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Diferentes Caminhos para a D-otimalidade em Delineamentos Pseudo-Bayesianos

Iuri Emmanuel de Paula Ferreira - LCE, ESALQ-USP 1 , 2 Ronaldo Rouvher Guedes Silva - Mestrando em Biometria, IBB, UNESP - Botucatu Luzia Aparecida Trinca - IBB, UNESP - Botucatu

Resumo: Delineamentos experimentais timos so constru o a dos otimizando-se alguma propriedade (determinante, trao, etc) da matriz de informao dos parmetros do modelo que se deseja c ca a ajustar. Na rea biolgica so inmeros os processos que podem ser descritos por modelos noa o a u a lineares. A maior diculdade em delinear experimentos no caso no-linear a dependncia entre a e e a matriz de informao e os valores dos parmetros do modelo, sendo necessrio o uso de inca a a formao a priori sobre os parmetros nesta fase. A abordagem mais simples para obteno de ca a ca delineamentos ecientes a localmente tima, que atribui um vetor pontual para representar a e o informao a priori na fase de delineamento [5]. Tais delineamentos podem ser muito sens ca veis a mudanas na priori e so, portanto, de aplicao arriscada. Uma alternativa mais robusta, c a ca defendida por vrio autores ([8, 7, 4, 1]) a utilizao de distribuio de probabilidade para a e ca ca representar a incerteza a respeito dos valores dos parmeros. A propriedade a ser otimizada a a esperana da propriedade de interesse e o delineamento chamado de pseudo-Bayesiano. e c e poss mostrar que h vrias alternativas de funo-critrio quando a propriedade base o E vel a a ca e e determinante (D-otimalidade). Neste trabalho objetivou-se comparar os resultados obtidos por denies diferentes da funo-critrio de D-otimalidade para delineamentos pseudo-Bayesianos co ca e por meio da D-ecincia e, para isso, tomou-se como motivao prtica delinear experimentos e ca a para o modelo no-linear de Michaelis-Menten. a Palavras-chave: Modelo no-linear, Michaelis-Menten, D-ecincia. a e

Introduo ca

Inmeros processos biolgicos, e tambm em outras reas, podem ser descritos por modelos u o e a estat sticos no-lineares. Nestas situaes, o sucesso da prtica est relacionado, em grande a co a a parte, com um planejamento experimental cuidadoso. A teoria de delineamentos timos oferece o os fundamentos para a construo de delineamentos ecientes com base em alguma propriedade ca da matriz de informao sobre os parmetros do modelos que se deseja ajustar. Tais propriedades ca a so as funes-critrio de delineamento, sendo o determinante (D-otimalidade) bem popular. A a co e maior diculdade para delinear experimentos para modelos no-lineares a dependncia entre a e e matriz de informao e os parmetros do modelo. Verica-se que, ao contrio do observado para ca a a modelos lineares, o delineamento experimental timo no independente dos verdadeiros valo a e ores dos parmetros. Em situaes no-lineares a busca de delineamentos ecientes ocorre com o a co a
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Bolsista do CNPq - Brasil. Contato: iuri@usp.br

aux de mtodos robustos de otimizao para funes no-lineares e, alm disso, s poss lio e ca co a e oe vel com a incorporao de conhecimento prvio a respeito dos parmetros. A abordagem mais simca e a ples para esta tarefa a localmente tima, que visa utilizar um vetor pontual para representar e o os valores dos parmetros na fase de delineamento [5]. Porm, como na prtica, o pesquisador a e a no tem tanta segurana sobre o comportamento dos parmetros, o uso de delineamentos loa c a calmente timos arriscado pois a perda em ecincia devido `s discrepncias entre o valores o e e a a supostos e os reais pode ser drstica. O uso de delinemento ineciente pode acarretar resultados a experimentais inconclusivos com respeito `s hipteses de interesse ou mesmo impedir uma boa a o compreenso do processo e da relao existente entre as variveis explanatrias e a resposta. a ca a o Uma alternativa mais robusta, encontrada nos trabalhos de diversos autores [8, 7, 4, 1], a utie lizao de uma distribuio de probabilidade para representar a incerteza a respeito dos valores ca ca dos parmetros durante a fase de planejamento. Neste contexo surgem as abordagens Bayesiana a e pseudo-Bayesiana e, dentro delas, vrios caminhos para D-otimalidade so poss a a veis. A abordagem pseudo-Bayesiana tem como funo critrio a esperana, com respeito a distribuio a ca e c ca priori, da propriedade de interesse da matriz de informao ou de sua inversa. A abordagem ca Bayesiana tem como foco a matriz obtida a posteriori seguindo a losoa de inferncia Bayesiana e e no ser abordada neste trabalho. Argumenta-se que a D-otimalidade minimiza a varincia a a a generalizada dos estimadores dos parmetros e minimiza o volume do elipside de conana para a o c os parmetros. Na abordagem localmente tima, diferentes denies para a funo-critrio de a o co ca e D-otimalidade conduzem aos mesmos resultados, porm, isto no verdade para as abordagens e a e Bayesiana e pseudo-Bayesiana. Vrios trabalhos apresentam delineamentos distintos obtidos a a partir de diferentes funes-critrios para a D-otimalidade, mas raramente encontram-se comco e paraes em termos da D-ecincia para averiguar quo prximos os delineamentos obtidos por co e a o diferentes caminhos so. Neste trabalho objetivou-se comparar os delineamentos exatos obtia dos por denies diferentes da funo-critrio de D-otimalidade para delineamentos pseudoco ca e Bayesianos por meio da D-ecincia. Tomou-se como motivao prtica o delineamento de e ca a experimentos tendo em vista o ajuste do modelo no-linear de Michaelis-Menten restringindo-se a a disponibilidade de material a um total de seis unidades experimentais.

Metodologia

Seja um modelo para o qual a resposta de interesse y N 1 dada por uma funo no-linear e ca a nos parmetros, (x,), em adio a um componente de erro aleatrio N 1 , descrito por a ca o y = (x, ) + , (1)

em que xN 1 o vetor de n e veis, com poss veis rplicas, de um fator quantitativo; p1 o vetor e e 2 I . Em particular, neste trabalho ser de parmetros do modelo; E( ) = 0 e V ar( ) = N a a considerado o modelo de Michaelis-Menten que descreve a velocidade de uma dada reao em ca x T =[ ] o vetor de face ` concentrao de substrato x pela relao (x, ) = +x , em que a ca ca e parmetros que determina a forma da relao, sendo a velocidade mxima de reao e a a ca a ca constante de Michaelis-Menten (, > 0). Para simplicar o processo de ajuste do modelo, a parte preditiva, (x,), linearizada por e

expanso em sries de Taylor em torno de uma estimativa pontual do vetor de parmetros 0 . a e a Desconsiderando-se os termos de alta ordem da expanso tem-se E(y) (x, 0 ) = f (x, 0 ) , a (x, ) = ( ) e f (x, ) = para . Desta forma, o estimador de m nimos 0 0 = 0 quadrados para o vetor de parmetros dado por = (f (x, 0 )T f (x, 0 ))1 f (x, 0 )T (y a e (x, 0 )), cuja matriz de varincias e covarincias aproximada por V ar( ) = V ar() = a a e 2 (f (x, 0 )T f (x, 0 ))1 . Um fato bem conhecido que a matriz de varincias e covarincias e a a depende dos valores dos parmetros do modelo. Ento, tais valores inuenciam a ecincia dos a a e estimadores de interesse. Por denio, o delineamento timo aquele que, dentre todos os delineamentos poss ca o e veis , xa os n veis e rplicas do fator x de maneira a maximizar a ecincia de . O critrio de e e e D-otimalidade visa maximizar a informao acerca dos parmetros do modelo, minimizando o ca a determinante da matriz de varincias e covarincias para as suas estimativas, ou seja, obtendo a a a m nima varincia generalizada. Dado um ponto do espao paramtrico ( 0 ), minimizar a c e o determinante equivale a minimizar o volume do elipside de conana ou maximizar o ganho o c esperado na informao de Shannon para os parmetros. Como foi suposta a condio de ca a ca 2 no depende dos valores de x, o critrio acima equivalente a homocedasticidade, na qual a e e maximizar o determinante da matriz de informao dada por M (, 0 ) = f (x, 0 )T f (x, 0 ). ca Delineamentos obtidos a partir desta abordagem so ditos localmente D-timos e podem ter a o ecincia baixa quando 0 (estimativa a priori) estiver distante do vetor de parmetros . Uma e a alternativa que permite a construo de delineamentos D-timos mais robustos a abordagem ca o e pseudo-Bayesiana, na qual so incorporadas distribuies de probabilidade a priori p() para a co representar os parmetros durante o planejamento. O delineamento timo aquele que otimiza a o e o valor esperado da propriedade de interesse sob o espao paramtrico . O problema desta c e abordagem denir a funo-critrio, visto que minimizar o valor esperado para a varincia e ca e a generalizada (3 ()) diferente de maximizar o valor esperado para o ganho na informao de e ca Shannon (1 ()) que, por sua vez, diferente de maximizar o valor esperado do determinante da e matriz de informao (2 ()). Tais funes-critrio de D-otimalidade no caso pseudo-Bayesiano ca co e so denidas por a j () = j {M (, )}p()d, j = {1, 2, 3}, (2)

em que 1 {M (, )} = ln det(M (, )); 2 {M (, )} = det(M (, )) e 3 {M (, )} = det(M (, ))1 . Geralmente, tais funes-critrio no apresentam solues co e a co anal ticas, sendo necessrio o uso de aproximaes numricas. O delineamento D-timo pseudoa co e o Bayesiano encontrado atravs do processo de maximizao com o aux de mtodos computae e ca lio e cionais robustos. Medidas de ecincia so comumente utilizadas para comparar de maneira quantitativa dee a lineamentos oriundos de abordagens ou critrios diferentes. Seja um delineamento D-timo e o para o conjunto paramtrico . Segundo a referncia [2], a D-ecincia de um delineamento e e e qualquer pode ser expressa como det(M (, )) det(M ( , ))
1 p

Def f (, ) =

(3)

em que p o nmero de parmetros do modelo utilizado. e u a Neste trabalho considerou-se o problema de encontrar delineamentos localmente e pseudoBayesianos timos para o modelo de Michaelis-Menten, segundo as vrias verses de funoo a o ca critrio para D-otimalidade denidas em (2). O nmero de unidades experimentais foi xado e u em N = 6. A regio experimental foi denida por um conjunto de 600 valores igualmente a espaados no intervalo de concentrao de substrato = [0, 05; 30, 00]. Como informao a c ca ca priori para o parmetro foi admitido um valor esperado de 10, 78. Alm disso, para delina e eamentos pseudo-Bayesiano considerou-se uma distribuio Gama centrada em 10, 78, com o ca coeciente de variao de 0, 30 denotada por p(). Nota-se que como o parmetro linear na ca a e parte xa do modelo seu valor no inuencia no delineamento, qualquer que seja a verso de a a D-otimalidade [3]. Dessa forma, nenhuma informao a priori a seu respeito necessria. ca e a A busca dos delineamentos foi realizada pelo algoritmo tipo exchange, tal qual o implementado em [6]. Como no foi poss a vel obter formas fechadas para as funes-critrio nos casos co e pseudo-Bayesianos, fez-se uso do mtodo de Monte Carlo, no qual os valores das esperanas e c foram aproximados pelas mdias das funes avaliadas numa amostra (1 , 2 , . . . , N A ) de e co NA = 200 valores aleatria obtidos a partir de p(), ou seja, o {M (0 , , )}p()d = 1 NA
NA

{M (0 , i , )},
i=1

(4)

em que 0 qualquer valor arbitrrio pr-xado para . Por m, os resultados obtidos foram e a e comparados atravs da D-ecincia, dada como uma funo do parmetro . e e ca a

Resultados e Discusso a

Todos os delineamentos timos obtidos apresentaram apenas dois n o veis distintos de x com = {6, 25; 30, 00} para o localmente timo; = {6, 05; 30, 00} rplicas balanceadas, a saber, L e o 1 = {4, 75; 30, 00} para () e = {7, 05; 30, 00} para (). Nota-se para o critrio 1 (); 2 e 2 3 3 que os delineamentos se diferenciam apenas com relao ao valor do n mais baixo de x (menor ca vel concentrao de substrato a ser experimentada). Por exemplo, observa-se que o delineamento que ca e maximiza o ganho esperado para a informao de Shannon, 1 , o mais prximo ao localmente ca o , fato que indica pouca sensibilidade do critrio face ` incerteza a respeito de . D-timo L o e a 1 Por sua vez, aquele que maximiza o valor esperado para o determinante da matriz de informao, ca , o que apresenta o menor n 2 e vel de x, que, por sinal esta razoavelmente distante do obtido , caracterizando grande sensibilidade ` incerteza introduzida atravs da priori. Por sua para L a e vez, o delineamento que minimiza o valor esperado da varincia generalizada, representado por a , indica ser sens 3 vel ` incerteza a respeito de mas em direo oposta ao de 2 , visando obter a ca a informao desejada a partir da incluso de pontos de suporte maiores que os apresentados ca a pelo localmente D-timo. o Analisando-se a D-ecincia (Figura 1) dos delineamentos, observa-se que no h diferena e a a c prtica entre a preciso esperada para as estimativas dos parmetros quando utiliza-se l ou 1 . a a a Portanto, para problemas em grande escala, considerando o modelo estudado, no verica-se a vantagem em usar 1 () j que sua otimizao tem alto custo computacional e o resultado a ca e

1.2

Localmente Dtimo Critrio 1 Critrio 2 Critrio 3

Deficincia

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

10

15

20

Constante de MichaelisMenten

Figura 1: D-ecincia dos delineamentos D-timos exatos obtidos de diferentes denies da e o co funo-critrio (local em vermelho, 1 em verde, 2 em azul e 3 em preto) em funo de ca e ca valores hipotticos para , a constante de Michaelis-Menten. e similar ao da abordagem local. Ainda, observa-se que as D-ecincias para os delineamentos e encontrados so muito semelhantes e prximas a 1 quando os valores situam-se prximos ao a o o valor esperado para o mesmo ( = 10, 78).

Referncias e
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