MIELOMA MLTIPLO: UMA NEOPLASIA HEMATOLGICA Amanda Kulik1 Guilherme T. H.

Batista Lucas Eduardo Trevisoli Nicoly Buratto Guesser Roberto Savi Junior Leandro Rozin RESUMO O Mieloma Mltiplo (MM) uma neoplasia maligna hematolgica, localizada na medula ssea cujas clulas afetadas so os plasmcitos, tendo a funo de secreo de anticorpos comprometida. Em decorrncia disso, foi realizada uma pesquisa de cunho exploratrio visando abordar a sintomatologia, diagnstico e posterior tratamento. Estatsticas mostram que os principais acometidos so idosos e suas causas ainda no foram completamente identificadas, porm estudos mostram que pode haver envolvimento gentico. Como o MM no tem cura, o seu tratamento visa amenizar os sintomas mais graves - como anemia, dores sseas, complicaes renais, e imunodepresso. Utiliza-se drogas quimioterpicas, transplantes de medula ssea e outros tratamentos de apoio, como a acupuntura, para tal finalidade. Palavras-chave: Mieloma mltiplo; Medula ssea; Plasmcito; Anticorpos;

INTRODUO

O mieloma mltiplo (MM) caracterizado por ser uma neoplasia maligna hematolgica da medula ssea, na qual a principal alterao se da nas clulas plasmticas ou plasmcitos, em que apresentam uma intensa proliferao descontrolada. Em indivduos saudveis essas clulas so responsveis pela

manuteno imunolgica secretando anticorpos (DURIE, 2009; ABRALE, 2004). Os sintomas dessa patologia podem se apresentar de maneira assintomtica em que os pacientes descobrem que so portadores em exames de rotina, como no de urina e de sangue, na qual a titulao de anticorpos se encontra elevada. J quando os sintomas so evidenciados, os pacientes podem sentir dores sseas decorrentes de leses ou fraturas. Esse enfraquecimento nos ossos decorrente da ativao dos osteoclastos, que se proliferam atravs da sinalizao de citocinas
1. Acadmicos do 5 Perodo do curso de Biomedicina da Faculdades Pequeno Prncipe - FPP. 2. Docente das Faculdades Pequeno Prncipe e Orientador de Momento Integrador V do curso de Biomedicina.

liberadas por clulas plasmticas. Estatsticas apontam que a incidncia dessa patologia aumenta com a idade, sendo que mais comum em negros do que em brancos e a proporo entre homens e mulheres de 3:2 consecutivamente (DURIE, 2009; ABRALE, 2004). As reais causas do MM so ainda desconhecidas, porm fatores genticos associados a fatores ambientais possam estar envolvidos (HUNGRIA, 2005). Por essa patologia possuir uma sintomatologia inespecfica, o estudo aprofunda os conhecimentos a cerca dessa neoplasia maligna hematolgica e demonstra as alteraes citopatolgicas e imunolgicas, alm de descrever mtodos de diagnsticos clnicos e tratamentos mais adequados. Dessa forma o estudo busca evidenciar os meios de diagnsticos e teraputicas utilizadas. METODOLOGIA

Para a realizao desse artigo foi feita uma reviso integrativa, na busca de evidenciar o contexto do mieloma mltiplo em relao sintomatologia e teraputica da patologia, abordando de maneira sistemtica e ordenada. Desse modo esse estudo foi realizado atravs de uma pesquisa exploratria, com bases bibliogrficas, tendo como fontes para reviso de literatura, artigos cientficos e fontes bibliogrficas publicados entre os anos 2000 e 2009. EPIDEMIOLOGIA DO MIELOMA MLTIPLO

O mieloma mltiplo (MM) tambm conhecido por doena de Kahler classificado como uma doena maligna hematolgica crnica, que afeta a produo de clulas sanguneas na medula ssea, no qual causa discrasia em uma linhagem de clulas conhecida por plasmcitos ou tambm chamados de clulas plasmticas. Essa neoplasia maligna corresponde a 10 % das outras neoplasias hematolgicas e a 1% de todos os outros cnceres. A incidncia dessa patologia varia de pas para pas, sendo a mediana correspondente de 5 casos para cada 100.000 habitantes, essa doena predominante em idosos com faixa etria entre 60 a 75 anos, em que menos de 3% acometem pessoas abaixo dos 40 anos. Essa doena afeta mais negros do que brancos, e os homens so mais susceptveis que as mulheres 3-2 consecutivamente. Nos Estados Unidos (EUA) a cada ano so registrados cerca de

14.500 novos casos, sendo que o Brasil no apresenta estatsticas para essa patologia (DURIE, 2009; HUNGRIA, 2005; PINHEIRO, 2009;). ETIOLOGIA

As causas do MM so ainda desconhecidas, porm estudos realizados demonstram que alteraes genticas no cromossomo 17 podem estar relacionadas, j que regulam a protena P53 que sinaliza apoptose essas alteraes podem ser causadas por envolvimento com alguns tipos de vrus, ou outros agentes infecciosos (HUNGRIA, 2005). Primeiramente para entendermos as alteraes no MM, devemos analisar de onde se originam as clulas plasmticas. Existe na medula ssea uma clula denominada clula tronco progenitora hematopoitica totipotente. Dessa linhagem se originam duas outras, a progenitora mielide mista que amadurece e gera os granulcitos (neutrfilos, eusinfilos, basfilos), eritrcitos, plaquetas e os moncitos, que so os macrfagos, quando migram do sangue para os diferentes tecidos do organismo. A outra linhagem de clulas denominada de progenitora linfide, responsvel por originar as clulas Natural Killer (NK), os linfcitos T, e os linfcitos B que quando ativados vo sofrer expanso clonal e se diferenciar em plasmcitos, para promover a secreo de anticorpos e combater os agentes infecciosos. Os plasmcitos so caracterizados por apresentar o citoplasma grande e basfilo, com ncleo arredondado e cromatina condensada (HOFFBRAND, 2008). Para que ocorra todo esse processo de maturao, necessrio a sinalizao celular atravs fatores de crescimento como citocinas, IL e TNF. No MM ocorre proliferao descontrolada das clulas plasmticas, decorrente de alteraes nas sinalizaes moleculares, de apoptose e maturao. A concentrao de clulas plasmticas normal na medula ssea geralmente menos de 5%, nessa patologia a condio aumenta para 90%, sendo possvel a visualizao no microscpio ptico da distenso da lmina. Essas clulas plasmticas malignas so monoclonais, ou seja, tem origem de uma nica clula defeituosa que comeou seu crescimento descontrolado. Normalmente os plasmcitos malignos no expressam marcados fenotpicos tais quais: CD-10, CD19 e CD-20. O CD-10 responsvel pelo desenvolvimento de clulas B, o CD-19 faz a ativao dos Linfcitos B e o CD-20 regula e ativa clulas B. Devido a essa

anormalidade, associada a outros fatores, os plasmcitos perdem o controle e comeam a secretar excessivamente imunoglobulinas, protenas leves e citocinas, j que estas so suas principais funes. Para a proliferao e sobrevivncia das clulas de mieloma o principal fator de crescimento envolvido a Interleucina 6 (IL-6) que secretada por plasmcitos neoplsicos e clulas estromais normais na medula. Essa proliferao pode ocorrer no micro ambiente da medula ssea ou no sangue perifrico, ou seja, o mieloma pode estar restrito a medula ssea ou no, sendo intramedular ou extramedular. Outro fator importante que o plasmocitoma (conjunto de clulas plasmticas) pode ser nico ou mltiplo. Esse conjunto de plasmocitoma tambm denominado como mieloma mltiplo. (ABRALE, 2004; DURIE, 2009; HUNGRIA, 2005). Quando as clulas plasmticas esto restritas a medula ssea geralmente o MM assintomtico, mas quando essas clulas extravasam para o sangue perifrico ocorrem s sintomatologias da patologia.

FIGURA 1: PLASMOCITOMA FONTE: http://www.mielomabrasil.org/publicacoes.php

Outro fator importante relacionado aos fatores de crescimento, mais precisamente as citocinas, que alm delas sinalizaram a proliferao dos plasmcitos, sinalizam tambm a reabsoro ssea por parte do osteclastos, j que eles tambm maturam e se proliferam com esses fatores, vale lembrar que esses osteoclastos, so os macrfagos diferenciados dos moncitos no tecido sseo. ASPECTOS IMUNOLGICOS E MANIFESTAES CLNICAS

A principal funo dos plasmcitos a de secretar anticorpos, em aproximadamente 97% dos pacientes apresentam nveis elevados de

Imunoglobulinas monoclonais no sangue (Protena M) e/ou cadeias leves (Protena de Bence-Jones) na urina (HARRISON, 2006) Cerca de 55% dos indivduos acometidos apresentam IgG como protena elevada, porm outros 25% dos pacientes apresentam IgA predominante. Mielomas que expressam IgD e IgE so raros, porm quando expressam IgM recebem o nome de macroglobulinemia de Waldenstrm e apresenta alguns aspectos clnicos diferentes do mieloma mltiplo. No caso do mieloma com IgG, os anticorpos IgG normais so degradados mais rapidamente que o normal, pois a taxa catablica dos anticorpos IgG varia diretamente de acordo com a concentrao srica (CECIL, 2005). Mielomas que expresso IgD normalmente apresentam um nvel menor de protena M no soro. A amiloidose e os plasmocitomas extramedulares so mais freqentes, acredita-se que a sobrevida menor do que nos outros tipos de mielomas, sendo muitas vezes diagnosticado tardiamente na evoluo da doena. A protena de Bence-Jones est presente em 75% dos casos e apenas em 17% caracterizado como um achado isolado, por ser uma cadeia leve elas so filtradas, reabsorvidas e catabolizadas nos tbulos renais, com o aumento exagerado os tbulos ficam sobrecarregados e junto com o efeito txicos dessas cadeias ocorre leso tubular (CECIL, 2005). Em 3% dos casos os pacientes portadores de MM no apresentam protena M no soro nem na urina, para estabelecer o diagnstico essa protena deve ser identificada nas clulas plasmticas por meio dos mtodos de imunoperoxidase ou imunofluorescncia, porm em alguns casos essa protena no encontrada dentro de plasmcitos. As respostas ao tratamento e as taxas de sobrevida nos pacientes portadores de mieloma no secretor so semelhantes as dos pacientes com um componente M srico ou urinrio, mas o comprometimento renal menor (HARRISON, 2006). Apesar de haver um elevado nmero de anticorpos circulantes, eles so ineficientes contras as infeces. O organismo perde a capacidade de criar anticorpos especficos contra cada invasor e mantm a produo de apenas um clone de imunoglobulinas. Aliado a isto, os nveis de clulas T CD4 esto muitas vezes reduzidos, aumentando a chance de o indivduo contrair infeces, outro dado interessante que muitas vezes a quantidade de lisozimas dos granulcitos baixa e a migrao destes apresenta-se mais lenta (PINHEIRO, 2002).

De acordo com a Dr. Vania Tietsche de Moraes Hungria, anemia, fadiga e dores sseas configuram a trade que sugere o diagnstico de mieloma mltiplo, embora haja outros achados que tambm sugerem a doena, como fraturas patolgicas, hipercalcemia, insuficincia renal, hiperglobulinemia e proteinria. A anemia ocorre em mais da metade dos pacientes, sendo uma caracterstica tpica do MM; Tem como causa, alm do deslocamento fsico dos precursores de eritrcitos da medula ssea, a inibio especfica da eritropoiese pelas citocinas do microambiente. (TIETSCHE, 2005) Entretanto, a dor ssea o sintoma mais freqentes. Essa dor decorrente da proliferao das clulas do mieloma que produzem fatores que ativam o osteoclasto, causando um aumento da atividade osteoclstica, levando intensa reabsoro ssea, com perda ssea difusa, leses lticas, que aparecem como manchas escuras no raio-x, e fraturas. Ocorre na grande maioria dos acometidos e geralmente localiza-se em ossos que possuam medula ssea significativa. Dentre eles, encontram-se os ossos da coluna vertebral, crnio, quadril, costela, fmur e mero. (PINHEIRO, 2009) Com a destruio das estruturas sseas liberada ao sangue uma alta concentrao de clcio, e conforme descrito em literatura atualmente valores acima de 14 mg/dl de clcio no sangue causam danos que pem em risco a vida do paciente. O movimento agrava de maneira significativa o processo de dor, que quando persistente, pode indicar fratura, principalmente na cabea do fmur, ou compresso de raiz nervosa, podendo haver reduo na altura do paciente devido ao colapso vertebral. Em raros casos pode haver compresso da medula espinhal. (TIETSCHE, 2005; MOTTA, 2002; ABRALE, 2005) A alterao renal ocorre devido s cadeias leves monoclonais filtradas, que se precipitam e provocam uma disfuno tubular, formando cilindros intratubulares com conseqente obstruo destes. A hipercalcemia - que causa polidipsia, nusea, confuso mental, irritabilidade e pr coma , a desidratao e a infeco so os principais fatores que agravam a insuficincia renal. Outro fator que pode agravar o uso contnuo de AINES, frequentemente utilizados para o tratamento da dor. Ocorre amiloidose em mdia de 15% dos pacientes, podendo produzir sndrome nefrtica e/ou insuficincia renal. O comprometimento renal mais um fator que pode contribuir para a anemia. (TIETSCHE, 2005)

Uma importante causa de morbidade e mortalidade em pacientes com MM infeco. Cerca de 25% dos acometidos morrem nos primeiros 6 meses aps o diagnstico, sendo a probabilidade de uma infeco 15 vezes maior que em pacientes saudveis. Essa propenso infeces resulta do comprometimento da resposta humoral, deficincia de imunoglobulinas normais e neutropenia. Os patgenos mais comuns so Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae; entretanto na atualidade, as bactrias Gram-negativas so responsveis por mais de 50% das infeces. (TIETSCHE, 2005) Pode haver sangramento de mucosas, decorrente de alteraes na coagulao, podendo causar tambm AVC, hemorragias, tontura, sonolncia e convulses. Todavia no comum a infiltrao do SNC por clulas mielomatosas, sendo os sintomas associados hiperglobulinemia e hiperviscosidade. (TIETSCHE, 2005; MOTTA, 2002; ABRALE, 2005) Segundo o Dr. Manoel Carlos de Mello Motta Junior, alteraes neurolgicas como cefalia, tonturas e coma so comuns. Sintomas de acrocianose, insuficincia cardaca congestiva, espleno e/ou hepato e/ou adenomegalia podem se manifestar.

DIAGNSTICO

No hemograma, pode ser notado anemia normoctica normocrmica, no qual o teor de eritrcitos (RBC), hemoglobina (HGB) e hematcrito (HCT) esto diminudos, e o volume corpuscular mdio (VCM) e hemoglobina corpuscular mdia (HCM) esto normais (HOFFBRAND, 2008; HUNGRIA, 2005). A trombocitopenia (diminuio do nmero de plaquetas), neutropenia ( diminuio do nmero de neutrfilos) e leucocitose com o aumento no nmero de linfcitos, tambm so notadas (HOFFBRAND, 2008; HUNGRIA, 2005). Uma das hipteses para essas alteraes no hemograma, que os plasmcitos por estarem em alta quantidade no interior da medula ssea inibem diferenciao da clula tronco hematopoitica nas outras linhagens promovendo sua diminuio (HOFFBRAND, 2008; HUNGRIA, 2005). Na distenso em lmina do sangue perifrico pode ser identificado, rouleaux eritrocitrio, que caracterizado por uma agregao das hemcias, decorrente da alta concentrao de protenas. Na distenso pode ser avaliado ainda plasmcitos anormais em 15% dos casos (HOFFBRAND, 2008; HUNGRIA, 2005).

O mielograma avalia a morfologia e a quantidade das clulas do sangue, que colhido do interior do osso. No MM so notados os plasmoblastos e proplasmcitos, que so as fases mais imaturas dos plasmcitos (HOFFBRAND, 2008; HUNGRIA, 2005). A bipsia da medula ssea avalia de uma maneira mais ampla como est produo das clulas do sangue, colhido um pequeno fragmento sseo da medula, e corada. No MM necessrio que seja realizado uma ou mais punes, para estabelecer o diagnstico, pois o plasmocitoma no difuso centralizado (HOFFBRAND, 2008; HUNGRIA, 2005). Exames inespecficos como VHS, podem dar elevados, porm do alterados em muitas outras patologias, confundindo o diagnstico (HOFFBRAND, 2008; HUNGRIA, 2005). Os principais critrios para diagnstico do MM Protena no soro e/ou urina, aumento do nmero de plasmcitos anormais na medula ssea (mais de 20%) ou monoclonalidade comprovada dos plasmcitos (mais de 12% com o tipo de cadeia leve) e presena de leso osteoltica, o diagnstico confirmado na presena de dois desses critrios. Os pacientes portadores de MM devem ser diferenciados dos pacientes portadores de MGUS (gamopatia monoclonal de significado

indeterminado) e de mieloma mltiplo latente (CECIL, 2005). Primeiramente na eletroforese do plasma/urina so encontrados nveis elevados de protenas anormais, aps isso feita a imunofixao para caracterizao desses complexos de aminocidos, o processo se baseia por protenas separadas por eletroforese em gel reagem com o anti-soro especfico. Aps lavagem extensa do gel, apenas as protenas que realizaram ligao cruzada com o anti-soro so retidos. Estes so detectados por uma colorao de protenas. A maioria dos mielomas est associada a mais de 3g/dL de Ig no soro e/ou mais de 6g/dL de protena de Bence-Jones (HARRISON). As estimativas das clulas tumorais podem ser feitas medindo-se a rapidez da sntese e do catabolismo das protenas monoclonais. Isto, em conjunto aos nveis da microglobulina 2 e da protena C reativa tem se demonstrado til na previso da sobrevida de pacientes. Essa deteco tambm pode ajudar a predizer a resposta ao tratamento. Para detectar o aumento das taxas de clcio pode ser realizado o exame de clcio inico, que determinar os nveis sricos de clcio no sangue (FRANCISCO,

2003). Esse exame pode ser realizado utilizando o mtodo colorimtrico, em que o clcio do soro ou plasma (neste caso preciso que seja coletado em tubo heparinizado, para evitar erros p-analticos) reage com a cresolftalena complexona (prpura de ftalena), em meio alcalino formando um complexo intensamente corado quando lido em 570nm, a absoro do complexo nessa faixa de comprimento de onda diretamente proporcional a concentrao de clcio da amostra, esse processo pode ser manual ou automatizado, porm quando o exame realizado com urina necessrio antes de comear esse procedimento pingar uma gota de HCl em 5 ml da urina para transformar todos os sais de clcio nela presentes em sais solveis. O mtodo consiste em preparar o reagente de trabalho que contm o tampo e o reagente de cor, deixar o reagente de trabalho descansar por 15 minutos ento adicionar em trs tubos 2 ml, um tubo ser o branco outro a amostra e outro o padro, aps 2 minutos ler as absorbncias a 570nm zerando com o branco (KATAL, 2007). TRATAMENTO

O tratamento pode ser especfico ou de suporte sendo recomendado a partir do momento em que o paciente sintomtico para a doena. Para o tratamento devem ser levados em conta dois fatores, a idade do paciente e como ele vai apresentar a sintomatologia (DURIE, 2009; HOFFBRAND, 2008). Na maioria das vezes o tratamento feito primeiramente com quimioterapia e posteriormente o transplante de clulas tronco hematopoiticas, porm a quantidades de sesses, bem como o tipo de tratamento varia de paciente para paciente. Os tratamentos conjugados com quimioterpicos mais usados so VAD (Vincristina / Adriamicina / Dexametasona), MP (Melfalan / Prednisona), e a DEXA (Dexametasona) (BATTISTINI, 2005). Pacientes que no so exeqveis para o transplante de clulas tronco recomendado o tratamento com MP que possui fcil via de administrao (oral), bem tolerado pela maioria dos pacientes, provocando remisso em

aproximadamente 60% dos casos. Porm seu tempo de ao no imediato, podendo demorar alguns meses para um total aproveitamento. (CAMPOS, 2005). Para indivduos que iro se submeter ao transplante de clulas tronco o tratamento com VAD ou DEXA recomendado.

O VAD promove remisso em aproximadamente 70% dos pacientes, em trs ou quatro meses reduz o numero de clulas tumorais na medula ssea, no danificando as clulas-tronco normais, sendo o esquema mais utilizado. Porm sua administrao requer introduo de cateter por via intravenosa, podendo haver contaminao, alm disso, o VAD pode provocar danos cerebrais. A DEXA um corticide que proporciona efeitos similares ao VAD, podendo ser combinado com Melfalan e Talidomina, porm essas combinaes podem ser agressivas e utilizadas apenas quando necessrio. O paciente ento recebe ciclofosfamida em altas doses seguido pelo fator de estimulo de colnias de granulcitos, e as clulas tronco perifricas so retiradas. Administra-se, ento, melfalan seguido pela infuso das clulas tronco do sangue perifrico. Outra abordagem tratar o paciente por vrios meses com VAD ou DEXA, a seguir so retiradas clulas tronco do sangue perifrico e criopreservadas, os pacientes continuam com a quimioterapia convencional com MP at ocorrer uma recidiva ou progresso, em que possvel considerar o transplante. A escolha entre as duas opes (transplante precoce e transplante tardio) se baseia na preferncia do paciente e outras condies clnicas. O tratamento com transplante alognio de medula ssea tem vantagem do enxerto no apresentar clula tumoral, porm a taxa de mortalidade para esse mtodo considerada alta (aproximadamente 25%) alm de que apenas 5% a 10% dos pacientes so considerado elegveis, devido a sua idade, funo renal, cardaca, pulmonar e doador compatvel (MAIOLINO, 2002). Em mdia o transplante aumenta a sobrevida em cinco anos, porm o MM persiste, possivelmente, devido a contaminao do transplante autlogo pelas prprias clulas tronco pr-malignas, uma vez que a remoo dos plasmcitos circulantes no tem evitado a futura recada da doena. importante que seja feita, a cada trs semanas, a determinao dos nveis de leuccitos e plaquetas, com exceo o tratamento com MP que pode ser analisado a cada seis semanas. A menos que a doena apresente uma evoluo rpida o tratamento deve ter pelo menos trs ciclos de quimioterpicos. A quimioterapia deve continuar por um ano ou at o paciente atingir um plat, nesse ponto pode ser administrado interferon 2, que pode prolongar esse estado. Caso ocorra recidiva no plat, deve-se reiniciar o esquema quimioterpico inicial.

De acordo com Edgar Cantelli, seguindo os princpios da Medicina Tradicional Chinesa, todas as doenas podem ser classificadas de acordo com as suas caractersticas. O cncer classificado normalmente como um quadro de Mucosidade-Calor. Toda doena com caracterstica de Mucosidade faz nossos fludos e energia estagnarem no local afetado, provoca dor surda, sensao de peso e degenerao. O Calor gera sintomas inflamatrios, acelerao do metabolismo, condensao dos fludos e tambm faz com que a doena se espalhe mais facilmente pelo corpo, consumindo sua estrutura. No tratamento segundo a MTC trabalhamos em duas frentes: a eliminao da Mucosidade-Calor e o aumento da resistncia do corpo para combater as clulas cancergenas. (CANTELLI, 2008) Com relao aos sintomas causados pela quimioterapia, podemos tratar o vmito e a nusea com o ponto E24 (huaroumen). Para diminuir o risco de sangramentos, deve-se aplicar as agulhas nos pontos do BP (bao pncreas), pois se o Qi do bao estiver deficiente, o Qi poder no manter o sangue dentro do vaso sanguneo e resultar em hemorragia. Costuma-se usar tambm os pontos localizados no meridiano do IG (intestino grosso) para promover o fortalecimento do sistema imune, assim como os pontos do meridiano do P (pulmo) para amenizar a leucopenia, tendo em vista que a quimioterapia deixa o paciente imunodeficinte, propiciando infeces. Para o tratamento de suporte, nos quadros de anemia, devem ser administrados eritropoitina, que o hormnio precursor dos eritrcitos, e so obtidos atualmente por engenharia gentica, podem ser administrados juntamente com a suplementao de ferro para melhora dos quadros mais graves de anemia. Outra sada seria s transfuses sanguneas de concentrado de hemcias (DURIE, 2009; HOFFBRAND, 2008). Como profilaxia dos quadros infecciosos pode ser realizada a infuso de antibiticos, antivirais e antifngicos. J que os pacientes podem sofrer infeces constantes por estarem com o sistema imune debilitado (DURIE, 2009; HOFFBRAND, 2008). Nas sndromes de hiperviscosidade do sangue, no qual podem ocorrer quadros hemorrgicos nasais, insuficincia cardaca e alteraes visuais podem ser realizadas plasmafreses. Esse tratamento remove substncias do sangue que causam desequilbrios hematolgicos, como no caso a alta concentrao de

protenas. Esse procedimento semelhante hemodilise, realizado um acesso venoso, em que o sangue circula indo at a mquina, no qual filtrado removendo as protenas do plasma e depois retorna ao paciente (DURIE, 2009; HOFFBRAND, 2008). Para minimizar as leses sseas, podem ser administrados Bifosfonatos, como o pamidronato, clodronato. Esses frmacos vo se ligar aos osteoclastos e inibir sua atividade, minimizando as possveis alteraes como diminuio dos quadros de hipercalcemia (DURIE, 2009; HOFFBRAND, 2008). O tratamento da hipercalcemia tambm pode ser realizado ministrando tratamento hdrico com soro fisiolgico 0,9%, para em seguida administrar medicamentos diurticos, esta medida auxiliar no processo de filtrao glomerular e graas ao soro fisiolgico reduzir as taxas de reabsoro do clcio, esse tratamento reduzir os nveis de clcio cerca de 1 a 3mg/dl, se o paciente necessitar mais do que isso ele pode ser submetido a administrao de furosemide 10 ou 20 mg que atuar na inibio da reabsoro de clcio e sdio na ala de Henle, deve-se tomar cuidado para no baixar muito os nveis e inverter o quadro, este tratamento s ter de ser realizado se os nveis de clcio estiverem acima de 14 mg/dl no soro ou plasma ou acima de 180mg em 24 horas na urina (KATAL, 2007; FRANCISCO, 2003). Outras terapias de manuteno tambm so indicadas, como a talidomida para a doena recidivada, cujo mecanismo de ao no conhecido ainda, causa diversas RAMs (reaes adversas ao medicamento) como sedao, constipao, trombose (DURIE, 2009; HOFFBRAND, 2008). Mortezomib (VELCADE) inibe o proteassomo celular dos plasmcitos e usado tambm para doena recidivada (DURIE, 2009; HOFFBRAND, 2008). A radioterapia tambm utilizada, principalmente para aliviar as dores locais do mieloma (DURIE, 2009; HOFFBRAND, 2008). A pesquisa de terapias curativas devera continuar; a possibilidade de usar linfcitos citotxicos com especificidade para marcadores de plasmcitos malignos, ou inespecificamente para os antgenos associados ao tumor (como a Mucina 1) continua promissora. Ainda se deve observar se esta terapia poder erradicar as clulas B precursoras clonais. A finalidade do tratamento estabilizar, aliviar e diminuir a severidade dos sintomas, para que o paciente se sinta melhor e seu organismo funcione

adequadamente, isto , que leve a vida o mais prximo do normal, porm os efeitos so apenas temporrios, em que remisses podem durar meses ou at anos, j que para essa patologia, at o momento, no existe cura (CAMPOS, 2005). PROGNSTICO

Existem divergncias no que diz respeito sobrevida do paciente, j que essa pode variar de poucos meses at mais ou menos 10 anos. Em relao a sobrevida tem sido utilizados parmetros para acompanhamento do mieloma, os quais relacionam os nveis sricos de microglobulina 2 e albumina, possibilitando uma diviso em trs estgios clnicos, que denominado Sistema Internacional de Estadiamento ISS e funciona conforme a tabela 1. Microglobulina 2 srica <3,5mg/dl Albumina srica > 3,5g/dl Microglobulina 2 srica <3,5 Categoria I Estdio II Categoria II mg/dl Albumina srica < 3,5g/dl Microglobulina 2 srica >3,5 mg/dl Albumina srica > 3,5g/dl Estdio III Beta2-microglobulina srica >5,5 mg/dl

Estdio I

Tabela 1 Sistema internacional de estadiamento

A dosagem de albumina srica parte do princpio de que em pH4 a albumina se liga ao reagente verde de bromocresol, a cor que gerada diretamente proporcional concentrao de albumina presente no soro, a absorbncia mxima de 630nm, e o mtodo de leitura se d semelhantemente ao do clcio srico, porm o reagente de cor contm cido ctrico, verde de bromocresol, merthiolate, soluo de brij 35 e Azida sdica, o padro tambm precisa ser preparado para os clculos posteriores, e vale lembrar que para evitar os erros pr-analticos preciso que todos os reagentes estejam dentro dos prazos de validade, e que suas temperaturas

e condies gerais de armazenamento sejam seguidas, em caso de exames semiautomatizados preciso tomar todos os cuidados de pipetagem correta e manipulao de amostras correta, os cuidados com a coleta tambm devem ser sempre seguidos rigorosamente, pois interferem diretamente no resultado do exame, como por exemplo o tempo de garrote (HUMAN DO BRASIL, 2008). Alm da classificao prognstica quanto ao carter bioqumico, existe a classificao que leva em conta os achados genticos. As metodologias utilizadas para a deteco das alteraes genticas no MM so citogentica convencional e citogentica molecular (hibridao in situ fluorescente FISH). A citogentica clssica encontra dificuldades devido ao baixo ndice mittico dos plasmcitos, neste mtodo as alteraes cromossmicas so detectados em apenas 30% dos casos. Atualmente o FISH mais utilizado, sendo realizado em clulas no perodo da interfase, j que nesta tcnica existe a maior deteco das alteraes e, a partir destas alteraes possvel a classificao do paciente quanto ao seu prognstico (BRAGGIO, 2007; MARTINEZ, 2007). caracterstico do mieloma mltiplo a ocorrncia de aneuploidias e a presena desta independe do estdio da doena. Nos pacientes com MM possvel, levando em conta a ploidia, a diferenciao de dois grupos principais: hiperdiplide, composto por hiperdiploidia (47 72 cromossomos) e hipotetradiploidia (75 cromossomos ou mais); e o segundo grupo de no-hiperdiplides, composto por hipodiploidia (45 cromossomos) e pseudodiploidia (46 cromossomos, mas, com perdas e ganhos quando relacionados ao caritipo original) (BRAGGIO, 2007). So observadas, em pacientes que fazem parte do grupo hiperdiplide alteraes numricas, ou seja, trissomias mltiplas que envolvem, principalmente, os cromossomos 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 e 21. J o grupo no-hiperdiplide apresenta um predomnio de anormalidades estruturais, frequentemente translocaes primrias que envolvem o gene da cadeia pesada de imunoglobulina (IgH), gene este que est localizado no cromossomo 14q32. As translocaes ocorrem com cromossomos parceiros que so: 11q32, 4p16.3, 16q23, 6p21 e 20. O prognstico do paciente esta relacionado com o cromossomo envolvido (BRAGGIO, 2007; MARTINEZ, 2007). Quando alguma das translocaes so acompanhadas por outras

anormalidades, como a -13q14 e -17p13, acarretam em pior prognstico. A alterao -13q14 esta relacionada com menor sobrevida do paciente e menor resposta ao tratamento e -17p13 acarreta inativao de p53, o gene supressor de tumores, isso

leva ao prognstico desfavorvel mesmo quando o paciente submetido a altas doses de quimioterapia ou transplante autlogo de clulas hematopoiticas (BRAGGIO, 2007; MARTINEZ, 2007). comum o achado de anormalidades no cromossomo 1. A amplificao ou deleo do brao 1q estaria associada a um fentipo mais agressivo da patologia (MARTINEZ, 2007). Um estudo realizado por Fonseca (2003) com 351 pacientes que foram submetidos a quimioterapia convencional, proporcionou a classificao dos pacientes em 3 categorias de risco de acordo com os achados do FISH: 1. Pior Prognstico: t(4;14) (p16; q32), t(14;16) (q32; q23) e -17p13; onde a mdia de sobrevida de 24,7 meses. 2. Prognstico Intermedirio: -13q14, neste grupo os pacientes apresentam uma mdia de sobrevida de 42,3 meses. 3. Bom Prognstico: Aqueles que no apresentam as alteraes citadas acima, incluindo t(11;14) (q13;q32), neste grupo a mdia de sobrevida de 50,5 meses (FONSECA, 2003; BAGGIO, 2007) Sendo assim, importante e faz-se necessria a pesquisa de rotina das principais alteraes genticas encontradas no MM para adequ-lo a teraputica segundo sua categoria de risco e ento promover uma melhor avaliao de

expectativa de vida do paciente (MARTINEZ, 2007). CONSIDERAES FINAIS

O Mieloma Mltiplo muitas vezes acaba sendo diagnosticado por meio de exames de rotina, por no possuir sintomatologia definida. Mais estudos devem ser realizados acerca dos aspectos clnicos da doena, visando promover seu diagnstico precoce, com o propsito de iniciar o tratamento ainda na fase inicial, para melhor prognstico e qualidade de vida do paciente acometido. Decorrente disso, foi possvel concluir os objetivos propostos que eram demonstrar os mtodos diagnsticos da doena para seu posterior tratamento. Pensando nisso pode-se levar em conta as habilitaes biomdicas, que alm de atuar na rea da pesquisa, inclui-se o laudo dos diagnsticos laboratoriais na rea bioqumica, hematolgica e imunolgica.

REFERNCIAS

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