COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS EN EL PACIENTE CRITICO

El presente artculo es una actualizacin al mes de diciembre del 2006 del Captulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CONCEPTO Y CLASIFICACIN Los trastornos de coagulacin y el sangrado excesivo representan uno de los mayores problemas hallados en los pacientes crticos. Aunque la mayora de estos pacientes no tiene anormalidades intrnsecas de la hemostasia, las caractersticas de la enfermedad de base o diversas teraputicas pueden producir problemas de sangrado clnicamente significativos. Es importante el reconocimiento temprano de estas anormalidades, ya que su tratamiento adecuado permite reducir la morbimortalidad y los costos implcitos en el tratamiento. En el presente Captulo se adoptar la clasificacin propuesta por Parker (Tabla 1), para el anlisis de los problemas de coagulacin asociados con sangrado en los pacientes crticos.

Tabla 1. Patologa de la coagulacin en los pacientes crticos

Coagulopatas por consumo Coagulacin intravascular diseminada aguda y crnica Sndrome urmico hemoltico Prpura trombocitopnica trombtica Fibrinogenolisis y fibrinlisis primaria Coagulopatas por deficiencia de factores Enfermedades hepticas Deficit nutricional de vitamina K Anormalidades plaquetarias Cuantitativas Por destruccin mecnica: sndrome urmico hemoltico prpura trombocitopnica trombtica inducida por drogas Inmunolgicas: prpura trombocitopnica idioptica inducida por drogas Cualitativas Uremia Accin de drogas Iatrognicas Transfusin masiva Empleo de anticoagulantes

COAGULOPATAS POR CONSUMO Estos desordenes se caracterizan por el consumo anormal de factores de coagulacin, y en ocasiones plaquetas, con el consiguiente sangrado producido como consecuencia de tal consumo. El ejemplo clsico de este tipo de desorden es la coagulacin intravascular diseminada, entidad en la cual se consumen factores de coagulacin, plaquetas y eritrocitos. Otros ejemplos de procesos de consumo en los cuales slo algunos elementos son consumidos incluyen el sndrome urmico hemoltico (consumo de plaquetas y glbulos rojos); la prpura trombocitopnica trombtica (consumo de plaquetas), y la fibrinogenolisis o fibrinlisis primaria (consumo de fibringeno o fibrina).

COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA Definicin. La coagulacin intravascular diseminada (CID) es un sndrome caracterizado por el aumento de la actividad de los mecanismos hemostticos normales, de carcter progresivo, desencadenado por variados estmulos y que tiene como consecuencia la deposicin de fibrina en la microcirculacin. Este hecho se acompaa de la activacin secundaria del sistema fibrinoltico. Como resultado de tales procesos, varios factores de la coagulacin son consumidos y degradados, y ello determina que sus niveles disminuyan. Los factores que experimentan la deplecin ms intensa son el fibringeno, las plaquetas y los factores V y XIII. Su disminucin puede generar una ditesis hemorrgica, denominada coagulopata por consumo. El trmino CID es adecuado si se acepta que el concepto coagulacin expresa ambas posibilidades: hemorragia y trombosis. Si bien la hemorragia es obvia y en ocasiones grave, habitualmente es fcil de compensar; mientras que la trombosis de los pequeos y grandes vasos, con entorpecimiento del flujo sanguneo, isquemia y dao orgnico, es la que lleva a la morbimortalidad de estos pacientes. Esta ltima complicacin es difcil de detener o revertir. Bick considera que los criterios mnimos para definir una CID incluyen: Un desorden trombohemorrgico sistmico producido en asociacin con situaciones clnicas bien definidas, y en el cual existen evidencias de laboratorio de 1) activacin procoagulante, 2) activacin fibrinoltica, 3) consumo de inhibidores y 4) evidencia bioqumica de dao o fallo orgnico. La CID no es una enfermedad en s misma, sino una complicacin de otros procesos patolgicos, y ha sido definida por McKay como un mecanismo intermediario de enfermedad. En la actualidad se la considera como una manifestacin del sndrome de falla pluriparenquimatosa. Clasificacin etiolgica. Como ya se indic, la CID puede ser desencadenada por variados estmulos y aparecer como un mecanismo intermediario de enfermedad en distintas afecciones. En la Tabla 2 se indica la clasificacin de factores etiolgicos descripta por Bick.

Tabla 2. Entidades clnicas que pueden asociarse con coagulacin intravascular diseminada
Coagulacin intravascular fulminante Accidentes obsttricos Embolia de lquido amnitico Abruptio placentae Feto muerto y retenido Eclampsia Aborto Enfermedades metastsicas Leucemia Promieloctica aguda (M-3) Mielomonoctica aguda (M-4) Trauma y necrosis de tejidos Dispositivos protsicos Shunt de LeVeen, baln artico Hemlisis intravascular Reacciones transfusionales Hemlisis mnima Transfusin masiva Sepsis Gram (-): endotoxina Gram (+): mucopolisacrido Viremias HIV, hepatitis, CMV Quemaduras Enfermedad heptica aguda Desordenes vasculares Sndrome de aplastamiento Coagulacin intravascular de bajo grado Enfermedades cardiovasculares Enfermedades autoinmunes Enfermedad vascular renal Desordenes hematolgicos Desordenes inflamatorios

Fisiopatologa. El sndrome de CID es el resultado de la formacin de trombina en la sangre circulante, como consecuencia de un desequilibrio entre la activacin y la inhibicin del sistema de coagulacin, y de una alteracin del clearance de productos de degradacin de la coagulacin. El proceso determina la formacin, localizacin y persistencia de depsitos de fibrina intravasculares. El anlisis fisiopatolgico de la CID se puede realizar a travs del estudio de los siguientes fenmenos: a.- Activacin del sistema de coagulacin y rol de las citoquinas, b.- Rol de los mecanismos celulares, c.- Activacin del mecanismo fibrinoltico y d.- Rol de los inhibidores de la coagulacin. Activacin del sistema de coagulacin y rol de las citoquinas. Durante muchos aos se admiti que en los pacientes con CID de origen sptico, la endotoxina activara la coagulacin a travs del factor de contacto o factor XII. En la actualidad, sin embargo, se ha establecido que la endotoxina inducira la activacin del sistema de coagulacin a travs de la liberacin del factor tisular. En efecto, varios estudios in vitro han establecido que tanto los monocitos como las clulas endoteliales al ser expuestos a las endotoxinas pueden generar suficiente factor tisular como para catalizar la formacin de trombina. El factor tisular expresado en la superficie celular, se une al factor VIIa y el complejo resultante puede activar rpidamente tanto al factor IX como al X, conduciendo a la formacin de trombina. Los resultados experimentales indican que la respuesta procoagulante inicial a la endotoxina es mediada exclusivamente por la va extrnseca de la coagulacin. Estudios

detallados de las respuestas biolgicas a la inyeccin de endotoxinas muestran que la liberacin de varias citoquinas tales como el TNF y la IL-1 producen una respuesta procoagulante idntica a la observada luego de la sepsis experimental en animales. Al presente, se admite que la IL-6 sera la citoquina con mayor capacidad para incrementar la liberacin o expresin celular del factor tisular. Participacin celular en la CID. En relacin a los mecanismos de activacin de la coagulacin en respuesta a las endotoxinas, existen ciertas evidencias favoreciendo el rol de los monocitos in vitro. En la sepsis meningoccica, se han aislado monocitos con elevada actividad de factor tisular. El rol de las plaquetas en la coagulopata de la sepsis est mal definido. La CID est en cierto modo asociada con trombocitopenia debido al aumento del consumo y en los casos de infeccin generalizada con reduccin de la sntesis, lo que sugiere que las plaquetas se depositan junto con la fibrina. Las clulas endoteliales probablemente desempeen un rol importante en la CID. Las endotoxinas y sus mediadores, TNF e IL-1, inducen la sntesis del factor tisular en el endotelio incubado in vitro, aunque la generacin del mismo es ms lenta que en los monocitos. Dada la gran superficie del endotelio vascular, aun la expresin mnima del factor tisular puede ser de importancia clnica. En adicin, las clulas endoteliales generan durante la endotoxemia molculas de adhesin que unen a los neutrfilos y a los monocitos y por tanto aumentan las reacciones procoagulantes locales. En general, estos cambios desvan el equilibrio a nivel endotelial hacia la coagulacin, agravado por el hecho de que se produce una subregulacin de los inhibidores y de la fibrinolisis luego de la endotoxemia o de la exposicin a citoquinas. El mecanismo fibrinoltico. La va de la fibrinolisis es activada en el inicio de la CID inducida por la sepsis; sin embargo, en el momento de mxima activacin de la coagulacin, el proceso de fibrinolisis es inhibido. Este imbalance entre la generacin excesiva de fibrina y la inadecuada degradacin de la misma produce trombosis vascular y eventual isquemia e injuria tisular. El periodo de inhibicin de la fibrinolisis que se produce en la etapa ulterior al inicio de la sepsis est inducido por la activacin del PAI-1. La evidencia de esta inhibicin incluye el aumento de los niveles de PAI-1, la disminucin de los niveles de PAP, y la aparicin de complejos de tPA-PAI-1. Este aumento en la actividad del PAI-1 es producido por el TNF. El aumento de la produccin de PAI-1 se origina en las plaquetas, clulas endoteliales y polimorfonucleares. La inhibicin de la liberacin de TNF en ciertos modelos de sepsis atena el aumento de la actividad del PAI-1. Aunque los niveles de PAI-1 pueden ser normales en la sepsis moderada, generalmente estn muy elevados en el shock sptico y son altamente predictivos de una mala evolucin. Rol de los inhibidores de la coagulacin. Como ya se adelant en otro captulo, existen diversos sistemas inhibidores para prevenir la actividad procoagulante excesiva, incluyendo la antitrombina III, las protenas C y S y la trombomodulina, y el inhibidor de la va del factor tisular (TFPI).

La exposicin a endotoxinas inhibe la sntesis de los glicosaminoglicanos a partir de las clulas endoteliales, y como estos productos son necesarios para la accin de la antitrombina, la consecuencia es una influencia negativa sobre el potencial de la ATIII para inhibir las proteasas de la coagulacin. Con respecto a la actividad de las protenas C y S, se ha comprobado que durante la sepsis se produce un aumento de la concentracin de la protena de unin C4b, la cual inhibe a la protena S por unin a su forma libre. Adems, el TNF subregula in vitro la sntesis de trombomodulina por las clulas endoteliales, siendo esta protena fundamental para la accin de las protenas C y S. El tercer inhibidor mayor del sistema de coagulacin est formado por la protena de las clulas endoteliales denominada TFPI. Esta protena es un inhibidor potente pero lento del complejo FVIIa-factor tisular. No se ha establecido con exactitud el comportamiento del mismo durante la sepsis y la CID. Los mecanismos fisiolgicos descriptos conducen a una va final comn, que es la presencia en la circulacin sistmica de trombina y plasmina. Cuando la trombina circula sistmicamente, los fibrinopptidos A y B son clivados a partir del fibringeno, y dejan libres los monmeros de fibrina. Los monmeros de fibrina se polimerizan en fibrina (cogulo) en la circulacin, produciendo trombosis micro y macrovascular, e interfiriendo con el flujo sanguneo, desencadenando isquemia perifrica y dao orgnico. El depsito de fibrina se asocia con atrapamiento plaquetario y la consecuente trombocitopenia. El otro elemento que circula libre en esta circunstancia es la plasmina, la cual produce un clivaje del carboxilo terminal del fibringeno, produciendo productos de degradacin de fibrina y de fibringeno (PDF), los llamados fragmentos X, Y, D y E. La plasmina tambin libera pptidos especficos, los B- 15-42 y otros relacionados, que sirven como marcadores diagnsticos. Los PDF se combinan con los monmeros de fibrina circulantes antes de la polimerizacin, y los monmeros de fibrina se solubilizan. Estos complejos de PDF y monmeros de fibrina se denominan complejos solubles, los cuales forman la base de las llamadas reacciones de paracoagulacin: el test de gelacin del etanol y el test de sulfato de protamina. Los PDF circulantes interfieren con la polimerizacin de los monmeros de fibrina; esto bloquea la hemostasia normal y conduce a la produccin de hemorragias. Los fragmentos D y E, por su parte, tienen una alta afinidad por las membranas plaquetarias e inducen un profundo defecto funcional de las plaquetas. La plasmina, a diferencia de la trombina, es una enzima proteoltica global y tiene igual afinidad por el fibringeno y por la fibrina. La plasmina biodegrada a los factores V, VIII:C, IX y XI y a otras protenas plasmticas. A medida que la plasmina degrada a la fibrina polimerizada, se producen productos de degradacin especficos de la fibrina, uno de los cuales es el D-dmero, que es utilizado como test diagnstico. La plasmina tambin activa al complemento y al sistema de cininas, lo cual conduce a un aumento de la permeabilidad vascular, con la consiguiente hipovolemia y shock.

En la medida en que la trombina se encuentra libre en la circulacin, la consecuencia principal es la trombosis con deposicin de fibrina en la microcirculacin y en ocasiones en los grandes vasos. Concomitantemente, la plasmina tambin circula libremente y es responsable primaria de la hemorragia observada en la CID. Los conceptos fisiopatolgicos precedentes justifican porque los pacientes con CID presentan a la vez trombosis y hemorragia (Fig. 1).
Enfermedad de base Activacin de los mecanismos hemostticos TROMBINA Formacin de fibrina Inhibicin de la fibrinolisis Consumo de factores hemostticos Reduccin de factores coagulantes, plaquetas Tendencia hemorrgica Hemorragia Activacin de los receptores de proteasas Cambios en la secrecin celular Prdida capilar Edema

Reduccin de factores anticoagulantes Trombosis microvascular Fallo orgnico Elevacin de PDF, dimero-D

Fig. 1.- Mecanismos de produccin de fallo orgnico y hemorragia en la CID.

Interaccin entre inflamacin y coagulacin. Una vez activadas, las vas de la inflamacin y de la coagulacin interaccionan entre ellas para amplificar ms an la respuesta. Mientras que las citoquinas y los mediadores proinflamatorios pueden inducir coagulacin, la trombina y posiblemente el FXa y tambin el complejo FT/VIIa pueden interactuar con los receptores de proteasas en las superficies celulares para promover una mayor activacin e inflamacin adicional. Los receptores de proteasas activados sobreregulan a las molculas de adhesin y desencadenan la produccin de quemoquinas que activan a los neutrfilos y monocitos, cuyos productos pueden producir en forma directa injuria tisular. Este ciclo de eventos tipifica el dao patognico de la isquemia reperfusin. La concomitante perturbacin subendotelial recluta macrfagos que pueden continuar con la activacin de la inflamacin. Cuando este proceso se generaliza, escapa a los mecanismos locales de contrarespuesta y resulta en una respuesta inflamatoria sistmica, CID y eventualmente falla multiorgnica. Anatoma patolgica. Las lesiones encontradas en la autopsia de los pacientes fallecidos con CID son de dos tipos, unas dependen de la etiologa y otras estn en relacin con el shock y los fenmenos de CID. Las primeras son muy variadas e inespecficas, de acuerdo con el proceso o enfermedad causal.

Las lesiones dependientes del sndrome de CID son, en esencia, hemorragias y trombosis distribuidas irregularmente por diversos rganos. Analizando en su conjunto los hallazgos morfolgicos, se puede afirmar que la alteracin ms constante es una trombosis difusa a nivel de la microcirculacin. El predominio y la mayor gravedad que alcanza en ciertos rganos estn en relacin con uno o varios factores, aun mal conocidos, pero no guarda una relacin de dependencia con la etiologa. La ausencia de estas microtrombosis no excluye el diagnstico de CID, ya que la fibrinlisis reactiva puede eliminar los trombos de la microcirculacin. Evolucin biolgica. La CID evoluciona, segn Raby, en tres perodos bien definidos: Primer perodo. De duracin variable, se caracteriza por la instalacin de una hipercoagulabilidad de intensidad progresiva asociada a estasis vascular. Esta hipercoagulabilidad revela generalmente una hiperactividad tromboplstica del sistema intrnseco o extrnseco, pero puede tambin ser causada por un aumento puro de la adhesividad plaquetaria. En las formas agudas de CID, el perodo de hipercoagulabilidad en general es muy corto y pasa inadvertido, en cambio en las formas crnicas se puede prolongar y el potencial coagulante puede presentar variaciones cclicas de su actividad. Segundo perodo. Tiene una exteriorizacin clnica tpica: la aparicin del sndrome hemorrgico. Desde el punto de vista biolgico, este perodo se caracteriza por la persistencia de una fuerte actividad tromboplstica, que no se hace evidente en las pruebas de laboratorio por el consumo de sustratos del sistema de coagulacin a nivel de las microtrombosis diseminadas en la circulacin capilar. Tercer perodo. El sndrome hemorrgico se intensifica, puesto que al consumo de factores del segundo perodo se agrega la fibrinlisis reaccional inducida por los numerosos depsitos de fibrina diseminados en el curso de las etapas anteriores. La mayor parte de las hemorragias cataclsmicas provocadas por una protelisis sobreaguda responden a la fibrinlisis secundaria del tercer perodo de la CID. Cuadro clnico. Tres tipos de hallazgos han sido descriptos en la CID: 1. Cuadro hemorrgico. Las hemorragias pueden ser localizadas, o ms frecuentemente, difusas, cutneas, mucosas o viscerales, espontneas o provocadas, de intensidad variable entre un sangrado ligero y prdidas masivas que conducen a un estado de shock. En este aspecto son dignas de destacar las hemorragias ginecolgicas en pacientes que desarrollan CID como complicacin de un proceso obsttrico. La tendencia a sangrar se origina en la deplecin de factores de coagulacin, en el efecto inhibitorio de los productos de degradacin de la fibrina sobre la polimerizacin de los monmeros, en la fibrinlisis secundaria y en el efecto dilucional de la sangre transfundida.

2. Shock. El colapso puede depender de la hemorragia profusa provocada por la CID o ser independiente de ella. Habitualmente no responde al tratamiento sintomtico bien conducido, y se asocia con acidosis persistente, insuficiencia renal e hipoxemia refractaria. 3. Fenmenos viscerales. Estn relacionados con el rgano o sistema involucrado. A continuacin se analizarn las distintas manifestaciones que puede ocasionar la CID en este sentido. Piel y mucosas. Es frecuente la existencia de un sndrome hemorrgico cutneo de extensin variable, constituido habitualmente por una prpura petequial, a la que se asocian equimosis de distinto tamao, de bordes bien delimitados y de distribucin irregular, que afectan fundamentalmente la cara y los miembros. Es frecuente el sangrado de los puntos lesionales (canalizaciones, sitios de inyecciones). Otros enfermos presentan grandes hematomas por infartos isqumicos como consecuencia de la obstruccin de vasos mayores, que alcanzan una gran extensin en el curso de horas. En la sepsis se ha descripto la presencia de lesiones necrticas, denominadas ectima gangrenoso, que se asocian invariablemente con signos bioqumicos de CID (Fig. 2 y 3).

Fig. 2.- Lesiones trombticas distales en paciente con CID secundaria a sepsis sistmica.

Fig. 3.- Ectima gangrenoso en sepsis por Pseudomonas aeruginosa.

Aparato respiratorio. Blaisdell y Hardaway han tratado de atribuir la insuficiencia respiratoria grave de los estados de shock a un episodio de CID, admitiendo que sta representara un agente patognico comn en el desarrollo del Sndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Se ha atribuido a la CID un cuadro clnico denominado hemorragia pulmonar aguda. Se caracteriza por el comienzo brusco de disnea, taquipnea, hemptisis, rales y un infiltrado difuso en la radiografa de trax. La necropsia revela hemorragia y edema pulmonar extenso. Este proceso es interpretado como de origen sptico, y si no se instituye una teraputica anticoagulante

precoz, el cuadro es progresivo y el paciente fallece en insuficiencia respiratoria, con grave hemorragia pulmonar. En los ltimos aos se ha insistido en la frecuencia de los fenmenos trombticos y tromboemblicos, particularmente tromboembolismo pulmonar, en la etapa de salida de la CID. Se atribuyen a un fenmeno de rebote o de hipercoagulabilidad secundaria, en la fase de resolucin del proceso de consumo de factores. Rin. La deposicin de fibrina a nivel glomerular es importante en la gnesis de la insuficiencia renal aguda (IRA) isqumica, en la cual se han demostrado cogulos intravasculares con tcnicas de inmunofluorescencia y de microscopa electrnica. La CID confiere a la insuficiencia renal aguda una gravedad inmediata, y aumenta la mortalidad precoz dentro de las 48 horas iniciales. Esta se vincula con un estado de shock irreversible o un cuadro hemorrgico grave, asociado a trastornos importantes de la hemostasia. La CID aumenta asimismo la mortalidad secundaria. Por otra parte, la asociacin de CID con insuficiencia renal se acompaa de un alargamiento de la duracin media de la anuria al doble de lo habitual. Una comprobacin similar se puede hacer respecto de la duracin de la hiperazoemia, que se prolonga en un 50% con respecto a la de la IRA sin coagulopata. Se constata, adems, un nmero mayor de portadores de secuelas en pacientes con CID. La complicacin ms grave es la necrosis cortical bilateral, caracterizada por infarto de la corteza de ambos riones, con la subsecuente insuficiencia renal grave. Aparato digestivo. Una manifestacin frecuente de la CID es el desarrollo de infartos parcelares de la mucosa del tracto gastrointestinal. La mucosa se necrosa en forma focal a causa de la oclusin de los pequeos vasos por plaquetas y fibrina. La lesin es generalmente hemorrgica y se manifiesta por prdida de sangre segn el sitio de aqulla (hematemesis, melena, enterorragia). Ocasionalmente, la lesin de la mucosa alcanza proporciones extremas y genera el cuadro denominado enterocolitis seudomembranosa. La CID ha sido involucrada como mecanismo causal en algunas oportunidades. La necrosis celular heptica es un hallazgo frecuente en portadores de coagulopata de consumo. En algunas instancias, la necrosis se distribuye alrededor del espacio porta, mientras que en otras es totalmente irregular. Se debe tener en cuenta que en la cirrosis heptica y en la insuficiencia heptica aguda se ha mencionado la presencia de CID. La instalacin de un sndrome de ictericia, hiperlipemia y anemia hemoltica, tal como el descrito por Zieve, puede tener su origen en la CID. Se han referido casos aislados de trombosis de las venas suprahepticas en pacientes con CID. Sistema nervioso central. En los afectados por CID grave son frecuentes las convulsiones, los signos neurolgicos focales o el coma. Estos signos pueden aparecer en el estadio terminal de la enfermedad o presentarse como una manifestacin temprana, seguida por una recuperacin completa.

Las modificaciones patolgicas en el tejido cerebral que acompaan a estos sntomas son trombos de plaquetas y fibrina en arteriolas y capilares, generalmente rodeados por hemorragias perivasculares de sangre fresca. Sistema endocrino. Las lesiones de las cpsulas suprarrenales ocupan un lugar destacado por su frecuencia e importancia en la CID. En la septicemia meningoccica, la necrosis aguda hemorrgica de estas glndulas produce el sndrome de Waterhouse-Friderischen. No se ha esclarecido an la relacin entre esta lesin glandular y el estado de shock grave y refractario que desarrollan los pacientes. El sndrome de Simmonds-Sheehan o panhipopituitarismo ha sido tambin vinculado a un episodio de CID con compromiso selectivo de la anterohipfisis. Corazn. La endocarditis trombtica no bacteriana fue atribuida a un proceso de CID. Las vlvulas ms afectadas son la mitral y la artica, que presentan vegetaciones friables compuestas de fibrina, plaquetas y eritrocitos. Se han descripto varios casos de hemopericardio por CID, algunos de ellos con evolucin fatal por taponamiento cardaco. Laboratorio. Teniendo presente la compleja fisiopatologa descripta previamente, es obvio que los hallazgos de laboratorio de la CID pueden ser muy variables, complejos y difciles de interpretar, excepto que dicha fisiopatologa se comprenda claramente y se ordenen los tests apropiados. Los exmenes de investigacin inicial para la CID incluyen el tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina activada, el tiempo de trombina, el dosaje de fibringeno y el recuento de plaquetas. Estos exmenes, especialmente cuando se utilizan en combinacin, son diagnsticos para la CID en ms del 75 % de los casos. En adicin, un extendido de sangre perifrica puede mostrar deformaciones en los eritrocitos, tales como clulas fragmentadas, esquistocitos y clulas en raqueta, y pueden tener valor en la evaluacin diagnstica inicial. Sin embargo, la CID completa puede existir con exmenes basales prcticamente normales. En estos casos, se deben considerar otros test para confirmar el diagnstico. En este sentido, el dosaje de D-dmero es particularmente til en la CID. En la Tabla 3 se indica una propuesta metodolgica simple para evaluar a los pacientes con sospecha de coagulacin intravascular diseminada.

Tabla 3. Tests diagnsticos en la coagulacin intravascular diseminada

Examen Basal Recuento plaquetario Tiempo de protrombina aPTT Fibringeno Confirmacin D-dmero Antitrombina III PDF Resultado < 100 x 109/L > 3 seg. prolongado Prolongado < 150 mg/dl Aumentado Disminuida Aumentados

Hemograma. En el 50% de los pacientes con CID se detectan esquistocitos y fragmentos de glbulos rojos en el hemograma perifrico. Muchos pacientes con CID aguda presentan una reticulocitosis y leucocitosis moderada, con desviacin a la izquierda Recuento de plaquetas. La anormalidad ms habitualmente observada en la CID es la plaquetopenia, por lo cual un recuento plaquetario menor de 100.000 debe alertar en este sentido. La vida media de las plaquetas es muy corta, y el recuento plaquetario puede bajar de 100.000 a menos de 10.000 en pocas horas. Despus de un adecuado tratamiento con heparina, puede ser necesario un perodo de dos a tres das antes que las plaquetas retornen a su nivel. En la fibrinlisis primaria, el recuento plaquetario es normal, y ste constituye un elemento de diagnstico diferencial de mucho valor. Tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). El aPTT puede estar prolongado en la CID fulminante por varias razones, incluyendo la biodegradacin inducida por plasmina de los factores V, VIII, IX y XI. El aPTT tambin puede estar prolongado por la existencia de una hipofibrinogenemia o por la presencia de productos de degradacin del fibringeno circulantes. Sin embargo, tal prolongacin solo se constata en el 50% de los casos y un aPTT normal no descarta una CID. Tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina puede ser anormal en la CID por varias razones, pero tambin puede ser normal, perdiendo en este caso utilidad. El mismo depende en ltima instancia de la conversin de fibringeno en fibrina y en la CID existe habitualmente una hipofibrinogenemia con PDF que interfieren con la polimerizacin de los monmeros de fibrina. Por otra parte, la lisis inducida por plasmina de los factores V y IX puede prolongar el tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina est prolongado en alrededor del 75% de los pacientes con CID y en el 25% restante el mismo es normal o est acortado. Tiempo de trombina. Es el tiempo necesario para que se coagule el plasma citratado en presencia de trombina. La prolongacin del tiempo de trombina se produce en tres circunstancias: a) cuando existen PDF circulantes, b) cuando disminuye considerablemente el fibringeno, y c) cuando existe heparina circulante. En la CID, a causa de los bajos niveles de fibringeno y de la presencia de PDF, el tiempo de trombina generalmente se encuentra prolongado. Una observacin til es la de la lisis del cogulo formado en esta circunstancia. Si el cogulo no se disuelve en 10

minutos, es improbable que exista una fibrinlisis clnicamente significativa. Si el cogulo se comienza a lisar en este tiempo, en cambio, es indicio de que existe una cantidad significativa de plasmina circulante. Dosaje de fibringeno. Los niveles de fibringeno plasmtico pueden ser normales (entre 200 y 400 mg %) o bajos en la CID. Aparecen muy disminuidos en casos de abruptio placentae, donde la CID y la fibrinlisis secundaria son rpidas y graves. En la meningococemia y en la sepsis por grmenes Gram negativos, el nivel tiende a estar dentro del rango normal, ya que el incremento en la sntesis de fibringeno causado por la infeccin se equilibra con el decremento causado por el consumo. En la CID de los procesos obsttricos, el fibringeno puede ser normal, como consecuencia de la tasa habitualmente elevada durante el embarazo. Dosaje de factores de coagulacin. El dosaje de los factores de coagulacin provee muy escasa informacin en los pacientes con CID. En la mayora de los pacientes con CID fulminante, existen factores de coagulacin activados en la circulacin. Las tcnicas de determinacin habituales resultan no interpretables en estas circunstancias. Dosaje de antitrombina. La AT-III es un inhibidor efectivo de las serinoproteasas. La determinacin de AT-III es un test importante para el diagnstico y el monitoraje de la teraputica de la CID. Durante el perodo de activacin de la CID, existe un acoplamiento irreversible de ciertos factores de coagulacin activados circulantes con la AT-III, produciendo un decremento considerable de la actividad de AT-III funcional. Es caracterstico el descenso de la AT-III en los pacientes con sepsis y con shock sptico, siendo ello indicativo de la activacin de los factores de coagulacin. Es necesario realizar un test que evale la actividad funcional de la AT-III, no siendo recomendable en estos casos utilizar los ensayos inmunolgicos que pueden dar resultados bajos o normales en la CID. Tiempo de lisis de euglobulinas. El tiempo de lisis de euglobulinas es un test que brinda escasa informacin til para evaluar el sistema fibrinoltico en los desordenes clnicos, en particular la CID, y debe ser abandonado. Productos de degradacin del fibringeno (PDF). Los PDF estn elevados en el 85 al 100% de los pacientes con CID. Estos productos slo son diagnsticos de la degradacin del fibringeno o de la fibrina por accin de la plasmina, y slo indican la presencia de esta ltima. El test de sulfato de protamina y el test de gelacin del etanol para la deteccin de los monmeros solubles, habitualmente son positivos. Al igual que los PDF, no son diagnsticos, ya que tanto los PDF como los monmeros solubles pueden existir en otras situaciones clnicas, incluyendo mujeres tomando contraceptivos, pacientes con embolismo pulmonar, infarto de miocardio, enfermedades renales o eventos tromboemblicos. Dosaje de dmero D. El dmero D es un neoantgeno formado cuando la trombina inicia la transicin del fibringeno a fibrina y se activa el factor XIII para estabilizar a la fibrina formada. Este neoantgeno se forma como resultado de la digestin por la plasmina de la fibrina en formacin. El dmero D es, por ende, especfico de la degradacin de la fibrina, mientras que los PDF, los fragmentos X, Y, D y E, pueden ser derivados tanto del fibringeno como de la fibrina.

Al momento actual se utiliza un test de ELISA para el dosaje cuantitativo del dmero D. De los exmenes comunes utilizados en la evaluacin de pacientes con CID, el dosaje del dmero D parece ser el ms sensible y especfico para confirmar esta patologa. Utilizando una batera de exmenes en pacientes con un cuadro clnico apropiado, la exactitud de cada uno de ellos para establecer el diagnstico de CID es, en orden decreciente: dmero D (anormal en el 93%), nivel de ATIII (anormal en el 89%), nivel de fibrinopptido A (anormal en el 88%), y titulacin de PDF (anormal en el 75%). En resumen, un nivel elevado de dmero D, de productos de degradacin de fibringenofibrina y un nivel bajo de ATIII, en conjuncin con plaquetopenia y un test de paracoagulacin positivo, son las determinaciones de laboratorio ms exactas para confirmar un diagnstico de CID en el contexto clnico adecuado y para monitorizar los resultados de la teraputica. Yu y colaboradores determinaron la sensibilidad, especificidad y eficacia diagnstica para los tests utilizados en forma rutinaria para el diagnstico de CID. Sus resultados indican que una combinacin de PDF y dmero D tiene la mayor eficacia diagnstica (95%), sensibilidad (91%) y especificidad (91%), sugiriendo que el mejor panel diagnstico es la asociacin de PDF y dmero D. Los laboratorios de investigacin pueden recurrir al empleo de marcadores moleculares para el diagnstico diferencial de la coagulacin intravascular diseminada, de la fibrinlisis primaria y de la prpura trombocitopnica trombtica, pero los exmenes requeridos no son aplicables en la prctica clnica. Para facilitar el diagnstico de CID en la clnica, la subcomisin de CID de la Scientific and Standardization Committee of the Internacional Society of Trombosis and Haemostasis (ISTH) ha propuesto un sistema de escore basado en la combinacin de varios exmenes de laboratorio (Tabla 4). Una de las ventajas de este sistema es que utiliza exmenes de laboratorio simples, ampliamente disponibles en los laboratorios de rutina. Basado en estudios retrospectivos, fue elegido un punto de corte de 5; esto es, un escore de 5 es compatible con el diagnstico de CID evidente. Recientemente, Bakhtiari y col. han convalidado los resultados en un estudio prospectivo en pacientes en terapia intensiva. Angstwurm y col., por su parte, evaluando un total de 797 pacientes admitidos a una UTI, comprobaron que un aumento en el escore para CID se asociaba con un aumento en el riesgo de muerte, especialmente en pacientes con infecciones graves.

Tabla 4. Sistema de escore para el diagnstico de coagulacin intravascular diseminada.

1. Evaluacin del riesgo: tiene el paciente un trastorno de base conocido como asociado con CID evidente? Si s, proceder; si no, no utilizar este algoritmo. 2. Solicitar exmenes globales de coagulacin: recuento de plaquetas, tiempo de protrombina, fibringeno, monmeros de fibrina solubles, productos de degradacin de la fibrina o dmero-D.

Puntaje Plaquetas, valor/nL Dmero D g/mL Fibringeno, g/L Protrombina %

0 >100 1,0 > 1,0 >70

1 50 1,0 40-70

2 <50 1,0-5,0 <40

3 >5,0

Si el escore es 5, compatible con CID declarada, repetir el escore diariamente Si el escore es <5, sugestivo, pero no afirmativo de ausencia de CID, repetir cada dos o tres das

En los ltimos aos, distintos autores se han ocupado de validar diversos escores destinados a reconocer la presencia de CID, en particular en pacientes con sepsis, y de establecer su valor predictivo en cuanto al desarrollo de fallos orgnicos o muerte. Los autores japoneses (Gando y col.), por su parte, describieron un nuevo escore (JAAM system), comparable al descrito anteriormente y que sera adecuado para el reconocimiento precoz de pacientes con CID. Mortalidad. La CID es un proceso con elevada mortalidad. Dos tercios de los pacientes mueren en el hospital. De estos, las dos terceras partes presentan hemorragia masiva o trombosis, en particular en el pulmn, sistema nervioso central o aparato digestivo. En muchos de estos casos, sin embargo, la muerte no es atribuible directamente a la CID, sino a otros factores tales como insuficiencia respiratoria, hipotensin prolongada, sepsis e insuficiencia renal o heptica. Los pacientes que sobreviven habitualmente tienen, en el momento del diagnstico, hemorragias de menor intensidad, resolucin ms simple del proceso de base y pruebas de laboratorio menos anormales. Tratamiento. El tratamiento de la CID debe ser individualizado, en base a la patologa que la condiciona, la edad del paciente, el estado hemodinmico, el sitio y la severidad de las hemorragias, el sitio y la severidad de las trombosis y otros factores clnicos pertinentes. En la Tabla 5, modificada de Bick, se indica una secuencia adecuada para el tratamiento de los pacientes con CID.

Tabla 5. Teraputica secuencial recomendada para la coagulacin intravascular diseminada

Individualizar la teraputica Sitio(s) y severidad de la hemorragia Sitio(s) y severidad de la trombosis Estado de la enfermedad precipitante Estado hemodinmico Edad Otras consideraciones clnicas Tratar o remover el proceso desencadenante Evacuar el tero Antibiticos Reemplazo de volemia Mantener la presin arterial Esteroides (?) Teraputica antineoplsica Otras teraputicas especficas Detener el proceso de coagulacin intravascular Heparina clcica subcutnea Heparina intravenosa Agentes antiplaquetarios (?) Aprotinina (?) Reemplazo de factores si est indicado Concentrados de plaquetas Glbulos rojos lavados Concentrado de antitrombina III Plasma fresco congelado Complejo protrombnico Crioprecipitados Inhibir la fibrinogenolisis residual Acido epsilon amino caproico Acido tranexmico

La modalidad teraputica principal en un paciente con CID fulminante es el tratamiento del proceso patolgico responsable de la misma. En los procesos obsttricos es esencial evacuar el tero, en los procesos spticos tratar la infeccin, en los procesos neoplsicos utilizar teraputica antitumoral. En los pacientes en shock es imprescindible restaurar y mantener la volemia sin demora, controlando en forma constante la presin arterial, la presin venosa central y la diuresis horaria. Se debe recordar que el shock, la estasis circulatoria y la acidosis pueden contribuir al mantenimiento de la CID. En presencia de shock hemorrgico, est indicado el empleo de glbulos concentrados a fin de restaurar la volemia sin agravar la coagulopata. El segundo aspecto teraputico est dirigido a tratar el proceso de coagulacin intravascular, recordando que la trombosis, habitualmente de los pequeos vasos, es la causa principal de la morbimortalidad. La mayora de los pacientes, excepto aqullos que presentan CID secundaria a accidentes obsttricos o a falla heptica aguda, pueden requerir teraputica anticoagulante para detener el proceso de coagulacin. No existe un acuerdo unnime respecto a la dosis de heparina a utilizar en pacientes con CID. La recomendacin de ten Cate y colaboradores es el empleo de una dosis baja de heparina (300 a 500 U/hora IV) luego de una dosis de carga intravenosa de 5.000 U. Bick, por su parte, es partidario del empleo de heparina subcutnea en dosis de 80-100 U/kg cada cuatro a seis horas. Teniendo presente el riesgo potencial del tromboembolismo pulmonar en el perodo de rebote de la CID, la teraputica heparnica debe mantenerse el tiempo necesario para cubrir tal perodo. El principal inhibidor de la cascada de la coagulacin es la AT-III. En pacientes con sepsis o shock con CID, la sustitucin de AT-III produce una reduccin en la generacin de trombina. El aporte de AT-III reduce la actividad procoagulante y la generacin de trombina, con lo cual se disminuye la deposicin intravascular de fibrina. Los niveles de AT-III deben ser mantenidos por encima del 80% y la heparina debe ser adicionada en las dosis precitadas para

acelerar la actividad de la AT-III. Warren y colaboradores realizaron un estudio multicntrico con el fin de evaluar la utilidad de la AT-III en pacientes con sepsis severa o shock sptico, concluyendo que su empleo no tiene efecto sobre la mortalidad a los 28 das, e incluso en los pacientes tratados en forma concomitante con heparina, se aumentaba el riesgo de sangrado. En este momento no es recomendable el reemplazo con AT-III en esta patologa. Recientemente se ha concluido un estudio multicntrico utilizando la protena C recombinante humana (aPC) en pacientes con sepsis grave. El grupo tratado present una reduccin en el riesgo relativo de muerte del 19,4%, mientras que en aquellos con CID, la reduccin del riesgo alcanz al 38%. Los datos disponibles avalan el uso de la teraputica con aPC en pacientes con sepsis grave y falla orgnica, con un APACHE de 25 o mayor. No es necesaria la administracin profilctica de productos de la sangre para corregir la coagulopata de laboratorio en pacientes que no estn sangrando, y en los cuales la CID ha sido apropiadamente tratada revirtiendo la enfermedad de base. Si el paciente contina con hemorragia luego de un tratamiento adecuado de la causa desencadenante y del empleo de anticoagulantes, es probable que el motivo del sangrado sea una deplecin de componentes de la coagulacin. En estos casos, los componentes especficos en defecto y que se supone que contribuyen a la hemorragia deben ser aportados. La administracin de ciertos componentes se asocia con riesgos potenciales en pacientes con CID en curso, y como regla general slo se deben administrar concentrados y componentes libres de fibringeno, en especial si se constata una depresin severa de los niveles de AT-III. En efecto, en estos casos, el fibringeno administrado ser degradado, aumentando los niveles circulantes de PDF y agravando el defecto hemosttico. Si por el contrario, los niveles de AT-III, u otra modalidad especfica de monitoraje demuestra que el proceso de CID se ha detenido, se puede administrar cualquier componente que se considere necesario. En general, los nicos componentes que se consideran seguros en un paciente con CID activa no controlada son los concentrados globulares, los concentrados de plaquetas y la antitrombina. En aquellas circunstancias en que el sangrado contina luego del tratamiento precedente, es necesario evaluar la posibilidad de inhibir el sistema fibrinoltico. Esta conducta solo es necesaria en el 3% de los casos. La teraputica antifibrinoltica nunca debe ser utilizada en pacientes con CID activa, debido a que la plasmina es necesaria para remover los trombos de la circulacin. La teraputica antifibrinoltica solo debe utilizarse cuando se documenta por laboratorio la presencia de cantidades significativas de plasmina circulante, en ausencia de signos de CID activa. En estos raros casos se debe utilizar el cido psilon-aminocaproico en dosis inicial de 5-10 g IV seguido por 2-4 g/hora durante 24 horas o hasta que se detenga el sangrado.

MICROANGIOPATAS TROMBTICAS El trmino microangiopata trombtica (TMA) fue introducido por Symmers en 1952. El mismo define una lesin de la pared vascular, en particular de arteriolas y capilares, con tumefaccin o desprendimiento de las clulas endoteliales desde la membrana basal, acumulacin de un material inespecfico en el espacio subendotelial, trombosis plaquetaria intravascular y

obstruccin parcial o completa de la luz vascular. Esta lesin es comn a varias enfermedades. Estos pacientes presentan en forma invariable anemia hemoltica y trombocitopenia, que reflejan el consumo y la disrupcin de las plaquetas y eritrocitos en la microvasculatura. Los signos clnicos adicionales dependen de la diversa distribucin de las lesiones microvasculares y de la consecuente disfuncin orgnica. Dependiendo de la prevalencia de las lesiones en el rin o el cerebro, se han distinguido dos entidades patolgicas: el sndrome urmico hemoltico y la prpura trombtica trombocitopnica.

SNDROME URMICO HEMOLTICO Concepto. El sndrome urmico hemoltico (SUH) es una enfermedad de naturaleza no inmune caracterizada por la presencia de anemia hemoltica, trombocitopenia e insuficiencia renal, producido por la acumulacin de trombos plaquetarios en la microcirculacin del rin. Se trata especialmente de una enfermedad de los nios, pero los adolescentes y los adultos tambin la pueden sufrir. En estos ltimos casos, se ha descripto asociada al embarazo y al puerperio, a la hipertensin arterial, a la infeccin por HIV y otros. Etiologa. Las causas productoras de sndrome urmico hemoltico se pueden agrupar en dos grandes categoras: a) aquellas asociadas con infeccin, usualmente por Escherichia coli, y b) aquellas sin un prdromo infeccioso (Tabla 6). El SUH relacionado con la infeccin por E.coli es habitual en el nio, mientras que las formas no infecciosas se presentan habitualmente en los adultos. Tabla 6.- Etiologa del sndrome urmico hemoltico.
Infecciones Diarrea asociada a E. coli Diarrea asociada a Shigella Asociada a S. pneumoniae productor de neuramidinasa Infecciones por HIV Otras Causas no infecciosas Idioptica Familiar Drogas Tumores Embarazo Lupus sistmico Transplante de rganos Esclerodermia Hipertensin maligna o acelerada

Varios agentes quimioterpicos, incluyendo la mitomicina, cisplatino, daunorubimicina, citosina arabinosa y gemcitabine, han sido implicados en un sndrome de microangiopata trombtica designado como SUH asociado con la quimioterapia. Otras drogas capaces de producir este sndrome son la ciclosporina, tacrolimus, OKT3, la quinina, la ticlopidina y el clopidogrel. En los ltimos aos se han descrito un nmero creciente de casos de SUH postrasplante. Puede aparecer por primera vez en pacientes que nunca experimentaron la enfermedad, o puede afectar a pacientes cuya causa primaria de insuficiencia renal terminal fue un SUH. El SUH de

novo postrasplante puede producirse en pacientes que reciben un trasplante renal o de otros rganos, como consecuencia del empleo de inhibidores de la calcineurina o de un rechazo humoral. El SUH puede ocasionalmente desarrollarse como una complicacin del embarazo. Algunas pacientes progresan a una variante grave de preeclampsia con severa trombocitopenia, anemia hemorrgica microangioptica, fallo renal y compromiso heptico. El SUH posparto se manifiesta dentro de los tres meses del parto en la mayora de los casos. Su pronstico es malo, con 50 a 60% de mortalidad, fallo renal residual e hipertensin arterial en las sobrevivientes. En los ltimos 20 aos, aproximadamente 140 casos de SUH y prpura trombtica trombocitopnica de tipo familiar se han descripto en 70 familias, con hallazgos predominantes de SUH en dos tercios de los pacientes. Se ha reconocido una forma autosmica recesiva y una forma dominante de herencia. En una minora de casos se han descrito eventos precipitantes tales como embarazo, enfermedades virales o sepsis. Estudios recientes han documentado que el SUH familiar puede depender de anormalidades genticas de protenas involucradas en la regulacin del sistema de complemento. Anormalidades genticas similares se han hallado en casos espordicos de SUH. Una enfermedad rara pero potencialmente fatal que puede complicar la neumona, o menos frecuentemente la meningitis causada por el Streptococcus pneumoniae es el SUH asociado a la neuraminidasa. El cuadro clnico habitualmente es grave, con Sndrome de dificultad respiratoria aguda, anuria, compromiso neurolgico y coma. Por ltimo, existe un pequeo subgrupo en el cual la enfermedad es idioptica, sin ningn sntoma precedente ni factores precipitantes. Patogenia. En los ltimos aos se ha comprobado que hasta el 90% de los nios con SUH asociado a diarrea, tienen ciertas evidencias de infeccin por una cepa de E. coli productora de verotoxina (VTEC) o Shiga-like toxin (SLT). El serotipo 0157:H7, caracterizado por no fermentar el sorbitol, fue reconocido en alrededor del 70% de los pacientes. El microorganismo se trasmite a los humanos por los alimentos, animales o vegetales, y el agua, directamente de persona a persona, u ocasionalmente a traves de la exposicin ocupacional. Luego de la ingestin, la E. coli se une a receptores especficos en la mucosa colnica, se multiplica y produce la muerte celular. Este proceso habitualmente se asocia con diarrea, y las cepas capaces de producir verotoxinas como la E.coli 0157:H7 pueden daar la vasculatura de la mucosa y producir colitis hemorrgica. Una vez que la toxina accede a la circulacin sistmica, el dao microvascular se puede extender a una serie de rganos, produciendo el cuadro clnico del SUH, o ms raramente, el de la prpura trombocitopnica trombtica. Se admite que la manifestacin clnica en rganos especficos est determinada por una especificidad de los receptores a los cuales se une la verotoxina. Los lipopolisacridos bacterianos pueden actuar en forma sinrgica con las verotoxinas para iniciar la reaccin inflamatoria en los rganos blanco, a travs de la induccin de la produccin local de mediadores inflamatorios tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) o la IL-8. En particular, la produccin de TNF- parece ser fundamental en la patognesis de

la injuria vascular favoreciendo la adhesin de los neutrfilos a la pared vascular, con la subsecuente liberacin de mediadores citotxicos. Es interesante que la verotoxina y las endotoxinas bacterianas pueden inducir en forma sinrgica la produccin de TNF- en el rin. Este hecho explica en parte el compromiso constante del rin en el SUH asociado con las cepas VTEC. A nivel de los vasos daados del rin se produce un aumento de la protelisis del factor von Willebrand. Este fenmeno produce una activacin plaquetaria, con la consiguiente propagacin de la trombosis microvascular. Adicionalmente, una reducida biodisponibilidad de PGI2 y de factor inhibidor del factor tisular (TFPI) y de protenas anticoagulantes inhibidoras, y alternativamente un aumento de la concentracin del PAI-1, podran contribuir al mantenimiento del proceso microangioptico mediante la disminucin de la tromborresistencia endotelial. Se debe tener en cuenta que las clulas endoteliales no son el nico blanco para la toxina en el rin, y varios tipos de clulas renales, tales como las de los tbulos proximal y distal, clulas mesangiales y clulas epiteliales del glomrulo, tienen receptores para dicha toxina y son daadas por la misma in vitro. Estos hallazgos sugieren que la injuria renal en el SUH no es simplemente la consecuencia del compromiso vascular en el proceso microangioptico, sino que refleja, al menos en parte, un dao primario de las clulas parenquimatosas. Epidemiologa. En EE.UU., la incidencia global del SUH se estima en 2,1 casos por 100.000 personas por ao, con un pico de incidencia en nios menores de cinco aos de edad. Se estima que luego de la exposicin a la E. coli 0157:H7, el 38 al 61% de las personas desarrollan colitis hemorrgica, pero solo el 2 al 7% de estos pacientes progresan a un SUH. En Argentina y Uruguay, las infecciones por E. coli son endmicas y el SUH es una causa comn de insuficiencia renal en nios, con una incidencia estimada de 10,5 por 100.000/ao. En nuestro pas se ha comprobado que el 48% de los nios presentan verotoxina libre, pero slo en el 2% de los casos se comprueba una infeccin por E.coli 0157:H7, lo cual permite establecer que otros patgenos productores de esta misma toxina son una causa importante de SUH en la Argentina (serotipos O8, O25, O103, O112, O145, O171 y O174). Cuadro clnico. La infeccin por E. coli es ms comn en los meses de verano. Habitualmente el SUH se produce 2 a 14 das despus del comienzo de la diarrea, la cual es hemorrgica en el 70% de los casos. Se producen vmitos en el 30 al 60% de los casos y fiebre en slo el 30%. Es habitual que exista leucocitosis con neutrofilia. Las complicaciones gastrointestinales ms graves son gangrena, perforacin e intususcepcin intestinal. La infeccin por E.coli O157 se complica con SUH en el 3 al 7% de los casos espordicos y en aproximadamente el 20% en las formas epidmicas. El sndrome completo se instala alrededor de los seis das despus del inicio de la diarrea. Los factores que se han asociado con un mayor riesgo de desarrollo de SUH luego de la infeccin por E.coli son: empleo de antibiticos y agentes para disminuir la motilidad intestinal, diarrea con sangre, fiebre, vmitos, leucocitosis, edad menor de cinco aos y sexo femenino. En adicin al rin, en el sndrome urmico hemoltico se pueden afectar el sistema nervioso central, corazn, pulmn, tracto gastrointestinal y pncreas. Las manifestaciones

neurolgicas mayores incluyen convulsiones y coma, y se constatan en el 5 al 20% de los nios con SUH por E. coli. Manifestaciones menos frecuentes son accidentes cerebrovasculares trombticos y ceguera cortical. Manifestaciones ms raras son Sndrome de dificultad respiratoria aguda, pancreatitis, disfuncin miocrdica, rabdomiolisis, lceras necrticas de piel y parotiditis bilateral. En el 50% de los adultos, se encuentran condiciones predisponentes que incluyen embarazo, enfermedad sistmica, hipertensin maligna, infeccin HIV, cncer y tratamiento con drogas antineoplsicas. El curso es ocasionalmente crnico o recurrente, y los sntomas pueden simular los de la prpura trombocitopnica trombtica. La anemia puede ser lo suficientemente severa como para requerir la transfusin de sangre. La misma es debida a la hemlisis, lo cual se refleja por el hallazgo de eritrocitos crenados, aumento de los reticulocitos, aumento de la LDH, aumento de la bilirrubina y disminucin de la haptoglobina. Las reacciones de Coombs son negativas, lo cual excluye la hemlisis mediada por proceso inmune. La trombocitopenia puede ser severa, con recuentos plaquetarios inferiores a 10.000, aunque en algunos pacientes el nivel de plaquetas puede ser normal. Los leucocitos estn aumentados, reconocindose que un recuento de >20 x 109/L se asocia con mal pronstico. Los parmetros de coagulacin son normales, pudiendo existir PDF circulantes. Es raro que exista sangrado evidente. Pronstico. El sexo masculino, la presencia de hipertensin, anuria prolongada o niveles de hemoglobina mayores de 10 g/L al inicio se asocian con mayor riesgo de secuela renal. La severidad y la duracin de la insuficiencia renal son los mayores predictores de la evolucin a largo plazo. Slo el 60% de los pacientes que requieren dilisis por ms de ocho das tienen una funcin renal normal luego de 10 aos. Los pacientes que requieren dilisis por ms de 28 das nunca recobran una funcin renal normal. Aunque la mortalidad en los nios en los pases industrializados disminuye cuando se dispone de un servicio de dilisis adecuado, as como otros cuidados intensivos, la misma alcanza al 3 al 5% de los pacientes durante la fase aguda. La mortalidad durante la fase aguda es habitualmente consecuencia de complicaciones extrarrenales que aparecen tardamente en el curso de la enfermedad, luego de la instalacin de la insuficiencia renal. El compromiso del sistema nervioso central se asocia con un aumento de la mortalidad aguda. En una revisin reciente que incluye 3.476 pacientes, Garg y col. concluyen que el SUH asociado con diarrea tiene una mortalidad del 12%, y el 25% de los sobrevivientes presentan secuelas renales a largo tiempo. La severidad de la enfermedad aguda, en particular la presencia de sntomas neurolgicas y la necesidad de dilisis inicial, se asocia en forma significativa con un mal pronstico a largo tiempo. En forma colectiva, el SUH de origen no infeccioso tiene un mal pronstico. Ms del 50% de los casos progresan a la insuficiencia renal terminal o tienen dao cerebral irreversible, y el 25% fallece durante la fase aguda de la enfermedad.

Tratamiento. El cuidado de los nios con SUH se ajusta a las recomendaciones estndar para el tratamiento de pacientes peditricos con insuficiencia renal aguda. Se debe minimizar la expansin del volumen fluido extracelular mediante la restriccin del ingreso de sodio, y la hiperkalemia se debe prevenir restringiendo las fuentes de potasio. El reposo digestivo es fundamental, y el soporte nutricional se debe mantener por va intravenosa. La dilisis se debe iniciar cuando el paciente desarrolla oliguria o anuria por ms de 72 horas. La dilisis peritoneal es habitualmente preferible a la hemodilisis en los pacientes peditricos. Los antibiticos no son efectivos, excepto en los casos producidos por Shigella disenteriae, y pueden aumentar el riesgo de desarrollar SUH en nios con colitis hemorrgica asociada con la E. coli 0157:H7. Los otros tratamientos propuestos, incluyendo el empleo de agentes antiplaquetarios o antitrombticos, heparina, estreptoquinasa o gammaglobulina, no se han demostrado efectivos en los estudios ms numerosos. El empleo de infusin de plasma fresco o la realizacin de plasmafresis parecera ser til en los adultos y en todas las formas de SUH con compromiso neurolgico. Tambin se recomienda la terapia con plasma en las formas recurrentes y familiares. La dosis til de plasma no ha sido establecida, pero Neild recomienda el empleo de un litro diario hasta que el recuento plaquetario haya retornado a lo normal y haya cesado la hemlisis. El parto es la teraputica de eleccin en el SUH asociado con el embarazo, y la terapia con reemplazo de plasma est recomendada en aquellas pacientes que continan sintomticas luego de 72 horas despus del alumbramiento. La administracin de dosis elevadas de Vitamina E (1.000 mg/m2/da) es segura, y probablemente efectiva en la forma tpica de SUH, por lo que correspondera evaluar tal eficacia en un ensayo controlado. Se encuentran en evaluacin una serie de agentes destinados a evitar la exposicin orgnica a la verotoxina. El ms promisorio es el Synsorb-PK, una resina compuesta de un carbohidrato sinttico unida a un coloide de silica que se une a la verotoxina, aunque en un estudio reciente (Trachtman y col.) la droga no demostr ventajas sobre placebo. Tambin se ha investigado una E.coli modificada por recombinacin que expresa sobre su superficie un receptor que adsorbe y neutraliza la verotoxina con gran eficacia. La administracin oral del Synsorb o de la E.coli recombinante puede captar en forma eficiente a la toxina desde el intestino. El trasplante renal es una teraputica efectiva y segura en nios que progresan a una falla renal terminal. En efecto, la evolucin en estos casos es buena, con una recurrencia variable entre el 0 y el 10%, y una sobrevida del injerto a los 10 aos mejor que en nios trasplantados por otra patologa. El trasplante renal, en cambio, no es una buena opcin en pacientes con SUH no dependiente de infeccin por E. coli. En efecto, aproximadamente el 50% de los pacientes que se

han trasplantado presentan una recurrencia de la enfermedad en el injerto. La recurrencia ocurre en forma rpida, no existiendo tratamiento efectivo para la misma. El fallo del injerto se produce en ms del 90% de los pacientes que experimentan una recurrencia, a pesar del empleo de plasmaferesis, altas dosis de prednisona y supresin de la ciclosporina. Los pacientes que presentan una recurrencia en un primer injerto no deben ser injertados nuevamente.

PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA Concepto. La prpura trombocitopnica trombtica (PTT) o Enfermedad de Moschcowitz se caracteriza por la agregacin reversible de las plaquetas en la microcirculacin, produciendo isquemia fluctuante en varios rganos. Esta isquemia, si se mantiene, produce infartos tisulares. La enfermedad es rara y se ha reportado una incidencia en adultos del 3,7 por milln. La mujeres son afectadas ms frecuentemente que los hombres, con una relacin hombre: mujer de 1:2. El flujo sanguneo al cerebro est comprometido en alrededor del 50 al 75% de los pacientes con PTT. Otros hallazgos caractersticos de la PTT son la presencia de trombocitopenia severa, hemlisis intravascular con fragmentacin eritrocitaria y elevaciones extremas de la enzima LDH en sangre. La confirmacin diagnstica requiere la demostracin histolgica de la lesin caracterstica, una oclusin hialina difusa de las arteriolas terminales y de los capilares. Con el fin de acceder prontamente al tratamiento efectivo con plasmaferesis, en la actualidad se ha simplificado el diagnstico de la PTT, utilizando tal trmino para describir la anemia hemoltica microangioptica y trombocitopenia que ocurren en adultos sin una causa alternativa aparente, con o sin anormalidades neurolgicas o renales, e independiente de la causa o condicin asociada (George J.). Patogenia. Aunque la etiologa y la patogenia de la PTT no se conocen con exactitud, se admite que la misma podra tener muchos factores comunes con el Sndrome urmico hemoltico. En este aspecto, Neild considera que el trmino PTT debera reservarse para el grupo de adultos, generalmente mujeres, que tienen una forma crnica con recadas, en la cual los hallazgos del sndrome urmico hemoltico se asocian con fiebre, compromiso del sistema nervioso central y de la piel. En este grupo existen una serie de anormalidades hematolgicas que no se observan en los pacientes con SUH. Parker, por su parte, considera que la PTT y el SUH representan diferentes extremos de un espectro del mismo proceso fisiopatolgico. El proceso bsico en ambas entidades es la deposicin de fibrina en la microcirculacin con la hemlisis microangioptica y plaquetopenia subsecuente. Los hallazgos clnicos mayores en cada sndrome estn determinados por el lecho capilar que acta como rgano blanco: el rin en el SUH y el cerebro en la PTT. El mayor progreso en el conocimiento de la fisiopatologa de la PPT fue realizado recientemente con el descubrimiento de una proteasa que degrada el factor von Willebrand (vWF). La proteasa de clivaje del vWF se encuentra severamente deficitaria en los pacientes con PPT debido a la presencia de un autoanticuerpo inhibitorio. La proteasa fue secuenciada, y

caracterizada con el nombre ADAMTS-13 (A Disintegrin-like And Metalloproteasa with ThromboSpondin type 1 repeats). La falta adquirida o hereditaria de actividad de ADAMTS-13 puede ser una de muchas razones para la presencia de grandes multmeros del vWF en el plasma. Moake y colaboradores han postulado que estos multmeros producen agregacin plaquetaria en la microvasculatura, generando las lesiones de la PPT. Esto explicara la efectividad del reemplazo de plasma (aporte de ADAMTS-13) y de la plasmaferesis (remocin de los autoanticuerpos y de los multmeros del vWF) en el tratamiento de pacientes con PPT. Cuadro clnico. La mayora de los casos se producen entre los 10 y los 40 aos de edad, con un pico de incidencia en la tercera dcada, estando afectadas especialmente las mujeres. La mayora de los pacientes refieren sntomas inespecficos antes del desarrollo de un sndrome completo, caracterizados por la presencia de dolor abdominal, nauseas, vmitos y debilidad generalizada. Aunque la PTT generalmente es descrita como una enfermedad aguda, un cuarto de los pacientes presentan sntomas por varias semanas antes del diagnstico. La trada clnica clsica de la enfermedad incluye trombocitopenia severa con anemia hemoltica con mltiples esquistocitos en sangre perifrica, en conjuncin con signos de isquemia en el sistema nervioso central. La fiebre aparece como un signo evidente en ms del 50% de los casos. Las manifestaciones hemorrgicas, frecuentes, incluyen petequias, prpura o equimosis y hemorragias retinianas. Ocasionalmente se producen hemorragias digestivas y genitourinarias. Las manifestaciones neurolgicas afectan al 50% de los pacientes y comprenden cualquier sntoma o signo: cefaleas, coma, alteraciones mentales, apraxias, afasia, convulsiones, disartria, etctera. Estas manifestaciones son remitentes y estn sujetas a cambios rpidos y frecuentes, pudiendo desaparecer en horas o das. El compromiso renal se manifiesta en el 60% de los pacientes, e incluye proteinuria significativa, hematuria, cilindruria o azoemia. Otros sntomas y signos incluyen dolor abdominal, hepatomegalia, erupcin cutnea y fenmeno de Reynaud. No es infrecuente que exista dolor torcico, insuficiencia cardiaca congestiva y arritmias cardiacas. En la Tabla 7 se indican los hallazgos de laboratorio ms frecuentes en la PTT. El grado de trombocitopenia en la PTT refleja la extensin del atrapamiento intravascular de plaquetas. Es frecuente observar recuentos plaquetarios de menos de 10.000/L en los episodios agudos. Aunque los esquistocitos en sangre perifrica son caractersticos, en ocasiones aparecen al cabo de varios das luego de la presentacin clnica. La hemlisis es predominantemente intravascular, y asociada a la isquemia tisular produce el incremento significativo de los niveles de LDH.

Tabla 7. Hallazgos de laboratorio en la PTT

Anemia Trombocitopenia Hematuria Azoemia Leucocitosis Aumento de la LDH Esquistocitosis Reticulocitosis Proteinuria Hiperbilirrubinemia indirecta Prueba de Coombs negativa Disminucin de la haptoglobina

Se reconocen en la actualidad varios tipos clnicos de PTT. La forma ms comn es el episodio agudo aislado de la enfermedad, en la cual no existen recadas subsecuentes. Ms de un tercio de los pacientes que sobreviven al episodio inicial de PTT presentan recadas subsecuentes, y se definen como portadores de PTT intermitente. Un pequeo nmero de pacientes con PTT crnica no remitente no se recuperan totalmente del episodio inicial y presentan trombocitopenia persistente y hemlisis continua. La forma ms rara es la PTT crnica con recadas; se trata de un desorden congnito, habitualmente presente en la infancia, y se caracteriza por episodios frecuentes de trombocitopenia y hemlisis a intervalos predecibles, aproximadamente cada 21 a 30 das. Ocasionalmente el episodio inicial o la recada son precipitados por una causa identificable resultante en la PTT secundaria. La PTT secundaria se produce en asociacin con el embarazo, empleo de drogas: ticlopidina, clopidogrel, contraceptivos orales, ciclosporina y quinina; desordenes autoinmunes tales como el lupus sistmico, infecciones, en particular por virus VIH y post trasplante de mdula sea. Pronstico. La prpura trombocitopnica trombtica tena hasta hace algunos aos un curso progresivo y fatal, y la mayora de los pacientes moran dentro de los tres meses del comienzo de la enfermedad. En contraste con estadsticas antiguas, la experiencia acumulada en los ltimos aos demuestra un significativo aumento de la supervivencia, en funcin de las nuevas opciones teraputicas. No es posible, en definitiva, predecir con certeza el destino ni la duracin de la enfermedad en un caso aislado, dada la presencia ocasional de formas crnicas, pero se admite que la sobrevida alcanza al 78 al 90%, y la frecuencia de remisin al 70%. Todos los informes destacan el rol crtico del inicio temprano de la teraputica, durante las primeras 72 horas, confirmando el hecho que un retardo en el inicio del intercambio de plasma es un factor pronstico de mala evolucin. Tratamiento. En la Tabla 8 se indican las recomendaciones actuales para el tratamiento de la PTT.

Tabla 8. Tratamiento de la prpura trombocitopnica trombtica

Infusin inmediata de plasma fresco congelado (40 ml/kg/da) Plasmafresis con intercambio de plasma fresco (3-4 L/da), comenzando tan pronto como sea posible, y no interrumpiendo hasta cuatro o cinco das despus de la remisin completa Transfusin de glbulos rojos si es necesario Transfusin de plaquetas slo para las hemorragias intracerebrales u otras que comprometan la vida Pacientes refractarios Intercambio de plasma diario con 3-4 L/da de criosupernadante (plasma libre de multmeros de factor vWf) Vincristina (<2 mg el da uno, luego 1 mg en das cuatro, siete y 10) Esplenectoma Azatioprina: Imuran, 100-150 mg da Ciclosporina Rituximab (anti CD20)

El Canadian Apheresis Group realiz un estudio prospectivo y randomizado comparando la plasmafresis (45 a 60 mg/kg/da) con el aporte de plasma (15 ml/kg/da) en 102 pacientes con PPT, concluyendo que la plasmafresis es ms efectiva que el aporte de plasma. La respuesta nueve das y seis meses despus de la entrada en el ensayo fue significativamente mayor en el grupo de plasmafresis (49% y 78%) que en el grupo de aporte de plasma (25% y 48%). Se debe tener en cuenta que los pacientes en el grupo de plasmafresis recibieron aproximadamente tres a cuatro veces mayor cantidad de plasma que los tratados con aporte de plasma exclusivamente. Otro estudio controlado realizado en Francia tambin demostr una mejor tasa de sobrevida y remisin completa con el empleo de plasmafresis en comparacin con el aporte exclusivamente de plasma. La eficacia y superioridad de la plasmafresis en el tratamiento de la PTT es probable que se deba a dos mecanismos distintos, de acuerdo a la fisiopatologa del sndrome. Primero, la plasmafresis puede remover componentes patognicos presentes en el plasma de estos pacientes tales como los multmeros ultragrandes del vWF y autoanticuerpos dirigidos contra el ADAMTS13, y segundo, la gran cantidad de plasma infundido durante la plasmafresis puede compensar la deficiencia de proteasa. En funcin de los estudios precedentes la plasmafresis debe ser considerada como la teraputica de eleccin en la prpura trombocitopnica trombtica. La plasmafresis debe instituirse dentro de las 24 horas de la presentacin debido a que el retardo puede resultar en un mayor nmero de fracasos de tratamiento y aumento de la mortalidad. Si no se dispone de plasmafresis dentro de las 24 horas de la presentacin, se debe iniciar teraputica con plasma (al menos 25 ml/kg/da), debido a que ste es claramente superior a no realizar teraputica. Es necesario continuar con la realizacin de plasmafresis hasta la remisin, definida por la normalizacin del estado neurolgico, la presencia de un recuento plaquetario mayor de

150.000, el aumento del hematocrito y la normalizacin de la LDH, respectivamente. La duracin de la teraputica con plasmafresis requerida para lograr la remisin es muy variable, oscilando entre tres y ms de 90 procedimientos. Ningn parmetro clnico predice la duracin requerida de plasmafresis. La suspensin de la plasmafresis se asocia con exacerbacin de la enfermedad con una frecuencia del 18 al 86%, requiriendo la reasuncin de plasmafresis diaria. Los pacientes que no logran una remisin completa luego de siete das de plasmafresis se definen como portadores de enfermedad refractaria. En estos casos el tratamiento es problemtico, y no existen recomendaciones teraputicas basadas en la evidencia. Estos pacientes deben ser manejados por manipulacin de la plasmafresis, o el empleo de drogas tales como la vincristina, ciclosporina y recientemente, rituximab (anti CD20).

FIBRINLISIS PRIMARIA Concepto y etiologa. La fibrinlisis primaria es la condicin en la cual el sistema fibrinoltico es activado en forma independiente de la activacin de la coagulacin. Este hecho se asocia con la degradacin patolgica del fibringeno y de la fibrina por la plasmina. Las condiciones patolgicas asociadas con activacin anormal de la fibrinlisis incluyen: neoplasias metastsicas (prstata, sarcoma), enfermedades hepticas o cirrosis, infecciones (endotoxemia, rickettsias), golpe de calor, necrosis tisular, ciruga con circulacin extracorprea, amiloidosis, picadura de vboras. La revisin de las comunicaciones sobre esta patologa revelan que en la mayora de los casos se trata de una fibrinlisis secundaria a una coagulacin intravascular diseminada. Las entidades clnicas ms frecuentes en las cuales el intensivista se enfrenta a esta patologa son en los pacientes portadores de neoplasias metastsicas, en hepatopatas crnicas y en pacientes sometidos a ciruga con circulacin extracorprea. Cuadro clnico. Los pacientes con fibrinlisis primaria generalmente no presentan sangrado importante, pero estn expuestos a un alto riesgo de hemorragia debida a hipofibrinogenemia. El recuento plaquetario habitualmente es normal pero puede estar ligeramente disminuido. Una trombocitopenia importante debe orientar el diagnstico hacia la CID. El elemento diagnstico de mayor importancia para diferenciar la fibrinolisis primaria de la secundaria es la ausencia de D-dmero, y el hallazgo de un acortamiento del tiempo de lisis de euglobulina en la fibrinlisis primaria. En presencia de hemorragia significativa, el diagnstico diferencial se torna muy dificultoso. Tratamiento. A diferencia de la CID, el tratamiento de eleccin de la fibrinlisis primaria es el empleo de agentes antifibrinolticos: cido psilon amino caproico, EACA o cido tranexmico. En presencia de severa hipofibrinogenemia (nivel de fibringeno <75-100 mg/dl) se impone la transfusin de crioprecipitados.

COAGULOPATAS POR DEFICIENCIA DE FACTORES COAGULOPATA HEPTICA Los trastornos hepticos conducen a una alteracin de la sntesis de los factores e inhibidores de la coagulacin, a una modificacin del clearance de los componentes circulantes del sistema de coagulacin, y a un aumento del consumo de estos componentes. La sntesis alterada inicialmente conduce a una disminucin de los factores dependientes de vitamina K (VII, II, X, IX), conjuntamente con la protena C, seguido por todas las protenas de la coagulacin, con excepcin del factor VIII:C, factor von Willebrand, t-PA, u-PA, y PAI-1, que son sintetizados en parte o totalmente fuera del hgado. Concomitantemente existe un aumento de la actividad fibrinoltica. Aunque la fibrinlisis primaria inducida por altos niveles de t-PA debido a una alteracin del clearance puede jugar cierto rol, el mecanismo ms prominente es la fibrinlisis secundaria a la coagulacin intravascular diseminada. La fibrinlisis primaria, sin embargo, desempea un rol mayor en el trasplante ortotpico de hgado. La coagulacin intravascular y la coagulopata de consumo son debidas a una alteracin del clearance de las protenas activadas de la coagulacin y a la activacin local por las clulas hepticas necrticas. Adicionalmente, puede existir una alteracin de la funcin plaquetaria. En muchos casos, los bajos niveles de fibringeno son consecuencia de una sntesis deficiente o de la presencia de una disfibrinogenemia. Los sangrados espontneos se producen slo en los disturbios severos de la hemostasia. En la mayora de los casos, las fuentes de sangrado local, como las vrices esofgicas o gstricas y las lceras, o los procedimientos mdicos invasivos, son la causa inmediata del sangrado, y el desorden de coagulacin contribuye a la severidad del proceso hemorrgico. El tiempo de protrombina es el primero de los tests de evaluacin global de la coagulacin que se altera en las hepatopatas, pero en las formas graves tambin se pueden prolongar el aPTT y el tiempo de trombina. En ocasiones es dificultoso el diagnstico diferencial entre la coagulopata de la hepatopata y la CID. Los marcadores ms sensibles de la activacin de la coagulacin y el consumo consecuente son los niveles elevados de complejos trombinaantitrombina (TAT) y de dmero D. Las indicaciones para la teraputica de esta coagulopata incluyen el tratamiento del sangrado evidente por una parte, y la prevencin de episodios de sangrado, por otra. En presencia de sangrados localizados en el aparato digestivo, una serie de drogas y procedimientos invasivos pueden resolver el problema. Cuando es necesario el reemplazo de factores se recomienda el empleo de plasma fresco congelado. Los concentrados de complejo protrombnico contienen los factores de coagulacin II, VII, IX y X, pero su empleo puede producir complicaciones tromboemblicas fatales y CID, especialmente en enfermedades hepticas, probablemente por su contenido en factores de coagulacin activados. Slo se recomienda su empleo cuando es necesario proceder a la

correccin de un defecto de coagulacin y estn contraindicados grandes volmenes de plasma fresco congelado. Los concentrados plaquetarios se deben administrar en casos de trombopenia o sospecha de disfuncin plaquetaria. Si el recuento plaquetario es menor de 50 x 109/L, y el paciente est sangrando, se debe realizar teraputica sustitutiva. En presencia de CID evidente se ha propuesto el tratamiento con bajas dosis de heparina y sustitucin de antitrombina.

COAGULOPATA POR DEFICIENCIA DE VITAMINA K La deficiencia de vitamina K es una causa frecuente de alteracin de los exmenes de coagulacin y de coagulopatas clnicas en los pacientes crticos. Este desorden est caracterizado por la disminuida produccin de los factores de coagulacin dependientes de la vitamina K (factores II, VII, IX, X), de los cuales el ms comn es el descenso del factor VII, debido a su corta vida media. Aproximadamente el 15% de los pacientes en las UTI desarrollan evidencias clnicas o de laboratorio de falla heptica; a pesar de ello, las anormalidades en los test de coagulacin o en la hemostasia se deben primariamente a la deplecin de factores K dependientes. Por lo comn, la prolongacin del tiempo de protrombina y del tiempo parcial de tromboplastina no se asocian con manifestaciones clnicas. Debido a que el humano no mantiene un depsito significativo de vitamina K, cualquier causa que interrumpa el aporte de esta vitamina con la dieta o a partir de la sntesis bacteriana en el intestino, puede resultar en la disminuida produccin de los factores de coagulacin K dependientes. Se admite en la actualidad que la vitamina K1 de la dieta es la que realmente mantiene los niveles necesarios de la misma. En adicin, el recambio del factor VII se incrementa considerablemente en la enfermedad aguda y en el posoperatorio, acentuado los efectos del dficit precedente. Los pacientes desnutridos y debilitados y aqullos con importante disfuncin heptica son los que con ms frecuencia presentan alteraciones de las pruebas de coagulacin y eventualmente sangrado clnico. En la deficiencia de vitamina K, el defecto hemosttico resulta de la imposibilidad de producir la carboxilacin de los factores II, VII, IX y X, debido a que este paso metablico requiere de la vitamina K como cofactor. Los factores no carboxilados no son capaces de unirse al calcio inico y son inactivos en la cascada de la coagulacin. Debido a que el factor VII es el de vida media ms corta, el tiempo de protrombina se prolonga primero y es el ms sensible para detectar alteraciones de la funcin heptica y el estado de la vitamina K. En los casos severos, tambin se prolonga el tiempo parcial de tromboplastina debido a la deplecin de los factores IX y X; una reduccin marcada y aislada del fibringeno debido a una disminucin de la sntesis es un signo ominoso y sugiere un dao heptico severo.

Rara vez los pacientes con estas alteraciones consultan por sangrado espontneo, pero pueden experimentar un aumento del sangrado durante procedimientos invasivos o traumatismos, dependiendo la magnitud del mismo de la severidad de la coagulopata. Son particularmente riesgosas las hemorragias del sistema nervioso central en pacientes que se encuentran en tratamiento con anticoagulantes orales que interfieren con la vitamina K y sufren traumatismos, aun banales. En los pacientes que no presentan sangrado y demuestran una deficiencia de vitamina K, se debe administrar la vitamina. La vitamina K debe administrarse por va parenteral, aunque existe un pequeo riesgo de anafilaxia cuando se administra por va intravenosa. En caso de alteracin severa de la coagulacin, no es recomendable la va intramuscular, pudiendo utilizarse la subcutnea. La respuesta a la vitamina K puede ser pobre en presencia de disfuncin heptica; por lo tanto, la falla en responder a la vitamina K parenteral es una evidencia presuntiva de la presencia de una enfermedad heptica severa. En general, los pacientes crticos responden menos rpidamente y menos completamente a la vitamina K que los individuos normales. Los pacientes que no responden al tratamiento con vitamina K, que demuestran un aumento en la prolongacin de los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial, o que deben ser sometidos a un procedimiento invasivo, pueden ser tratados con plasma fresco congelado. Debido a la corta vida media del factor VII, no mayor de seis horas, generalmente es necesario el soporte agresivo con plasma fresco congelado (2 a 4 U cada seis a ocho horas) para obtener una correccin adecuada de las anormalidades de coagulacin. Cuando el trastorno de coagulacin es producido por la anticoagulacin con warfarina, y existe sangrado activo o se planea una ciruga dentro de las seis horas, es preferible el empleo de concentrados de complejo protrombnico, que contiene todos los factores dependientes de la vitamina K.

TRASTORNOS PLAQUETARIOS Los desrdenes plaquetarios se dividen en defectos cuantitativos y cualitativos. Los desordenes cualitativos o defectos de la funcin plaquetaria pueden ser convenientemente divididos en hereditarios y adquiridos. Los desordenes hereditarios son muy raros, e incluyen padecimientos como el sndrome de Bernard-Soulier, la tromboastenia de Glanzmann, ciertas enfermedades por trastornos del almacenamiento y severos defectos de los factores de coagulacin que dificultan la adhesividad plaquetaria. Los trastornos adquiridos de la funcin plaquetaria o trombocitopatas, responden a mltiples causas en los pacientes crticos. Probablemente la causa ms comn sea el empleo de drogas. Dentro de stas, las ms conocidas son los antiinflamatorios no esteroideos tales como el cido saliclico y compuestos similares. Otros grupos de drogas que tienen efectos adversos sobre la funcin plaquetaria incluyen antibiticos, antidepresivos, anestsicos, diurticos, antihistaminicos e inhibidores de la fosfodiesterasa. En los pacientes spticos no slo se encuentra una trombocitopenia, sino tambin una trombocitopata, en parte producida por efecto de los antibiticos. Los pacientes que reciben mltiples transfusiones tambin tienen una trombocitopata. Los enfermos con insuficiencia renal experimentan una trombocitopata txica, reversible por la hemodilisis.

Los defectos cuantitativos hacen referencia a la disminucin del nmero de plaquetas, lo que constituye las trombocitopenias. Los recuentos plaquetarios <100 x 10 9/L generalmente se definen como trombocitopenia, pero la hemostasia no se compromete a este nivel, siempre que las plaquetas sean funcionantes. Valores por encima de 50 x 109/ L habitualmente no producen sangrado. Las hemorragias espontneas slo se producen con recuentos plaquetarios por debajo de 20 x 109/ L. En un estudio reciente Stephan y colaboradores comprabaron que la trombocitopenia es una complicacin frecuente en los pacientes en UTI. La misma se asocia con varios factores de riesgo, pero principalmente con la sepsis. La incidencia de trombocitopenia de menos de 100 x 109/L vara entre el 23 y el 41% en los pacientes crticos, mientras que la de menos de 50 x 10 9/L afecta al 10 al 16% de los mismos. Los autores citados comprobaron que la trombocitopenia por debajo de 50 x 109/L se asocia con un aumento de la mortalidad y con un exceso en el consumo de productos de la sangre. En la Tabla 9 se indican las principales causas de trombocitopenia, y en la Fig. 4 se describe un algoritmo para la evaluacin de pacientes con trombocitopenia.

Tabla 9.- Causas de trombocitopenia.

Disminucin de la produccin de plaquetas debido a la supresin o dao de la mdula sea o subproduccin de trombopoyetina Infecciones virales (rubola, parotiditis, varicela, parvovirus, EBV, HIV, vacunacin con vacunas de virus vivos atenuados) Drogas o toxinas (alcohol, quimioterapia, radiacin) Deficiencias nutricionales (vitamina B12, cido flico) Desordenes congnitos o adquiridos de la hematopoyesis (aplasia o hipoplasia medular, sndromes mielodisplsicos o mieloproliferativos) Enfermedad heptica Aumento de la destruccin plaquetaria debido a causas inmunes o no inmunes Prpura trombocitopnica idioptica (PTI) PTI inducida por drogas (quinina, heparina, quinidina, cido valproico) PTI asociada a infeccin (EBV, CMV, HIV) Destruccin aloinmune (postrasfusin, neonatal, postransplante) Coagulacin intravascular diseminada Prpura trombocitopnica trombtica-sndrome urmico hemoltico Sndrome antifosfolipdico Sndrome HELLP Destruccin fsica (bypass cardiopulmonar, hemangiomas gigantes) Causas dilucionales o distributivas Sndrome de transfusin masiva Secuestro esplnico Trombocitopenia espurea Aglutinacin dependiente de EDTA Anticoagulacin insuficiente de la muestra de sangre

Trombocitopenia Recuento plaquetario < 150.000/L Examinar el extendido Grumos plaquetarios No diagnstico Trombocitopenia aislada Si No Reciente Si Trombocitopenia por quimioterapia PTI-Inducida por droga No Pseudotrombocitopenia

Bsqueda de elementos diagnsticos especficos en el extendido perifrico Esquistocitos Esferocitos Sospecha de alteracin medular primaria: Clulas rojas nucleadas Macrocitos Neutrfilos bilobulados Blastos Examen de mdula sea Plaquetas gigantes

Confirmar hemlisis: LDH, bilirrubina Coombs directo Negativo Panel de CID Negativo SHE-PPT Positivo CID Positivo

Trombocitopenia hereditaria

Enfermedad medular primaria Sndrome de Evans

Fig. 4.- Algoritmo para la evaluacin de la trombocitopenia.

Prdidas de plaquetas de la circulacin: esto es debido a sangrado y a transfusin masiva con sangre de banco. La ciruga con bypass cardiopulmonar con hemodilucin y destruccin plaquetaria en el aparato de circulacin extracorprea tambin puede ser una causa. Se debe prestar especial atencin a la hemodilucin durante la resucitacin volumtrica de los pacientes. Aumento de la destruccin plaquetaria: esto es habitual que se produzca en sangre perifrica en la sepsis y otras infecciones, por CID o sndromes relacionados (SUH-PTT), medicaciones o prpura idioptica por autoanticuerpos. Una forma muy riesgosa es la trombocitopenia inducida por heparina, debido a que se puede asociar con una forma arterial de trombosis. Por su importancia, se analiza en el captulo de Farmacoteraputica en coagulacin y trombosis. La esplenomegalia de cualquier causa puede resultar en el secuestro de elementos de la sangre y produccin de citopenia. Los hallazgos cardinales del hiperesplenismo son a: esplenomegalia, b: reduccin de los niveles de uno o ms de los elementos de la sangre en la circulacin asociados con aumento de los precursores; y c: correccin de la citopenia luego de la esplenectoma. La trombocitopenia es habitualmente de severidad moderada y rara vez es menor de 40.000/L. En la mayora de los casos, no es necesario el tratamiento especfico de la trombocitopenia. Alteracin de la produccin de plaquetas en la mdula sea: la misma puede ser debida a drogas, exposicin a txicos, infiltracin de la mdula sea o en conjuncin con enfermedades

infecciosas. En estos pacientes no slo se produce un descenso de plaquetas, sino tambin de glbulos rojos y blancos. En la biopsia de mdula, la falta de megacariocitos facilita el diagnstico. En las otras formas de trombocitopenia la mdula sea en general es hiperactiva, con un exceso de megacariocitos y precursores de las otras lneas celulares. En la Tabla 10 se citan los hallazgos clnicos caractersticos que diferencian los desordenes hemostticos primarios (trombocitopenia, defectos de funcin plaquetaria, y enfermedad de von Willebrand) de los desordenes de coagulacin. Tres de estos hallazgos son particularmente tiles. Primero, las petequias son caractersticas de los desordenes hemostticos primarios, y excepcionales en los trastornos de coagulacin. Segundo, la hemartrosis es un hallazgo caracterstico de los trastornos de coagulacin, y por ultimo, en el sitio de lesin, un sangrado excesivo inmediato sugiere un desorden primario de la hemostasia, mientras que el sangrado retardado sugiere un desorden de la coagulacin. Tabla 10.- Hallazgos clnicos caractersticos que diferencian los desordenes hemostticos primarios de los desordenes de coagulacin
Trastorno prototpico Sangrado Petequias Hemartrosis Hematomas intramusculares Epistaxis Menorragia Desorden hemosttico primario Trombocitopenia, defecto de funcin plaquetaria, Enfermedad de VW Inmediato Si No Infrecuentes Comn Comn Desorden de coagulacin Hemofilia Retardado No Si Comunes Infrecuente Infrecuente

El recuento plaquetario es importante para descartar la trombocitopenia en pacientes con petequias y prpura, sangrado de las membranas mucosas y otros hallazgos sugerentes. Los mtodos usuales para evaluar la funcin plaquetaria son el tiempo de sangra, la agregacin plaquetaria y la lumiagregacin. El examen del extendido de sangre perifrica para establecer el nmero y la morfologa plaquetaria es crtico, debido a que se pueden obtener muchos datos de la evaluacin de la morfologa plaquetaria. Si se documenta un nmero normal de plaquetas en presencia de una historia sugestiva, el diagnstico diferencial se debe establecer entre un defecto vascular y una alteracin de la funcin plaquetaria, ambos sin embargo producen una prolongacin del tiempo de sangra. En este caso es conveniente recurrir a una evaluacin de la agregacin plaquetaria, y si es posible, a una prueba de lumiagregacin. Esta ltima ha aportado una nueva dimensin a la evaluacin de la funcin plaquetaria, permitiendo observar en forma simultnea la reaccin de liberacin plaquetaria y la agregacin plaquetaria. Los pacientes con trombocitopenia o disfuncin plaquetaria pueden presentar morbilidad y mortalidad por una hemorragia quirrgica severa. El recuento plaquetario al cual es probable que los pacientes quirrgicos y las pacientes obsttricas experimenten un aumento del sangrado es

desconocido. En los pacientes no quirrgicos, el sangrado espontaneo es infrecuente con recuentos plaquetarios superiores a 20 x 109/L, y algunos estudios sugieren una baja incidencia de complicaciones en pacientes quirrgicos con plaquetopenia. La realizacin de una paracentesis o de una toracocentesis no se asocia con aumento del sangrado en pacientes con recuentos plaquetarios entre 50-100 x 109/ L. Una serie de condiciones clnicas coexistentes influencian el valor del recuento plaquetario al cual se puede predecir la ocurrencia de un sangrado quirrgico, y as se comprueba que la probabilidad de una trombocitopenia con significacin clnica aumenta en proporcin al nmero de unidades de sangre transfundidas. En un estudio de 39 pacientes transfundidos masivamente, se encontr un recuento plaquetario menor de 50 x 109/L en el 75% de aqullos que recibieron 20 o ms unidades de glbulos rojos, y en ninguno de aqullos que recibieron menos de 20 unidades. El consumo de plaquetas, as como la simple dilucin, puede producir sangrado microvascular, caracterizado por sangrado difuso en las heridas operatorias, mucosas, sitios de insercin de cnulas o tubo endotraqueal. En presencia de plaquetopenia marcada y sangrado activo, se debe recurrir al reemplazo de plaquetas. Las recomendaciones para el empleo de plaquetas brindadas por la American Society of Anesthesiologists establecen: 1. La transfusin profilctica de plaquetas es inefectiva y rara vez est indicada cuando la trombocitopenia es producida por un aumento de la destruccin plaquetaria (Ej: prpura trombocitopnica idioptica); 2. La transfusin de plaquetas rara vez est indicada en pacientes quirrgicos con trombocitopenia debida a una disminucin de la produccin de plaquetas, cuando el recuento es mayor de 100 x 109/l, y habitualmente est indicada cuando el recuento es menor de 50 x 10 9/L. En los pacientes con recuentos entre 50 y 100 x 109/L, la administracin de plaquetas depender del riesgo de sangrado; 3. Los pacientes quirrgicos y las pacientes obsttricas con sangrado microvascular habitualmente requieren transfusin de plaquetas si el recuento plaquetario es menor de 50 x 109/L, y rara vez requieren teraputica si el mismo es mayor de 100 x 109/L. Con valores intermedios, la determinacin se deber basar en el riesgo de un sangrado ms significativo; 4. La transfusin de plaquetas puede estar indicada a pesar de un recuento aparentemente adecuado, si se conoce la presencia de una disfuncin plaquetaria y existe sangrado microvascular. Para evitar una hemorragia significativa, el sangrado de las membranas mucosas considerable hace necesario el empleo de transfusin de plaquetas independientemente del recuento plaquetario. A las recomendaciones precedentes se puede agregar otro grupo de pacientes, que es el de aquellos que presentan sangrado activo con un recuento plaquetario < 100 x 10 9/L y hemorragia retiniana o intracerebral, o luego de bypass cardiopulmonar o de transfusin masiva (> de un reemplazo de volemia en las ltimas 24 horas).

Los concentrados de plaquetas (Pc) se obtienen habitualmente por centrifugacin y separacin a partir de la sangre de donantes individuales, y se transfunden en forma de un pool que contiene de 5 a 10 donaciones. La FDA requiere la recoleccin de un mnimo de 3 x 1010 plaquetas para que un producto sea considerado un Pc de donante individual, debiendo contener un volumen suficiente de plasma como para mantener un pH mayor de 6 durante cinco das de almacenamiento. En la actualidad, es recomendable el empleo de plaquetas obtenidas de un donante nico por plaquetofresis (SDP). La FDA requiere la coleccin de un mnimo de 3 x 1011 plaquetas para que un producto sea considerado como una unidad SDP. Este producto, contenido en un volumen de 200 a 400 ml, corresponde aproximadamente a seis concentrados de plaquetas, y ofrece las ventajas de la exposicin a un donante nico, pudiendo ste ser seleccionado en funcin de la compatibilidad inmunolgica. Las SDP preparadas por afresis se consideran leucoreducidas cuando contienen menos de 5 x 106 glbulos glancos por unidad. El nmero de plaquetas a transfundir puede ser calculado de acuerdo a una frmula preestablecida que se indica a continuacin, tomando en consideracin el incremento deseado, el atrapamiento esplnico (30%) y el volumen de sangre del organismo.

Dosis de plaquetas = Incremento (109/l) x volumen de sangre total 0,7

Por lo tanto, se requerirn cuatro unidades de Pc obtenidas de sangre total o una unidad de Pc obtenida por afresis, para lograr un aumento del recuento plaquetario de alrededor de 40 x 109/l en un adulto de peso normal. Determinando el recuento plaquetario antes y una hora despus de una transfusin, y tomando en consideracin la superficie corporal y el nmero de plaquetas transfundidas, se puede determinar la efectividad de la transfusin, a travs del denominado Incremento correcto del recuento (CCI), segn la frmula:

(m ) Nmero de plaquetas transfundidas x 1011

CCI = Plaquetas despus plaquetas antes de la transfusin (109/l) x superficie corporal

Se considera que un individuo es refractario a la transfusin de plaquetas cuando el incremento obtenido es menor de 30.000/l.

COAGULOPATAS IATROGNICAS Los desordenes iatrognicos son el resultado de una intervencin mdica. El ejemplo ms claro de esto en el tema en anlisis es la sobredosis de anticoagulacin con heparina o warfarina. Tal sobredosis puede ser consecuencia de la administracin concurrente de otra droga que aumenta la accin del anticoagulante, a travs de un efecto sobre el clearance o el metabolismo. Tambin se pueden producir coagulopatas clnicamente significativas por activacin medicamentosa de la fibrinlisis, o a travs del lavado de factores de coagulacin y plaquetas en el curso de un tratamiento con mltiples transfusiones.

COAGULOPATIA EN LA TRANSFUSION MASIVA El trmino transfusin masiva ha sido acuado para la situacin clnica en la cual se administran grandes volmenes de productos fraccionados de la sangre para mantener la oxigenacin tisular y la hemostasia. Especficamente, la transfusin masiva puede ser definida como el reemplazo de un volumen de sangre en 24 horas o el reemplazo del 50% de la volemia en tres horas. En el contexto clnico agudo, es conveniente una definicin ms prctica de transfusin masiva. Esta definicin incluye una historia de transfusin de cuatro o ms concentrados de glbulos rojos dentro de una hora cuando se espera que la necesidad de transfusin contine. Este tipo de resucitacin generalmente se asocia con el desarrollo de una coagulopata por mltiples causas. Existen varios mecanismos que participan de la gnesis de la coagulopata en la transfusin masiva. Estos incluyen hemodilucin, hipotermia, administracin de productos fraccionados de la sangre, acidosis y coagulacin intravasuclar diseminada (CID). Muchos pacientes traumatizados requieren una voluminosa resucitacin como resultado de la prdida de sangre. La resucitacin inicial involucra la administracin de soluciones cristaloides que reemplazan el volumen intravascular con fluidos acelulares desprovistos de protenas de la coagulacin y de plaquetas. Esto conduce a una deficiencia de estos componentes necesarios para la hemostasia. Las soluciones coloidales no slo tienen las mismas propiedades en cuanto a la hemodilucin que los cristaloides, sino que tambin producen una coagulopata como resultado de la afectacin de la funcin plaquetaria, en particular los dextranos de alto peso molecular. Las reacciones asociadas con la cascada de coagulacin dependen de una activacin enzimtica que opera en forma eficiente a temperaturas por encima de 35C. La hipotermia, definida por una temperatura por debajo de 35C, no slo retarda el proceso enzimtico de la coagulacin, sino que tambin reduce la sntesis de factores de coagulacin, afecta la funcin plaquetaria y la fibrinolisis. Wolberg y col. hallaron que entre 33C y 37C, el aumento del sangrado resulta primariamente de un defecto de la adhesin plaquetaria, mientras que a temperaturas por debajo de 33C, tanto la disfuncin plaquetaria como la actividad enzimtica disminuida contribuyen a la coagulopata.

A partir del ao 1980, la resucitacin se lleva a cabo con soluciones de glbulos rojos (concentrados globulares) que contienen pequeas cantidades de plasma y plaquetas. Estos productos pueden producir coagulopata a travs de varios mecanismos. Primero, el citrato, que es un aditivo comn en los concentrados globulares y en el plasma fresco congelado, utilizado para unirse al calcio y actuar como anticoagulante, produce una hipocalcemia transitoria durante la transfusin. Esto habitualmente no es un problema si se utilizan pocas unidades. En un paciente que requiere una transfusin masiva, sin embargo, el citrato se une al calcio y produce hipocalcemia que puede alterar no slo la hemodinamia sino tambin la hemostasia. Segundo, el almacenamiento de los glbulos rojos se asocia con cambios qumicos que incluyen un descenso del pH hasta 6,3 y un aumento del potasio. Tercero, la administracin de grandes volmenes de glbulos rojos sin plasma ni plaquetas puede producir una coagulopata dilucional luego del reemplazo de 0,5 a 1,5 volmenes de sangre. Ello se asocia con la necesidad de la administracin subsecuente de plasma fresco o plaquetas para mantener una hemostasia prxima a lo normal. El shock hemorrgico que se desarrolla en los pacientes traumatizados produce anoxia tisular, metabolismo anaerobio y eventualmente acidosis lctica. Varios estudios han demostrado una correlacin entre el desarrollo de hipoperfusin y anormalidades de la coagulacin. El rol exacto que desempea la acidosis en el desarrollo de coagulopata es poco claro, habindose reportado resultados poco consistentes en cuanto a la disminucin de los productos de la coagulacin en un medio cido. La coagulacin intravascular diseminada es un problema sistmico producido por la activacin masiva de los productos de la coagulacin y se caracteriza por la generacin exagerada de trombina y fibrina con el consumo de plaquetas y factores de coagulacin. Algunos estudios recientes sugieren que el consumo de factores de coagulacin y plaquetas puede ser ms importante que la hemodilucin en la transfusin masiva. Por otra parte, el consumo de factores de coagulacin y de plaquetas en el contexto de la transfusin masiva contribuye a los efectos de la hemodilucin, haciendo que la coagulopata sea ms grave. La coagulopata asociada con la transfusin masiva se caracteriza clnicamente por la presencia de sangrado microvascular o de las mucosas, heridas y sitios de puncin. Al presente, no existe un test rpido y simple que permita al clnico evaluar al paciente con transfusin masiva. Los tests disponibles cuantifican factores especficos de la coagulacin en un intento de medir la funcin hemosttica. Aunque imperfectos, estos exmenes constituyen la nica herramienta disponible para el diagnstico de un desorden de la coagulacin. Los tests de coagulacin rutinario subestiman el grado de coagulopata en un paciente hipotrmico, debido a que habitualmente se realizan a 37C, no a la temperatura del paciente. Cuando el tiempo de protrombina y el aPTT son realizados a bajas temperaturas, muestran una significativa prolongacin. A partir de la publicacin de Miller sobre los defectos de coagulacin asociados con la transfusin masiva de sangre, la trombocitopenia resultante de la hemodilucin se ha considerado como la anormalidad hemosttica ms importante asociada con esta situacin. Sin embargo, la simple hemodilucin y la resultante trombocitopenia no son suficientes para explicar la coagulopata asociada con la transfusin masiva.

Existen controversias respecto al uso adecuado de los tests de coagulacin para guiar el reemplazo de productos de la sangre en estas circunstancias. El tiempo de protrombina y el aPTT se encuentran elevados cuando los niveles de factores V, VIII y IX son menos del 50% de los valores normales. Las prolongaciones moderadas de estos tiempos son pobres predictores de sangrado en los pacientes con transfusin masiva. Solo las prolongaciones extremas del tiempo de protrombina y del aPTT probablemente sean significativas como para guiar el manejo clnico. En el contexto de una coagulopata en un paciente con transfusin masiva, se debe prestar particular atencin a los cambios dinmicos en la regulacin de la temperatura, el control del estado cido base, los efectos de la hemodilucin, la administracin de productos de la sangre y la presencia de CID. El fracaso en normalizar estos parmetros puede resultar en la activacin masiva de la cascada de coagulacin, seguida por el consumo de los factores de coagulacin y el desarrollo de hemorragia incontrolable. A ello se agrega que los pacientes traumatizados con lesin cerebral, heptica o pulmonar pueden desarrollar una coagulopata aun cuando los factores anteriores esten controlados. La liberacin de tromboplastina tisular secundaria a la ruptura de la barrera hematoenceflica o a la presencia de contusiones pulmonares, puede activar la coagulacin y desencadenar una CID. Desde el punto de vista quirrgico, la aproximacin inicial ptima es obtener el control del sangrado y de la contaminacin ms que obtener una reparacin definitiva de las injurias, concepto contenido en la denominacin de control del dao. Con respecto al reemplazo de componentes de la sangre, no existe una estrategia universalmente aceptada. Cada prctica tiene ventajas y desventajas. No existen evidencias que la transfusin profilctica de plasma fresco congelado o plaquetas luego de la administracin de un cierto nmero de unidades de glbulos rojos o una determinada cantidad de cristaloides prevenga la coagulopata o impida el sangrado. Por ello, no existe consenso sobre la relacin ideal de transfusin de concentrados globulares, plasma fresco congelado o plaquetas. Por otra parte, los exmenes de laboratorio tampoco contribuyen a resolver esta disyuntiva. Se puede requerir la administracin de plasma fresco congelado, crioprecipitados o plaquetas para mantener la hemostasia a medida que se aumenta la transfusin de glbulos rojos concentrados, cristaloides y/o coloides. El plasma fresco congelado debe ser administrado en dosis de 5 a 20 ml/kg para aumentar los niveles de factores y mantenerlos por encima de un valor critico. Algunos han sugerido que en pacientes traumatizados con hemorragia exanguinante, el plasma fresco debe ser administrado con la primera unidad de glbulos rojos para prevenir en forma efectiva la coagulopata dilucional. Los crioprecipitados, que consisten en fibringeno, factor VIII, factor XIII y factor von Willebrand, deben ser administrados luego, seguidos por la administracin de plaquetas. En ocasiones los exmenes de laboratorio (TP o aPTT > 1,5 veces lo normal, recuento plaquetario < 50.000, o concentracin de fibringeno < 1 g/L) pueden ayudar a guiar el tratamiento. Cuando se desarrolla trombocitopenia durante la transfusin masiva, la administracin de plaquetas debe quedar reservada para los pacientes que muestran sangrado microvascular y un recuento de plaquetas por debajo de 50 x 109/L. La transfusin tambin puede ser necesaria en pacientes con recuentos intermedios (50-100 x 109/L) si existe la posibilidad de un sangrado mayor o en sitios de riesgo: retina o sistema nervioso central.

En los ltimos aos se ha recomendado el empleo del factor VII recombinante para el tratamiento de la hemorragia que sigue a la transfusin masiva. Un estudio controlado mostr que el rFVIIa disminuy significativamente la necesidad de transfusin de glbulos rojos concentrados en pacientes con trauma mayor, sin aumentar la incidencia de fallo orgnico. El Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force estableci guas para el uso del rFVIIa en pacientes con sangrado no controlable en trauma. Recomienda que las condiciones previas ptimas para este tratamiento incluyan un fibringeno 0,5 g/L, un recuento plaquetario 50.000 y un pH 7,2.

SOBREDOSIS DE ANTICOAGULANTES La sobredosis de anticoagulantes puede ser una causa de sangrado o de alteracin de los exmenes de coagulacin en los pacientes crticos. Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K que alteran la coagulacin de un modo idntico a lo que lo hace la deficiencia de la vitamina. La coagulopata producida por la administracin de estas drogas puede ser causada por una dosis excesiva de las mismas, por la reduccin de la ingesta de vitamina K mientras se mantiene una dosis estable del anticoagulante, o por cambios en otras teraputicas farmacolgicas que pueden alterar el efecto anticoagulante de la warfarina o similar (ver Cap. Farmacoteraputica en coagulacin y trombosis). En adicin a ello, el retiro de medicaciones que reducen los efectos de la warfarina resulta, en ltima instancia, en una excesiva anticoagulacin si la dosis de warfarina no es apropiadamente ajustada. El manejo de los pacientes con sobredosis de warfarina que no estn sangrado consiste simplemente en suspender la administracin de la misma mientras se recupera el tiempo de protrombina. Si se requiere una correccin rpida, pueden ser administrados plasma fresco congelado o vitamina K. Si se administra vitamina K, generalmente es difcil recuperar a posteriori los niveles de anticoagulacin. En caso de ser necesaria una correccin rpida y efectiva de los niveles de coagulacin para la realizacin de una intervencin quirrgica, se aconseja el reemplazo con complejo protrombnico (Protromplex). Algunos rodenticidas son antagonistas de la vitamina K con alta afinidad por la enzima carboxilasa, y el tratamiento de las sobredosis con uno de estos agentes generalmente requiere la administracin prolongada o de dosis relativamente elevadas de la vitamina (10 a 25 mg/da durante siete a 10 das). La heparina ejerce su efecto anticoagulante aumentando la afinidad de la antitrombina por la trombina. La sobredosis de heparina en los pacientes sin sangrado activo se trata con la suspensin de la droga. La vida media de la heparina es dosis dependiente: una hora a una dosis de 100 U/kg, dos horas a 400 U/kg, y cinco horas a 800 U/kg. Si se requiere una correccin rpida de la sobredosis de heparina, se debe administrar sulfato de protamina. Como regla general, 1 mg de protamina neutraliza 100 U de heparina. La droga debe administrarse por bolo intravenoso lento durante ocho a 10 minutos y puede ser necesario repetir la dosis. La sobredosis, o la administracin muy rpida de la protamina, puede producir hipotensin o una reaccin anafilactoidea.

Las heparinas de bajo peso molecular inhiben la coagulacin primariamente a travs de una actividad anti-Xa. El tiempo parcial de tromboplastina activado no es tan sensible a la actividad anticoagulante de estos compuestos, y por lo tanto no es un buen indicador de una sobredosis con heparinas de bajo peso molecular. Si se sospecha esta situacin, se debe realizar una investigacin especial de anti-Xa. El efecto anticoagulante de los preparados de heparina de bajo peso molecular puede ser corregido slo parcialmente por la protamina, y la vida media de estas heparinas es ms larga que la de la heparina no fraccionada.

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