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1. Introduccin
2. Funcionalizacin de compuestos
heterocclicos armaticos
3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen
1. INTRODUCCIN
Compuestos orgnicos cclicos - Carbocclicos: slo tomos de carbono en sus anillos
Heterocclicos: carbono
elementos
distintos
del
N H
N
3
Compuestos heterocclicos
Ampliamente difundidos en la Naturaleza Gran importancia farmacolgica y bioqumica Bases pricas y pirimidnicas: unidades estructurales del ADN y ARN HO Morfina Herona H O N CH3 Cocana
HO Morfina
4
heterotomo
O Furano
N
S Tiofeno
N
N H Pirrol
N
N H Pirrolidina
dos
O Isoxazol
N H Pirazol
heterotomos
N
Isotiazol N N S Tiazol
O Oxazol
N H Imidazol
5
Un heterotomo
N H
N H
N H
Piridina
Ion piridinio
2-piridona
piperidina
Piridazina (1,2-diazina)
Pirimidina (1,3-diazina)
Pirazina (1,4-diazina)
M orfolina
Tres heterotomos
N N N N N N N N 1,3,5-triazina
7
1,2,3-trazina
1,2,4-trazina
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de compuestos
heterocclicos armaticos
3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen
2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS HETEROCCLICOS AROMTICOS 2.1. Introduccin 2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano 2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la
piridina
2.4. Oxidacin de las cadenas laterales de la
piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas
9
Introduccin
Compuestos heterocclicos aromticos
insaturados N N N H conjugados H 4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir electrones no enlazantes del heterotomo) ms estables de lo que cabra esperar de un compuesto similar con los dobles enlaces localizados (energa de resonancia) 10
Reactividad: muy variada Sustitucin electrfila (SEar) tiofeno benceno piridina Sustitucin nuclefila (SNar) piridina: relativa facilidad
S Tiofeno Benceno
N Piridina
11
2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS HETEROCCLICOS AROMTICOS 2.1. Introduccin 2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano 2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la
piridina
2.4. Oxidacin de las cadenas laterales de la
piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas
12
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL, FURANO Y TIOFENO - sistemas deslocalizados y aromticos - deslocalizacin del par de electrones no enlazante formas de resonancia Resonancia en los heterociclos pentagonales
N H
N H
N H
N H
N H
cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre el heterotomo y la carga negativa en los carbonos
Las estructuras resonantes justifican la reactividad
13
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL, FURANO Y TIOFENO
E X E
SEar
X X = O, NH, S
Regioselectividad
El ataque electroflico est favorecido en C2 Justificacin: el intermedio de resonancia es ms estable con un ataque en 2 - Ataque en C2
E N H N H E H E H E -H N H H N H E
N H
- Ataque en C3
E E N H N H H N H E H -H N H
16
1. Halogenacin
- Tiofeno
S
- Pirrol: muy reactivo
Br2 S Br
+ Br S Br
SO2Cl2 N H 0 C N H Cl
Br2
Br
Br Dieno conjugado
Br
Adicin 1,4
Adicin 1,4 18
2. Sulfonacin
Complejo trixido de azufre-piridina: Fuente de trixido de azufre sulfonacin en condiciones casi neutras
O S O O X O
N X X = NH, S, O
H S O O X SO3H
19
3. Nitracin
HNO3 X Ac2O X NO2
X = NH, S, O
HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos Agente nitrante ms suave: HNO3/Ac2O Obtencin del nitrato de acetilo
O NO2 OH + H3C O O O2N O CH3 O CH3 O2N O H
Agente nitrante
O + CH3 O O CH3
20
3. Nitracin
Mecanismo
X HNO3 Ac2O O O N O O X H NO2 -H X NO2
X = NH, S
21
4. Acilacin de Friedel-Crafts
PhCOCl S AlCl3 S Ph O
22
5. Reaccin de Mannich
Condensacin del heterociclo, formaldehdo y una amina secundaria derivado aminometilado
CH2O/HNMe2 S HCl CH2O/HNMe2 O AcOH CH2O/HNEt2 N H AcOH N H O NMe2 S NMe2
NEt2
23
5. Reaccin de Mannich
H2O
H Et N Et
Et N Et
Et N Et
24
Ion metilenimonio
2) SEar
NEt2
ELECTRFILO
25
5. Formilacin de Vilsmeier
1. Me2NCHO/POCl3 X 2.H2O X H O
26
2.1. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL, FURANO Y TIOFENO
2. Reacciones cido-base
NaNH2 N H N Na MeI N CH3
28
3. Reacciones de metalacin
BuLi S S O BuLi N CH3 BuLi N H N CH3 Li Cl CH3 N CH3 O CH3
???
29
PIRIDINA
4 5 6 3
N1
Piridina: Generalidades
N: hibridacin sp2 par de electrones no enlazante no participa en la conjugacin Electronegatividad: N C retira densidad electrnica del anillo (efecto inductivo y resonancia)
N Piridina Benceno
32
Par de electrones no enlazante no participa en la conjugacin Base dbil formacin de sales con los cidos Propiedades nuclefilas alquilacin formacin de H R X X complejos
N H N SO3 N R
N SO3
33
Piridina: Resonancia
N
34
+ N
HNO3
NO2
35
Regioselectividad
NO2 N N NO2 N N O2N H NO2 N N N N
36
NO2 H NO2 H
NO2 H NO2 H
NO2 H NO2 H
N O2N H
N O2N H
NH2
Br N 80%
NO2 NH2
E H E N O E N O N O N O -H -H
N O
E H
N O
E
38
PCl3 o PPh3
N O PCl3
E
N PCl3
E Cl H P Cl O Cl
39
PCl5 o POCl3
N O PCl3 O N O O Cl P Cl Cl N O
Cl
Ejercicio
NO2
40
Cl
NH2
NHNH2
Regioselectividad
Ataque en C2 N X N X Ataque en C4 N X N X N N X
42
Ataque en C3
Reaccin de Chichibabin
Na NH2 N N Na NaH hidrlisis N NH Na
43
NH2 H
- NaH N NH2
Heterociclos aromticos
anillo activado
anillo desactivado
frente a
electrfilos
frente a nuclefilos
SEar
R
SN
R en 2 N N en 3 en 2 R
44
Heterociclo
Reactivo
Producto
X2
Y Y = S,NR
NO2
Y = O, S, NR Y = O, S, NR
Y
Y
COR
SO3H NEt2
Y = O, S, NR
Y = O, S, NR
CHO
NO2
N O
HNO3, H2SO4
N O
45
Heterociclo
Reactivo
Producto
RNH2 calor
N X N NHR
Reaccin de Chichibabin
NH2
46
PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitucin aromtica 1. Sustitucin electroflica aromtica 2. Sustitucin nucleoflica aromtica 2.3. Oxidacin de las cadenas lateral 2.4. Acidez en alquilpiridinas
47
2.3. OXIDACIN DE LAS CADENAS LATERALES DE LA PIRIDINA - Piridina: Resistente a la oxidacin - Heterociclos pentagonales aromticos: fciles de oxidar
COOH
N
48
a. 4-piridincarboxlico
PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitucin aromtica 1. Sustitucin electroflica aromtica 2. Sustitucin nucleoflica aromtica 2.3. Oxidacin de las cadenas laterales 2.4. Acidez en alquilpiridinas
49
50
51
3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen anillos heterocclicos no condensados
52
3. SINTESIS DE HETEROCICLOS
3.1. Heterociclos de cinco miembros con un heterotomo 3.2. Heterociclos de cinco miembros con dos heterotomos 3.3. Heterociclos de seis miembros con un heterotomo 3.4. Heterociclos de seis miembros con dos heterotomos
53
N H Pirrol
O Furano
S Tiofeno
54
Sntesis de Paal-Knorr
Estrategia general
Compuesto1,4-dicarbonlico enolizable
RNH2 o P2O5 o P2S5 R O O R - H2O R X R
55
OH
OH
P2O5 oH
Furano
Ph O O
CH3
Ph
N H
CH3
1-fenil-4-pentanodiona
Ph
CH3
56
Mecanismo para la obtencin del pirrol - Formacin de IMINA - Condensacin de la ENAMINA con el otro carbonilo
O O H H - H2O HO N H -H N H H H O NH2 Enamina
57
NH3
HN Imina
OH
OH
H OH O H HO OH
Mecanismo
O O
- H2O O -H O OH H O H OH
58
isoxazol
N H pirazol
1,2-Azoles
N O oxazol
N S tiazol
1,3-Azoles
59
1,2-Azoles
O
isoxazol
N H pirazol
O O
Isoxazoles Pirazoles
60
Retrosntesis
N X
61
O O H2N NH2
- H2O O
- H2O O O HO NH2 O
- H2O N OH N OH HO O N
Isoxazol
62
Reacciones regioselectivas
CO2Et O O CO2Et O O
ms electrfilo CO2Et O O ms nuclefilo - H2O ms reactivo CO2Et O N NHPh CO2Et N OH NHPh
63
CO2Et NH2NHPh N Ph N
CO2Et NH2OH O
ms reactivo CO2Et NH2NHPh N N Ph
-H2O
1,3-Azoles
N O oxazol
N S tiazol
b N
Anlisis retrosinttico
OXAZOLES NH
a X a b TIAZOLES N
NH O O Y O
HN S
64
NH2 Y O O
Y = halgenos
N R O R
Oxazol
NH2 + R O O X R
NH2 R OH
NH R O O H R
Tiazol
N R S R
R R
O Cl + S
NH2 R
-Cl
R R
O HN S
H Cl R -HCl
-halocetona O NH S R
tioamida OH NH S R -H2O R S N R
R R
R R
66
N Piridina
67
PIRIDINA
N
68
N
3 4 5 1 2
N H
NH3 -H2O
HO
HO
O -H2O
Imina
NH [ox]
O H2N Enamina
N H Dihidropiridina
N Piridina
69
2. Sntesis de Hantzsch
H O EtO O O NH3 O EtO N Piridina
70
O OEt HNO3
O OEt hidrlisis HO
3. Adicin de Michael
O EtO NH2 Enamina O EtO NH OH O b O EtO OEt NH O H OEt O
O OEt NH2O
O EtO N
O OEt EtO
O OEt N H
72
N Piridazina
73
PIRIMIDINAS (1,3-diazinas)
N Importancia 1 - Medicamentos - Bases nitrogenadas de los cidos nucleicos
N
2
N N N
Sntesis 1. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos con compuestos relacionados estructuralmente con la urea 2. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
74
SNTESIS
H2N H2N
N X N
N XH
O O
O OH
H2N HN R
- 2 H2O N
N R
75
Amidina
SNTESIS
2. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
O NH N X
OH N N XH
76
PIRIDAZINAS (1,2-diazinas)
N2
OH OH
3 4
N N
N
2 1
Heterociclos pentagonales
Heterociclos con un heterotomo
Compuesto carbonlico
Reactivo
Producto
NH3
Compuesto 1,4-dicarbonlico
1 2 O 3 4 O
N H
Pirrol
HCl, calor
O
Furano
S
P2S5
Tiofeno
78
1,2-azoles
Compuesto 1,3-dicarbonlico
1 2 3 O O
H2NNH2
N N H Pirazol
HONH2
N O Isoxazol
1,3-azoles
NH2 O
X O R
-aminocetona
X O
haluro de cido
Oxazol
NH2 S R
N
-halocetona
tioamida
Tiazol
79
Heterociclos hexagonales
Heterociclos con un heterotomo (PIRIDINA)
Compuesto carbonlico
Reactivo
Producto
Compuesto 1,5-dicarbonlico
1. NH3 2. ox
O O H R
EtO2C O O O CO2Et
N
R EtO2C N CO2Et
1. NH3 2. ox
80
Compuesto 1,4-dicarbonlico
1 2 O 3 4 O
1. H2NNH2 2. ox
N N
Piridazina
NH2 H2N X
Pirimidina
Compuesto 1,3-dicarbonlico
1 2 3 O O
X = O, S, NH
N X
81
3. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS
4. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA HETEROCICLOS HEXAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS
83
4. 1. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS RELACIONADOS
- Furano: Terazosina
- Pirrol:
Clopirac
Clopirac Cl
84
Cl I H3C
H3C
HN
O S C O
O N
HCl Mannich
1.
MgBr 2. H2O S
Ph C OH
O N
ICH3 S
Ph C OH
O N CH3
Ioduro de tiemonio
87
- Piridina:
Clorfeniramina
- Dihidropiridina: Nifedipina
MeO2C
NO2
RO2C H3C
CO2R
Nimodipina
- Piperidina: Tioridazina
H3C
N CH3 H Nimodipina
88
1. NaNH2 2. Cl CH2CH2N(CH3)2
Cl
Cl
H C CH2CH2N(CH3)2 N Clorfenamina
89
1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina (antagonistas del calcio) - Nifedipina: cabeza de serie Estrategia de sntesis: Sntesis de Hantzsch
NO2 MeO2C H3C O NH3 CHO O CO2Me CH3 MeO2C base H3C
3. Adicin de Michael
O EtO NH2 Enamina O EtO NH OH O b O EtO OEt NH O H OEt O
O OEt NH2O
O EtO N
O OEt EtO
O OEt N H
92
NO2
O + NH3
N CH3 H Nimodipina
94
4. 3. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS - Oxazol: - Pirazol:
H2N Sulfamoxol SO2 NH N
Sulfamoxol Sulfinpirazona
O
O
N N
Ph Ph
95
H2N
SO2 NH N Sulfamoxol
SULFAMIDA ANTIBACTERIANA
Ph Ph
FRMACO URICOSRICO
96
Estrategia general
H2N Ac2O H3C O H N O O Cl H2N OEt EtO H N O NaOH H N ClSO3H H3C O H N SO2Cl
H2N R
H3C
SO2NHR
H2N
SO2NHR
97
H N
H N
SO2Cl
H N
SO2
N HO NH C
H N
SO2
NH NH C O HO NH NH C O
H3C
SO2
SO2
H3C O
H N
SO2 NH N
NaOH
H2N
SO2 NH N
99
- Sulfinpirazona: uricosrico
Br SCH2CH2Br CO2Et CO2Et EtONa
OEt
HN HN
Ph Ph
O N N O O
Ph Ph
- 2 EtOH
Ph Bu Ph
N N
Ph Ph
O Fenilbutazona 100
4. 4. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU MOLCULA HETEROCICLOS HEXAGONALES CON VARIOS HETEROTOMOS
- Piridazina: - Pirimidinas: - Pirazina: - Piperazina: - Morfolina: -Triazina: Azintamida Barbituratos Pirazinamida Buspirona Fenmetrazina Almitrina
101
- Azintamida: colertico
H2N NH2 O O O O
HN NH O HO
N N OH
POCl3
N N Cl Cl
NaSH O
N N Cl SH
NaOH
N N Cl S
ClCH2 NEt2 Cl
N N S CH2
O NEt2
Azintamida
102
HN
103
Otras estrategias
O
NH O NH
O Aprobarbital
Introduccin de fenilos
Et
O NH O NH
O Fenobarbital
104
- H2O
CO2Et
1. EtONa 2. EtBr
CO2Et Et CO2Et
o 1. EtONa 2. ClCO2Et
H2N H2N
NH O NH
- 2 EtOH
- Pirazinamida: tuberculosttico
H H
O + O N N
H2N H2N
- H2O
N N N N
KMnO4
N N N
COOH COOH
calor
N CONH2 Pirazinamida
107
- Buspirona: ansioltico
N N N NH ClCH2(CH2)2CN K2CO3 N N N N (CH2)3 CN O O H2 Ni Raney N N N N (CH2)3 CH2NH2 O
O N N N Buspirona O
108
N (CH2)4 N
109
H C CH N CH2CH2OH H CH 3 Ph H3C
6
H O N H
- H2O
C CH N CH2CH2OH H CH H 1 3
-H
Ph H3C
O N H
110
- Almitrina: analptico
F H Cl F Cl N Cl N Cl CH N N N Cl F F NHCH2CH=CH2 N CH N N N Almitrina F NHCH2CH=CH2
111
F K2CO3 + HN NH F H N NH
F N N N Cl NH2CH2CH=CH2