Genitlia Ambgua: Diagnstico Diferencial e Conduta

RESUMO
As ambigidades genitais tm-se constitudo em uma verdadeira emergncia peditrica e a adequada avaliao de cada caso pode evitar que o paciente seja criado num sexo inadequado, com interferncia importante na sua sade bio-psico-social. Os autores fazem uma abordagem da fisiopatologia da determinao gonadal, bem como dos mecanismos envolvidos na diferenciao sexual e fornecem elementos para o diagnstico diferencial e conduta teraputica. (Arq Bras Endocrinol Metab 2001;45/1:37-48) Unitermos: Genitlia ambgua; Intersexo; Gnadas; Diferenciao sexual.

atualizao
Durval Damiani Nuvarte Setian Hlton Kuperman Thas D. Manna Va Dichtchekenian

ABSTRACT
Genital ambiguity is considered a pediatric emergency and the patients successful bio-psycho-social follow-up depends on the adequate and timely intervention early in life. The authors review the pathophysiology of gonadal determination and sexual differentiation, allowing the possibility of differential diagnosis and proper conduct. (Arq Bras Endocrinol Metab 2001;45/1:37-48) Keywords: Genital ambiguity; Intersex; Gonads; Sexual differentiation.

Unidade de Endocrinologia Peditrica do Instituto da Criana, Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, So Paulo, SP.

para que se chegue a um desenvolvimento sexual normal, quer masculino ou feminino, bastante longo e sujeito a erros em vrios momentos. No somente necessrio que os estmulos ocorram em determinadas estruturas embriolgicas, mas tambm sua cronologia absolutamente fundamental para que o processo se realize a contento. Podemos dividir didaticamente este processo de diferenciao em dois momentos distintos: a determinao gonadal, que a transformao da gnada bipotencial, indiferenciada em testculo ou em ovrio; e a diferenciao sexual, que ocorre a partir da gnada diferenciada e que leva o indivduo ao seu fentipo final, incluindo ductos internos e genitlia externa. Se por um lado a determinao gonadal tem suscitado muitas dvidas e podemos afirmar, seguramente, que ainda no conhecemos todos os mecanismos envolvidos nesse processo, por outro lado, o caminho percorrido a partir da gnada diferenciada tem se tornado mais claro. Sucintamente, vamos repassar estes dois processos para que se compreenda melhor a variedade de causas que podem levar a uma ambigidade genital.
CAMINHO A SER PERCORRIDO

DETERMINAO GONADAL Desde a dcada de 50, o papel do cromossomo Y tem sido reconhecido como vital para a determinao testicular, mas logo se reconheceu que no era o cromossomo Y como um todo, mas uma regio situada no seu brao
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Recebido em 20/10/00 Aceito em 10/01/01

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curto (regio 1 A1, com 35Kb) que continha a seqncia sinalizadora para a gnada indiferenciada seguir a testculo. Esta pequena regio passou a ser chamada de SRY (Sex-determining region on the Y chromosome) e se constitui num gene com apenas 1 exon, que codifica uma protena com 223 aminocidos (pertencente famlia das protenas com alta mobilidade ou High Mobility Group HMG), com uma poro altamente conservada de 80 aminocidos (HMG box) (1-3). Aps ligar-se a uma protena nuclear chamada SIP-1 (SRY-interacting-protein 1), o SRY provoca um encurvamento de 82o no DNA, o que media seus efeitos. A identificao do TDF (o fator de determinao testicular) foi o auge de uma busca intensiva que se iniciou em 1959 quando Jacobs e Strong, bem como Ford e col., demonstraram que a presena do cromossomo Y era determinante do sexo masculino humano (4,5). No entanto, a caracterizao do SRY no esclareceu totalmente o problema da determinao gonadal porque logo ficou aparente que outros genes no cromossomo X (DAX-1, por exemplo), ou em autossomos, tambm deveriam estar implicados nesse processo que foi se revelando muito mais complexo do que imaginado inicialmente (figura 1). Anormalidades com o gene WT-1, no cromossomo 11 (Wilms tumour gene), so associadas ao desenvolvimento de tumor de Wilms (sndrome de Denys-Drash) e gonadoblastomas (sndrome de Frasier), bem como a associao tumor de Wilms, aniridia, anomalias genitais e retardo mental (WAGR). O gene WT-1

aparentemente est envolvido na formao da gnada bipotencial, sendo sua atuao anterior ao prprio SRY (upstream SRY). Tambm envolvido no desenvolvimento da gnada bipotencial e dos rins foi recentemente clonado o gene LIM-1. Mutaes de LIM-1 no ser humano ainda no foram descritas. Recentemente, tm havido novas implicaes para o fator esteroidognico 1 (SF1) na formao gonadal. Trata-se de um receptor nuclear rfo com uma estrutura que conta com dois dedos de zinco (zinc finger) e um domnio de ligao. Seu RNA mensageiro detectado na crista urogenital, que vai formar gnadas e supra-renais e tambm encontrado em regies cerebrais em desenvolvimento. Os ratos que no apresentam SF1 no desenvolvem gnadas, adrenais e hipotlamo. Acredita-se que o SF1 tambm regule enzimas envolvidas na esteroidognese, bem como a transcrio do hormnio anti-mlleriano (AMH). A progresso posterior da gnada indiferenciada a testculo passa a ser mediada tanto por SRY como por genes autossmicos. H evidncias de que o SRY se liga ao promotor do gene do AMH e controla a expresso de enzimas esteroidognicas (interaoWT-1/SF1) (6). O gene SOX 9 (SRY-boxrelated) est relacionado condrognese e diferenciao gonadal, sendo localizado no cromossomo 17. Este gene transcrito nas estruturas gonadais masculinas seguindo a expresso do SRY. Adicionalmente, um ativador do gene do colgeno tipo II, que, por sua vez, essencial para a formao da matriz extracelular da cartilagem. Defeitos no SOX 9

Figura 1. Alguns genes envolvidos na determinao gonadal (Hiort, 2000).

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levam reverso sexual em indivduos 46,XY, bem como a alteraes esquelticas conhecidas como displasia campomlica. Delees no brao curto do cromossomo 9 (envolvendo os genes DMRT1 e DMRT2) tm sido associadas a reverso sexual em indivduos 46,XY, bem como anomalias faciais (fechamento precoce da sutura frontal), hidronefrose e retardo de desenvolvimento. Delees no brao longo do cromossomo 10 (10q) tambm tm sido envolvidas em reverso sexual e retardo mental. No brao curto do cromossomo X esto genes cuja dose importante para a determinao testicular (DSS dose-sensitive sex reversal) e, juntamente com genes envolvidos na diferenciao da glndula suprarenal, constituem o DAX-1 (DSS/Adrenal hypoplasia congenita/no cromossomo X, regio 1). Em situaes de duplicao do DAX-1, ocorre reverso sexual em indivduos 46,XY. Em contraste, mutaes em DAX-1 diminuindo sua atividade levam falta de formao da glndula supra-renal e hipogonadismo hipogonadotrfico (7). Dessa forma, vemos que uma verdadeira cascata de determinao gonadal tem sido construda e talvez ainda estejamos longe de ter este mapa totalmente concludo. No entanto, a partir do momento em que temos uma gnada diferenciada, fica mais fcil entendermos o que ocorre da em diante para resultar no fentipo final do indivduo (figura 1). DIFERENCIAO SEXUAL Existe uma tendncia intrnseca das estruturas, tanto gonadais quanto dos ductos internos e da genitlia externa, a seguir um caminho para sexo feminino. Assim, a diferenciao para o sexo masculino exige a atuao ativa, em momentos decisivos, de fatores envolvidos no processo de diferenciao sexual. A partir da diferenciao testicular, as clulas de Sertoli secretam o hormnio anti-mlleriano (AMH) cujo papel, neste momento (8 a 12 semanas de vida intra-uterina), promover apoptose das clulas dos ductos de Mller e evitar que se diferenciem a fmbrias, trompas de Fallpio, tero e tero proximal de vagina. J as clulas de Leydig iniciam a produo de Testosterona (T), responsvel, atravs de ao parcrina, pelo desenvolvimento dos ductos de Wolff, que daro origem aos ductos deferentes, epiddimo, vesculas seminais e ductos ejaculatrios. A converso de T a dihidrotestosterona (DHT) pela enzima 5-alfa redutase II (que ocorre nas clulas da genitlia externa) leva masculinizao da genitlia externa.
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TESTCULO

Clulas de Leydig

Clulas de Sertoli

Testosterona
5 alfa redutase II
DHT

AMH

Regresso dos Ductos de Mller

Receptor Andrognico
Virilizao da Genitlia

Figura 2. Esquema da diferenciao sexual a partir da formao do testculo.

Quando ocorre o desenvolvimento ovariano, a falta de AMH permite que os ductos de Mller se desenvolvam (fmbrias, trompas, tero e tero proximal de vagina). Por outro lado, no havendo T, os ductos de Wolff no se desenvolvem e sofrem atrofia. Como no h produo de T, no haver converso a DHT e a genitlia externa seguir seu caminho natural ao sexo feminino (figura 2). AMBIGIDADES GENITAIS - CRITRIOS DIAGNSTICOS Dentre as vrias situaes que podem configurar uma emergncia peditrica no recm-nascido, as ambigidades genitais surgem com uma importncia enorme tanto do ponto de vista imediato, j que algumas etiologias (hiperplasia adrenal congnita, sndromes malformativas) colocam a vida da criana em risco, como a longo prazo, em que uma situao de definio de sexo mal resolvida acarretar prejuzos irreparveis ao bem-estar psico-social do paciente. A questo se complica com a verificao de que no se d, via de regra, a ateno devida ao exame da genitlia por parte do mdico que atende esta criana recm-nascida e no incomum que a suspeita de que alguma coisa est errada com os genitais da criana seja levantada por um membro da famlia. Num estudo realizado por Kaefer e col. com 79 pacientes em que coexistiam criptorquidismo e
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Tabela 1. Tamanho peniano (em cm) para diferentes idades (10). Idade RN 30 sem 34 sem de termo 0-5 meses 6-12 meses 1-2 anos 2-3 anos 3-4 anos MdiaDP 2,50,4 3,00,4 3,50,4 3,90,8 4,30,8 4,70,8 5,10,9 5,50,9 Mdia 2,5 DP 1,5 2,0 2,5 1,9 2,3 2,6 2,9 3,3 Idade 4-5 anos 5-6 anos 6-7 anos 7-8 anos 8-9 anos 9-10 anos 10-11 anos Adulto MdiaDP 5,70,9 6,00,9 6,10,9 6,21,0 6,31,0 6,31,0 6,41,1 13,31,6 Mdia 2,5 DP 3,5 3,8 3,9 3,7 3,8 3,8 3,7 9,3

hipospdia, a incidncia de intersexualidade chegou a 27%. Se a gnada no era palpvel ao exame clnico, o risco de uma condio intersexual era trs vezes maior do que quando se palpava a gnada. De forma anloga, quanto mais posteriormente posicionado o meato uretral (portanto, quanto maior o grau de hipospdia), maior era a probabilidade de se detectar uma condio intersexual (8). Na Unidade de Endocrinologia Peditrica do Instituto da Criana do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo temos adotado os critrios propostos por Danish, em 1982 (9), que definem uma ambigidade genital se qualquer das manifestaes listadas a seguir estiver presente: Numa genitlia de aspecto masculino: 1. Gnadas no palpveis; 2. Tamanho peniano esticado abaixo de -2,5 DP da mdia de tamanho peniano normal para a idade (tabela 1); 3. Gnadas pequenas, ou seja, maior dimetro inferior a 8mm; 4. Presena de massa inguinal que poder corresponder a tero e trompas rudimentares; 5. Hipospdia. Numa genitlia de aspecto feminino: 1. Dimetro clitoriano superior a 6mm; 2. Gnada palpvel em bolsa labioescrotal; 3. Fuso labial posterior; 4. Massa inguinal que possa corresponder a testculos. Problemas relacionados ao determinismo gonadal abrangem: Hermafroditismo verdadeiro (HV) presena, no mesmo indivduo, de tecido testicular e tecido ovariano em qualquer combinao: ovrio + testculo (forma lateral); ovrio + ovotstis ou testculo + ovotstis (forma unilateral); ovotstis bilaterais
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(forma bilateral). A associao mais freqente , na casustica revista por van Niekerk & Retief, ovrio de um lado, testculo do outro (11), enquanto outros autores tm encontrado a forma unilateral com ovrio de um lado, ovotstis do outro (12,13). Novamente enfatizamos que muitos hermafroditas verdadeiros podem no apresentar ambigidade da genitlia externa. Um dado que no pode ser esquecido que a caracterizao de tecido testicular e de tecido ovariano deve ser clara do ponto de vista histolgico. Assim, os critrios mnimos para HV so: folculos ovarianos ou presena de corpora albicantia para definir estrutura ovariana; tbulos seminferos ou espermatozides definem a existncia de tecido testicular. Somente a presena de clulas de Leydig ou clulas hilares no suficiente para definir tecido testicular, da mesma forma que estroma fibroso no suficiente para definir estrutura ovariana. Disgenesia gonadal mista tambm chamada disgenesia gonadal assimtrica, descrita por Sohval e col. em 1963, constitui um grupo heterogneo de pacientes com ambigidade da genitlia externa, apresentando um testculo com graus variveis de disgenesia de um lado e uma gnada em fita (streak) do outro. O caritipo mais freqente o mosaicismo 45,X/ 46,XY. Derivados mllerianos no s do lado do streak mas tambm do lado do testculo podem estar presentes. Dependendo do grau de funo das clulas de Leydig (produtoras de testosterona) e de Sertoli (produtoras de AMH) h graus maiores ou menores de desenvolvimento dos ductos de Wolff e de Mller. Homem XX neste caso, em um indivduo com sexo gentico 46,XX desenvolvem-se testculos com capacidade de produo de testosterona e de virilizao da genitlia externa. Na verdade, cerca de 1/5 desses pacientes apresentam ambigidade genital, o que permite que o diagnstico seja feito na faixa etria peditrica. De outra forma,
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como todos so infrteis, seus diagnsticos acabam sendo realizados quando da procura de clnicas de infertilidade. Em cerca de 80% desses pacientes detecta-se a presena do SRY. Como os genes responsveis pela espermatognese esto no brao longo do Y, que esses pacientes no tm, todos so infrteis. Este detalhe, ou seja, a incapacidade de os testculos produzirem espermatozides, justifica a colocao desses pacientes no grupo das disgenesias gonadais ou dos distrbios de diferenciao gonadal. De outra forma, ao menos nos casos em que a genitlia externa ambgua, poderiam ser classificados como uma forma de pseudohermafroditismo masculino. Quando a gnada est definida e a genitlia externa ambgua, temos duas categorias sindrmicas de pacientes: Pseudohermafroditismo masculino (PHM) aqui o caritipo 46,XY, desenvolveram-se testculos bilaterais mas algum, ou alguns, dos passos necessrios para completar a diferenciao da genitlia externa no ocorreu de forma adequada e chegamos a uma ambigidade. Alguns autores definem o quadro pela presena de testculos + genitlia externa ambgua; outros, presena de caritipo 46,XY com genitlia externa ambgua. Como o homem XX seria a exceo (46,XX + testculos) mas j o colocamos no grupo dos distrbios da determinao gonadal, poderemos adotar uma definio ecltica, em que PHM um indivduo com ambigidade de sua genitlia externa, em presena de testculos e caritipo 46,XY. Pseudohermafroditismo feminino (PHF) neste caso, ocorre virilizao de um feto programado para evoluir para o sexo feminino: a genitlia externa ambgua, em presena de ovrios e de um caritipo 46,XX. A grande etiologia dos PHF so as hiperplasias congnitas de supra-renais e que, nas formas perdedoras de sal, constituem-se em uma situao de risco de vida. DIAGNSTICO DIFERENCIAL Na Unidade de Endocrinologia Peditrica do Instituto da Criana, temos utilizado uma classificao que agrupa as etiologias de anomalias da diferenciao sexual em quatro grandes grupos: (1) Distrbios da determinao gonadal; (2) Distrbios da funo testicular; (3) Distrbios dos tecidos-alvo dependentes de andrgenos; e (4) Distrbios da diferenciao do sexo feminino devidos virilizao anormal.
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Temos partido do caritipo para a montagem de um verdadeiro quebra-cabeas, que vai permitindo encaixar as vrias peas para que se chegue a uma etiologia e, por via de conseqncia, para que se possa fazer a opo de sexo de criao, medicao hormonal quando pertinente e correo cirrgica para o sexo escolhido. CLASSIFICAO DAS ANOMALIAS DA DIFERENCIAO SEXUAL CARITIPO 46,XY I. Distrbios da determinao gonadal Hermafroditismo verdadeiro Disgenesia gonadal mista Disgenesia gonadal pura XY Disgenesia testicular Sndrome da regresso testicular - Precoce Agonadismo (regresso entre 8a e 12a semanas) Testculos rudimentares (regresso entre 14a e 20a semanas) - Tardia Anorquia (regresso aps 20a semana) Agenesia ou Hipogenesia de clulas de Leydig II. Distrbios da funo testicular Deficincia ou anormalidade de LH ou de seu receptor Sndrome da persistncia dos ductos de Mller Defeitos de sntese de Testosterona Deficincia enzimtica 20,22 desmolase (CYP11A) 3-hidroxiesteride-desidrogenase tipo 2 (3HSD2) 17-hidroxilase (CYP17) 17,20 desmolase (CYP17) 17-hidroxiesteride-desidrogenase tipo 3 (17HSD3) Interferncia transplacentria da biossntese de testosterona por ingesto hormonal materna III. Distrbios dos tecidos-alvo dependentes de andrgenos Deficincia de 5 redutase tipo 2 (SRD5A2) Sndrome da insensibilidade andrognica (AIS) Forma completa (CAIS) Forma parcial (PAIS) IV. Idioptica

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CARITIPO 46,XX I. Distrbios da determinao gonadal Hermafroditismo verdadeiro Disgenesia gonadal pura tipo XX Homem XX II. Distrbios da diferenciao sexual feminina Hiperplasia congnita de supra-renais 21 hidroxilase (CYP21) 11 hidroxilase (CYP11B1) 3 hidroxiesteride desidrogenase (3BHSD2) 20,22 desmolase (CYP11A) 17 hidroxilase (CYP17) Deficincia de aromatase Andrgenos maternos ingeridos e/ou produzidos Idioptica MOSAICISMOS Hermafroditismo verdadeiro Disgenesia gonadal mista ANEUPLOIDIAS Sndrome de Klinefelter e suas variantes Sndrome de Turner e suas variantes DEFEITOS EMBRIOGENTICOS NO ATRIBUVEIS A GNADAS OU HORMNIOS OU A ALTERAES CARIOTPICAS Epispdia Transposio peno-escrotal Pnis bfido associado a extrofia vesical Agenesia de pnis associada a nus imperfurado Ausncia congnita de vagina Tumor de Willms com caritipo 46,XY (mutao no gene WT-1) Denys-Drash WAGR Frasier Agenesia renal com caritipo 46,XX Quadros sindrmicos Dados de anamnese, exame fsico, avaliao hormonal, exames de imagens e uma discusso multidisciplinar vo permitir que se tome a melhor conduta com relao as sexo de criao de uma criana com ambigidade genital e torna-se desnecessrio enfatizar
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a urgncia de todo esse processo. A seguir, vamos ressaltar alguns aspectos para que se chegue ao diagnstico da etiologia do processo, permitindo-se uma tomada de conduta mais consistente. ANAMNESE Uma boa anamnese sempre um bom comeo para se chegar etiologia de uma ambigidade genital. Os pontos a seguir devem constar obrigatoriamente de toda histria de uma criana com genitlia ambgua: Ingesto materna de drogas potencialmente virilizantes (andrgenos, progesterona) ou feminizantes (ciproterona, progestgenos) em perodo crtico da embriognese, ou seja, entre 8 e 12 semanas de gestao. Verificar se h casos semelhantes na famlia ou se houve mortes inexplicadas por desidratao, o que pode sugerir a presena de casos com hiperplasia congnita de supra-renal. Muitas das etiologias das ambigidades genitais apresentam transmisso gentica autossmica recessiva, ligada ao cromossomo X, autossmica dominante limitada ao sexo masculino, de modo que a presena de familiares afetados pode se constituir em pista diagnstica til. Apenas para exemplificar, os defeitos de receptor andrognico so transmitidos por gene recessivo no cromossomo X, de modo que em caso de suspeita diagnstica (paciente 46,XY, nveis elevados de testosterona e eventualmente, LH, boa converso de testosterona a dihidrotestosterona) a presena de caso semelhante que seja compatvel com herana ligada ao X (portanto de ocorrncia na famlia da me) permite o diagnstico, mesmo que no se tenha avaliado a funo do receptor ou mesmo seu seqenciamento. Lembrar que pais consangneos tm maior probabilidade de gerar um filho com hiperplasia adrenal congnita, por exemplo, j que a herana autossmica recessiva. Verificar a presena de doena virilizante materna que teria o mesmo efeito na criana que uma ingesto materna de hormnios virilizantes. H relato de crianas que nasceram totalmente virilizadas devido produo materna de andrgenos. Tambm importante sabermos se houve virilizao materna durante a gestao, pois defeitos de aromatase podem se expressar em nvel placentrio e virilizar a me. A criana apresentar um pseudohermafroditismo feminino, j que as meninas sero virilizadas pela dificuldade de transformar testosterona em estradiol (papel da enzima aromatase, que transforma esterides de 19 carbonos como androstenediona e testosterona em esterides de 18 carbonos como estrona, estradiol e estriol). Esta uma entidade descrita pela primeira vez em 1991 numa paciente japonesa por Shozu e col (15).
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EXAME FSICO Ao exame clnico, verificar a presena de malformaes, particularmente anoretais e de coluna terminal. Nesses casos, a ambigidade genital pode ser apenas mais uma malformao sem base hormonal. O estado de hidratao, a pilificao corprea e a presso arterial so outros elementos auxiliares na caracterizao do processo. Um cuidado especial deve ser dado ao exame dos genitais. Apesar de as caractersticas clnicas da genitlia externa no permitirem um diagnstico etiolgico, so muito teis para dirigir a priorizao de exames e de testes funcionais que devero ser realizados naquele paciente. Os seguintes elementos devero ser caracterizados ao exame fsico: Gnadas localizao, tamanho e consistncia. Gnadas palpveis em bolsa labioescrotal ou so testculos ou ovotstis, constituindo-se no elemento mais elucidativo do exame fsico. A ausncia de gnadas palpveis deixa PHF ou HV como hipteses diagnsticas sindrmicas mais provveis; a presena de gnadas indica PHM como causa sindrmica mais provvel. Quanto consistncia, a palpao de um plo mais macio e um mais rgido pode levantar a suspeita de tecido ovariano e testicular presentes e, portanto, HV. Falo caracterizao do tamanho em relao s medidas consideradas normais (Tabela 1) Posicionamento do meato uretral aliado ao tamanho do falo, este dado de grande importncia na conduta a ser tomada quanto ao sexo de criao, evidentemente desde que o sexo social no esteja ainda estabelecido quando ento, assume a maior importncia na deciso final quanto atribuio do sexo. A caracterizao da genitlia externa pode seguir os critrios de Prader, numa tentativa de comparao entre as diversas casusticas, em diferentes servios. Apesar de a classificao de Prader ter sido elaborada em 1954 para hiperplasia congnita de supra-renal (HCSR), ela pode ser utilizada nos dias de hoje e pode ser ampliada para outros casos de ambigidade genital. Prader classificou as genitlias externas dos pacientes com HCSR de acordo com o grau de virilizao que essas meninas sofriam: do mais leve (Prader I) at o mais virilizado (Prader V) (16). Prader I - aumento isolado do clitris, indicando que a virilizao tenha ocorrido aps 20 semanas de vida intra-uterina (VIU); Prader II - aumento do clitris associado a um intrito vaginal em forma de funil, podendo visualizarse aberturas uretral e vaginal distintas, indicando virilizao iniciada com 19 semanas de VIU; Prader III - aumento de clitris associado a um intrito profundo, em forma de funil, com a uretra
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esvaziando-se na vagina, como um pseudo seio urogenital. H vrios graus de fuso lbio-escrotal indicando uma virilizao ocorrida com 14-15 semanas de VIU; Prader IV - clitris flico com abertura urogenital em forma de fenda na base do falo, indicando virilizao ocorrida cp, 12-13 semanas de VIU; Prader V - fuso lbio-escrotal completa e uretra peniana, indicando virilizao ocorrida com 11 semanas de VIU. Em 1997, Sinnecker e col propuseram uma classificao para os casos de PHM por insensibilidade andrognica, que sugere 5 tipos, cada um com dois sub-tipos (ae b), o que se traduz em 10 fentipos. Como Prader, esta classificao parte dos pacientes com menor grau de defeito (tipo 1) para os de maior grau de defeito (tipo 5). Ocorre que, como os pacientes com PHM com defeito no receptor andrognico vo sofrendo progressiva falta de virilizao, o tipo 5 de Sinnecker apresenta os pacientes com fentipo feminino, enquanto o tipo 1 apresenta os pacientes com fentipo masculino, bem ao contrrio do que ocorre na classificao de Prader (o tipo V totalmente virilizado e o tipo I francamente feminino), o que gera uma grande confuso. Alm disso, a terminologia utilizada pelo grupo de Sinnecker confunde a prpria definio de ambigidade genital : tipo 1 fentipo masculino; tipo 2 fentipo predominantemente masculino ; tipo 3- fentipo ambguo; tipo 4- fentipo predominantemente feminino ; tipo 5- fentipo feminino. Fica difcil entender como um fentipo predominantemente masculino ou feminino no seja ambguo (18). Acreditamos que esta classificao, alm de no contribuir para e uniformizao das classificaes clnicas das ambigidades genitais, traz mais confuso do que prope resolver, de modo que somos da opinio de que devemos continuar utilizando a classificao de Prader, lembrando sempre que o aspecto clnico da genitlia externa no suficiente para permitir um diagnstico etiolgico. Quando avaliamos uma genitlia externa, a direo inicial para os exames de laboratrio pode ser dada pela presena ou ausncia de gnadas palpveis. Assim, podemos selecionar trs situaes : 1. No h gnadas palpveis o diagnstico mais provvel de pseudo-hermafroditismo feminino devido hiperplasia congnita de supra-renal. Hermafroditismo verdadeiro ou Homem XX nesse caso, a caracterizao histolgica das gnadas, atravs de laparoscopia ou mesmo laparotomia exploradora, essencial ao diagnstico. A estimulao prvia com gonadotrofina corinica humana (hCG) com
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dosagem de testosterona antes e aps o estmulo pode revelar elevao dos nveis, podendo-se, a partir da, inferir a presena de tecido testicular, reforando ainda mais o diagnstico. Mais especfica do que a prpria dosagem de testosterona, a dosagem de hormnio anti-mlleriano pode demonstrar a presena de clulas de Sertoli, melhor marcador de tecido testicular do que a presena de clulas de Leydig. A presena de um caritipo 46,XX, presente em 60% dos pacientes com HV, associada a marcadores da presena de tecido testicular (testosterona ou hormnio anti-mlleriano) praticamente deixam HV e homem XX como as nicas opes diagnsticas. Disgenesia gonadal mista nesses casos, a apresentao mais comum de um testculo de um lado e de um streak (gnada fibrosa semelhante da sndrome de Turner) do outro e o caritipo mais comum o mosaicismo 46,XY/45,X. Tambm nesses casos a laparotomia exploradora se faz necessria para definio diagnstica. Virilizao por hormnios ingeridos ou produzidos pela me, incluindo defeito de aromatase nos casos de ingesto, o diagnstico sempre de excluso, nunca sendo possvel afirmar que tal medicao ingerida em poca crtica da embriognese foi a real causadora do problema em questo. Lembremos que as formas idiopticas no podem ser descartadas nesses casos. Agenesia renal situao que responde por algumas ambigidades genitais, razo por que sempre a urografia excretora ou um exame ultra-sonogrfico renal devam fazer parte da explorao desses casos. 2. Ambas as gnadas so palpveis o diagnstico mais provvel pseudo hermafroditismo masculino, no se podendo excluir, no entanto, hermafroditismo verdadeiro ou disgenesia gonadal mista. Caritipo 46,XY a avaliao inicial neste caso ser a da integridade da via sinttica de testosterona. Para tal, utiliza-se gonadotrofina corinica humana na dose de 1000 U/dia, via intramuscular, por cinco dias, dosando-se os hormnios da via sinttica de testosterona, tanto antes quanto depois do estmulo. Considera-se uma resposta adequada uma elevao de 150ng/dL de T acima do valor basal ou um nvel mnimo de 160ng/dl aps estmulo. Se a resposta for boa, estaro excludos todos os defeitos de sntese de T, hipogenesia/agenesia de clulas de Leydig ou anorquia. Relao T/DHT normal (12+/-3) exclui defeito de converso perifrica, enquanto uma relao superior a 35-40 firma o diagnstico de deficincia de 5-alfa-redutase. Caso no ocorra elevao de T aps hCG, h duas possibilidades :
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Defeito de sntese de T a elevao do precursor imediato ao bloqueio localiza o defeito enzimtico. As relaes entre os compostos imediatamente pr e ps-defeito apresentam um valor ainda maior na caracterizao do defeito enzimtico. Dentre os defeitos de sntese de T, trs enzimas so comuns via sinttica do cortisol (P450scc, 3 beta HSD e 17hidroxilase), enquanto duas enzimas so exclusivas da via sinttica de T ( 17,20 desmolase e 17HSD). Falta de produo de T por disgenesia testicular, anorquia ou hipoplasia de clulas de Leydig situaes em que no ocorre elevao de precursores. Em casos de disgenesia testicular, os nveis de AMH so mais baixos que o normal para a idade do paciente. Por excluso, podemos ter as insensibilidades parciais a andrgenos, ou seja, ocorre adequada produo de T, converso de T a DHT, mas a atuao perifrica de DHT est comprometida pela falta ou pela incapacidade funcional dos receptores citoslicos ou intranucleares. Com cultura de fibroblastos de pele genital ou pelo seqenciamento do gene do receptor andrognico possvel caracterizar-se o defeito de receptor andrognico. Nesses casos, o AMH tende a ser elevado (19). Como as insensibilidades andrognicas so transmitidas por gene recessivo ligado ao cromossomo X, a presena de parentes da me com o mesmo problema forte evidncia diagnstica, mesmo sem os estudos do receptor andrognico. Restaro as formas idiopticas, que respondem por um nmero aprecivel de casos de PHM. Caritipo 46,XX o diagnstico provvel de hermafroditismo verdadeiro ou homem XX, necessitando-se de bipsia gonadal para o diagnstico de certeza. A estimulao gonadal com gonadotrofina menopusica humana (hMG) pode dar informao sobre a presena de tecido ovariano (20), de modo que a combinao de resposta de T ou presena de AMH + resposta de estradiol ao FSH pode dar o diagnstico de HV antes mesmo da bipsia gonadal (diagnstico de certeza). Mosaicismos - nesses casos, sempre necessitaremos de bipsia gonadal para elucidao diagnstica. 3. Apenas uma gnada palpvel pode tratar-se de disgenesia gonadal mista, hermafroditismo verdadeiro ou PHM, necessitando-se de laparoscopia/ laparotomia e bipsia gonadal para diganstico definitivo. O esquema abaixo resume o roteiro diagnstico baseado na presena ou ausncia de gnadas palpveis.
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GENITLIA AMBGUA Gnadas no palpveis Gnadas bilaterais Uma gnada palpvel

46,XX ou mosaicismos

Diagnstico +provvel

HCSR HV Ou Homem XX 46,XY Caritipo varivel HV, DGM ou PHM

Esterides sricos

Bipsia gonadal

Bipsia gonadal

Aumentados

Normais

HV ou Homem XX

46,XY

46,XX

Estmulo com hCG + AMH

Def. sntese T

HCSR (AMHneg.)

Virilizao Materna ou Def. Aromatase (AMHneg.)

Def. Sntese T (AMH normal ou elevado)

IPA (AMH alto) ou idioptico

Def. converso

DHT

Def. 5 alfa redutase (AMH baixo)

Figura 3. Roteiro diagnstico nas ambigidades genitais, partindo-se da presena ou ausncia de gnadas palpveis.

CONDUTA TERAPUTICA NAS ANOMALIAS DA DIFERENCIAO SEXUAL A questo de maior importncia no tratamento de crianas com diferenciao sexual anmala a escolha do sexo de criao e, a partir da, todas as outras condutas teraputicas, no que concerne ao tratamento clnico e ao tratamento cirrgico, so decorrncia da opo tomada. Alm do sexo social, o diagnstico etiolgico e as condies anatmicas presentes, permitindo uma abordagem cirrgica eficiente, desempenham parte importante nessa deciso. O sexo social deve ser avaliado com muito cuidado e por profissionais experimentados em tal abordagem j que, uma vez estabelecido, passa a ter papel preponderante no sexo definido a ser escolhido para a criana. Acreditamos que, mais do que a idade
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do paciente, a avaliao da identidade sexual pode dar a informao desejada. Classicamente, a partir de 3 anos de idade, o sexo social j est plenamente estabelecido pois ele acompanharia, do ponto de vista de desenvolvimento, a aquisio da fala. No entanto, ns j tivemos um paciente com 9 anos de idade sem identidade sexual estabelecida, o que permitiu a modificao do seu sexo de criao numa idade em que, teoricamente, tal conduta seria impossvel. O hermafroditismo verdadeiro, apesar de ter uma apresentao fenotpica mais para o lado masculino na maior parte dos casos, dever ter opo preferencial para o sexo feminino, preservando-se as estruturas femininas eventualmente presentes como tero, trompas, cavidade vaginal e ovrios. Em situaes em que o ovotstis esteja presente, a tentativa de separar cirurgicamente a poro ovariana da testicular poder preservar a capacidade funcional desses tecidos ovarianos, com possibilidades de fertilidade. Esta conduta baseia-se no fato de o tecido ovariano no HV ser funcional e anatomicamente ntegro, ao passo que o tecido testicular usualmente disgentico. Em nossos 19 pacientes com HV, esta conduta foi tomada em 6, trs das quais encontram-se em puberdade e menstruando, com possibilidades de fertilidade. Uma dessas adolescentes apresenta curva trmica sugestiva de ovulao. As outras trs pacientes ainda no esto em idade puberal. A disgenesia gonadal mista tambm tem opo preferencial para o sexo feminino, com retirada do streak e do tecido testicular. O risco de degenerao maligna das gnadas nessa condio muito alto e, mesmo em situaes em que se optou por sexo masculino devido a outros fatores (sexo social, por exemplo), a remoo das gnadas com colocao de prtese testicular a opo preferencial. Nem sempre o exame clnico do testculo permite a deteco precoce de uma neoplasia que nela se esteja desenvolvendo, de modo que, muitas vezes, a metstase j o primeiro sinal de que houve uma neoplasia testicular, particularmente em casos de disgerminoma ou seminoma. Nos casos de malformaes onde no temos uma base hormonal para a alterao genital, a opo se sexo depender da avaliao das estruturas presentes e da possibilidade de correo cirrgica para este ou aquele sexo. Num exemplo extremo, como o de agenesia de pnis, a opo evidentemente ser para o sexo feminino, j que nenhuma tcnica cirrgica atualmente disponvel permitiria a criao de um pnis normalmente funcionante nessas crianas. O grupo de anomalias da diferenciao sexual com caritipo 46,XY o que apresenta as maiores dificuldades quanto opo de sexo de criao, excetua45

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das desse grupo as situaes j discutidas isoladamente nos pargrafos precedentes. Nos defeitos de sntese de T, nos distrbios dos tecidos-alvo dependentes de andrgenos e mesmo nas formas idiopticas que respondem por uma proporo aprecivel de casos nesse grupo (30% em algumas casusticas), sero as caractersticas da genitlia externa que dirigiro primariamente a opo de sexo de criao. Voltamos a frisar novamente que estamos supondo que o sexo social ainda no esteja plenamente desenvolvido, ou seja, que o diagnstico se fez em idade precoce como desejvel em todos os casos de ambigidade genital. H controvrsia na literatura a respeito da estimulao dos genitais com T exgena para prever a capacidade desses tecidos de responderem ao estmulo puberal e atingirem tamanho e funo normais. O tamanho do falo e o posicionamento do meato uretral devero ser os parmetros para a opo a sexo masculino: um falo com tamanho acima de -2 desvios-padro da mdia com uretra no perineal, pode ter uma funo adequada no sexo masculino e ser passvel de uma adequada correo cirrgica. No entanto, todo caso em que haja dvidas quanto correta funo no sexo masculino, dever ter a opo para o sexo feminino, pois em princpio, mais fcil criar-se uma vagina funcionante do que um pnis funcionante. Em alguns de nossos casos de PHM com opo para o sexo masculino, a necessidade de vrias cirurgias reparadoras com resultado esttico e funcional discutveis, alerta para os problemas que uma opo para o sexo masculino sem base anatmica adequada pode acarretar ao paciente, famlia e prpria equipe mdica. Nos defeitos de sntese de T a resposta perifrica a T exgena muito boa e deve ser usada para melhorar as condies anatmicas, no sentido de permitir uma correo eventual para o sexo masculino. J o mesmo no ocorre nas insensibilidades parciais a andrgenos, onde h certo grau de resistncia dos tecidos-alvo T exgena, tornando muitas vezes aconselhvel a opo feminina. Nas deficincias de 5 alfa redutase, o aspecto externo mais feminino e a opo feminina dever ser preferida. Evidentemente, apenas ressaltamos em linhas gerais as opes preferenciais, mas cada caso dever ser avaliado individualmente e com muito critrio para que a opo tomada seja definitiva. Uma vez escolhido o sexo de criao, a correo cirrgica vir a seguir, removendo-se todas as estruturas que no digam respeito ao sexo escolhido. Para exemplificarmos, na insensibilidade parcial a andrgenos com opo para o sexo feminino, os testculos devero ser removidos. A cirurgia esttica da genitlia
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externa muitas vezes feita num primeiro tempo logo aps o diagnstico, deixando-se para poca posterior ao estiro pubertrio, a correo definitiva. Quanto terapia hormonal, a nica etiologia de ambigidade genital que pe em risco a vida do paciente em idade precoce a hiperplasia congnita de supra-renais e seu tratamento deve ser iniciado a partir do diagnstico, com teraputica substitutiva de glicocorticides e, nos casos de perda de sal, de mineralocorticides (vide artigo Aspectos Teraputicos da Hiperplasia Adrenal Congnita, neste mesmo nmero dos ABE&M). Em poca de puberdade, os casos que no apresentem gnadas funcionantes devero ter uma puberdade induzida por hormnios exgenos. Assim, numa idade ssea de 11 a 12 anos, inicia-se no menino, o uso de T exgena na forma de depsito, em injees mensais na dose de 100 a 250 mg por via intra-muscular. Alternativas de implantao de pellets de testosterona ou de testosterona transdrmica podem ser utilizadas, dependendo da experincia de cada autor. A monitorizao da idade ssea e a avaliao clnica das caractersticas sexuais secundrias e o crescimento fsico iro determinar os ajustes das doses empregadas. Alguns autores acreditam que se consegue um melhor resultado de estatura final e de evoluo puberal com doses menores tal como 25mg intra-muscular a cada 15 dias no primeiro ano de tratamento, passando-se a 100mg/ms no segundo ano. Nas meninas, a induo da puberdade dever contemplar a possibilidade ou no para estas adolescentes menstruarem. Quando houve remoo do tero ou quando no houve desenvolvimento uterino, evidentemente no necessitaremos de terapia hormonal cclica, e o uso de estrgenos conjugados eqinos em esquema contnuo permitir um bom desenvolvimento das caractersticas sexuais secundrias. Em nossa experincia, esta teraputica mostra-se superior ao uso do prprio etinil-estradiol. Temos usado de 0,15 a 0,625mg/dia ajustando a dose de acordo com a progresso da idade ssea, crescimento fsico e dos caracteres sexuais secundrios (desenvolvimento mamrio, particularmente). Quando a possibilidade de menstruao existe, a teraputica com estrgenos e progesterona deve ser instituda. O esquema que temos utilizado estrgeno do dia 1 ao 23, na dose de 0,3 a 0,625mg e medroxiprogesterona na dose de 2,5 a 5mg dos dias 17 a 23. Nenhuma medicao administrada entre os dias 24 e o primeiro dia do ciclo seguinte. Um esquema alternativo o uso de trs semanas de estrgeno (0,3-0,625mg/dia) seguido de uma semana de progesterona (2,55mg/dia), iniciando-se a seguir um novo ciclo de trs
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semanas de estrgeno. Atualmente, temos a opo do uso de estrgenos transdrmicos, associados a progesterona quando queremos instituir ciclos menstruais. Um aspecto importante do tratamento o seguimento psicolgico que essas crianas e os familiares devero ter. As dvidas que surgem, tanto para os familiares quanto para a prpria criana, devem ser respondidas por uma equipe treinada no tratamento de tais casos. As consultas devero dispor de tempo adequado para que todos possam expressar claramente suas questes, seus medos, suas inseguranas e o papel da equipe multiprofissional de apoio e compreenso com o objetivo de contribuir para a criao de um indivduo adulto adaptado ao contexto social em que vive e sua prpria condio. REFERNCIAS
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Endereo para correspondncia: Durval Damiani Rua Bela Cintra 2117, apto. 9 01.415-002 So Paulo, SP e.mail: durvald@csf.com.br

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