Universidad de Guayaquil Facultad de Ciencias Qumicas Laboratorio de Farmacocnetica y Farmacologa Quimioterapia Integrantes: y Csar Jimnez 2011 2012

Definicin La quimioterapia es, de forma general, cualquier tratamiento mdico basado en la administracin de sustancias qumicas (frmacos). En medicina se llama tratamiento quimioterpico al que se administra para curar la tuberculosis, otras afecciones microbianas, parasitismos, algunas enfermedades autoinmunes y el cncer.

QUIMIOTERAPIA MICROBIANA
Las clulas infecciosas pueden ser de procariotas a bacterias y es necesario saber sus caractersticas. Se tiene que saber las diferencias entre la clula infecciosa y la clula infectada. Las bacterias gram positivas tienen una membrana citoplasmtica y pared celular. Las membranas citoplasmticas de las gram negativas son menores, tienen menos espacio plasmtico y menos membrana externa. Tienen unas porinas en la membrana externa por donde pueden entras diferentes frmacos. Los agentes infecciosos tambin pueden ser virus entidades que utilizan la maquinaria de la clula hospedadora para reproducirse, porque por s solo no pueden. Son difciles de eliminar. El organismo controla las infecciones por tres tipos de reacciones: Reacciones de clase I: participan en el metabolismo basal. Son comunes a todos los microorganismos. Consiste en la formacin de precursor, formacin de ATP y todos los sustratos bsicos presentes en todos los organismos. Reacciones de clase II: hay cierta selectividad, diferente en cuanto al diferente tipo celular. Ej: cido flico se capta directamente de los alimentos en los mamferos, pero las bacterias lo tienen que sintetizar, inhibiendo la sntesis de cido flico. Reacciones de clase III: es donde hay ms puntos de accin teraputica. Ej: pptidoglicano (pared celular de las bacterias). Los antimicrobianos, en funcin del mecanismo de accin se dividen en: y Bactericidas capaz de matar a las bacterias. Son compuestos ms tensioactivos o que inhiben la sntesis de nucletidos o alteran la pared celular. Bacteriostticos que frenan el crecimiento de la bacteria y el propio sistema inmunolgico del hospedador es el encargado de eliminarlo. Son compuestos que inhiben la sntesis de protena.

Tambin ser importante la concentracin de frmaco en el sitio de accin y el tipo de frmaco.

El tiempo que est presente el frmaco tambin es importante porque nos indica el periodo de actuacin. Si la concentracin o el tiempo de exposicin no son adecuados, se crean resistencias. La CONCENTRACIN INHIBITORIA MNIMA (CIM) es la concentracin de frmaco que es capaz de inhibir el crecimiento de una colonia bacteriana de 105/ml y en un periodo de tiempo entre las 18-24 h. La CONCENTRACIN BACTERICIDA MNIMA (CBM) es la concentracin de frmaco que es capaz de eliminar una colonia bacteriana de 105/ml en un periodo de tiempo entre las 18-24 h. Estos dos parmetros son orientativos: es importante que la CIM sea pequea, si es grande no tendr inters (nunca daremos Kg y Kg para inhibir una colonia microbiana). Tambin se debe tener en cuenta que este compuesto se debe administrar (se absorbe bien, atraviesan barreras, se une a protena). El ESPECTRO DE ACTIVIDAD es una gama de bacterias sobre los que puede actuar un frmaco. Puede ser de tres tipos: amplio, restringido o intermedio.

SULFAMIDAS Las bacterias sintetizan cido flico y las sulfamidas actan inhibiendo esta sntesis. Pteridina + PABA cido dihidropteroico cido dihidroflico cido tetrahidroflico. Las sulfamidas son anlogos del PABA compiten con l y no se puede sintetizar el cido flico son bacteriostticas. Las sulfamidas son antibiticos de amplio espectro: gram positivo, gram negativo, Clamydia, Toxoplasma. Los microorganismos ms sensibles son la Clamydia trichomonatis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonica, Haemophilus influenzae, Nocardia, Actinomices TRIMETOPRIM + SULFONAMIDA El trimetroprim inhibe la dihidrofolatoreductasa que transforma el cido dihidroflico (precursor) en cido tetrahidroflico. Como actan a niveles diferentes, las resistencias aparecern ms lentamente o no se producirn. Tambin es un bacteriosttico, pero la asociacin es bactericida. QUINOLONAS No est del todo descrito, pero parece ser que actan sobre la sntesis de DNA. Inhiben la DNA-girasa. Son bactericidas. ANTIBIOTICOS b-LACTMICOS Son compuestos con potente accin bactericida porque actan alterando la pared bacteriana, sobretodo sobre la capa del pptidoglicano forma una trama fuera de la membrana celular y da rigidez a la pared celular.

Hace que la clula pueda resistir las elevadas presiones interiores. Las penicilinas y cefalosporinas inhiben una parte de la sntesis del pptidoglicano y revientan las clulas por presin. La accin de los antibiticos no es siempre tan sencilla. El antibitico, para actuar sobre la sntesis del pptidoglicano, atraviesa esta pared y acta sobre las protenas fijadoras de penicilina, que se encuentran en la membrana celular y, para que puedan actuar, deben atravesarlo e interaccionar con estas protenas. Ser ms fcil actuar sobre gram positivos que sobre gram negativos porque tienen ms pared y membrana. Hay muchos gram negativos sobre los que no actan las penicilinas porque no pueden atravesar la pared de la bacteria. En la membrana celular, por fuera se forma el pptidoglicano. Esta sntesis es importante para aguantar las presiones. La sntesis de pptidoglicano necesita usar azcares que se sintetizan dentro de la clula. La primera fase sntesis de precursores de N-Acetil Murnico que son hidrosolubles y no pueden atravesar la membrana sin transportador lipdico. Se une a N-acetilmurnico tiene 5 aminocidos enganchados que tienen enlaces cruzados que dan resistencia y fuerza al pptidoglicano. Las penicilinas inhiben la formacin de enlaces cruzados entre las cadenas de aminocidos laterales de estos residuos de azcares. Se deben establecer enlaces cruzados para dar resistencia al pptidoglicano. Las penicilinas acetilan la transpeptidasa y no tiene funcin y, por eso, no da consistencia y se rompe la clula. La importancia de la penicilina, adems, tambin viene dada por otros factores: El frmaco debe atravesar capas lipdicas hasta llegar a su lugar de accin. Suelen ser compuestos bastante hidrosolubles y deben pasar muchas membranas. Hay penicilinas que no actan porque no llegan a atravesar la membrana. Los b-lactmicos son ms activos sobre los gram positivos que sobre los gram negativos. Una vez el antibitico llega a su lugar de accin, la afinidad del b-lactmico tambin ser importante. Normalmente este lugar de fijacin son las protenas fijadoras de penicilina (PBP), que estn en la parte externa de la membrana celular.

Los b-lactmicos pueden tener ms o menos afinidad a la hora de unirse. A partir de aqu, la penicilina acetila la transpeptidasa e interfiere la accin de la formacin de pptidoglicano. Las PBP pueden ser de alta o baja eficacia. Un grupo de estas protenas incluye las transpeptidasas. Interacciona con las transpeptidasas. De eso depende la accin de los b-lactmicos. TETRACICLINAS Las tetraciclinas son compuestos bacteriostticos porque inhiben la sntesis proteica. Para dar lugar a su accin, deben acceder al citoplasma bacteriano y requiere sistemas de transporte. En los gram positivos hay un sistema de transporte activo en la membrana citoplasmtica. En los gram negativos se requieren las porinas para atravesar la membrana externa. En el citoplasma acta sobre la fraccin ribosomal 30s y se une a una protena S7 e interfiere la unin codn-anticodn. FENICOLES Son bacteriostticos igual que las tetraciclinas. Pueden ser bactericidas en determinadas situaciones. Pueden acceder directamente al interior de la clula y actan a nivel de la fraccin ribosomal 50s, impidiendo que el tRNA pueda ir a su sitio para traducir el mRNA. AMINOGLUCSIDOS Sobre todo es usada como modelo la estreptomicina, que inhibe la sntesis proteica. Por lo tanto, est en contradiccin con estos antibiticos. Son policationes y necesitan un sistema de transporte activo para atravesar la membrana, que slo funciona en condiciones aerbicas. En el interior de la bacteria, los aminoglucsidos actan en la fraccin 30s. Algunos tambin sobre la fraccin 50s. Actan sobre la protena S-02, protena que se encuentra en la fraccin 30s, donde se une. Esta unin evita o altera la lectura del mRNA, provocando la disminucin de protenas y sintetizando protenas errneas. En presencia de antibiticos, no se forman los polirribosomas. Cuando hay presencia de aminoglucsidos, el RNA slo puede presentar 1 o 2 aminocidos. Altera la formacin de los polirribosomas. Los aminoglucsidos tienen efecto sobre los microorganismos

MACRLIDOS Y LINCOSAMIDAS Tiene lugar sobre la subunidad 50 s del ribosoma microbiano. Inhiben la translocacin. La eritromicina puede estar en: -Forma inica penetra con mucha dificultad en la clula. -Forma no inica. En pH bsico, tendr ms efecto porque estarn en forma no ionizada: llegan con ms facilidad al lugar de accin. POLIMIXINAS Actan a nivel superficial. Se unen a los fosfolpidos de la membrana dela bacteria. Se incorporan dentro de la membrana, que pierde su estructura y el resultado ms probable es la muerte. El calcio consigue evitar que las polimixinas interacten con la membrana por lo que antagoniza su accin.

QUIMIOTERAPIA de las parasitosis

Las enfermedades parasitarias de importancia para el hombre y que requieren control por medio de la quimioterapia, comprenden: el paludismo, especialmente vivax, que frecuentemente produce recaidas; amibiasis, sobre todo la forma aguda de la enfermedad, con manifestaciones hepticas; Clariasis, de menor importancia en las zonas endmicas de lo que antiguamente se crea; helmintiasis, especialmente ascariasis, que debe ser siempre sometida a tratamiento, y anquilostomiasis, que debe igualmente recibir tratamiento cuando la infeccin es masiva; leishmaniasis, el tipo visceral, que usualmente responde a la terapia, pero que en ciertas zonas, como ocurre con el tipo cutneo, es resistente; la esquistosomiasis, que tambin responde a los agentes disponibles, pero stos representan problemas de administracin; la tripanosomiasis, incluso cepas resistentes a las drogas y el tipo sudamericano, que no responde a las mismas, as como las espiroquetosis, controladas generalmente por agentes antisifilticos. Entre las caractersticas generales de los antiparasitarios destacan las siguientes: 1. Estn formados por muy pocos elementos: carbono, hidrgeno, oxgeno y nitrgeno. El azufre est presente como parte de una estructura de anillo (nifurtimox, levamisol). El flor, el cloro, el yodo y el fsforo aparecen en frmacos antihelmnticos fenlicos y organofosforados. Los elementos inorgnicos son raros, pero el arsnico y los antimoniales estn presentes en el tratamiento de las tripanosomiasis y leishmaniasis, respectivamente.

2. Las estructuras qumicas anulares son muy comunes. El anillo de benceno est presente en casi la mitad de todos los antiparasitarios. Muchos otros tienen anillos nitrogenados (anillos de pirimidina, imidazol, quinolina o piperazina). 3. Como sustitutos en los anillos aparecen con frecuencia los grupos metilo, metoxi, hidroximetil y amino. Los grupos con nitrgeno son muy comunes (metronidazol), mientras que los sulfidrilo no existen entre los frmacos antiparasitarios. Los parsitos, con mayor complejidad, de protozoos a artrpodos, presentan siete reas principales en el metabolismo tiles como dianas de accin: sntesis de cofactores, sntesis de cidos nucleicos, sntesis de protenas, sntesis de la membrana, funcin microtubular, metabolismo energtico y funcin neuromuscular (slo en los helmintos y artrpodos). De forma general, la mayora de los frmacos antiprotozoarios afectan al metabolismo biosinttico, mientras que los antihelmnticos afectan al metabolismo energtico o la funcin neuromuscular. Inhibidores de la sntesis de cofactores. Las sulfonamidas, utilizadas frente a los esporozoos (sulfadiazina, sulfadoxina, etc.) y las sulfonas (dapsona) bloquean la biosntesis del tetrahidrofolato, importante cofactor en muchas reacciones de transferencia de carbono requeridas en la sntesis del ADN. As, los plasmodios necesitan sintetizar los cofactores de folato, pues no pueden incorporar el cido flico presente en la dieta como hace el ser humano. En concreto, la sulfadoxina compite con el cido paraaminobenzoico (PABA) para fijar la enzima dihidropteroato sintetasa en la sntesis del dihidropteroato, elemento esencial en la sntesis del cido flico. Debido a que su accin es muy lenta, debe administrarse asociada a otro antipaldico (generalmente la pirimetamina). Las diaminopirimidinas (pirimetamina, trimetoprima) y el proguanil, tambin utilizados frente a los esporozoos, bloquean la misma reaccin en un paso posterior, inhibiendo la enzima dihidrofolato reductasa, necesaria en la sntesis del cido flico en estos parsitos. Como en el caso anterior, la pirimetamina tiene una accin lenta, por lo que no debe administrarse en monoterapia. Las resistencias a la pirimetamina se describieron desde el comienzo de su uso, debidas a una mutacin en uno de los pasos de la reaccin, por lo que el aumento de la dosis no mejora la respuesta. Ambos grupos se potencian recprocamente y se disminuye el desarrollo de resistencias. Inhibidores de la sntesis de cidos nucleicos. Los frmacos que interfieren con la sntesis de los cidos nucleicos, lo hacen insertndose en la secuencia de pares de bases (amodiaquina, cloroquina, mefloquina, halofantrina, quinina) alterando su funcionamiento, aunque algunos autores opinan que el mecanismo de accin de la cloroquina est basado en la inhibicin de la polimerasa. Las diamidinas (pentamidina) se intercalan e interactan inicamente. Otros medicamentos que actan frente a la enfermedad de Chagas (benzinidazol y nifurtimox) y frente a los protozoos anaerbicos (nitroimidazoles, como metronidazol y tinidazol) activan el grupo nitrgeno alquilando el ADN.

Inhibidores de la sntesis de protenas. Las tetraciclinas probablemente actan en los plasmodios de forma similar a las bacterias, es decir, bloquean la sntesis de protenas en el momento de la elongacin de la cadena, unindose a la unidad S30 del ribosoma, por lo que se inhibe el acceso del ARN de transferencia (ARNt) al complejo ribosomal ARN mensajero (ARNm). Hay quien piensa que los antipaldicos amodiaquina, cloroquina, mefloquina, halofantrina y quinina tambin actuaran de esta manera, ms que interfiriendo la mencionada sntesis de cidos nucleicos. Parece que la cloroquina inhibe la enzima hemopolimerasa, encargada de destoxificar el hemate del grupo hemo una vez digerido, en concreto, la ferriprotoporfirina IX presente en la vacuola alimentaria del parsito que es citotxica. La eflornitina, eficaz en la fase de afectacin del sistema nervioso central (SNC) en la enfermedad del sueo, interfiere en la biosntesis de las poliaminas, pues bloquea irreversiblemente la enzima ornitina descarboxilasa, por lo que no se puede metabolizar la ornitina, sustrato imprescindible en la formacin de aqullas. Inhibidores de la sntesis de la membrana. La anfotericina B es un antibitico macrlido polinico que fija el ergosterol de la membrana de Leishmania, en la que provoca orificios que permiten el paso de iones (sobre todo potasio) y otras molculas que llevan a la muerte celular. Tambin hay un proceso oxidativo que contribuye al dao del parsito. Inhibidores de la funcin microtubular. Los carbamatos benzimidazlicos (albendazol, mebendazol y triclabendazol) y metabolitos como el albendazol sulfxido, se desarrollaron en la dcada de 1970 para uso veterinario, comprobndose despus su eficacia en medicina humana. Estas molculas se fijan a los microtbulos del parsito, bloquean el ensamblaje de las tubulinas que, una vez polimerizadas, van a formar las protenas microtubulares de los helmintos, responsables del normal funcionamiento celular. De forma particular se ve alterada la incorporacin de glucosa y la secrecin de acetilcolinesterasa. Inhibidores del metabolismo energtico. Los arsenicales trivalentes (melarsoprol) y antimoniales pentavalentes (estibogluconato sdico, antimoniato de meglumina) parecen bloquear las quinasas de la gluclisis, sobre todo la piruvatoquinasa del citoplasma, aunque hay autores que piensan que se trata de una alteracin en la reduccin del tripanotin. La suramina, efectiva en la fase inicial de la tripanosomiasis africana, acta sobre las enzimas glucolticas de la oxidacin de la nicotinamida adenindinucletido reducido (NADH). Un buen nmero de medicamentos frente a los esporozoarios (primaquina, parvaquona) bloquean el transporte mitocondrial de electrones interfiriendo la cadena respiratoria. Inhibidores de la funcin neuromuscular. Muchos antihelmnticos interfieren con parte del sistema acetilcolina como neurotransmisor, bloqueando el sistema neuromuscular del gusano. El levamisol y pirantel interaccionan con el receptor de la acetilcolina; los componentes organofosforados (bromofs, metrifonato) inhiben la enzima acetilcolinesterasa; la piperazina y dietilcarbamazina tienen efecto curarizante en la placa motora, por lo que se paraliza el msculo; la oxamniquina parece tambin tener accin en el sistema neuromuscular. La

ivermectina y el prazicuantel aumentan la permeabilidad de la membrana creando canales de cloro, aunque la primera parece ser tambin un agonista del neurotransmisor del cido gammaaminobutrico (GABA). Los mecanismos bioqumicos de accin selectiva se clasifican en: a) diferente captacin o secrecin del compuesto entre la clula del hospedador y el parsito, mecanismo que es especialmente sealado en los protozoos por lo que hay una buena relacin de medicamentos antiprotozoarios que siguen este modelo (cloroquina, pentamidina); b) activacin del frmaco slo en el parsito (metronidazol, nifurtimox); c) la diana del compuesto slo est presente en el parsito (suramina); d)la diana bioqumica difiere en el hospedador y en el parsito (albendazol, eflornitina); y e) la diana bioqumica es ms crtica para la viabilidad del parsito que para el hospedador (antimoniales pentavalentes, melarsoprol). INFECCIONES POR PROTOZOOS Las infecciones por protozoos producen una gran morbimortalidad. Como ejemplo se puede sealar la malaria, quinta causa de mortalidad en el mundo; tripanosomiasis africana y americana; leishmaniasis; y amebiasis, entre otras. A diferencia de casi todos los helmintos, los protozoos pueden multiplicarse sexualmente, asexualmente o de las dos formas, dentro del hospedador, un fenmeno que explica tanto su supervivencia como las infecciones masivas que se desarrollan tras una nica exposicin. Las vas fundamentales de transmisin son la va fecooral para los protozoos intestinales y Toxoplasma gondii; y a travs de vectores, generalmente insectos, para la mayora de los protozoos hemticos y tisulares como los plasmodios, tripanosomas y leishmanias. Actualmente se dispone de un amplio nmero de frmacos para el tratamiento de las infecciones por protozoos, como son los frmacos sintticos para el paludismo, los 5-nitroimidazoles, la eflornitina, los antimoniales, etc. Pero la aparicin de resistencias como la diseminacin de la multirresistencia de Plasmodium falciparum; la toxicidad de muchos frmacos como los antimoniales y la suramina; la falta de acceso por disponibilidad o por precio de algunos de los frmacos hace que el tratamiento de muchas de estas enfermedades constituya todava hoy un grave problema de salud en el mbito mundial1-3. En las tablas 1 a 7 se recogen los distintos tratamientos para cada una de las enfermedades causadas por protozoos. INFECCIONES POR HELMINTOS Los helmintos de inters en medicina se clasifican en dos grandes grupos: los nematodos o gusanos redondos, y los platelmintos o gusanos planos, y stos, a su vez, en dos clases, los trematodos, que tienen forma de hoja de rbol, y los cestodos o gusanos acintados. Por regla general invaden al humano a travs de la ingesta o por penetracin a travs de la piel intacta, estos ltimos generalmente por la picadura de insectos vectores. Una vez en el organismo, y con el fin de evadir la respuesta inmunitaria, suelen tener un proceso migratorio hasta alcanzar su rgano diana, donde maduran sexualmente. Dentro del hospedador vertebrado no se multiplican, lo que les diferencia de cualquier otro microorganismo; por tanto, para incrementar la poblacin de gusanos en un hospedador vertebrado, es necesaria la reexposicin con la excepcin de Equinococcus spp. y Strongyloides stercolaris.

Quimioterapia del cncer

Es el tratamiento de las enfermedades neoplsicas con frmacos que tienen como funcin el impedir la reproduccin de las clulas cancerosas. Dichos frmacos se denominan medicamentos citotsticos, citostticos o citotxicos. La terapia antineoplsica tiene una gran limitacin, que es su escasa especificidad. Adems, a medida que va progresando el tumor las clulas se pueden hacer resistentes a los agentes quimioteraputicos. El mecanismo de accin es provocar una alteracin celular ya sea en la sntesis de cidos nucleicos, divisin celular o sntesis de protenas. La accin de los diferentes citostticos vara segn la dosis que se administre. Debido a su inespecificidad, afecta a otras clulas y tejidos normales del organismo, sobre todo si se encuentran en divisin activa. Por tanto, la quimioterapia es la utilizacin de diversos frmacos que tiene la propiedad de interferir con el ciclo celular, ocasionando la destruccin de clulas. TIPOS DE QUIMIOTERAPIA La quimioterapia no suele ser el nico tratamiento del cncer, por lo que se suele combinar con ciruga y radioterapia, modalidad que se llama tratamiento combinado o multidisciplinar. y Poliquimioterapia: Es la asociacin de varios citotxicos que actan con diferentes mecanismos de accin, sinrgicamente, con el fin de disminuir la dosis de cada frmaco individual y aumentar la potencia teraputica de todas las sustancias juntas. Esta asociacin de quimioterpicos suele estar definida segn el tipo de frmacos que forman la asociacin, dosis y tiempo en el que se administra, formando un esquema de quimioterapia. Quimioterapia adyuvante: Es la quimioterapia que se administra generalmente despus de un tratamiento principal como es la ciruga, para disminuir la incidencia de diseminacin a distancia del cncer. Quimioterapia neoadyuvante o de induccin: Es la quimioterapia que se inicia antes de cualquier tratamiento quirrgico o de radioterapia con la finalidad de evaluar la efectividad in vivo del tratamiento. La quimioterapia neoadyuvante disminuye el estadio tumoral pudiendo mejorar los resultados de la ciruga y de la radioterapia y en algunas ocasiones la respuesta obtenida al llegar a la ciruga, es factor pronstico. Radioquimioterapia concomitante: Tambin llamada quimioradioterapia, que se administra de forma concurrente o a la vez con la radioterapia con el fin de potenciar el efecto de la radiacin o de actuar espacialmente con ella, es decir potenciar el efecto local de la radiacin y actuar de forma sistmica con la quimioterapia.