VALIDAÇÃO?

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Brainstorming

Validação de Limpeza

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APRESENTAÇÃO
Professor Deli Brito Farmacêutico Industrial, 11 anos de experiência no setor industrial, sendo 8 anos no segmento farmacêutico. Atuação nas áreas de: Fabricação, Controle em Processo, Garantia da Qualidade (Qualificação e Validação, Auditorias e Treinamentos). Atuação também na área de P&D, Farmacotécnica e Transferência de Tecnologia. Consultoria técnica de Validação de Sistemas Computadorizados e Qualificação de Infra-Estrutura em diversas empresas farmacêuticas do Brasil e México. Vários cases de Implantação e Validação de Sistemas ERPs, MES, LIMS, WMS, entre outros. Atualmente ocupa a função de Supervisor de Validação da TheraSkin Farmacêutica e atua também como professor de cursos de Pós-Graduação em São Paulo, Campinas, Rio de Janeiro e Belo Horizonte. Palestrante de Treinamentos de Gestão da Qualidade e Validação em laboratórios oficiais e empresas de todo o Brasil. Trabalhou empresas como: Novartis, Alcon, Merck Sharp & Dohme e Active IT Pharma. Longa atuação no setor educação e coordenação pedagó.

O que é VALIDAÇÃO?

VALIDAÇÃO é o conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer processos e sistemas funcionam corretamente e levam aos resultados esperados.
Fonte RDC 17

VANTAGENS
Redução de Perdas Redução de Desvios Confiabilidade no Processo Melhoria Contínua

OBJETIVO DA AULA

↑ VALIDAÇÃO = ↑ QUALIDADE x ↑ NÍVEL DE ATENDIMENTO CUSTOS ↓

VANTAGENS
LOGÍSTICA • PRODUTOS • MATERIAIS • PROCESSOS PRODUÇÃO • INSTALAÇÕES • PESSOAL •EQUIPAMENTOS • UTILIDADES DESENVOLVIMENTO

COMO E PORQUE FAZER

VANTAGENS

A nossa “constituição”

RDC 17

). assim como demais colaboradores. radiação. Por que higienizar? Muitos problemas relacionados à perda de produto e retrabalhos durante o processamento industrial podem ser evitados com a elaboração e implantação de um programa adequado às necessidades de cada empresa. agentes de limpeza ou contaminantes. . temperatura e concentração). sujidades. calor. Higienização Limpeza O tipo de equipamento e o material da superfície a ser higienizada. Tipo de produto químico e quantidade (tempo. Necessidades da empresa e recursos disponíveis (água. deve receber treinamento adequado e constante. EVITAR: Contaminação cruzada Contaminação microbiológica e físico-química Sexto Sentido Contaminação Presença de um elemento ou substância estranha. tais como: resíduos de produtos. Pessoal de Higienização Uma higienização eficaz contribui para a rentabilidade do negócio. Estes colaboradores devem ser conscientizados quanto ao uso de uniformes e equipamentos de segurança (risco potencial dos produtos empregados na limpeza e sanitização).Importante para o programa de higienização O item a ser produzido e o tipo de processamento. vapor). Nível do elemento ou substância no produto fabricado. Químicos (detergentes ou produtos químicos específicos). esfregação. A disponibilidade de tempo e mão-de-obra. etc. Higienização Remoção de todos os compostos que não fazem parte da estrutura dos equipamentos ou das superfícies da (Linha). Pode ser realizada através de processos: Físicos/Mecânicos (raspagem. energia elétrica. O pessoal envolvido na limpeza. Podendo ser organismo vivo ou não.

tornando-o incapaz de transmitir partículas infectantes pela sua superfície.: Física: Calor. Desinfecção Ocorre quando a maioria dos microorganismos é destruída. especialmente esporos bacterianos. • Contaminação por partículas não viáveis: são partículas que não têm a capacidade de reproduzir. EX: resto de produto anterior no bico de envase. Princípios gerais: Envase Processo de remoção de microorganismos patogênicos. EX: fiapos. é um ser vivo. fechadas hermeticamente (1) Cilindros. mas não necessariamente todos. equipamento ou objetos seguros para manipulação. . Princípios gerais: Granel Usar solventes adequados para produtos insolúveis em água DESINFECÇÃO É um agente QUÍMICO (GERMICIDA/DESINFETANTE) que destrói microorganismos. Tempo de contato. manter em bolsas de PE. presentes na superfície de um artigo. inativa ou destrói microorganismos patogênicos. Corresponde apenas as formas patogênicas. etc. Higienização dos Equipamentos Determinada pela natureza do produto fabricado e tipo de superfície. Dosar solução detergente ESPOROS Corpos metabolicamente inativos que sobrevivem sob condições adversas em um estado de “repouso” até encontrar condições favoráveis para seu crescimento. incluindo os esporos são completamente destruídos. pistões. Dosar solução sanificante Enxaguar Força mecânica. não destrói necessariamente os esporos. O uso de agentes físicos e químicos remove. se necessário Equipamento pronto para uso Higienização dos Equipamentos Descontaminação Determinada pela natureza do produto produzido e tipo de superfície. porém é um meio de transporte para os microorganismos. Não é um ser vivo. juntas. tornando o ambiente. Eliminar produto residual Desmontar equipamento Lavar com água quente Enxaguar. Luz UV Química: Ozônio e (Iodo. Ex. EX: microrganismos. Bromo e Cloro) Definições Importantes ESTERILIZAÇÃO É um processo FÍSICO OU QUÍMICO onde todas as formas do microorganismo vivo. Desmontar Colocar peças (1) em solução detergente Lavar com força mecânica Enxaguar com água fria Peças prontas para uso Dosar solução sanificante por tempo adequado Enxaguar com água quente Para uso posterior. • Contaminação cruzada: é a presença de uma substância estranha ao produto que esta sendo fabricado. Drenar solução.Tipos de Contaminação • Contaminação por partículas viáveis: são partículas que têm a capacidade de reproduzir. veiculados por qualquer meio.

Tipos e níveis de contaminação microbiológica. Temperatura máximo de 45ºC. Método de higienização. vassouras ou escovas. Para sistemas específicos como água purificada. Detergentes são de média a baixa alcalinidade. Métodos de Higienização Método é relacionado ao tipo de superfície. já que envolve número maior de pessoas. O treinamento dos operadores se torna essencial para garantir esta reprodutibilidade. Qualidade da água utilizada na lavagem. O objetivo é remover graxas/óleos e outros contaminantes que podem aderir à superfície do equipamento. Demanda mais tempo. • Higienização utilizando circulação de líquido: “cleaning in place” • Higienização automática + manual • Higienização semi-automática • Higienização por remoção do produto: “pig” . Higienização Manual Os cuidados com a segurança devem ser redobrados. pois existe o contato do operador com os produtos químicos. de lavagem no • Higienização manual • Higienização por imersão • Higienização utilizando máquinas lava jato. • Higienização utilizando equipamentos spray. a passivação é parte do procedimento de limpeza inicial. Higienização Manual Fatores que Influenciam na Higienização Equipamentos. seguidos de ação mecânica por esfregação com auxílio de esponjas. equipamento e utensílio. um Escolha correta dos agentes de limpeza e sanitização. bombas e tubulações são desmontados e higienizados com aplicação de produtos puros ou diluídos.Higienização dos Acessórios Higienização Inicial Recipientes empregados na fabricação Bombas Mangueiras Válvulas Reatores Tanques de estocagem Refere-se a equipamentos novos ou modificados/restaurados.

Higienização Automática Detalhe sistema CIP Fonte: Alfa Laval . Uso: 0. Circulação de água e produtos químicos através de tubulações e equipamentos . » Soluções são aspergidas.PHMB . bombas centrífugas para recalque e retorno da solução e válvulas para distribuição correta do detergente e/ ou solução que irão promover a limpeza. » Detergentes são de baixo espuma. pisos. » Divosan Forte: 15% de ácido peracético » Sanificantes a base de biguanidas: »Vantocil IB (Avecia): poly hexamethylenebiguanide hydrochloride 20% . spray ball. » Detergentes são de baixa e média alcalinidade » Sanitizantes a base de cloro (Divosan Hypochlorite . Sua concepção básica inclui tanques fabricados em aço inox. paredes. Útil nos restaurantes industriais (lavagem de louça em máquinas tipo túnel). com maior reprodutibilidade na execução do procedimento.(limitada compatibilidade com tensoativos aniônicos. Essa central controla vários parâmetros (tempo. sendo inviável em algumas empresas. tanques. » Realizado em alta ou baixa pressão e temperatura. » Útil para equipamentos. Desvantagem: custo elevado.2% Higienização Automática Clean in place – CIP Washing in place – WIP Os passos do método de limpeza podem ser programados Vantagem: diminui interferência do operador. partes desmontáveis de equipamentos e tubulações e interior de tanques.Higienização por Imersão Útil para utensílios. » Lavagem de tanques devido à pressão » Detergentes são altamente alcalinos.1 a 0. temperatura e pressão) através de circuitos eletrônicos. fosfatos). Higienização automática (CIP/WIP) Higienização utilizando equipamentos spray. mangueiras. Higienização utilizando máquinas a jato Higienização Automática Higienização utilizando circulação de líquido: “cleaning in place” A técnica CIP é realizada em circuito fechado. » Temperatura em torno de 60ºC.Johnson Diversey) ou iodo » Sanitizantes a base de ácido peracético para superfícies duras não porosas. que são interligados a uma central. meio alcalino.

a redução do tempo de set-up (aproximadamente 70%). nas chamadas áreas mortas. As tubulações. a redução do consumo de água (aproximadamente 50%). tubos ou mangueiras. anéis de borracha. o aumento da qualidade na limpeza interna das tubulações. válvulas. totalmente cheias com produtos ou vazias. tubos e mangueiras estarão prontas para a fase de limpeza. Os benefícios: reaproveitamento dos produtos. todos os resíduos/contaminantes existentes. tubos e mangueiras. Alguns recipientes são utilizados especialmente para alojar peças que ficam de molho (imersão) em solução química por um determinado tempo.Higienização automática Detalhe sistema CIP Higienização Manual e Automática Em alguns casos. etc. registros. O "projétil de espuma poliuretana" executará a limpeza interna. removendo a seco e em segundos. onde o método por circulação é pouco eficiente. Fonte: Packo . O procedimento é disparar o "projétil" de espuma dentro das tubulações. O COP funciona como uma máquina de lavar roupa. É o caso das conexões. a limpeza manual é intercalada com o sistema CIP para a limpeza da sujidade de difícil remoção. enquanto o restante dos equipamentos é higienizado por circuito fechado. a redução dos custos com o tratamento dos efluentes. Fonte: Packo Higienização Automática CIP Unidade Fixa Higienização por remoção física: “pig” Prepara e complementa a limpeza e a assepsia das tubulações. máquinas de envase e agitadores Fonte: Packo Higienização Automática CIP – Unidade Móvel Higienização semi-automática COP – Clean Open Place: limpeza aberta Consiste numa fusão entre CIP e o processo manual.

isotiazolonas. sulfato de magnésio. » Moderado a baixo poder espumante. » Não deve ser corrosivo aos equipamentos nas condições de uso. » Dispersão e suspensão dos glóbulos de sujeira emulsionada. reduzir energia necessária utilizada nas operações de limpeza. equipamentos. butilglicol. » Abrandamento da água. » Não afetar os manipuladores nas condições de uso recomendadas DETERGENTES TIPOS DE DETERGENTES • Detergentes neutros: pH=7. • Detergentes alcalinos: pH de 8 a 14. lauril éter sulfato (LESS). aumentar a segurança de uso. Destinados a remoção de sujidades leves. • Solventes: etanol. » Solução de lavagem pode conter 1 a 2% de alcalinidade cáustica/ativa. • Seqüestrantes: EDTA. metilparabeno. Higienização de pisos. paredes e bancadas. • Composição: •São substâncias ou formulações destinadas a limpeza com características molhantes e penetrantes. amidas. • Veículo: água O DETERGENTE ADEQUADO TIPOS DE DETERGENTES Avanço da industria química desenvolvimento de novos detergentes utilizados para a higienização e processos industriais. butildiglicol. » Emulsionamento da sujeira. » Facilidade de enxágüe. •Deslocam resíduos sólidos e líquidos das superfícies por ação saponificante em gorduras. minimizar efeito sobre as pessoas. Higienização das mãos. • Tensoativos não iônicos: nonilfenol ou álcool graxo etoxilados. » Rápida umectação da superfície suja. alcalinas ou ácidas Detergente deve promover: » Imediata solubilidade em água na temperatura de lavagem. polímeros. peptizante em proteínas e dissolvente em minerais. reduzir do impacto ambiental. otimizar tratamento dos efluentes industriais gerados. » Destinados a remoção de sujidades mais pesadas. Higienização de banheiros. Higienização de utensílios. HIGIENIZAÇÃO DOS EQUIPAMENTOS Formulações detergentes: neutras. superfícies. » Saponificação de gorduras e neutralização de resíduos ácidos. isopropanol.PROCEDIMENTOS DE HIGIENIZAÇÃO Higienização dos equipamentos de processamento dos produtos. • Tensoativos aniônicos: alquilbenzeno sulfonato (LAS). copolímeros ou álcoois graxos etoxilados/ propoxilados. • Incrementadores de viscosidade: cloreto de sódio. . • Conservantes: formol.

5) Sabonetes líquidos •degermantes (pH= 5 a 6) •bactericidas(pH= 5 a 7) São líquidos transparentes ou perolados e destinados a remoção de sujidades leves. LESS. HIGIENIZAÇÃO DAS MÃOS HIGIENIZAÇÃO DOS EQUIPAMENTOS DE PROCESSAMENTO: ENXAGUE • Tipos de formulações: • É destinado a remoção dos resíduos suspensos e traços de componentes de limpeza. • Polímeros catiônicos: poliquaternium 7 (copolímero de acrilamida de cloreto de dialil-dimetil amônio). TIPOS DE DETERGENTES • Detergentes ácidos: pH de 1 a 5 » São utilizados para evitar formação de incrustações minerais. quaternário de amônio. lauril sulfato de sódio (LSS) • Tensoativos anfóteros: cocoamidopropil betaína. » É comum a solução de lavagem conter 2% de acidez livre. propil ou butilaminas (para ácidos inorgânicos). nítrico 20%. precipitam sais que interferem nas operações de limpeza. metassilicato e carbonato de sódio. . SDS – dodecil sulfonato de sódio. alcanolamidas. entre outros. MEA. » Tensoativos aniônicos: Ao dissociarem em solução. • Conservantes: formol. Sequatrantes e Quelantes. • Ácidos: clorídrico. álcoois graxos etoxilados/ propoxilados. isotiazolonas. etanol • Inibidores de corrosão: » Metil. metilparabeno. • Quando possível deve ser efetuado com água quente na temperatura de 60ºC ou acima para remoção de resíduos oleosos e de microorganismos. silicato. • Composição: • Tensoativos não iônicos: nonilfenol ou álcool graxo etoxilados. glucônico (agente complexante). • Solventes: etanol. • Incrementadores de viscosidade: cloreto de sódio. álcoois graxos EO/ PO » Ácidos: 10 a 20% cítrico ou fosfórico » Hidrótropos: 10 a 30% de xileno ou tolueno sulfonato de sódio ou butildiglicol » Veículo: água. • Bactericidas: clorexidina. •neutras(pH= 6 a 7. etil. • Pode ser efetuado na temperatura ambiente nos casos de sujidades leves. xileno ou tolueno sulfonato de sódio. tricloro hidroxifenil éter ortofenilfenol. facilitando a evaporação e limitando o crescimento microbiano. TEA. » Ariltiouréias e tensoativos não iônicos (para ácidos orgânicos) HIGIENIZAÇÃO DAS MÃOS •Composição: • Tensoativos aniônicos: LAS. • Composição das formulações: » Tensoativos não iônicos de baixa espuma: 20 a 40% de copolímeros EO/ PO. »Polifosfatos tetrassodicos – podem formar complexos solúveis com cálcio e magnésio. isopropanol. copolímeros. » Podem ser usados após lavagem alcalina ( auxiliar de enxágüe). HIGIENIZAÇÃO DOS EQUIPAMENTOS DE PROCESSAMENTO: ENXAGUE • Tipos de Enxágue: • Enxágue com água: potável ou deionizada • Enxágue com produtos químicos: » Usado após lavagens alcalinas ou processos de limpeza onde a sujeira é constituída de resíduos inorgânicos minerais (talco) » É feito como penúltimo ou último enxágüe. »Sais de sódio e potássio de ácidos graxos. • Veículo: água sulfato de (triclosan). o íon negativo é a forma ativa. • Número de enxágues depende da complexidade da sujeira e da eficiência do enxágue. fosfórico. » Alcalinizantes: hidróxido. • Seqüestrante: EDTA. cítrico • Hidrótropos: butildiglicol. » Tensoativos não iônicos: não ionizam em solução aquosa.TIPOS DE DETERGENTES • Detergentes alcalinos: pH de 8 a 14. magnésio. alquilpoliglicosídeos. tripolifosfato. fosfato trissódico.

depósitos calcáreos e gorduras Resíduos metálicos. Microorganismos resistentes. após a execução do procedimento de limpeza o equipamento ou área deve estar livre de qualquer sujidade. ESCOLHA DO AGENTE DE LIMPEZA Limpeza de itens /sujeira removida Incrsutrações por água dura. • Pré-lavagem: drenar o máximo possível o produto (usar sistema “pig”). ultra-som Detergente recomendado Acido suave espuma Ácido suave Enzimático Alcalino suave Alcalino baixo teor de espuma / baixo teor Segundo critério: deve-se avaliar o nível de resíduos aceitável do produto anterior no produto subseqüente. » Após uso de detergentes alcalinos. CIP. ESCOLHA DO AGENTE DE LIMPEZA Formulação do produto e solubilidade. A presença de resíduos. • Lavagem com água quente (80ºC) com antiespumante (DC BX2-3035) e sistema “cleaning in place – spray ball” • Sanitização com ácido peracético • Final de semana: reator fica cheio com água/ conservante AVALIAÇÃO DA EFETIVIDADE DO ENXAGUE •Presença de resíduos. Possibilidade de cúmulo de resíduos . indica a necessidade de novo enxágüe. Turbina rotativas Manual. . presentes no ambiente. molho. AVALIAÇÃO DO PROCEDIMENTO DE HIGIENIZAÇÃO Primeiro critério: “visualmente limpo”. CIP. inorgânicos. coloração e pH alcalino ou ácido da água de enxágüe.HIGIENIZAÇÃO DAS MÃOS PROCEDIMENTOS DE HIGIENIZAÇÃO NA INDÚSTRIA Higienização dos equipamentos após o uso • Número de lavagens: de acordo com os tipos de produtos • Quantidade de água: estabelecer uma matriz que indica a quantidade de água de acordo com o tipo de produto que está sendo fabricado e o produto seguinte. molho. e pigmentos Proteína/ resíduos fermentação e membranas Gorduras e resíduos ácidos incrustrados Gorduras e resíduos ácidos incrustrados Método de limpeza CIP. » Avaliação da superfície após o enxágüe e até mesmo após a secagem da superfície. ultra-som Lavadora. a qual deve permanecer incolor para indicar que o pH da superfície está abaixo de 8. pode-se adicionar gotas de metilorange nessa amostra e a cor deverá estar amarela.. » Após lavagem com detergentes ácidos. Viscosidade e formação de espuma. ultrasom Manual. Microorganismos nativos. molho. superfície.3. para caracterizar pH próximo a 7. Passar água (40 a 50ºC). etc. ultra-som Manual. Compatibilidade do material do equipamento com o agente de limpeza ou sanitizante. Produtos corrosivos. manchas esbranquiçadas ou coloridas na superfície indica a necessidade de novo enxágüe e em alguns casos a repetição do procedimento de lavagem com detergentes. Esse nível pode ser avaliado empregando-se cálculos matemáticos extremamente difundidos na indústria farmacêutica. ou seja. CIP. adiciona-se gotas de fenolftaleína na água do último enxágüe. sais.

formaldeído • Eficiência: varia de acordo com as formulações. Em tubulações. TIPOS DE SANITIZANTES Sanificantes químicos: • Mecanismos de ação: » Alteração da permeabilidade da membrana citoplasmática. inativação das enzimas. tricloro hidroxifeniléter. a temperatura e ajuste do pH. » Vapor direto é injetado com mangueiras ou injetores e deve ser aplicado próximo à superfície. peróxido de hidrogênio. clorhexidina. TIPOS DE SANITIZANTES Sanitizantes físicos: Sanificação com calor úmido (vapor): » Mais eficiente e rápido que o seco. • Desvantagem: podem não agir contra esporos bacterianos que tornam-se resistentes devido ao uso de produtos químicos em baixas concentrações. desorganização dos lipídeos celulares e alteração do RNA e DNA. deve-se evitar seções longas (condensação e redução da temperatura). embalagens. ortofenilfenol. temperaturas. quaternário de amônio. água quente. . Considerar: Tempo de exposição. irradiação. » Atua na membrana citoplasmática da célula por desnaturação protéica. ambiental da área ou equipamento qual o melhor sanificante para evitar contaminação microbiológica. o tempo de contato. » Oxidação de componente celulares. ácido peracético.SANITIZAÇÃO Para se determinar o tipo de sanificante a ser empregado é possível avaliar através dos resultados de monitoramento microbiológico TIPOS DE SANIFICANTES Sanificantes químicos: • Tipos: cloro. Em empresas onde esta flora não é conhecida. Sanitização com calor úmido (água quente): Circulação de água a 80ºC por 5 minutos após o enxágüe. » Destruição da estrutura protéica da parede celular. Pode provocar a dilatação do metal (válvulas). vapor e as radiações (ultravioletas). vácuo. iodo. aumentando a concentração de uso. SANITIZAÇÃO APÓS LIMPEZA? A sujeira deve ser removida na limpeza para que o sanitizante entre em contato com a superfície e seja efetivo contra os microorganismos. armazenamento. não é corrosivo. Vantagens: Atinge toda a superfície. E rodízio de sanitizantes quando necessário. TIPOS DE SANITIZANTES Sanitizantes físicos: • Calor: ar quente. é importante sejam escolhidos sanificantes de amplo espectro com que ação microbiológica potente. Concentração indicada pelo fabricante. etc. Desvantagens: custo elevado e pode provocar a aderência de microorganismos e resíduos nas superfícies (ar quente). pH. » Inibição de sistemas enzimáticos vitais à sobrevivência da célula. não é seletivo para grupos de microorganismos e não deixa resíduos. contaminantes e tipos de microorganismos. Deve ser aumentado a eficiência do sanificante.

Aldeidos e derivados (Glutaraldeído) PRINCIPAIS SANITIZANTES SANITIZANTE ESPECTRO DE APLICAÇÃO AÇÃO PRINCIPAIS SANITIZANTES Ácidos inorgânicos e Orgânicos (sulfúrico. produção de água sanitária. Graxos: (capróico e undecilenico): Uso tópico em 2-10%. desinfetante de alto nível. Exposição: 15-30 minutos Materiais e superfícies. Evitar: Variações de temperatura. proteínas. Glutaraldeído:soluções 2%água/álcool pH 4-8. Timol 30 vezes mais eficiente Fenois e derivados Bactericida e fungicida que o fenol e menos tóxico. fosfatos. hipoclorito) virucida Dicloraminas:T. Dsinfecção de materiais e superfícies.Cloro1%/ 30 mi. intermediário na produção de diversos produtos químicos. isopropilico. Hexaclorofeno: empregado sob a forma de sabão ou em mistura com detergente em concentração até 3%. Uso cirúrgico e tópico. luz solar. sólidos em suspensão tais como cálcio e magnésio. Inodoros. entendendo-se. devendo ser solúvel em água e nos solventes orgânicos. bórico. Amplo espectro e ação contra esporos. Puro é corrosivo a pele. esporicida e virucida Materiais e superfícies: Higiene bucal (cloreto de cetilpiridino) Concentrações 0. » Não corroer os metais.PROPRIEDADES DE UM SANITIZANTE Alta eficiência germicida. graxos. tratamento de efluentes. » Não ser tóxico. Evitar: Variações de tempo. que aumentam as chances de decomposição e diminuem atividade. Baixas toxicidade. » Não produzir manchas. Evitar: Perder atividade em pHs inferiores a 4 e superior a 10.1-2. cloro. Pode atacar borracha e metais. fungicida. Para artigos e tecidos. causando esgotamento celular. 1%/10min. metais. desinfetante de alto nível. PRINCIPAIS SANITIZANTES PRINCIPAIS SANITIZANTES SANITIZANTE Álccois (Etílico. Iodo: em mistura com soluções detergentes catiônicos. que não indicadas pelo fornecedor. Deixam resíduos de difícil remoção. » Ser inodoro ou ter odor agradável. Ação: Ruptura de membrana celular e desnaturando proteínas celulares.Utilizado em desinfecção de água potável.. etc. Atividade: Baixa atividade contra bactérias gram-negativas. aplicação com pano descartável ou borrifado. Superfícies e limpeza corpórea. Sulfúrico diluído: Materiais e superfície. por isto. Os quaternários de amônio são tensoativos catiônicos. » Apresentar estabilidade química. esporicida. Instável em luz e material orgânico. Propilenoglicol) ESPECTRO DE APLICAÇÃO Desinfecção feridas. equipamentos pequenos. salicilatos. Água oxigenada a 3% permanganato em diluição de 1:5000 – 1:2000 Atividade:Tem amplo espectro. alterando a permeabilidade e estimulando a glicose.005 – 1% Ação: Interfere nas membrana celulares. mas poluente ambiental. não efetivos contra esporos. esporocida e fungicida Instrumentais. Bactericida. Materiais e superfície(cloro). undecilenico) Bactericida e fungicida Bórico:Uso oftalmico. PRINCIPAIS SANITIZANTES O hipoclorito de sódio tem propriedades oxidantes. ser de efeito rápido e ter amplo espectro antimicrobiano e ação prolongada. mandelico. elimina esporos e Mycobactérias. Agentes oxidantes (água oxigenada e permanganato de potássio) Bactericida e fungicida Desinfecção de ferida. branqueantes e desinfetantes. Detergentes catiônicos (cloreto de benzalcônio. cloreto de cetilpiridino) Bactericida e fungicida. Inativa todas as formas vegetativas. » Não irritar a pele. Incompatível com detergentes aniônicos. Inativa formas vegetativas e vírus Álcool 70% v/v após limpeza. elimina esporos e Mycobactérias. Cresol 50%saponificada em óleo vegetal. Ativo em baixas concentrações.5%. Cloro: Halogenios e derivados (iodo. cloramina. Trietilenoglicol. materiais e O ácido peracético é um sanitizante formado. Fenol 0. . em sol. Ação: Age na menbrana celular formando cloraminas tóxicas e desnaturando proteínas celulares. altas concentrações pode ser corrosivo ao aço inoxidável. Atividade:Tem amplo espectro. Hipoclorito de sódio 0. incolores.2-1%. de AÇÃO superfícies. A 5% em álcool. age em baixas concentrações. não irritantes e não corrosivos a maioria dos metais.

•Sensível de recuperação por tipo de swab. desnaturação de proteínas. . tubulações. Atividade: Amplo espectro. Ação: Desnaturante proteico. cobre e latão. materiais e vidro. Opaca material acrílico. •Aplicável a resíduos de ativo(marcador). alterando equilíbrio celular e transporte metabólico. Coletada em sacos apropriados. Ótimos umectantes. tanto como forma de avaliar a limpeza das superfícies durante a validação. tanques. Fácil remoção. sensível e econômico. causa ruptura da menbarana celular bacteriana.não deixa resíduos. etc. agentes de limpeza e contaminantes microbiológicos. filtros. Evitar: Causa ressecamento de borracha e plásticos. Amplamente utilizada. vírus e fungos. Não é esporicida. PRINCIPAIS SANITIZANTES TÉCNICAS DE AMOSTRAGEM Análise visual: As Biguanidas tem baixa toxicidade. Atividade:São ativos contra bactérias gram positivas. Atividade: Tem amplo espectro. envasadoras. Vantagens: •Fácil amostragem. Agente oxidante. Inativação depende de tempo. •Permite amostragem de amplas áreas superficiais. tempo e volume utilizado. •Pode atingir limites quantitativos. temperatura e concentração. •Conformidade com as normas de BPF. estria e forma aplicada. principalmente para materiais termo sensíveis. Dissolve gorduras. Evapora rapidamente. Horizontal Vertical Diagonal PRINCIPAIS SANITIZANTES O álcool etílico indicado para superfícies de equipamentos. não irritantes e não corrosivos a maioria dos metais. TÉCNICAS DE AMOSTRAGEM Amostragem direta (Swab): Utilizados a seco ou umedecido em solventes que irão auxiliar na solubilização e remoção física dos resíduos das superfícies. Levar em consideração local. Evitar: Podem amolecer borracha de má qualidade. Limitações: •Técnica invasiva. •Difícil acesso em alguns pontos (bicos de envase). Limitações: •Sensibilidade reduzida. Efeito residual menor que ao dos quaternários de amônio. Limitações: •Subjetivo (baixa especificidade). •Pode requerer a desmontagem do equipamento. Baixa ação sobre vírus. como também parte do monitoramento do procedimento de limpeza. mas ação maior em gram positivos. e ação semelhante ao dos quaternários. Ação: Ruptura de membrana celular rápida. Baixa toxicidade e fácil manipulação. Ação: Interfere nas membrana celulares. •Incapaz de detectar a localização do resíduo. TÉCNICAS DE AMOSTRAGEM Amostragem indireta (Rinsagem): Utiliza água purificada ou água para injeção. tais como reatores. •Volume de rinsagem é critico. mas ação maior contra bactérias vegetativas. Vantagens: •Adaptável a grande quantidade de superfícies. •Resíduos podem não estar homogeneamente distribuídos. Vantagens: •Fácil. afeta metabolismo e divisão celular. •Não invasiva. utilizada em sistemas de água e equipamentos.PRINCIPAIS SANITIZANTES A água oxigenada Desinfetante de alto nível. É indicado o tempo mínimo de exposição de 10 minutos. Evitar: Corroi zinco.

Limpeza total ou parcial. ao final de cada lote. Pode ser realizada a validação concorrente quando uma linha já tem procedimento estabelecido. Tempo de equipamento sujo e limpo VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Quando? Tempo de equipamento limpo: período em que o equipamento permanece limpo aguardando pela produção. Tempo de equipamento sujo: período em que o equipamento permanece sujo aguardando o procedimento de limpeza. Limpeza parcial: Limpeza realizada geralmente entre lotes do mesmo produto ou de produtos onde subsquente for de maior concentração. VALIDAÇÃO DE LIMPEZA E SANITIZAÇÃO Economia dos lotes em campanha VALIDAÇÃO DE LIMPEZA 1) 2) 3) 4) 5) 6) Horas do operador Horas de análise Custo de material Diminuição do tempo de set up Aumento de produtividade Redução de custos = > lucro É a evidência documentada que um procedimento de limpeza aprovado vai resultar em equipamentos e linha seguramente limpos para a fabricação de produtos farmacêuticos. mas precisa da evidência de sua efetividade. cosméticos e hospitalares. O Ideal é a realização da validação de limpeza nos primeiros lotes de fabricação. independente se o subsequente for mesmo produto. avaliado o risco. . Lotes em campanha. lote a lote ou campanha? Limpeza total: Limpeza completa do equipamento. corante e essências mais pronunciadas.

Exigências do cliente . conceito de limpeza. quantificar e comparar com os limites estabelecidos Detalhamento de qualquer desvio do protocolo Parâmetros que possam limitar a aplicação do procedimento de limpeza Conclusão e aprovação VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Como? 2º Passo: VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Revisão de Documento Documentação Plano de validação Protocolo Relatório Documentos relacionados a validação Mudança no detergente.VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Como? 1º Passo: VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Protocolo Objetivo Responsabilidades Descrição do equipamento Procedimentos de limpeza vigente Relação de produtos Intervalo entre o final da fabricação e início da limpeza Pontos de amostragem O procedimento de limpeza deve ser robusto e rico em detalhes Procedimentos analíticos validados para determinação de ativo e agente de limpeza (swab/rinsagem) Procedimentos swab/rinsagem de recuperação de de Preparação de plano (opcional) validação de limpeza e protocolo Método analítico validado Critérios de aceitação VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Como? VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Relatório Componentes descritos no protocolo Resultados de monitoramento 3 processos de limpeza consecutivos e com resultados precisos Desafiar procedimentos de limpeza dentro dos parâmetros (esperados na rotina tina) Medir . tipo de Requerimentos regulatórios.

VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Revalidação VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Análises Equipamento Dedicado Mudança nos equipamentos ou linha. Revisão da regulamentação. O objetivo é remover graxas/óleos e outros contaminantes que podem aderir à superfície do equipamento. . Riscos Risco de contaminação cruzada Risco de contaminação entre lotes Maiores limites de contaminantes Dedicado Não dedicado X X maior Sim/não menor Sim Contaminação microbiológica Uso de agentes de limpeza VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Equipamento não dedicado É definido como o equipamento utilizado por produtos com ativos diferentes. Agente de limpeza Microorganismo Equipamento dedicado Ingredientes ativos (marcadores) Agente de limpeza não Produtos de degradação Microorganismos VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Comparativo Equipamento dedicado É definido como o equipamento utilizado exclusivamente para processar produtos prontos ou intermediários com o mesmo principio ativo. a passivação é parte do procedimento de limpeza inicial. Alteração na matriz de limpeza. Para sistemas específicos como água purificada. Limpeza Inicial Refere-se a equipamentos novos ou modificados/restaurados. Alteração de formulação do produto de pior caso.

VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Determinação do pior caso (Worst Case) Potência e toxicidade Fator de segurança Solubilidade do ativo e solubilidade do produto Estabilidade Características específicas (ex. Adsorção) Concentração e diluição Rota de administração Estudos Complementares Estudo de tempo de equipamento limpo Realizado após o procedimento de limpeza Mesmos pontos da validação de limpeza Verificação de contagem microbiológica / agente de limpeza VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Estudos Complementares Estudo de tempo de equipamento sujo Realizado após o procedimento produtivo Mesmos pontos da validação de limpeza Verificação de contagem microbiológica / agente de limpeza Determinação do pior caso (Worst Case) Pior Caso: Visando reduzir os trabalhos de validação escolhe-se o pior ou os piores casos que possam dar suporte ao trabalho de validação de limpeza. histórico e necessidade da empresa Análise para contaminantes microbiológicos / agente de limpeza e ativo “Worst Case”Científico: Mais fácil de validar Facilmente explicável e defensável Elimina o potencial de calcular a contaminação de um produto sobre ele mesmo. VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Estudos Complementares Estudo de lotes em campanha Limpeza total ou parcial Seleção do número de lotes em campanha com base na programação de produção. .

“Worst Case”Matemático: Calculado Por ser mais conservativo permite mais flexibilidade no futuro Mais fácil de calcular quando muitos produtos estão envolvidos VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAÇÃO Indicadores de Worst case Uma tabela deve ser montada comparando as propriedades dos produtos. dificuldade de remoção. Toxicidade (DL50). toxicidade e frequencia de produção. VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAÇÃO DETERMINAÇÃO DOS NÍVEIS DE SOLUBILIDADE DOS ATIVOS/SUBTÂNCIAS Obs.VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAÇÃO Deve ser elaborada uma matriz para a escolha do produto de pior caso. (Matriz) A tabela deve comparar todos os produtos que utilizem a mesma linha de fabricação. : Podem ser utilizadas as tabelas de solubilidade descritas nas farmacopéias brasielira e americana. Os parâmetros e tipo de pontuação aplicada fica a critério da empresa. Indicadores para o Worst case Swab TERMO DESCRITIVO SOLUBILIDADE Muito solúvel a livremente solúvel PONTUAÇÃO 5 pontos Rinsagem Inspeção Visual Solúvel Média Solubilidade Insolúvel Solúvel a quase solúvel Levemente solúvel a praticamente insolúvel 20 pontos 35 pontos . solubilidade do produto. frequência de produção concentrações diferentes. tipo de formulação. A solubilidade e experiência do operador também devem ser utilizadas. A escolha é baseada em resultados com maior pontuação segundo a avaliação crítica da matriz. Critérios de desempate: solubilidade do ativo. quanto a solubilidade do ativo. etc.

(produzido entre 1 – 2 lotes por ano) PONTUAÇÃO 15 10 5 .(produzido entre 3 – 5 lotes por ano) Baixa . sensibilizante ou genotóxico e/ou extremamente alta atividade farmacológica PONTUAÇÃO 5 pontos VALIDAÇÃO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAÇÃO DETERMINAÇÃO DA DIFICULDADE DE REMOÇÃO Classe 2 10 pontos DIFICULDADE DE REMOÇÃO Fácil remoção PONTUAÇÃO 5 10 15 Classe 3 15 pontos Média dificuldade de remoção 20 pontos Classe 4 Difícil remoção Classe 5 25 pontos VALIDAÇÃO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAÇÃO DETERMINAÇÃO DOS NÍVEIS DE CONCENTRAÇÃO CONCENTRAÇÃO Maior concentração de ativo/substâncias na formulação Menor concentração de ativo/substâncias na formulação/produto com concentração única PONTUAÇÃO 15 VALIDAÇÃO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAÇÃO CARACTERÍSTICAS FINAL DO PRODUTO CARACTERÍSTICA FINAL DO PRODUTO Emulsões base aquosa Shampoo PONTUAÇÃO 5 5 5 10 5 Enxaguatório bucal Emulsões base oleosa VALIDAÇÃO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAÇÃO DETERMINAÇÃO DA FREQUENCIA DE PRODUÇÃO ANUAL VALIDAÇÃO DE LIMPEZA ANÁLISE DE RISCO FREQUENCIA DE PRODUÇÃO Alta – (produzido acima de 5 lotes por ano) Média . sensibilizante ou genotóxico e/ou muita alta atividade farmacológica Extremamente tóxico. pode ser corrosivo.VALIDAÇÃO DE LIMPEZA MATRIZ DE VALIDAÇÃO DETERMINAÇÃO DOS NÍVEIS DE TOXICIDADE TOXICIDADE Classe 1 DESCRIÇÃO Não é nocivo e nem irritante e/ou apresenta baixa atividade farmacológica Nocivo e pode ser irritante e/ou moderada atividade farmacológica Moderada toxicidade e/ou alta atividade farmacológica Tóxico. pode ser corrosivo.

Seleção dos locais de amostragem é crítica. detergentes e microbiológicos. Atinge áreas de difícil acesso. Depende menos da técnica que o swab.Inspeção Visual Detecção de componentes num limite relativamente alto.VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Prática . científico e documentado. Não é o método preferido para validação de limpeza. Aplicável a resíduos de ativos. Muitas drogas são visíveis entre 1-4 mcg/cm2 Em todas as situações a inspeção visual deve ser utilizada. Pode ser utilizada como única opção em certas circunstâncias. VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Desvantagens do “Swab” Uma técnica invasiva que pode introduzir fibras. agentes de limpeza. Adaptável a várias superfícies. . VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Vantagens do “Rinsagem” Trata-se da rinsagem de uma determinada área com um volume conhecido de diluente. Área definida de amostragem. Desvantagens do “Rinsagem” Não é possível verificar o local correspondente da contaminação. Fácil de amostrar. Econômico. Resultado depende da técnica. Dissolve e remove a amostra fisicamente. Não intrusivo. excipientes. O material pode inibir o recovery(recuperação) e a especificidade. mas é algumas vezes adequado para alguns tipos de equipamentos onde a amostragem por swab não é possível. VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Vantagens do “Rinsagem” Vantagens do “Swab” Adaptável para monitoramento on-line. mas o motivo deve ser claro. O ativo deve ser solúvel no diluente. Aplicável para ativos. Áreas grandes e de difícil acesso podem impossibilitar o swab. Maior superfície amostrada.

em dois dias separados. Recuperação baixa.e. presente no limite. 2 swabbings para 3 diferentes concentrações (i. e 25% do limite). O ideal é uma eficiência superior a 70%. 100%. e deve ser validado. Valor acima para um lote.VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Recuperação do swab É a quantidade de substância que o swab e o processo de preparação de amostra podem recuperar. 2/amostra Ausência de: Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus CÁLCULOS DE LIMITES PARA AGENTE DE LIMPEZA Conforme Guia de Garantia da Qualidade . Valores acima para todos os lotes. NÃO utiliza-se a média. 50%. VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Limites microbiológicos para sólidos Os equipamentos devem estar qualificados. Recomenda-se uma eficiência mínima de 50%. Deve determinar a eficiência do swab e levar em conta esta eficiência no cálculo. O processo de swab pode ser específico para a substância.Recuperação do swab Varia de 30-50 UFC/ cm²a 5 UFC / 25 cm² Fungos Max. Este valor é importante no desenvolvimento do método. VALIDAÇÃO DE LIMPEZA VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Análise . Devem ser capazes de demonstrar as amostras que atendem ou não ao protocolo. VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Análise . Alteração do método analítico. em 2 dias separados. Desvio do procedimento de limpeza. quando a substância está presente como resíduo em uma superfície seca. Outros desvios. O valor mínimo encontrado para todos os swabbings é o valor da eficiência. Geralmente são validados em torno do valor limite.ANVISA .Recuperação do swab VALIDAÇÃO DE LIMPEZA Limites microbiológicos para sólidos Sugestão: 6 swabbings da substância.

Therapeutic good administration. neste caso 25 cm2. DOCUMENTAÇÃO DIFERENCIADA. www. perfumaria e cosméticos.A. ASE: área total dos equipamentos da rota. 22(5). Rinse sampling for cleaning validation studies. L3: Limite máximo de contaminante permitido na amostra analisada. Equipament cleaning validation: microbial control issues.br •Guias relacionados a Grantia da Qualidade – 31 de outubro de 2006.VALIDAÇÃO DE LIMPEZA NOEL Not Observed Effect Level (Nível de Efeito Não Observado) VALIDAÇÃO DE SANITIZAÇÃO NOEL (L1) = DL50 x Fator Empírico (70Kg OU 12 Kg) 2000 VERIFICAÇÃO DA REDUÇÃO DE CARGA MICROBIOLOGICA. VALIDAÇÃO DE LIMPEZA PENSAMENTO E ATITUDE L3 = L2 x Área amostrada Volume Onde: L2: Limite máximo de contaminante permitido por área amostrada.M.br -D. 66-74(1998). nº937. Cleaning Validation Technologies Journal. 2003.S.anvisa. AVALIADA INDEPENDENTE DA LIMPEZA. L1: Limite máximo de contaminante permitido no lote subsequente (mcg/g).gov.who. 2000. 1999. superfície do equipamento (mcg/cm2).A. Área: área compartilhada com uso do gabarito em cm2.int •Guia técnico ambiental da industria de higiene pessoal.anvisa. 23.anvisa. •RE 899 – 29 de maio de 2003.br •ICH – Good manufacturing pratice guideline for active pharmaceutical ingredients – july. mas também pelo que deixamos de fazer” Moliére .anvisa. encontrada geralmente nas fichas de segurança e artigos técnicos 2000: Constante empírica VALIDAÇÃO DE LIMPEZA REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS •RDC 348 – 18 de agosto de1997. LeBlanc.LeBlanc. superfície do equipamento (mcg/cm2).gov. www. Annex 4.McLaughlin A.2006. “Não somos responsáveis apenas pelo que fazemos. para amostragens realizadas por contato direto (swab). DL50:Toxicidade. •D. www. •TGA – 16 de agosto de 2002. www. Appendix3. •WHO – Techinical report series. 1000: fator de conversão para mcg. TLPS: Tamanho de lote subseqüente (Kg). M.. em cm2.A.gov.C. •FDA – Guide to inspections of validation of cleaning processes. Volume: volume de solvente utilizado na recuperação do ativo ou agente de limpeza no swab em mL. L2 = L1 x TLPS x 1000 ASE Onde: L2: Limite máximo de contaminante permitido por área amostrada.br •RDC 17 – 19/04/2010 – www. Phamaceutical technology. •EC Guideline for good drug manufacturing pratice.Zisman – The Aqueous Cleaning Handbook.gov.

OBRIGADO PELA ATENÇÃO! DELI BRITO Contatos: deli.com Fones: (11) 7778 0964 / 80151242 ID Nextel: 55*126*70745 Perfil Profissional: http://br.linkedin.brito@live.com/in/delibrito 134 .

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