Gentica del Cncer: Una Gua para los cirujanos

John R. Benson, MA, DM (oxon), FRCS (Eng), FRCS (Ed)

a,b,

*, Siong-Seng Liau, MBChB (Ed), MRCS (Ed)

a,c
a

Cambridge Breast Unit, Addenbrookes Hospital, Hills Road, Cambridge CB2 0QQ, UK
b c

Selwyn College, Grange Road, Cambridge, CB3 9DQ, UK Harvard Medical School, 25 Shattuck Street, Boston, MA 02115, USA

Las ideas contemporneas de concebir la carcinognesis de una serie de cambios genticos estocsticos que confieren una ventaja selectiva de crecimiento sobre las clulas sanas. Estos cambios en conjunto conducen a la interrupcin de las redes de coordinacin de la comunicacin intercelular y provocar un cambio fundamental en el comportamiento celular, que afecta a los procesos, tales como la proliferacin, diferenciacin y apoptosis. Esta desregulacin progresiva de la funcin celular implica que el cncer no es una entidad morfolgica, sino un proceso en el que el fenotipo maligno se adquiere gradualmente. Las tasas de proliferacin y diferenciacin son regulados de manera estricta dentro de los tejidos normales de un organismo multicelular de tal manera que los rganos no excedan un tamao especfico y renovacin de los tejidos es proporcional y se limita a la sustitucin de clulas daadas o decadentes solamente. Un mecanismo importante para controlar el crecimiento de los organismos pluricelulares es dependiente de la densidad de inhibicin del crecimiento, lo que garantiza que no sola clula tiene un crecimiento sin lmites y la competencia por espacio y nutrientes es justo''.''Este mecanismo puede estar mediado por un aumento de requirimientos para celulares factores de crecimiento macromoleculares. Como se llega a la confluencia con el hacinamiento de las clulas, su sensibilidad innata de estos factores de crecimiento disminuye, tal vez como resultado de una reduccin en la densidad de receptores de superficie celular [1]. Factores polipeptdicos de crecimiento son un grupo de molculas reguladoras que han sido bien caracterizadas a partir de extractos de suero y el tejido celular. Parece que hay una estrecha relacin entre la produccin del factor de crecimiento y el crecimiento de muchos tipos de factores de crecimiento en funcin de si la proliferacin epitelial es estimulada (mitognicos) o inhibida, respectivamente. El control del ciclo celular y por lo tanto la tasa de crecimiento del tumor se determina por el equilibrio de los factores de crecimiento que actan sobre la clula. Aunque las clulas tienen un programa inherente que influye en las tasas de proliferacin, diferenciacin y muerte celular, este mar de factores de crecimiento solubles en principio representa un mecanismo de modulacin y regulacin de la actividad celular por estmulos exgenos. Funcin aberrante de los lazos de los factores autocrinos y paracrinos de crecimiento conduce a la proliferacin excesiva y promueve el desarrollo neoplsico [2]. Genes del cncer, la existencia de mltiples factores de crecimiento mitognicos puede garantizar una fase de crecimiento rpido durante las primeras etapas de la embriognesis, maximizando as las posibilidades de viabilidad sostenible. Una consecuencia de este potencial

colectivo mitognica de las clulas puede ser un umbral ms bajo para el desarrollo de los estados hiperproliferativas que presagian el cncer. La secuencia de eventos que conducen a la formacin de un tumor en ltima instancia, es atribuible a las mutaciones genticas y cambios en la expresin gnica, aunque este ltimo puede ser modificado por factores propios del husped. Conceptos de la carcinognesis en los ltimos dos decenios han sido dominados por el paradigma de los oncogenes y, ms recientemente, genes supresores de tumores [3]. El fenotipo maligno se considera derivada de la acumulacin, ya sea aleatoria o secuencial, de las alteraciones en estas dos clases de funcionamiento de los genes a nivel de clulas somticas. Los oncogenes son derivados de lo normal homlogos celulares denominados proto-oncogenes, que tienen alguna homologa de secuencia con tumores que producen los virus. Oncogenes activados representan un positivo o''de ganancia de funcin de''cambio que resulta en una ventaja de crecimiento sobre las clulas normales en posesin de la proto-oncogn inactiva. El cdigo de este ltimo de varias protenas, incluyendo factores de crecimiento polipeptdicos y sus receptores, junto con varios componentes clave del proceso de transduccin de seales y los reguladores nucleares del ciclo celular. La normal proto-oncogen producto simplemente se pueden producir en cantidades excesivas en lugar de la activacin se asocia con un gen anormal del producto. En ambos casos, hay mayor tasa de proliferacin celular y la persistencia de clulas genticamente aberrantes. Por el contrario, los genes supresores de tumores se caracterizan por mutaciones que conducen a la prdida de la funcin. Genes supresores de tumores son los elementos naturales del cdigo gentico de una clula y los productos de estos genes ejercen un efecto negativo (supresin) que influyen en la proliferacin celular, sino promover vas que conducen a la muerte celular programada. Adems de actuar como una especie de freno en el ciclo celular, tienen un papel crucial en el mantenimiento de la integridad genmica y la fidelidad de la replicacin del ADN. Las mutaciones en estos genes supresores de tumores esencialmente producen tumores por defecto, mientras que los eventos oncognicos dentro de una clula tienden a tener un ejecutivo influencia en la transformacin maligna. 682 Benson & Liau Formas Heredadas y las formas espordicas de cncer. Las alteraciones genticas dentro de una clula que forma la base para la transformacin maligna puede ser heredada o adquirida [4]. Mutaciones germinales estn presentes en todas las clulas, mientras que las mutaciones somticas ao Clulas AECT individuales dentro de un tejido particular. Aunque la mayora de los cnceres se originan en los cambios en la expresin de genes como consecuencia de mutaciones adquiridas en las clulas somticas, una minora (5%) de los tumores se desarrollan en el contexto de una predisposicin gentica heredada. Las clulas de estos individuos poseen una mutacin germinal pre-existentes y requieren menos acontecimientos posteriores a la induccin de la carcinognesis. De vez en cuando una susceptibilidad gentica puede manifestarse como una sistmico eo AECT por el cual las mutaciones espontneas en todos los tejidos se vuelven ms frecuentes o carcingenos son metabolizados menos eo ciently. La Tabla 1 muestra ejemplos de speci AC Los tumores derivados de una predisposicin gentica hereditaria que se asocian con

diversos sndromes de cncer familiar. Los estudios epidemiolgicos de los heredados y las formas espordicas de ciertos tipos de cncer han proporcionado una visin mucho ms en el proceso de iniciacin gentica. Knudson [5,6] propuso una, AO, two afectados, AO, AO hiptesis de que las mutaciones en ambos alelos de un par de genes eran un requisito previo para el desarrollo del cncer (Fig. 1). Las personas que tienen una predisposicin hereditaria que ya posee una mutacin en un alelo (en todas las clulas) y por lo tanto requieren slo una mutacin somtica adicional para la formacin de tumores. Las formas espordicas de cncer depende de dos mutaciones somticas, las posibilidades de que fueron proporcionalmente menores para cualquier tasa de mutacin equivalente. Knudson, convirtindose en protagonista hiptesis es especialmente aplicable a los tumores derivados de la prdida de funcin en genes supresores de tumores, por lo general la inactivacin de ambos alelos es esencial antes de la disminucin de los niveles de producto gnico suo ciently para inducir un cambio maligno. Por el contrario, los oncogenes se comportan de una manera dominante y la mutacin en un solo alelo puede ser suo cient para el desarrollo de tumores. A veces heterocigosidad en un lugar de oncogenes (por ejemplo, 5q21) da lugar a un fenotipo premalignas, como plipos en el colon, con la transformacin maligna una vez que la mutacin se produce en el segundo alelo. Fearon y Vogelstein [7] propuso un modelo de carcinognesis colorrectal sobre la base de los cambios genticos secuenciales y la progresin de normal a epitelio displsico, la formacin de plipos y cncer de colon eventual (vase la discusin del citoplasma genes supresores de tumores). Carcinognesis La carcinognesis es un proceso de varias etapas con la adquisicin secuencial de mutaciones en el genoma [8]. No est claro si neoplasia invasora se desarrolla una vez un nmero crtico y tipo de mutaciones se presentan dentro de una celda, o si la acumulacin de serie es obligatorio, por lo que las mutaciones se adquieren en un orden particular. Muchos cambios genticos ya estn presentes en lesiones premalignas y en las formas de cncer in situ. La incidencia de la muchos tipos comunes de cncer (como los de mama, prstata, colon o piel) aumenta con la edad con la cintica depende de la potencia cuarta o quinta parte del tiempo transcurrido. Esta observacin sugiere que un mnimo de cuatro o cinco eventos deben ocurrir antes del desarrollo del tumor [9]. Por otra parte, la asociacin del cncer con la edad sugiere que la exposicin continua a niveles bajos de medio ambiente o endgena carcingenos pueden tener un efecto acumulativo y tal vez actuar en los tejidos ms susceptibles a los cambios neoplsicos. Entre los cnceres que se pueden atribuir a heredar las formas de la enfermedad, el desarrollo de tumores malignos es casi inevitable. En estos casos, ya sea los homocigotos (genes supresores de tumores) o el estado heterocigota (oncogenes) confiere un alto grado de susceptibilidad gentica y no gentica ms mutacin puede ser necesario para la iniciacin del tumor (por ejemplo, retinoblastoma). En otras circunstancias, la probabilidad de desarrollar cncer depende de un equilibrio de la predisposicin gentica y las mutaciones adquiridas. Para la mayora de los cnceres humanos no hay ningn riesgo hereditaria y estos se denominan tumores espordicos. Que dependen exclusivamente de las mutaciones somticas. Estas alteraciones genticas ltimo resultado de uno de los dos procesos interrelacionados. Hay una tasa de error intrnseco para la sntesis y reparacin del ADN dentro de los tejidos normales, que se traduce en mutaciones adquiridas que se pasan a la progenie de clulas durante la replicacin. Este fenmeno conduce a una tasa de mutacin espontnea de fondo que ha sido estimada en una probabilidad de 1 en 1 milln para un gen en particular cada vez que una clula se divide. Esta cifra

representa una base muy baja tasa de mutacin somtica y la posibilidad de un gen clave del cncer est mutado de forma espontnea debe ser extremadamente baja. Una fuerte presin de seleccin positiva opera desde el inicio de las mutaciones que promueven el cncer, sin embargo, y esto efectivamente aumenta el impacto de eventos de baja frecuencia. Una vez que una mutacin se ha producido en una clula madre, un clon maligno de las clulas se plantea que replica la mutacin inicial miles de veces. A medida que el tamao del clon enfoques alrededor de 100 clulas, la posibilidad de una segunda mutacin en este clon de primaria aumenta considerablemente, lo que a su vez mejora alguna ventaja selectiva de crecimiento y este nuevo clon crece ms la primera. Este proceso contina y lleva a la adquisicin de un conjunto de caractersticas celulares tpicos del fenotipo maligno. Esta tasa de referencia de la mutacin somtica espontnea se ve aumentada por factores ambientales que interactan con el ADN celular, ya sea directamente o indirectamente. Estos incluyen no slo la exposicin a los agentes, tales como radiaciones y sustancias qumicas cancergenas, sino tambin los efectos genotxicos de los agentes endgenos, como los radicales libres que inducen estrs oxidativo. Varios productos qumicos se sabe que son cancergenos y algunos de los mecanismos para la induccin de tumores han sido dilucidados. aunque muchos de los riesgos industriales bien documentados de cncer se han minimizado en los ltimos aos, varias fuentes potenciales de sustancias cancergenas existen en el entorno de la sociedad occidental contempornea. La mayora de ellas implican bajos niveles de exposicin, incluyendo los de baja densidad radiaciones ionizantes y la radiacin ultravioleta. Estos contribuyen a la tasa previa de mutacin somtica y en algunos casos puede aumentar las tasas de cncer. El origen de las clulas cancerosas Uno de los aspectos ms desafiantes de la investigacin y el tratamiento del cncer es la heterogeneidad del tumor. No slo no hay variacin entre los individuos con respecto a un tipo de tumor designado, pero las clulas que componen un solo tumor estn lejos de ser homognea. Cualquier teora sobre el origen de las clulas del cncer debe proporcionar una explicacin para la heterogeneidad celular y responder a las preguntas de si el cncer es monoclonal o policlonal de origen y si los cnceres se originan a partir de clulas madre o clulas somticas diferenciadas. Las clulas madre Crecimiento y desarrollo del producto tejidos normales a un punto en el que se equilibra la tasa de proliferacin celular por la prdida de clulas. Algunos tejidos se someten hipertrofia o hiperplasia, en respuesta a la normalidad los procesos fisiolgicos (por ejemplo, de mama y los tejidos del tero), pero regresan espontneamente en la retirada de un estmulo externo. Adems, durante el proceso normal del desarrollo y renovacin de los tejidos, la progenie de clulas madre se diferencian en clulas maduras que tienen propiedades caractersticas bioqumicas y funcionales las clulas madre se originan de las clulas precursoras multipotenciales que dan origen a las clulas madre con un grado de restriccin gentica y potencial reducido. Todas las clulas madre tienen la capacidad de auto-renovacin y pueden proliferar de forma indefinida. Se someten a las divisiones asimtricas de clulas para producir un conjunto de clulas progenitoras o clulas idnticas de trnsito de amplificacin que se diferencian en el tipo celular apropiado para un lugar determinado (Fig. 2). Las clulas madre de un linaje en particular no puede diferenciarse en clulas de otro linaje y se determin''''formado una vez. El fenotipo de estas clulas madre se ve influenciada por factores ambientales que controlan la sustitucin de las clulas senescentes a partir de clulas madre indiferenciadas [10].

Teora monoclonal Hay mucha evidencia que ha acumulado el apoyo a un origen monoclonal para la mayora de los cnceres humanos. Esta teora implica que una clula se somete a una transformacin maligna y forma un clon primarios de los que ms subclones se derivan. Este proceso de evolucin clonal se ha descrito anteriormente y se basa en una ventaja de crecimiento selectivo de clulas mutadas que les permite a los cuellos de botella del puente impuesta por restricciones de espacio, los nutrientes y el oxgeno [11]. Un origen policlonal para el cncer podra ser factible para algunas formas hereditarias de cncer en el que hay mutaciones en lnea germinal en los dos alelos de susceptibilidad gentica y opera como un efecto de campo. Mayora de los cnceres espordicos y formas heredadas que dependen de una mayor mutacin somtica, sin embargo, polyclonality es muy improbable; varias celdas en las proximidades tendra que transformarse al mismo tiempo o dentro de un marco de tiempo relativamente corto para formar un solo tumor. La adquisicin secuencial de mutaciones durante la evolucin clonal no slo proporciona una presin de seleccin positiva, pero tambin genera un cierto grado de inestabilidad dentro del genoma. Esta inestabilidad gentica favorece el cambio ms mutaciones entre las clulas individuales de un clon. Estas mutaciones aleatorias adicionales y dar lugar a diferencias fenotpicas entre las clulas que se manifiestan como variaciones en las tasas de proliferacin, la motilidad celular, y el potencial metastsico y la sensibilidad / resistencia a las intervenciones teraputicas. El tumor madura por lo tanto contiene clulas de origen monoclonal, pero la diversidad fenotpica y gentica. Este proceso genera subclones de clulas con diferentes propiedades funcionales, algunas de las cuales tienen la capacidad de metstasis [12]. Hiptesis del Cncer de Clulas Madre Muchos tumores son extremadamente similares a su tejido de origen, que es el ms evidente de lesiones bien diferenciadas. Anteriormente se crea que el cncer surgi de desdiferenciacin del fenotipo maduro, con reversin a un estado ms primitivo a uno ms (poco diferenciadas) o menor (bien diferenciadas) grado. Es poco probable que una madura de clulas somticas existiran dentro de los tejidos durante un perodo suficientemente largo para acumular un nmero obligatorio de las mutaciones de transformacin maligna. Por el contrario, las clulas madre tienen una mayor longevidad y tener la capacidad de auto-renovacin. La madre del cncer de hiptesis de las clulas propone que las clulas madre es el destino de las clulas maduras carcinognesis y no somticas [13]. Un tumor que se derivan de la diferenciacin de rpida proliferacin, las clulas madre indiferenciadas y contienen distintas proporciones de estos dos tipos de clulas madre. Adems, la proporcin de tumores malignos de clulas madre que han sido sometidos a la diferenciacin (y apoptosis) en relacin con aquellos que siguen proliferando determina el grado histolgico. Una clula de lo que pueden poseer las caractersticas tpicas de un fenotipo maligno y an as han pasado por un proceso secuencial de la diferenciacin a un punto comparable a la lnea celular normal. Clulas madre del cncer ya han sido identificados en los tumores de la mama y el sistema nervioso y son el foco de la novela y las formas ms especficas de tratamiento. Clulas madre del cncer por lo tanto formar un grupo funcional de las clulas que inician la formacin de tumores y pueden diferenciarse en la progenie heterogneos que sostienen el crecimiento del tumor. Una poblacin relativamente pequea de clulas madre en reposo o dividiendo poco a poco el cncer es responsable de la continua expansin de un tumor de clulas de desove ms diferenciado. Estas clulas constituyen la mayor parte del tumor (componente epitelial) y tienen a corto plazo la capacidad proliferativa. El desarrollo del cncer por lo tanto,

paralelo al desarrollo del tejido normal con el origen de un linaje de clulas jerrquica [10]. Las alteraciones genticas El proceso de la mitosis con la divisin de una clula para producir descendencia con un contenido gentico idntico es extremadamente complejo. A pesar de la divisin celular est bien orquestado con un alto grado de fidelidad, existe una falibilidad innata que conduce a errores en la replicacin del ADN. La clula posee mltiples mecanismos para la reparacin permanente de alteraciones inadecuadas en las secuencias de pares de bases, y se puede activar la muerte celular programada cuando hay dao en el ADN abrumadora o grandes cambios cromosmicos. Algunas de las enzimas que intervienen en estos procesos de reparacin pueden ser susceptibles a los eventos de mutacin y causar indirectamente la transformacin maligna de las clulas, permitiendo la persistencia y la propagacin de las alteraciones de los genes. Las personas que tienen el sndrome de Bloom es tener una deficiencia de ADN I ligase y son altamente susceptibles a desarrollar cncer (ver Tabla 1). Tipos de mutacin En los ltimos aos ha habido importantes avances en la comprensin y la desintegracin de las alteraciones genticas que conducen a la ruptura y el desplazamiento de las vas moleculares y bioqumicos. Aunque no solo cambio gentico se ha identificado que causa el cncer, ahora se aprecia que las clulas cancerosas muestran un nmero finito de caminos aberrantes y la parte defectuosa del ADN es relativamente pequea en proporcin al tamao del genoma en general. Agentes exgenos, tales como productos qumicos y la radiacin, inducen dao directo del ADN, pero una tasa de mutacin de fondo se produce por la interaccin hidroltica de agua en s misma con el ADN. Esta interaccin da lugar a la ruptura de los enlaces glucosdicos, que puede o depurinate depyrimidate bases de nucletidos o fracturas provocan cadena. Alteraciones genticas asociadas con cambios malignos se pueden dividir en las siguientes cinco categoras: Los cambios en la secuencia de nucletidos que resulta de la sustitucin de pares de bases, eliminaciones o inserciones. Supresiones y las inserciones pueden llevar a problemas mayores con la transcripcin de genes y se refieren a veces como las mutaciones sin sentido. Estas suelen dar lugar a una protena truncada debido a la secuencia de ADN alterada no se puede leer. Hasta el 90% de los adenocarcinomas de pncreas contienen mutaciones sin sentido. Cambios en los nucletidos tautomricas individuo puede tener un impacto mnimo y causa menor cambios en la estructura y funcin de protenas. De hecho, un codn con una alteracin de una sola base podra ser''silencio''y no efectuar ningn cambio en la secuencia de aminocidos. Los cambios en el nmero diploide normal de cromosomas son comunes en el cncer. Las clulas aneuploides por lo general tienen un complemento reducido de material cromosmico (hasta un 50%) y el resultado de la segregacin inadecuada de los cromosomas durante la mitosis. Translocaciones cromosmicas son la reordenacin estructural ms comn en las clulas cancerosas y hacer participar a la fusin de diferentes cromosomas o segmentos de un cromosoma que son contiguos. Este intercambio de material cromosmico puede dar lugar a un oncogn que se sita junto a las secuencias de los principales reguladores de la transcripcin de la sobreexpresin. Por otra parte, un gen de fusin puede estar formada por la combinacin de secuencias de codificacin en ambos lados del punto de interrupcin. Un ejemplo clsico de esto ltimo es la formacin del cromosoma Filadelfia en la leucemia mielgena crnica (Fig. 3) [14].

Esto da lugar a los cromosomas de la fusin de la carboxilo terminal del gen c-abl en el cromosoma 9 y el extremo amino-terminal del gen bcr en el cromosoma 22 (bcr-abl producto del gen). Amplificaciones de genes resultado de mltiples copias de una amplificacin que contiene 0,5 a 10 megabases del ADN. Este fenmeno se produce relativamente tarde en la patognesis del cncer y, probablemente, refleja la inestabilidad gentica adquirida. Cuando un amplicn codifica una oncoprotena, esto se expresa en exceso y promueve la tumorignesis. Muchos oncogenes obtener una mayor expresin de este mecanismo y se asocian con fenotipos muy agresivos. Por ejemplo, el gen N-myc se amplifica frecuentemente en neuroblastomas, que son tumores altamente letal [15]. Los cambios epigenticos representan una va nonmutational para la modulacin de la expresin gnica. En vez de cambios en la secuencia de nucletidos, la metilacin del ADN y la modificacin de las histonas se utilizan para mantener un gen en una confirmacin de cierre de tal manera que no se puede acceder por la DNA polimerasa. Hipermetilacin es un mtodo de silenciamiento de los genes y puede impedir la expresin de genes supresores de tumores (por ejemplo, BRCA-1), aun cuando la secuencia del gen est intacto [16]. Inestabilidad gentica El proceso de seleccin clonal amplifica la tasa de mutacin espontnea en clulas somticas para permitir la aparicin de tumores. La frecuencia de los eventos de mutacin es reforzada por la existencia de inestabilidad gentica que ocurre paripassu con la evolucin clonal. Mientras que las clulas adquieren progresivamente relacionada con el cncer las mutaciones, el genoma se vuelve ms inestable y propenso a la alteracin gentica, que es una propiedad general del ADN celular y no atribuibles a mutaciones especficas. Inestabilidad gentica parece ser inherente a una gran proporcin de cnceres y aumenta considerablemente la probabilidad de nuevas mutaciones espontneas que contribuyan al desarrollo neoplsico. Aunque las clulas son vulnerables al dao gentico, existen mecanismos especficos que sirven para mantener la integridad del genoma [17]. Genes cuidador: Estos genes estn involucrados en el reconocimiento y la reparacin de anomalas de nucletidos o pares de bases se rompe la cadena de ADN. La escisin de base y la reparacin por escisin de nucletidos son dos mecanismos generales que pueden estar implicados y han sido implicados en el BRCA-1 y BRCA-2 defectos y su interaccin con la protena de reparacin Rad51 [18]. Genes Gatekeeper: Estas entradas de control de los genes de las clulas en el ciclo de replicacin celular y activar la detencin del ciclo en la presencia de ADN daado. Este conjunto de genes portero trabaja en colaboracin con genes vigilante para que el tiempo y oportunidad suficientes existen para la reparacin del ADN daado antes de la aparicin de la divisin celular. Si esta funcin portero falla, existe el riesgo de que las partes daadas del ADN se pasa a las clulas hijas como posibles promotores del cncer mutaciones. Porteros operar en todo el control del ciclo celular o puestos de control (G1 / S y G2 / M) e interactuar con las vas de transduccin de seales que se integre rpidamente estimulantes y seales inhibitorias de dentro y fuera de la clula durante los perodos de dficit del ciclo celular (G1 y G2) . La clula evala la polaridad final de la sealizacin de la red y junto con un anlisis de la integridad del ADN dirige las actividades de gatekeeper. Activacin de las vas portero influye uno u otro de estos puntos de control y evita que sea el inicio de la sntesis de ADN o la entrada en mitosis. Defectos en los genes especficos de

cuidador y guardin puede conducir a tasas espectaculares de la inestabilidad gentica y la rpida progresin a un fenotipo letal. Inestabilidad gentica puede manifestarse en uno de los dos niveles. La mayora de la inestabilidad que se observa a nivel del cromosoma, con deleciones a gran escala, la duplicacin o el intercambio de segmentos enteros o gran parte de los cromosomas. Con menos frecuencia, los resultados de la inestabilidad de nucletidos de sustitucin, eliminacin, o la insercin de los nucletidos. Curiosamente, hay una relacin inversa entre la inestabilidad en los niveles cromosmicas y nucletidos que sugiere que estas vas pueden ser mutuamente excluyentes. La inestabilidad cromosmica Anlisis del cariotipo indican que la mayora de los cnceres epiteliales de aneuploida pantalla origen [19]. Este hallazgo sugiere que varios genes, al mutar, dar lugar a este tipo de inestabilidad, que es por lo menos 10 veces mayor en comparacin con los tumores aneuploides diploide. Las bases moleculares de esta inestabilidad cromosmica es heterogneo, pero los defectos en los puntos de control especficos descritos anteriormente promover esta forma de inestabilidad gentica [20]. Puesto de control''eje''genes genes aseguran que la segregacin de los cromosomas en los ingresos del huso mittico, sin error, pero las mutaciones en estos genes son detectados en el cncer humano [21]. Defectos en un segundo punto de control, conocido como un puesto de control'', daos en el ADN'', probablemente una de las causas ms frecuentes de la inestabilidad cromosmica. Este puesto de control evita que las clulas con ADN daado la entrada de la mitosis, la replicacin de los resultados de ADN daado en las anomalas de la segregacin cromosmica y recombinacin mittica. Bruto de las alteraciones estructurales en los cromosomas se produce si la replicacin del ADN sigue adelante en la presencia de ya sea un captulo romper simple o doble. Algunas formas hereditarias de predisposicin al cncer estn vinculadas a estas vas de romper la cadena de ADN y los genes, como ATM (ataxia telangiectasia mutada), ATR (ATM y relacionados con Rad-3), BRCA-1, BRCA-2, y el p53 son genes de ADN puesto de control de daos que se han implicado en tumores malignos humanos [22]. Dentro de las clulas normales, p53 funcional solicita detencin del ciclo celular en G1 en la presencia de la segregacin cromosmica inadecuado. Por el contrario, una protena p53 defectuoso permite a las clulas para avanzar en la transicin G1 / S y, finalmente, la aneuploida se produce en las clulas hijas. Otro mecanismo de inestabilidad cromosmica es el nmero y las funciones del centrosoma. Centrosomas actan para nuclean los extremos de los microtbulos del huso mittico a lo largo de los cromosomas durante la mitosis hermana separada [23]. Un ltimo mecanismo de la inestabilidad cromosmica se realiza por medio de los telmeros disfuncionales [24]. Estos ltimos son complejos de protenas ribonuclear situados en los extremos de todos los cromosomas eucariticos funcional. Promueve la disfuncin telomrica de extremo a extremo fusiones y bridgebreakage fusin ciclos que dan lugar a graves anomalas cromosmicas estructurales [25]. Existen varios mecanismos, por lo tanto, segn el cual las clulas pueden llegar a ser aneuploides con la inestabilidad cromosmica. En conjunto, estos son los responsables de la aparicin relativamente frecuente de estas lesiones complejas. La inestabilidad de nucletidos La inestabilidad a nivel de nucletidos es relativamente poco comn en los cnceres y probablemente refleja el impacto de los carcingenos ambientales, o la tasa previa de

una mutacin somtica. Defectos en los dos principales sistemas celulares de reparacin del ADN puede conducir a niveles significativos de inestabilidad gentica, sin embargo. Reparacin por escisin de nucletidos: Este proceso es responsable de la deteccin y reparacin de las lesiones del ADN inducidas por mutgenos voluminosos exgenos [26] y fue reconocida por primera vez en personas que haban xeroderma pigmentoso. Este ltimo posee un defecto hereditario en este sistema de reparacin del ADN caracteriza por una fotosensibilidad grave UV y la susceptibilidad al cncer de piel [27]. La enfermedad es autosmica recesiva y los heterocigotos no estn en aumento riesgo de malignidad. La enfermedad por lo tanto representa un riesgo clnico significativo slo en el contexto de una predisposicin hereditaria. De reparacin del ADN no coincide: Este sistema es responsable de la correccin de errores de replicacin del ADN, incluyendo la base-bas y los desajustes de nucletidos anormales bucles de nucletidos derivados de inserciones / supresiones de ADN y se incorporaron durante el proceso de replicacin. La base de base desajustes suelen afectar a las secuencias repetitivas de ADN, mientras que los bucles de insercin / delecin ocurre en los sitios de secuencias repetitivas de ADN. Estas lesiones producen ganancias o prdidas breves de repetir mono o dinucletido (por ejemplo, poli (A) o repite poli (CA)) dentro de las secciones del genoma llamadas regiones microsatlites. Las secuencias microsatlites se caracterizan por idntica se repite de nucletidos y se observan con frecuencia en las regiones codificantes de genes. Este tipo de error de replicacin de nucletidos que se conoce como inestabilidad de microsatlites y ha sido identificado en la mayora de desarrollar tumores en pacientes que han coli hereditario sin poliposis (HNPCC), tambin conocido como sndrome de Lynch [28,29]. Esta enfermedad es causada directamente por las mutaciones en los genes necesarios para reparar el ADN no coincide que fueron inicialmente investigado en la levadura, los homlogos humanos fueron identificados ms tarde [30]. Defectos de genes de reparacin acelerar la tasa de mutacin de las formas hereditarias y espordicas de cncer de colon, sin embargo. Por otra parte, los defectos de genes de reparacin pueden ser detectados en ms del 10% de todos los de estmago colon, y cncer de endometrio. Ahora se reconoce que al menos el 95% de los casos de HNPCC son atribuibles a mutaciones en los homlogos humanos de los genes de reparacin (MSH2 y MLH1) [31]. Un porcentaje proporcionalmente menor (15%) de los cnceres colorrectales espordicos presentan inestabilidad de microsatlites y esto se traduce a menudo de un evento nonmutational (inactivacin epigentica del gen MLH1) [29]. Translocaciones cromosmicas Dos tipos principales de translocaciones cromosmicas se producen en los cnceres humanos: Translocaciones complejas: Estos son el tipo ms comn de desplazamiento y, probablemente, representa un evento estocstico sin un patrn predecible de repeticin dentro de los tumores del subtipo histopatolgico mismo. Translocaciones simples: Estos parecen ser eventos no estocsticos y se caracterizan por patrones distintos de puntos de interrupcin y reordenamientos cromosmicos en tipos especficos de cncer. Estos tipos simples de la translocacin probablemente no son debidos a la inestabilidad gentica subyacente, sino que puede reflejar la baja frecuencia de aberraciones en condiciones normales de los eventos de recombinacin fisiolgica. Los desplazamientos que tengan la posibilidad de un oncogn que estn bajo la influencia de un promotor fuerte, ya sea de reposicin junto a secuencias de regeneracin o la fusin de dos regiones diferentes de codificacin. Amplificacin del gen

Amplificacin de genes se produce hacia las ltimas etapas del continuo neoplsicas y es una manifestacin ms de la inestabilidad gentica. resultados de amplificacin de genes en la expresin exagerada de genes de otra manera normal, aunque el oncogn trmino abarca la sobreexpresin de un gen normal y una anormalidad intrnseca gen que lleva a una mayor actividad funcional del gen. Defectos en la va apopttica puede permitir que las clulas con amplificacin segmentos cromosmicos para sobrevivir (por ejemplo anomalas, p53). Puestos de control del ciclo celular y el cncer La progresin de las clulas a travs del ciclo normal de las clulas est estrechamente regulada como parte del complejo proceso de divisin celular. Los puestos de control antes mencionados ejercen una influencia moderadora sobre la progresin del ciclo celular y ayudan a garantizar la fidelidad de la replicacin del ADN y que los procesos de reparacin del ADN no se vean comprometidos por la limitacin del tiempo. Estos mecanismos de control de minimizar la propagacin de mutaciones hereditarias y reducir el riesgo de desarrollar cncer. Los genes que codifican protenas que promueven el ciclo celular son a menudo objeto de activacin en los cnceres humanos a travs de mutaciones con ganancia de funcin o la amplificacin del gen. Oncogenes Ahora se reconoce que el cncer humano es un proceso multifactorial con varios pasos clave que se pre-requisito para el desarrollo de cncer. El trmino original oncogn''''a entender que el cncer puede ser causado por el cambio en un solo gen, pero este es un concepto simplista y anticuado. Una revolucin en la comprensin de la carcinognesis a nivel molecular se origin en el trabajo sobre los virus tumorales de ARN, que rpidamente pueden inducir tumores despus de la inoculacin en clulas animales [32,33]. Estos virus contienen la transcriptasa inversa y se puede sintetizar ADN con una secuencia de pares de bases complementarias al ARN viral. Este ADN puede ser incorporado al ADN del husped y la transformacin de causa maligna. Tanto las clulas normales y malignas contienen ADN secuencias que son homlogas o idnticas a los segmentos de estos retrovirus oncognicos''llamada''. Estos se denominan proto-oncogenes y corresponden a virus (v-onc) oncogenes. Estos probablemente han surgido durante la evolucin de la incorporacin de las contrapartes en las estructuras celulares viral. Hay un notable nivel de conservacin de estos oncogenes ancestral. El homlogo celular de los oncogenes virales, los proto-oncogenes, claramente no funcionan en una capacidad tumorignico en la mayora de las clulas en los tejidos animales. Estas secuencias genticas tienen el potencial oncognico y esto se expresa cuando la secuencia es parte de la carga viral genomedv-onc en lugar de conc. Se puede suponer que los proto-oncogenes se activan ya sea por la sobreexpresin del producto del gen normal (cambio cuantitativo) o por la alteracin de la proto-oncogen para producir un producto anormal con actividad oncognica (cambio cualitativo). No todos los oncogenes celulares tienen un homlogo viral y otros mtodos se han utilizado para identificar a estos otros oncogenes. Estos incluyen la transferencia de genes, mutagnesis de insercin, y el anlisis de translocacin cromosmica y los sitios de la amplificacin. En el proceso anterior, los virus activan oncogenes celulares (para el que no existe el equivalente viral, v-onc) mediante la insercin de secuencias de replicacin viral junto al ADN celular. Estos funcionan como una transformacin promotor o potenciador y promover malignos [34]. La mayora de los oncogenes codifican para productos de protenas que forman los componentes de la sealizacin

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mitognica vas de crecimiento. La estimulacin de estas vas conduce a mayores tasas de proliferacin y promueve la formacin de tumores. Uno de los primeros productos de oncogenes que se caracteriz desde el gen src [35]. El producto proteico del homlogo celular (c-src) se encuentra principalmente en el lado citoplasmtico de la membrana plasmtica y es capaz de autofosforilacin y la fosforilacin de otras protenas [36]. La fosforilacin se produce en los residuos de tirosina quinasas y las protenas llamadas''''tirosina se puede dividir en dos clases principales: los formularios que se asociada a la membrana, pero sin ningn tipo de transmembrana obvia o dominios extracelulares, y los que tienen un dominio extracelular destacado que constituyen un sitio potencial para la unin del ligando. Estos son los miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento y juega un papel importante en la mediacin de seales externas de crecimiento estimulantes (por ejemplo, erbB1, erbB2, PDGFR, IGFR1). Estos dos tipos de tirosina quinasas constituyen distintas maneras en que las formas mutantes de la protena puede funcionar como un oncogn. Una tercera categora de oncogenes est representada por protenas nucleares que son efectores ms prximos en el control del ciclo celular. Receptor de la protena tirosina quinasas como oncogenes La amplificacin de los genes que controlan la protena tirosina quinasa del receptor es comn en los cnceres humanos, lo que resulta en la sobreexpresin y la mayor capacidad de respuesta a las seales positivas del factor de crecimiento. Esta sobreexpresin de los receptores tiende a promover independiente del ligando dimerizacin con la activacin constitutiva del receptor, que puede conducir a la estimulacin de las vas de aguas abajo mitognica en ausencia de cualquier estmulo externo [37]. Factor de crecimiento epidrmico (EGFR) y HER2/neu son tambin conocidos como ErbB1 y ErbB2, respectivamente, y pertenecen a una familia de receptores tirosina quinasas de protenas (erbB 1-4), llamado por su homologa con el gen viral erythroblastoma producto v-erbB [38]. Los genes de estos dos los receptores del factor de crecimiento con frecuencia se amplifica en mama, pncreas y pulmn. Adems, EGFR/erbB1 se sobreexpresa en el 80% de los cnceres de cabeza y cuello con los niveles de expresin de la correlacin inversa con la supervivencia [39]. Unin del ligando a la tirosina quinasa del receptor de la protena por lo general conduce a la activacin de Ras y aguas abajo de las cascadas de protenas activada por mitgenos. La unin del EGF y los ligandos similares (TGFa) al EGFR es un ejemplo clsico de esto [40]. Curiosamente, HER2/neu (ErbB2) no tiene ligando natural y funciona como un amplificador de la formacin de heterodmeros con otros miembros de la familia erbB. Resultados de la sobreexpresin de la formacin de homodmeros de erbB2, que tienen actividad tirosina quinasa constitutivamente activa. En contraste con EGFR, este HER2/neu activada tiene una gama mucho ms amplia de los posibles sustratos de aguas abajo que pueden transducir seales mitognicas, estimulantes del crecimiento [41]. Las mutaciones en el c-ret y c-met oncogenes protena del receptor de la tirosina cinasa se encuentran en algunos sndromes de cncer familiar, como la neoplasia endocrina mltiple (MEN) 2A y 2B y las formas familiares de cncer medular de tiroides (c-ret) [42]. Citoplasma la protena tirosina quinasas como oncogenes La porcin citoplasmtica de la protena tirosina quinasas del receptor convergen en un sistema de mensajera comn llamado segundo protenas Ras. La funcin principal de estas protenas es actuar como molculas de ir y venir que la activacin del receptor de pareja hacia las vas de efectores involucrados en la regulacin de la proliferacin celular, la diferenciacin y la supervivencia. Las protenas Ras son pequeas GTPasas que oscilan entre el difosfato de guanosina inactiva (PIB) con

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destino guanosina trifosfato y activos (GTP) formularios enlazados. Esta forma activa de GTP ras pueden interactuar con mltiples efectores de influir en un amplio espectro de procesos celulares que van desde la sntesis de ADN a la morfologa celular y la adhesin. El sistema se apaga por la GTPasa de la activacin protenas (BPA) que hidrolizan GTP ras de su PIB determinada forma. Activacin de las mutaciones de ras se encuentran en aproximadamente el 30% de los cnceres humanos y permitir que las clulas de eludir parcialmente los receptores de tirosina protena quinasa vas de sealizacin [43]. Secuencias oncognicas por lo general el resultado de una mutacin puntual sin sentido y la protena RAS se mantiene en el activo GTP estado. Una sustitucin de un solo aminocido puede hacer que la forma unida a GTP resistentes a la hidrlisis por las BPA. Generacin de una seal mitognica continua ofrece un poderoso motor para la tumorignesis. Mutaciones Kras son comunes en los tumores slidos: pncreas (90%), colorrectal, endometrio vas, vas biliares, pulmn y cuello uterino. Que se producen junto con H-ras mutaciones en alrededor de un tercio de las leucemias y otras neoplasias mieloides malignas, mientras que el H-ras mutaciones slo se encuentran en los tumores de vejiga. Objetivos de abajo son Raf, que es una serina / treonina quinasa que se coordina con ras para fosforilar el MEK cinasa, que a su vez fosforila la MAP quinasa [44]. Protenas nucleares como oncogenes Productos de oncogenes que residen en el ncleo mismo se podra esperar a tener una influencia ms directa en la expresin gnica a travs de la unin a los segmentos de ADN que contienen elementos reguladores de genes. El oncogn myc est bien caracterizado como un oncogn nuclear con propiedades estimulantes del crecimiento. Las distintas formas del gen existe en el neuroblastoma / retinoblastoma (N-myc) y carcinomas de pulmn de clulas pequeas (L-myc) y las tres formas de el gen se han implicado en tumores malignos humanos [45]. El gen myc se expresa universalmente en las clulas y participa en una va altamente conservadas que es compartida por la mayora de las clulas. Niveles del producto myc son generalmente un aumento en las clulas se dividen activamente y el gen myc codifica factores de transcripcin que controla la proliferacin, diferenciacin y apoptosis. Expresin anormal en las clulas tumorales puede resultar de la descomposicin de un bucle de retroalimentacin negativa mediante el cual el producto myc no regular adecuadamente la actividad del gen. Formas oncognicas de myc puede ser consecuencia de varios cambios, incluyendo mutaciones puntuales, amplificacin y la translocacin. Genes supresores de tumores Aunque las actividades en ltima instancia, el crecimiento oncognico estimulantes pueden llegar a ser dominante dentro de las clulas malignas, defectos en genes supresores de tumores pueden dar lugar a la proliferacin excesiva y la progresin neoplsica por defecto. Estos genes son por lo tanto a veces se denomina antioncogenes, este trmino implica que las mutaciones en estos genes puede ser la principal fuerza motriz para la transformacin maligna, ms bien representa una respuesta a un supresor de fenotipo tumorignico establecido. Productos de genes supresores de tumores son componentes integrales de las vas reguladoras del ciclo celular y tienen dos funciones de guardin y vigilante. Algunos genes supresores de tumores poseen la dualidad funcional y la inactivacin conduce a graves alteraciones de la regulacin del ciclo celular. Por lo tanto, la ausencia de una funcin normal del gen en lugar de la presencia de un gen anormal en s mismo que caracteriza a los trastornos de gen supresor de tumor. Un avance significativo en la comprensin del concepto de genes supresores de tumores provenan de estudios

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sobre la base gentica de retinoblastoma [46]. Los casos familiares que tenan tumores bilaterales y se observ que la prdida de una parte del cromosoma 13 (13q14). Los casos espordicos que tenan tumores unilaterales tambin mostr una prdida similar cromosmicas y Knudson [5,6,47] propuso su famosa hiptesis de dos hits, en los casos familiares de la enfermedad, un golpe se hereda como una mutacin germinal, mientras que el segundo golpe es adquiri a principios de la vida (tal vez en el tero). Ahora se sabe que estas dos hits cada uno corresponde a la prdida allica de un gen supresor de tumores retinoblastoma Rb genedthe-1. Este gen fue asignada a la regin del cromosoma 13q14 y su producto normal est presente en todas las clulas, excepto los de tejido de retinoblastoma. La formacin de tumores es, pues, en relacin con la ausencia del producto del gen del retinoblastoma. Los genes de susceptibilidad de cncer de mama BRCA-1 y BRCA-2 son genes supresores de tumores que presentan un patrn de herencia autosmico dominante con penetrancia variable. Las mutaciones en estos dos genes para la cuenta de tres cuartas partes de los casos de cncer de mama hereditario y conferir un riesgo de por vida de entre 80% y 85% a la edad de 70 aos [48] (es decir, un aumento de 10 veces). A nivel celular, los efectos de los genes BRCA-1 y BRCA-2 son recesivos y las dos copias de un alelo se pierde o mutado para la progresin del cncer. Los individuos que tienen una mutacin germinal en estos genes tienen una susceptibilidad herencia dominante y el segundo golpe se produce en la copia somticas. Los tumores de los pacientes genticamente predispuestos muestran la prdida de heterozigosidad en el tipo salvaje BRCA-1 alelo [49] pero, curiosamente, las mutaciones de BRCA-1 y BRCA-2 son comunes en los cnceres de mama espordicos. Este ltimo no parece ser el resultado de mutaciones somticas adquiridas en los dos alelos, y en este los genes del cncer de mama respecto difieren de p53 y RB, que se comportan como los clsicos genes supresores de tumores (mutaciones en las dos formas hereditarias y espordicas de cncer). Factores de transcripcin como genes supresores de tumores El producto del gen Rb es una protena expresada universalmente nuclear que tiene un papel fundamental en el control de la progresin de clulas a travs del punto de control G1 en la transicin de G1 a la fase S de entrada [50]. Los niveles de la protena Rb son factores determinantes del estado funcional global y cuando la cantidad de protena disminuye por debajo de un valor umbral, la actividad supresora se pierde y la clula adquiere un fenotipo oncognico. Transfeccin del gen Rb en las clulas tumorales que carecen reafirma Rb expresin caractersticas normales y el comportamiento celular. Al igual que la protena Rb, el producto del gen p53 est presente en una amplia variedad de clulas normales y los niveles de expresin se incrementan hasta en la mitad de todos los cnceres. Por otra parte, el producto proteico parece ser ms estable, con una vida media ms larga en las clulas transformadas. La protena p53 se refiere a menudo como el guardin del genoma y tiene un ciclo importante funcin de las clulas control que ayuda a proteger las clulas del dao genotxico. Hace que las clulas de arresto en la fase G1 del ciclo celular y puede actuar como un factor de transcripcin homotetrameric que se activa en respuesta a insultos celulares, tales como la irradiacin, la hipoxia y drogas inducida por dao en el ADN. Aunque los niveles de p53 estn incrementados en algunos tumores, el producto proteico es anormal y las mutaciones de p53 son por lo general la inactivacin y se asocia con la prdida de la funcin gnica. Adems, el gen p53 puede actuar de una manera dominante negativo por el cual la presencia de cualquier producto de la protena anormal puede alterar la funcin de la

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protena se expresa normalmente. P53 defectuoso introducido en la lnea germinal de ratones transgnicos conduce a la tumorignesis aumentada en la descendencia de estos ratones deficientes en p53 [51]. p53 por lo tanto, funciona como un gen supresor de tumores a nivel transcripcional y no como el gen Rb. De hecho, la segunda parte forman las protenas de una red de sealizacin que regula la progresin del ciclo celular y ejerce un freno a la inadecuada promocin del crecimiento de las seales. Las mutaciones del gen p53 se producen en el sndrome de Li-Fraumeni, que se asocia con cncer de mama, sarcomas y los tumores de la corteza suprarrenal [52]. Otros dos componentes clave de esta red incluyen p16 INK4a y p14ARF. El primero se une e inhibe la ciclina D-quinasas dependientes de CDK4 y CDK6 y por lo tanto induce Rb dependiente de detencin en G1 [53,54]. Las mutaciones de este gen se encuentran comnmente en las formas familiares y espordicas de melanoma, pncreas, pulmn y los cnceres de vejiga. p14ARF tambin es un potente supresor de tumores capaces de activar p53 mediante su unin directa con el inhibidor de p53 MDM2. Las mutaciones en este gen se producen con frecuencia en las leucemias de clulas T. Citoplasmtica genes supresores de tumores El desarrollo de los cnceres colorrectales se puede atribuir a la ausencia de un producto del gen normal. Una forma de cncer colorrectal est asociado con la condicin hereditaria familiar coli poliposis adenomatosa familiar (PAF), lo que resulta en la formacin de cientos de plipos en el colon y el recto. Una parte de estos se convertirn en displsicas y, posteriormente, convertirse en un carcinoma [7]. Una anomala en el cromosoma 5 se identific originalmente en uno de estos pacientes y el segmento defectuoso localizado en 5q21. Adems, las mutaciones en este sitio (el gen APC) se puede encontrar en ms de tres cuartas partes de los casos de cncer colorrectal espordico. Por analoga con retinoblastoma, un mecanismo de dos hits pueden aplicar, las personas que han FAP heredan una mutacin germinal de APC y requieren de un nuevo golpe para el desarrollo de cncer (Heterocigosidad predispone a la formacin de plipos por s solo). Las formas espordicas de cncer colorrectal requieren dos hits somtica para la formacin de tumores. Prdida de funcin de genes supresores de tumores por lo tanto parece ser un importante mecanismo de carcinognesis. El gen APC y producto de la protena y se ha caracterizado estos ltimos interacta con b-catenina, que es un componente de la va Wnt / Wingless sealizacin [55]. De tipo salvaje APC asociados con la protena b-catenina y objetivos de la degradacin proteasomal. Cuando APC est mutado, sin embargo, ya no es capaz de regular negativamente la b-catenina. Acumulado bcatenina se transloca al ncleo donde se promueve la progresin del ciclo celular mediante la interaccin con los factores de transcripcin LEP / TCP (linfoide factor potenciador / T-cell factor). Las mutaciones en b-catenina se han identificado en el cncer colorrectal y podra estar relacionado con anormalidades en los cromosomas 17 y 18, que se encuentran con frecuencia en formas familiares (poliposis) y espordicos de la enfermedad. Las mutaciones del cromosoma 17 podra conducir directamente a la disfuncin p53 y el impacto en la red (Rb/p53/p16/p14) de sealizacin [53]. Receptor de los genes supresores de tumores TGFb representa una familia de multifuncionales pptidos reguladores que participan en una serie de procesos, incluyendo el desarrollo, la cicatrizacin de heridas, y la carcinognesis. Los pptidos son un componente del complejo lenguaje de la comunicacin intercelular y potencialmente actuar como un interruptor que permite un perfil funcional bifsica. TGFb es un factor preeminente de inhibicin de crecimiento y en las etapas premalignas y cncer temprano de la actividad supresora de tumores es

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sostenido. Como las clulas pasan a lo largo del continuum neoplsicas, sin embargo, la alteracin funcional ocurre y las clulas epiteliales malignos muestran una respuesta reducida o ausente de los efectos inhibitorios del crecimiento de TGFb. A pesar de un dominio de inhibicin del crecimiento en las primeras etapas de la carcinognesis, durante el crecimiento de un tumor se produce un cambio en el equilibrio entre el supresor de tumores y una posible actividad pro-oncognica. En los estadios ms avanzados de enfermedades neoplsicas TGFb podra promover el crecimiento tumoral indirectamente a travs de los efectos colectivos de la formacin del estroma, la angiognesis y la supresin inmune [56]. La actividad supresora de tumores de TGFb ha generado mucho inters en el posible papel de este factor de crecimiento en el proceso de la carcinognesis y la mediacin de la respuesta a algunas terapias. La funcin exacta de TGFb depende de la etapa del tumor y del contexto celular con cantidades relativas del ligando y el receptor de ser un determinante crucial de la respuesta. Receptores de TGFb conjuntamente coordinar una respuesta celular y mutaciones en el liderazgo de tipo II gen del receptor de la prdida de una respuesta inhibidora del crecimiento de lneas celulares de cncer de colon, que puede ser restaurada por la transfeccin de la subunidad del receptor de tipo II. El receptor de tipo II se encuentra mutado en HNPCC a travs de un error de reparacin del ADN. Las mutaciones en el gen TGFb1 se han encontrado en el cncer de mama familiar y representa uno de varios genes de bajo riesgo (riesgo relativo 1.5!) Que junto con el BRCA-1 y BRCA-2 (y otros genes de alto riesgo, como PTEN y p53 ) constituyen alrededor del 25% de predisposicin familiar. Las mutaciones en los genes que regulan la apoptosis y vas de muerte celular La muerte celular programada o apoptosis es un elemento esencial del desarrollo normal y es un proceso continuo a lo largo de la vida de un organismo multicelular complejo. Por ejemplo, la eliminacin selectiva de las clulas durante la fase de la remodelacin de tejidos en la organognesis se logra mediante la activacin coordinada de los programas de muerte celular. Este proceso conduce a la generacin de los dgitos y las cavidades del cuerpo, por ejemplo. La apoptosis tambin se activa cuando las clulas son sometidas a un insulto, como dao en el ADN [57]. Las clulas cancerosas tienen la capacidad de evadir los mecanismos de muerte celular programada. La sobreexpresin de la protena anti-apopttica Bcl-2 se ha encontrado en ms del 85% de los linfomas agresivos [58]. El gen Bcl-2 es regulada por una translocacin cromosmica (14:18) y niveles elevados de protena se unen bcl-2 a diversos factores pro-apoptticos (malo, bax, la oferta). Bcl-2 es un factor de supervivencia de las clulas y evita potentes del citocromo c liberacin, que a su vez inhibe la muerte celular. La inactivacin de las mutaciones de p53 conducen al deterioro de las vas de apoptosis, con los efectores interactuar con los miembros pro-apoptticos de la familia Bcl-2. Funcionamiento protena p53 aumenta la transcripcin del gen Bax, que promueve la liberacin de citocromo c de la mitocondria y promueve la apoptosis. Epigentica La mayora de los cnceres de mostrar los cambios epigenticos que son reversibles y cambios heredables en la expresin gnica sin alteraciones de la secuencia del ADN. Ellos actan como traductores entre el medio ambiente y el genoma y representan una interfaz entre el genotipo y el fenotipo. Las clulas cancerosas tienen un desequilibrio de la metilacin del ADN, aunque hay una prdida generalizada de la metilacin del ADN genmico con la progresin neoplsica, no es la hipermetilacin aberrante de los residuos de citosina en las islas CpG en la regin promotora de genes [59]. Estas islas CpG estn muy conservadas segmentos de ADN con un contenido de GC de ms del

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50%. Se encuentran en las regiones promotoras de casi la mitad de los genes de mamferos. Estas islas CpG normalmente estn protegidos contra la metilacin, pero la metilacin aberrante se ha generalizado en los cnceres humanos y conduce al silenciamiento gnico selectivo. Cada tumor tiene su propio camino de la metilacin y el perfil de hipermetilacin. El silenciamiento epigentico tiende a promover la inestabilidad gentica con 5-metilcitosina ser altamente mutagnico y que predisponen a la C: G / A: T transiciones. Por ejemplo, en los cnceres de colon espordicos que es una prueba de la hipermetilacin y el silenciamiento de los genes MLH1 desajuste del ADN de genes de reparacin que lleva a la inestabilidad de microsatlites [60]. El silenciamiento epigentico representa un importante mecanismo para la inactivacin de genes supresores de tumores. El BRCA-1 y los genes APC pueden ser inactivados por hipermetilacin y en el caso de los primeros que esto puede actuar como un segundo golpe en las formas hereditarias de cncer de mama [61]. En los cnceres espordicos, puede ser la hipermetilacin de un alelo y la prdida de genmica del otro alelo. Varios genes nuevos que pueden ser silenciados epigentico es probable que se descubran en el futuro. Adems, puede ser posible restaurar la expresin normal del gen mediante la manipulacin farmacolgica de los cambios epigenticos, sin necesidad de gentica ingeniera. Resumen Ha habido grandes avances en nuestra comprensin de las bases moleculares de la carcinognesis en los ltimos dos decenios. Aumentar la comprensin de la patologa y gentica del cncer ha llevado a avances en el tratamiento y la prediccin del riesgo. Los cnceres son caricaturas de los tejidos normales, sus clulas componentes no son extranjeros y genticamente diferentes como agentes patgenos endgenos, pero las clulas pcaro con un nmero finito de cambios genticos [62]. Nuevas formas de terapias biolgicas se centran en el bloqueo, pasando por alto, o re-regulacin de las vas aberrantes y el objetivo de controlar en lugar de matar las clulas cancerosas con la mejora de la supervivencia libre de enfermedad y calidad de vida [63]. Focalizacin de determinadas vas de crecimiento de los factores que impulsan el crecimiento del tumor se ha convertido en una realidad clnica y este enfoque est en consonancia con el paradigma de control en lugar de curar. La heterogeneidad celular de los tumores individuales representa un reto teraputico continuado. Hay un creciente reconocimiento de que la heterogeneidad fenotpica para algunos tipos de cncer puede reflejar una acumulacin de mutaciones en un gran nmero de genes menos altamente penetrantes en lugar de ser atribuible a los cambios simples en uno o dos genes dominantes. Los sofisticados mtodos de perfiles genticos con microarrays de ADN y su integracin con la protemica puede en ltima instancia, permitir la adaptacin individual de los tratamientos y la estimacin ms exacta del riesgo para los pacientes que tienen una predisposicin hereditaria. Si los tumores surgen de la transformacin de las clulas madre (o un progenitor muy parecida) en clulas madre malignas, entonces ste debe ser objeto teraputicamente, estas clulas estn en reposo o en bicicleta de forma relativamente lenta y son resistentes a la quimioterapia convencional. La capacidad de las clulas madre de autorrenovacin ofrece la oportunidad para la regeneracin y la recurrencia clnica de cncer. Clulas madre del cncer conservar los programas de invasin y metstasis, as como mecanismos de proteccin que favorecen la supervivencia a pesar de la exposicin a terapias potencialmente nocivos. La investigacin futura se centrar en la identificacin de las vas bioqumicas que son exclusivas de las clulas madre del cncer y as permitir el sealamiento selectivo de esta subpoblacin importante de las clulas tumorales.

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