrina (grupo do cido crisantmico) Bio-resmetrina (grupo do cido crisantmico) Deltametrina D-tertrametrina Tetrametrina Praletrina (grupo do cido crisantmico) Transfluthrin Zetacipermetrina
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Nome Comercial Pynamin Fastal; Fendona; WL 85871; FMC 65318; Dominex; Epitax; Bala FMC54800; Talstar; Capture; Brigade Bulldock Ripord; Cymbush Pix Baytruid; Sulfac Pynamin-forte S-bioaletrina Halmark; Sumidan Belmark; Sumicidin Pay-off Meothrin; Danimen Cyhalothrin; Clocythrin Ambushl ; Pounce Sumithrin forte RU 88702; Rufast SBP RU 22974; NRDC 161; Decametrina; Obcis; K-ogiol; K-othrine Neo-pynamin forte Neo-pynamin NAK 4455 Fury; F 701; FMC 56701; Zetamethrin

2 - Emprego
Devido a sua baixa toxicidade para o homem e sua rpida e eficaz ao inseticida, so amplamente utilizados como inseticidas domsticos e nas formulaes de loes e shampoos antipediculose e antiparasitrios. Apesar dos piretrides serem rapidamente degradados pelo calor e luz solar, eles ainda so amplamente utilizados para controle de vrias pragas na agricultura.

3 - Toxicidade
A toxicidade dos piretrides, de um modo geral, para os mamferos baixa, aparentemente devido a sua rpida biotransfomao pelas esterases e enzimas microssomais hepticas. A toxicidade alta por via intravenosa, moderada a leve por absoro oral e insignificante por absoro cutnea. A dose letal (DL50) em ratos est em torno de 1.500 mg/Kg. A DL oral em humanos est em torno de 11,5 g e a maioria dos relatos mostra que a toxicidade dos produtos que contm piretrides devido a outros ingredientes contidos na preparao, usualmente solventes, derivados de petrleo.

4 - Mecanismo de Ao
As piretrinas e os piretrides agem nivel dos receptores dos canais de sdio das membranas das clulas nervosas, resultando em despolarizao da membrana, consequentemente na hiperexcitabilidade nervosa.

5 - Metabolismo
Os piretrides so bem absorvidos pelo trato gastrointestinal e muito pouco absorvido pela pele intacta, podendo, ainda, ser absorvidos por via inalatria. Uma vez absorvidos, so rapidamente metabolizados no fgado atravs de reaes de oxidao e hidrlise de steres. Seus metablitos so excretados, lentamente, atravs da bile e da urina, podendo permanecer detectvel nos tecidos corporais por at 3 semanas aps a ingesto.

6 - Manifestaes Clnicas
O incio dos sintomas ocorre aproximadamente aps 30 minutos da ingesto. Envenenamento grave com os inseticidas a base de piretrides raro, entretanto injeo ou inalao de grande quantidade deste produto podem causar nusea, vmitos, diarria, cefalia, vertigem, hiperexcitabilidade do SNC, tremores, incoordenao motora, parestesia, fraqueza e paralisia muscular, e falncia respiratria levando ao bito. Reaes alrgicas so os sintomas mais comumente encontrados, incluindo-se: dermatite, asma, rinite alrgica e at anafilaxia, especialmente em pacientes sensibilizados. As manifestaes cutneas mais frequentes so eritema, prurido, ppulas e vesculas. Abraso da crnea pode ocorrer com a exposio dos olhos ao produto. Parestesia e eritema so comumente encontrados aps exposio drmica.
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7- Exames Laboratoriais
Nenhum teste laboratorial especfico indicado para diagnstico complementar. A histria de contato prvio com a substncia o nico meio de diagnstico, uma vez que a sintomatologia tambm inespecfica.

8 - Tratamento
Tratamento de suporte e sintomtico. A lavagem gstrica ou a induo de mese no est indicada, a menos que o paciente tenha ingerido mais do que 1g /Kg de peso corporal do inseticida a base de piretride. Doses menores do que esta, o risco de pneumonia por aspirao de hidrocarbonetos contido no veculo maior do que os efeitos adversos do inseticida. Administrao de carvo ativado e um catrtico esto indicados. A lavagem gstrica no ser necessria se o carvo ativado puder ser administrado prontamente. Carvo ativado (CA): Administrado em dose nica, diludo a 10% em soro fisiolgico, via sonda nasogstrica (SNG), mantendo-se a SNG fechada por alguns minutos. Contra-indicada em casos de ausncia de peristalse. Dose - Crianas: 0,5 a 1g de CA/Kg/dose; Adultos: 25g de CA/dose Em caso de broncoespasmo, fazer suplementao com oxignio, suspender tratamento com beta-bloqueadores, administrar agonista beta-2 adrenrgico inalatrio (e.g. fenoterol, salmeterol, etc.) ou adenalina milesimal subcutnea. Se no houver resposta, utilizar aminofilina e corticosteride E.V.

9 - Prognstico
O curso geralmente bengno. A maioria dos sintomas se resolve com terapia sintomtica, entretanto a morte pode ocorrer secundariamente ao broncoespasmo que ocorre em paciente asmtico. Grande parte dos pacientes no requer hospitalizao.

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IV - BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
Aden-Abdi, Y. et al. - Metrifonate in health volunteers: interrelationshipbetween pharmacokinetic properties, cholinesterase inhibition and side effects. Bull. World Heath Organization. 68: 731-36, 1990. Anderson, I. B et al. in Poisoning & Drug Overdose, 2nd ed. Appleton-Lange Pub. N.York, USA, p.269-271, 1994. Baker, D.J. & Sedgwick, E.M. Single fibre electromyographic changes in man after organophosphate exposure. Human. Exp. Toxicol. 15:369-375, 1996. Becker, R.E. et al. Double-blind, placebo controlled study of metrifonate, an acetilcholinestarase inhibitor for Alzheimer disease. Alzheimer Dise. Assoc. Disords. 10:124-131, 1996. Bellin, J.S. & Chow, I. - Biochemical effects of chronic low level exposure to pesticides. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 9:325-327, 1974. Bertoncin, H. et al. Neuropathy Target Esterase in Human Limphocytes. Arch.of Env.Health 40 (3): 139-143; 1985 Bhu, N. et al. - Chronic organophosphorus poisoning in pesticide workers. Indian J. Public. Health 20:62-67, 1976. Bobba, R. et al. Correlation between the severity of symptoms in organophosphorus poisoning and cholinesterase activity (rbc and plasma) in humans. Indian J. Physiol. Pharmacol. 40:249-253, 1996. Brenner, F.E. et al. - Morbidity among employees engaged in the manufacture or formulation of chlorpyrifos. Brit. J. Ind. Medic. 46:133-137, 1989. Caldas, L.Q.A. & Unes, A.F. - Forbiden rodenticide in Brazil leading to increasing death rate by poisoning. Toxicology Letters, 95 (suppl. 1):142 , 1998. CCI - UNICAMP. Toxicologia dos Agroqumicos Compostos OF. 1a, ed. Campinas, SP, 1991. 40 p. Ciesielski, S. et al. - Pesticides exposures, cholinesterase depression and symptoms among North Carolina migrant farmworkers. Am. J. Pub. Health. 84:446-51, 1994. Dickoff, D. J., et al. Delayed Neurotoxicity after Ingestion of Carbamate Pesticide. Neurology 37: 1229-1231; 1987 Ellenhorn, M.J - Ellenhorn's Medical Toxicology - Diagnosis and Treatment of Human Poisoning. 2nd Ed. Willian & Wilkins Co. Baltimore, USA, 1997, 2047p. Goldfrank, L.R. et al. - Goldfranks's Toxicology Emergencies. 5th ed. Appleton-Lange, Norwalk, USA, 1994. 1589p. Grossel, T.A. & Bricker, J.D. Principles of Clinical Toxicology, 3rd ed. Raven Press N.York, USA, p.156, 1994.
39

Haddad, L.M. et al. Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 3rd ed. Saunders Pub. N.York, USA, p.842-3, 1998. 1257 p. Hayes, Jr W.J. & Laws, Jr. E. R. Handbook of Pesticide Toxicology, CRC Press, N. York, USA. vol. 2, p.585-599, 1991. Hodgson, E. & Levi, P. E. A Textbook of Modern Toxicology, 2nd ed. Elsevier Pub. London, UK, p. 258, 1997. 496 p. Klaassen, C.D. - Casarett and Doull's - Toxicology: The Basic Science of Poisons. 5th ed. McGrawHill Co.. New York USA; 1995. 1111p Kurtz, P. H. Pralidoxime in the Treatment of Carbamate Intoxication. Am J. Emerg. Med., vol. 8 (1): 68-70; 1990 Larini, L. Toxicologia dos Inseticidas. p. 57-86, Sarvier, So Paulo; 1979. 281 p. Leikin, J. B. & Paloucek, F. P. Poisoning & Drug OverdoseToxicology Handbook, 2nd ed. LexiComp. Inc. Hudson , USA, p.1003-1005, 1997. Machemer, L. H. & Pickel, M. Carbamates Insecticides. Toxicology 91: 29-36; 1994 Maxwell, I.C. et al. Effect on neuromuscular transmission of repeated administration of an organophosphorus compound metrifonate during treatment of children with urinary schistosomiasis. Neurotoxicology, 2:687-701, 1981. Misra, U. K. et al. - A study of nerve conduction velocity, late responses and neuromuscular synapse functions in orgaophosphate workers in India. Arch. Toxicol. 61:496-500, 1988. Moritz, F. et al . Acute Pancreatites after Carbamate Insecticide Intoxication. Intensive Car Med. 20: 49-50; 1994. Oga, S. Fundamentos de Toxicologia, Ed. Atheneu. So Paulo, SP, p.116, 1996. Proudfoot, A.T. - Acute Poisoning 1st ed. Butterworth-Heinemann Pub. Oxford. UK, 1989. 313 p. Poisindex. CD-ROM TOMES PLUS. Micromedex. Denver Co Vol 101.september 1999. Ray, D. Organophosphorus esters: An evaluation of chronic neurotoxic effects. MRC Institute from Environment and Health, Spectrum Pub. , Leicester, 1998. 62 p. Rosati, J.R.R. - Intoxicao por Carbamatos e Organofosforados J. Bras. Med. 69 (3):73-98, 1995. Schvartsman, S. Intoxicaes Agudas. 4a. ed. Sarvier, So Paulo; 1991. 335 p. Suzuki, K. et al. A new method for predicting the outcome and survival period in paraquat poisoning. Human and Exper. Toxicol. 8:33-38,1989. Verbek, M.M. & Sall, H.J.A. - Effects on nervous function in volunteers ingesting mevinphos for one month. Toxicol. Appl. Pharmacol. 42:351-358, 1977. WHO - World Health Orgsnization, Paraquat and Diquat, IPCS- Environmental Health Criteria, n. 39, 1984. 191 p.
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