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METABOLIZAO E EXCREO DAS DROGAS

1. O que metabolizao de drogas? A metabolizao das drogas a transformao de uma droga no sentido de aumentar sua solubilidade em gua (tornando-a mais hidroflica) para ser excretada eficientemente.

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2. Onde ocorre a metabolizao das drogas? - Ocorre, principalmente, no fgado, no retculo endoplasmtico liso, onde existe enzimas responsveis por este processo. - Pode ocorrer, tambm, nos rins, intestino, pulmes, sistema nervoso central, no plasma sangneo, devido presena de algumas enzimas.

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Todos os seres vivos desenvolveram sistemas para detoxicao de substncias qumicas estranhas. O metabolismo das drogas envolve dois tipos de reaes bioqumicas, denominadas de reaes de fase I e de fase II.

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3. Reaes de fase I - Envolve reaes de oxidao (mais comum, perda de eltrons), reduo (raramente, ganho de eltrons) e hidrlise. Os produtos formados, dessas reaes, so, geralmente, mais reativos e txicos do que as drogas originais.

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Oxidao

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As enzimas do Citocromo P450 (CYP450) constituem as principais enzimas de fase I. H isoformas de CYP450. As principais CYP450 so: CYP3A4 (50%), CYP2D6 (30%) e CYP2C9 (10%).

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4. Reaes de fase II - Envolve conjugao da molcula de xenobitico a ser eliminada com outras molculas sintetizadas pelo prprio organismo. - Para sofrer metabolizao de fase II, a droga no necessariamente deve ter sofrido metabolizao de fase I.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - Glicuronosiltransferases (UGT): insero de um (UGT): grupo cido glicurnico molcula de droga. - Ocorrem nos retculos endoplasmticos das clulas hepticas. - Os produtos formados so excretados pelos rins ou pela bile no fgado.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - Entre os compostos que sofrem glicuronidao esto alcois aromticos e alifticos, cidos carboxlicos, aminas primrias e secundrias. - Bactrias intestinais possuem beta-glicuronidase, que atua sobre o conjugado retirando o grupo glicurondeo. Isso promove a reabsoro do xenobitico e consequente recirculao ntero-heptica.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - N-Acetiltransferase: insero de um grupo acetil Acetiltransferase: molcula de droga. - Essas reaes so realizadas pelas N-acetiltransferases. - Essas ocorrem no citosol das clulas. - Os substratos so aminas primrias aromticas, hidrazidas, hidrazinas, sulfonamidas.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - Ces no possuem N-acetiltransferases. - H espcies que so acetiladores lentos e rpidos.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - O cncer (aminas aromticas) pode estar relacionado com o polimorfismo de acetilao. - Acetiladores lentos so mais susceptveis ao cncer.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - Sulfotransferases: insero de um grupo Sulfotransferases: sulfato molcula de droga.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - Arilsulfotransferases: conjugam Arilsulfotransferases: catecolaminas e hidroxiaminas. fenis,

Hidroxiesterides sulfotransferases: sulfotransferases: hidroxiesterides e lcoois primrios e secundrios.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - Estrona sulfotransferases: atuam sobre grupos sulfotransferases: fenlicos e anel aromticos de esterides. - Transferases de sais biliares: catalisam a biliares: sulfatao de sais biliares.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - Metiltransferases: insero de um grupo metil Metiltransferases: molcula de droga. Catecol-O-metiltransferase (COMT) inativa neurotransmissores como noradrenalina e dopamina.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - Conjugao com a glutationa (glicina, cistena e cido glutmico). - Reao catalisada pela glutationa S-transferase. - Essa enzima encontrada no citosol e R.E. das clulas hepticas.

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5. Enzimas envolvidas nas reaes de fase II - A glutaniona S-transferase transfere grupos sufidrilas para os xenobiticos, inativando-os e impedindo que reajam com protenas e cidos nuclicos.

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6. Fatores internos que modificam a metabolizao - Espcie e raa: N-2-Fluorenilacetamida (FAA), raa: que sofre reao de N-hidroxilao em ratos, camundongos, ces, mas no em cobaias. - As espcies que so capazes de realizar a Nhidroxilao so mais susceptveis a desenvolverem cncer.

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6. Fatores internos que modificam a metabolizao - Fatores genticos: - Acetiladores lentos de isoniazida: caucasianos (50-60%). - Acetiladores rpidos de isoniazida: orientais.

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6. Fatores internos que modificam a metabolizao - Fatores genticos: - Produo deficiente ou em excesso de citocromo P450.

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6. Fatores internos que modificam a metabolizao - Gnero - Ratos machos so capazes de metabolizar o hexobarbital mais rpido do que fmeas. - Possuem cerca de 40% mais da citocromo P450 que degrada esta droga.

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6. Fatores internos que modificam a metabolizao - Gnero - Sendo assim, os efeitos farmacolgicos e toxicolgicos so diferentes entre machos e fmeas. - Halotano, possui um efeito colateral que a nefrotoxicidade. Assim, machos apresentaro mais este efeito do que fmeas.

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6. Fatores que modificam a metabolizao - Gnero - Na espcie humana, a diferena de metabolizar xenobiticos no acentuada, a ponto de intoxicar homens e mulheres de forma diferente. - Mas, o uso de anticoncepcionais pelas mulheres pode influenciar a capacidade de metabolizao.

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6. Fatores que modificam a metabolizao - Idade - Fetos e recm-nascidos so praticamente desprovidos de capacidade de metabilizao de xenobiticos. - Nos idosos, tambm, h uma diminuio da capacidade de metabolizao.

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6. Regulao das enzimas CYP450 6.1. Inibio Enzimtica - Ocorre quando duas drogas competem pelo mesmo stio ativo. - A droga que ter seu metabolismo prejudicado aquela que possui menor afinidade pelo stio ativo da enzima.

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6. Fatores que modificam a metabolizao - Estado nutricional - A desnutrio interfere na metabolizao, j que a falta de nutrientes leva a uma diminuio das protenas. - Jejum de um dia reduz a concentrao de glutationa heptica.

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6. Fatores internos que modificam a metabolizao - Estado nutricional - Nessas condies, h potencializao da hepatoxicidade do paracetamol e bromobenzeno.

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6. Fatores internos que modificam a metabolizao - Estado patolgico - Doenas hepticas acarretam redues drsticas das atividades enzimticas do fgado. Doenas cardacas tambm podem comprometer a metabolizao de xenobiticos, pois diminuem o fluxo sanguneo para o fgado.

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7. Fatores externos metabolizao 7.1. Inibio Enzimtica - a capacidade que algumas substncias tm de reduzir a metabolizao de xenobiticos. - Inibindo a expresso ou atividade das enzimas de metabolizao. que modificam a

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7. Fatores externos metabolizao 7.1. Inibio Enzimtica - lcool desidrogenase: metaboliza metanol etanol. Sendo que, os produtos de degradao do metanol so extremamente txicos. que modificam a

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7. Fatores externos metabolizao 7.1. Inibio Enzimtica - Aldedo desidrogenase: a inibio desta enzima foi utilizada no tratamento de alcolicos. - O dissulfiram inibe a aldedo desidrogenase, provocando nuseas, vmitos, e hipotenso. que modificam a

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7. Fatores externos metabolizao 7.1. Inibio Enzimtica - Inibio da acetilcolinesterase: pode ser usado para fins teraputicos para diminuir glaucoma ou os efeitos do Alzheimer. que modificam a

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7. Fatores externos metabolizao 7.1. Inibio Enzimtica - Inibio da acetilcolinesterase: Mas, tambm, podem ser malficos (Organofosforados). Causam acmulo excessivo de acetilcolina na fenda sinptica. que modificam a

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7. Fatores externos metabolizao 7.1. Inibio Enzimtica - Inibio da acetilcolinesterase: causa: salivao excessiva, miose, diarria, sudorese, distrbios cardiorrespiratrios. que modificam a

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7. Fatores externos metabolizao 7.1. Inibio Enzimtica - Dactinomicina, cloranfenicol e tetraciclina inibem o sistema enzimtico do retculo endoplasmtico (citocromo P450). que modificam a

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7. Fatores externos metabolizao 7.1. Inibio Enzimtica - Cetoconazol e triazolam: Cetoconazol compete com o triazolam pela CYP3A4, que a nica enzima que degrada o triazolam. Isso aumenta a concentrao de triazolam no sangue em 17 vezes. que modificam a

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7. Fatores externos metabolizao 7.2. Induo Enzimtica - Leva a uma produo excessiva de enzimas, diminuindo o tempo em que a droga fica disponvel para desempenhar sua funo. que modificam a

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7. Fatores externos metabolizao 7.2. Induo Enzimtica - Rifampicina indutor enzimtica da varfarina. de degradao que modificam a

- Etanol induz atividade enzimtica sobre a isoniazida que metabolizada pela CYP2E.

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6. Regulao das enzimas CYP450 6.2. Induo Enzimtica A induo enzimtica pode levar a problemas graves, pois a vida til do medicamento estar alterada para menos.

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6.2. Induo Enzimtica Paracetamol N-acetil--benzoquinona imina (droga) (produto do metabolismo) CYP1A1 CYP1A2 So induzidas por fumo, carne grelhada, omeprazol.

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9. Pr-drogas - Alguns medicamentos s se tornam ativos aps sofrerem metabolizao. Por exemplo: - azatioprina (imunossupressor, inativo) mercaptopurina (metablito ativo). - enalapril (Inibidor de ECA, inativo) enalaprilat (metablito ativo).

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9. Pr-drogas - Aspirina (inibidor de agregao plaquetria e antiinflamatrio) cido saliclico (metablito com ao antiinflamatria, mas sem ao de inibio plaquetria).

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FIM