Repblica Bolivariana de Venezuela Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Unidad Curricular: Bacteriologa y Virologa

Tema 19:

Virus de Hepatitis
Lic. Liliana Gmez Gamboa (M.Sc.)
Maracaibo, enero 2012.

Virus de Hepatitis A

Familia Picornaviridae

Gnero Hepatovirus

Es una partcula esfrica (cpside icosadrica) de 27 a 32 nm con simetra cbica. Contiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo, constituido aproximadamente por 7470 nucletidos.
Se conoce serotipo. un solo

No hay reactividad antignica cruzada con otros virus de hepatitis.

Los aislamientos de HAV se dividen en 7 genotipos.

El VHA es estable a tratamientos con ter al 20%, cido (pH 1 durante 2 h) y calor (60C durante 1 hora). Su infectividad puede ser preservada durante 1 mes despus de haber sido secado y almacenado a 25C y 42% de humedad o durante aos a -20C.
INACTIVACIN DEL VHA
Autoclave. Calentamiento en agua a ebullicin durante 5 minutos. Calor seco ( 180C 1 hora). Irradiacin UV. Tratamiento con formalina o cloro. Calentamiento de los alimentos a > 85C durante 1 minuto. Desinfeccin de las superficies con hipoclorito de sodio (1:100).

El VHA se replica de manera semejante a otros picornavirus. Interacciona de manera especfica con un receptor expresado en los hepatocitos y en algunos otros tipos de clulas. Sin embargo, a diferencia de otros picornavirus, el VHA no es citoltico y se libera por exocitosis.

El virus se replica en los hepatocitos y en las clulas de Kupffer (macrfagos del hgado), los cuales se secretarn con la bilis y desde ah llegarn a las heces. El virus se elimina en grandes cantidades con las heces, aprox. 10 das antes de que aparezcan sntomas de ictericia o se puedan detectar anticuerpos.

El VHA se ingiere y es probable que llegue a la circulacin sangunea a travs de la orofaringe o el revestimiento epitelial de los intestinos para alcanzar su objetivo, las clulas parenquimatosas del hgado.

DISEMINACIN DEL VIRUS DE HEPATITIS A POR EL ORGANISMO.

El VHA se replica lentamente en el hgado sin producir efectos citopticos manifiestos.

A pesar de que el interfern limita la replicacin vrica, se necesitan los linfocitos citolticos naturales y los linfocitos T citotxicos para destruir las clulas infectadas.
Los anticuerpos, el complemento y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos tambin facilitan la eliminacin del virus y la induccin de la inmunopatologa. La ictericia, resultado de las lesiones hepticas, aparece cuando se pueden detectar las respuestas inmunitarias celulares y humorales frente al virus. La proteccin conferida por los anticuerpos frente a una nueva infeccin dura toda la vida.

La patologa heptica provocada por la infeccin por el VHA no se puede distinguir histolgicamente de la causada por el VHB. Es muy probable que est relacionada con la inmunopatologa y no se trate de una citopatologa inducida por el virus. Sin embargo, a diferencia del VHB, el VHA es incapaz de iniciar una infeccin crnica y no est relacionado con el cncer de hgado.

EPIDEMIOLOGA
Aproximadamente el 40% de los casos agudos de hepatitis se asocian al VHA. En una comunidad el virus se disemina con rapidez debido a que la mayora de los individuos infectados son infecciosos entre 10 y 14 das antes de que aparezcan los sntomas, y el 90% de los nios infectados y entre el 25% y el 50% de los adultos presenta infecciones inaparentes, aunque productivas. El virus se elimina con las heces en grandes cantidades y se difunde por la va feco-oral. El virus se disemina a travs de agua contaminada, alimentos y las manos sucias.

El VHA es resistente a los detergentes, el pH cido (pH 1) y las temperaturas de hasta 60 C, y puede sobrevivir durante muchos meses en agua dulce y salada.

Las aguas residuales sin tratar o tratadas incorrectamente pueden contaminar el agua corriente y mariscos. Los mariscos (almejas, ostras y mejillones), son una importante fuente del virus como consecuencia de su eficaz actividad filtradora, por lo que pueden concentrar las partculas vricas incluso a partir de soluciones diluidas.

Evolucin cronolgica de la infeccin por el virus de Hepatitis A (VHA).

EVENTOS INMUNOLGICOS Y BIOLGICOS ASOCIADOS CON LA INFECCIN HUMANA CON EL VIRUS DE HEPATITIS A

DISTRIBUCIN GLOBAL DE VIRUS DE HEPATITIS A OCASIONANDO ENFERMEDAD EN HUMANOS EN 2001

Evolucin cronolgica de la sintomatologa clnica. Identificacin de una fuente infectada conocida.

Resultados obtenidos con anlisis serolgicos especficos. La mejor forma de identificar una infeccin aguda por el VHA consiste en la deteccin de IgM anti-VHA mediante un ELISA o radioinmunoanlisis. El aislamiento del virus no se intenta debido a que no existen sistemas eficaces de cultivos tisulares para ello.
Interrupcin de la transmisin oro-fecal del virus. Profilaxis con inmunoglobulina srica administrada antes o al principio del perodo de incubacin ( 2 semanas despus de la exposicin). Eficacia en prevencin de la aparicin de la enfermedad clnica 89-90%. Vacuna inactivada: nios y adultos de alto riesgo.

Virus de Hepatitis B

Familia Hepadnaviridae

Gnero Orthohepadnavirus

El VHB es un virus de ADN pequeo con envoltura que presenta varias propiedades poco comunes. Su genoma es una pequea cadena circular de ADN parcialmente bicatenario formado por tan slo 3200 bases. A pesar de ser un virus de ADN, el VHB codifica una transcriptasa inversa y se replica mediante un intermediario de ARN. El virin, tambin denominado partcula Dane, tiene un dimetro de 42 nm. Su estabilidad es excepcionalmente elevada para un virus con envoltura. Los viriones resisten al tratamiento con ter, pH bajo, congelacin y calor moderado, lo que facilita la transmisin de una persona a otra y dificultan la desinfeccin adecuada.

EL VIRIN DEL VHB CONTIENE: Proteina-cinasa. Polimerasa con actividad de transcriptasa inversa y ribonucleasa H. Protena P adherida al genoma rodeada del antgeno del centro vrico de la hepatitis B (HBcAg) y una envoltura que contiene la glucoprotena del antgeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).

EL VIRIN CONTIENE:

DEL

VHB

Un antgeno e de la hepatitis B (HBeAg) que es un componente secundario del virin. Las protenas HBeAg y HBcAg comparten la mayor parte de su secuencia proteica. Sin embargo, la clula procesa de forma distinta el HBeAg, la molcula se libera directamente al suero, no se autoensambla (como un antgeno de la cpside) y expresa distintos determinantes antignicos.

En el suero de las personas infectadas se liberan partculas que contienen HbsAg, las cuales superan el nmero de los viriones. Estas partculas pueden ser esfricas (aunque menores que la partcula Dane) o bien filamentosas; son inmungenas y se emplearon en la primera vacuna comercial frente al VHB.

HBsAg
Inicialmente Australia. denominada antgeno

Incluye tres glucoprotenas (L, M y S). La glucoprotena S est includa completamente en la glucoprotena M, que a su vez est contenida en la glucoprotena L .
FORMAS VIRALES Y SUBVIRALES DEL VHB. A: Tres formas de HBsAg en portadores del VHB. Partcula Dane esfrica de 42 nm, que puede ser interrumpida por detergentes no inicos para liberar el core de 28 nm que contiene el genoma de ADN viral parcialmente bicatenario. El antgeno soluble HBeAg puede ser liberado de la partculas del core por tratamiento con detergentes fuertes. B: Micrografa electrnica mostrando las tres distintas formas de HBsAg: partculas pleomrficas de 20-nm, formas filamentosas y partculas Dane esfricas de 42 nm (forma infecciosa del VHB).

HBsAg

En el virin se encuentran las tres formas de HBsAg. La glucoprotena S es el componente principal de las partculas de HBsAg y se asocian espontneamente para formar partculas esfricas de 22 nm que se desprenden de las clulas. Las partculas filamentosas de HBsAg encontradas en el suero contienen esencialmente glucoprotena S y pequeas cantidades de glucoprotenas M y L, as como otras protenas y lpidos.

La glucoprotena L es un componente esencial para el ensamblaje de los viriones y estimula la formacin de filamentos y limita la secrecin de estas estructuras a partir de la clula.

Las glucoprotenas de HBsAg contienen determinantes especficos de grupo (denominados a) y determinantes especficos de tipo del VHB (denominados d o y, y w o r). La combinacin de estos antgenos (p. ej., ady, adw) da lugar a ocho subtipos de VHB que constituyen tiles marcadores epidemiolgicos.

REPLICACIN DEL VIRUS DE HEPATITIS B

Despus de entrar en el hepatocito y desenvolver el centro vrico de la nucleocpside, el genoma de ADN bicatenario parcial se completa con enzimas del centro vrico y se transfiere al ncleo de la clula. La transcripcin del genoma da lugar a cuatro ARN mensajeros (ARNm), entre los que se encuentra una molcula de ARNm de longitud mayor que el genoma (3500 bases). A continuacin, el ARNm pasa al citoplasma y se sintetiza una protena. Las protenas del centro vrico se ensamblan alrededor del ARNm de 3500 bases y se sintetiza ADN de sentido negativo mediante la actividad de una transcriptasa inversa del centro vrico. El ARN se degrada cuando se sintetiza el ADN de sentido positivo (+). El ncleo adquiere su envoltura antes de finalizar el ADN de sentido positivo y luego se desprende por exocitosis.

REPLICACIN DEL VHB

El VHB puede provocar :

El hecho de que se produzca uno u otro de estos fenmenos parece depender de la respuesta inmunitaria de la persona frente a la infeccin. La deteccin de los componentes HBsAg y HBeAg del virin en la sangre indica la existencia de una infeccin activa. Las partculas HBsAg continan siendo secretadas en sangre incluso despus de que haya finalizado la produccin de viriones, y hasta la desaparicin de la infeccin.

Enfermedad aguda o crnica, sintomtica o asintomtica

PRINCIPALES DETERMINANTES DE LA INFECCIN AGUDA Y CRNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB). El VHB infecta el hgado pero no provoca la citopatologa directamente. La lisis inmunitaria celular de las clulas infectadas produce los sntomas y elimina la infeccin. Una inmunidad insuficiente puede dar lugar a un cuadro crnico. El cuadro crnico por el VHB predispone a una persona a padecer cuadros ms graves. Las flechas de color prpura indican sntomas; las flechas verdes indican un posible cuadro resultante.

Patogenia e inmunidad
La principal fuente de virus infecciosos es la sangre, aunque el VHB se puede encontrar en semen, saliva, leche, secreciones vaginales y menstruales y lquido amnitico. La forma ms eficaz de adquirir el VHB es por inoculacin directa del virus en el torrente circulatorio. Otras vas habituales pero menos eficaces de infeccin son el contacto sexual y el parto.

DISEMINACIN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB) EN EL ORGANISMO.

La infeccin inicial por el VHB se contrae a travs de una inyeccin, relaciones heterosexuales y homosexuales y parto. A continuacin, el virus se extiende hasta el hgado, se replica, induce una viremia y se transmite por diversas secreciones corporales adems de la sangre para iniciar un nuevo ciclo. Los sntomas estn provocados por la inmunidad celular (IMC) y los inmunocompiejos formados entre los anticuerpos y el antgeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).

DISEMINACIN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB) EN EL ORGANISMO.

El virus empieza a replicarse en el hgado en el plazo de 3 das desde su adquisicin, pero, puede que los sntomas no se observen hasta 45 das despus o ms, dependiendo de la dosis infectante, la va de infeccin y la persona. El virus se replica en los hepatocitos y da lugar a efectos citopticos mnimos. La infeccin evoluciona durante un perodo relativamente prolongado sin provocar lesiones hepticas (p. ej., elevacin de los valores de enzimas hepticas) o sntomas. Durante este tiempo, las copias del genoma del VHB se integran en la cromatina del hepatocito y permanecen latentes. La construccin intracelular de formas filamentosas de HBsAg puede originar la citopatologa de vidrio esmerilado del hepatocito caracterstica de la infeccin por el VHB.

En EE.UU. se infectan ms de 300.000 personas cada ao por el VHB, que provoca 4000 muertes. Sin embargo, en los pases en vas de desarrollo se infectan ms individuos, hasta el 15% de la poblacin durante el nacimiento o la infancia.

Se han observado tasas elevadas de seropositividad en Italia, Grecia, frica y sudeste asitico . En algunas zonas del mundo (sur de frica y sudeste asitico) la tasa de seroconversin alcanza hasta el 50%. En estas regiones el carcinoma hepatocelular primario (CHP), una secuela a largo plazo de infeccin, tambin es endmico.

La mayora de los portadores crnicos asintomticos que llevan el virus en la sangre y en otras secreciones corporales facilitan la diseminacin del virus.

El virus se transmite por las vas sexual, parenteral y perinatal. La transmisin tiene lugar a travs de transfusin de sangre y hemoderivados contaminados, agujas compartidas, acupuntura, piercing o tatuajes, o por contactos personales muy ntimos que impliquen intercambio de semen, saliva y secreciones vaginales (p. ej., relaciones sexuales, parto). El personal mdico y de la salud corre el riesgo de sufrir accidentes como pinchazos de agujas o de instrumentos afilados.

La promiscuidad sexual y el consumo de drogas endovenosas son los principales factores de riesgo de la infeccin por el VHB.
El VHB se puede transmitir a los recin nacidos por contacto a travs de la sangre de la madre durante el parto y con la leche materna. Los recin nacidos de madres positivas crnicas son los que corren el mayor riesgo de infeccin.

El cribado serolgico de las unidades donadas en los bancos de sangre ha reducido mucho el riesgo de adquirir el virus con sangre o hemoderivados contaminados. Los hbitos sexuales ms seguros adoptados para prevenir la transmisin del VIH y la administracin de la vacuna del VHB tambin han contribuido a la reduccin de la transmisin del VHB. Una de las principales preocupaciones sobre el VHB es su asociacin al CHP. Este tipo de carcinoma probablemente provoca entre 250.000 y un milln de muertes al ao en todo el mundo; en EE.UU. al CHP se le atribuyen aproximadamente 5000 muertes al ao.

DISTRIBUCIN MUNDIAL DE LOS PORTADORES DE HEPATITIS B Y DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR PRIMARIO.

INFECCIN AGUDA

INFECCIN CRNICA

CARCINOMA HEPATOCELULAR PRIMARIO

Sntomas de la hepatitis B vrica aguda tpica relacionados con los cuatro perodos clnicos de esta enfermedad.

(Cuadrante superior derecho)

DESENLACES CLNICOS DE LA INFECCIN AGUDA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B

 El diagnstico inicial de hepatitis se puede hacer basndose en la sintomatologa clnica y en la presencia de enzimas hepticas en sangre. La serologa de la infeccin por el VHB describe la evolucin y la naturaleza de la enfermedad.
MUESTRAS

PRUEBAS MOLECULARES

PRUEBAS INMUNOLGICAS

A. PROCESOS SEROLGICOS RELACIONADOS CON LA EVOLUCIN TPICA DE LA HEPATITIS B AGUDA. B. DESARROLLO DEL ESTADO DE PORTADOR CRNICO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B. El diagnstico serolgico ordinario es difcil durante el perodo ventana de antgeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), cuando HBs y anti-HBs son indetectables. antiHBc, anticuerpo frente a HBeAg; antl-HBe, anticuerpo frente a HBeAg; anti-HBs, anticuerpo frente a HBsAg.

EVENTOS CLNICOS Y SEROLGICOS EN UN PACIENTE CON INFECCIN AGUDA POR EL VHB

 Inmunoglobulina frente a la hepatitis B. Frmacos con actividad frente a la polimerasa (Iamivudina), anlogos de nuclesidos (Adefovir, Dipivoxil y Famciclovir) e interfern. Vacunas de subunidades. Precauciones corporales. universales con sangre y lquidos

Virus de Hepatitis C

Familia Flaviviridae

Gnero Hepacivirus

Tiene un dimetro de 30 a 60 nm, un genoma de ARN de sentido positivo y envoltura.

El genoma del VHC (9100 nucletidos) codifica 10 protenas, incluidas dos glucoprotenas (El, E2) que se modifican a lo largo de la infeccin debido a la existencia de regiones hipervariables en sus genes. Existen seis grupos principales de variantes (cepas o clades) que difieren en su distribucin mundial.

El VHC solamente infecta al ser humano y al chimpanc.

Se recubre de una lipoprotena de baja densidad o de muy baja densidad y despus utiliza su receptor para ser captado por los hepatocitos. La unin del VHC a receptores de superficie de CD81 (tetraspanina), los cuales se expresan en linfocitos y otras clulas, permiten a estas clulas albergar el virus en el exterior del hgado.

El virus se replica de manera semejante a los restantes flavivirus. El virin penetra en el retculo endoplsmico por gemacin y permanece en l, por lo que queda asociado a la clula. Las protenas del VHC inhiben la apoptosis y la accin del INF al unirse al receptor del factor de necrosis tumoral y a la protena cinasa R. Estas acciones evitan la muerte de la clula anfitriona y favorecen el establecimiento de una infeccin persistente.

La capacidad del VHC de permanecer asociado a las clulas y evitar la muerte celular favorece una infeccin persistente, pero ms adelante acaba provocando una hepatopata.

La inmunopatologa celular es la principal responsable de la aparicin de las lesiones tisulares.

La extensin de la infiltracin linfocitaria, la inflamacin, la fibrosis porta y periporta y la necrosis lobular en las biopsias hepticas se emplea para clasificar la gravedad de la entidad.

Se ha sugerido que la continua reparacin del hgado y la induccin de la proliferacin celular que se produce durante una infeccin crnica por el VHC, especialmente en el hgado cirrtico, constituyen factores predisponentes al desarrollo del CPH.
Los anticuerpos frente al VHC no confieren proteccin alguna y los resultados obtenidos en infecciones experimentales en chimpancs indican que la inmunidad frente al VHC quiz no dure toda la vida.

El VHC se transmite principalmente a travs de sangre infectada y por va sexual.

Los adictos a drogas por va parenteral, los receptores de transfusiones y de rganos y los hemoflicos que reciben los factores VIII o IX son los que corren mayor riesgo de infeccin. Los individuos infectados por VIH que son o han sido consumidores de drogas por va parenteral estn infectados con el VHC.

El VHC es especialmente frecuente en el sur de Italia, Espaa, Europa central, Japn y algunas partes de Oriente Medio (p. ej., cerca del 20% de los donantes de sangre egipcios son positivos al VHC). La elevada incidencia de infecciones crnicas asintomticas favorece la diseminacin del virus entre la poblacin. Las tcnicas de cribado han permitido la reduccin de los niveles de transmisin a travs de transfusiones de sangre y trasplantes de rganos, pero la transmisin por otras vas sigue siendo frecuente.

HEPATITIS AGUDA

INFECCIN CRNICA PERSISTENTE PROGRESIN RPIDA GRAVE A CIRROSIS

DESENLACES DE LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C

En el plazo de 1 a 3 semanas tras la transfusin de sangre contaminada por el VHC se puede detectar viremia, la cual se prolonga a lo largo de un perodo comprendido entre 4 y 6 meses en los individuos con una infeccin aguda, y ms de 10 aos en los que presentan una infeccin persistente. En su forma aguda la infeccin por el VHC es similar a la infeccin aguda por el VHA y el VHB, pero la reaccin inflamatoria es menos intensa y los sntomas suelen ser ms leves.

Lo ms frecuente (> 70%) es que la enfermedad inicial sea asintomtica, aunque termina por originar una enfermedad crnica persistente. El sntoma predominante es la fatiga crnica.

A menudo, la enfermedad crnica persistente progresa hasta hepatitis activa crnica en el plazo de 10 a 15 aos, y a cirrosis (20% de los casos crnicos) e insuficiencia heptica (20% de los casos de cirrosis) a los 20 aos. El dao heptico inducido por e VHC puede verse exacerbado por el alcohol, ciertos frmacos y otros virus de la hepatitis relacionados con la cirrosis. En el 5% de los pacientes con infeccin crnica, el VHC promueve el desarrollo de un carcinoma hepatocelular al cabo de 30 aos.

El diagnstico y la deteccin de la infeccin por el VHC se basa en la identificacin mediante ELISA de anticuerpos anti-VHC o bien en la deteccin del ARN genmico. La seroconversin se produce en el plazo de 7 a 31 semanas de la infeccin.

Los nicos tratamientos conocidos para el VHC son el INF, en monoterapia o en combinacin con ribavirina. El tratamiento combinado puede asociarse a tasas de recuperacin de hasta el 50%.

EVENTOS CLNICOS Y SEROLGICOS ASOCIADOS CON LA INFECCIN POR EL VHC

Gracias por su atencin!!!