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Hemostasia

A hemostasia pode ser definida como o equilbrio entre a hemorragia e a trombose, ou seja, o sangue deve correr no sistema circulatrio de maneira fluida. Ele no pode extravessar, o que caracterizaria uma hemorragia, e no pode coagular, o que caracterizaria um trombo. Caso ocorra uma das duas situaes, o organismo humano deve ter mecanismos que inibam o extravasamento sanguneo ou a formao de trombos. Alm disso, as clulas epiteliais que fazem o revestimento interno dos vos sanguneos, no devem apresentar leses e no devem estar ativadas. O prprio vaso sanguneo deve-se mostrar ntegro e com elasticidade. Quando todo este conjunto funciona de modo harmnico, ativando-se e desativando-se quando necessrio, a homeostasia est mantida. J quando qualquer um destes componentes est alterado, a balana da hemostasia, que representa o equilbrio, ou pende para a trombose ou para a hemorragia.

Concorrem para este equilbrio os fatores plasmticos da coagulao sangunea, os inibidores fisiolgicos da coagulao, os vasos sanguneos, o sistema fibrinoltico, os mecanismos antifibrinolticos, a clula endotelial e as plaquetas.

A hemostasia tambm pode ser dividida em duas partes: a hemostasia primria e a secundria. 1. A Hemostasia primria ocorre na microcirculao e tem a participao dos vasos sanguneos, das plaquetas e das clulas endoteliais. As alteraes na hemostasia primria caracterizam as prpuras. 2. J a Hemostasia endoteliais, fatores coagulao, sistema As alteraes na coagulopatias. secundria envolve : plaquetas, clulas de coagulao, inibidores fisiolgicos da fibrinoltico e mecanismos antifibrinolticos. hemostasia secundria caracterizam as

Hemostasia Primria
As plaquetas so estruturas derivadas do citoplasma do megacaricito(clula grande ainda imatura), no so consideradas clulas porque no tem ncleo e so incapazes de realizar a diviso celular. Circulam de 8 a 10 dias sendo posteriormente retiradas da circulao pelo bao. So responsveis pela hemostasia primria( funes de adeso e agragao), participam da hemostasia secundria( correlacionam-se com os fatores da coagulao), esto envolvidas nos mecanismos de trombose e so causa de patologias por diminuio no nmero de plaquetas(trombocitopenias), por aumento do nmero( trombocitoses) e por alterao da funo. Em condies fisiolgicas, as plaquetas circulantes no esto ativadas. O nmero de plaquetas varia entre 150 a 450.000 mm3/L e permanece constante para cada indivduo em situaes fisiolgicas.

Estrutura das Plaquetas

A estrutura das plaquetas podem ser dividas em: membrana citoplasmtica, citoesqueleto, organelas e sistemas de membrana. Membrana Citoplasmtica A membrana plaquetria apresenta glicoprotenas com uma ou mais cadeias ramificadas de polissacardeos que formam uma camada externa chamada de glicoclix, carregada negativamente. Logo abaixo da camada externa est a membrana citoplasmtica constituda de uma camada trilaminar com dupla camada fosfolipdica em cido araquidnico e esto relacionados com o mecanismo de ativao plaquetria. Na sua membrana, as plaquetas possuem receptores de membrana(fazem a ligao com o meio externo) classificadas em: Receptores de fibrinognio: GPIIb/IIIa ou CD41/CD61 Receptor de colgeno(induz a adeso plaquetria): GPIa/IIa ou ou VLA-2 ou CD49b/CD29 GPIb: interage com estruturas subendoteliais como colgeno via fator de Von willebrand e tambm com a trombina. Est ligado a adeso, agregao e manuteno da forma das plaquetas e da unio do citoesqueleto por estar associado a actina. Receptor para fibronectina: GPIc/IIa ou VLA-5, parece ter funo na integrao entre megacaricitos e a matriz extracelular da medula ssea. CD31 ou PECAM-1: uma glicoprotena que pertence a famlia das Igs( importante para adeso e agregao plaquetria)

CD32 ou FCYRIIA: receptor de Ig que pode imunocomplexos gerados em determinadas patologias.

ligar-se

Citoquesqueleto Plaquetrio O citoesqueleto est localizado abaixo da membrana citoplasmtica e representa uma rede fina e alongada de tetrmeros de espectrina que se ligam a filamentos de actina. Possue a funo de manter a forma discide da plaqueta e auxilia na distribuio linear dos receptores da membrana. Tambm importante para a mudana de forma da plaqueta aps adeso plaquetria, dando origem a uma forma amebide com projeo de mltiplos pseudpodos. A mudana de forma est associada funo plaquetria( agregao e secreo do contedo das organelas). Os microtbulos esto presentes logo abaixo da membrana citoplasmtica e mantm a forma das plaqueta. J os microfilamentos so ricos em actina e tm papel na mudana de forma da plaqueta. Organelas Plaquetrias Os peroxissomos participam do metabolismo dos lipdios e da sntese do fator ativador de plaquetas(PAF), as mitocndrias plaquetrias tm a finalidade de gerar metabolismo oxidativo, e os lisossomos plaquetrios que secretam vrias enzimas como colagenases e contribuem para o dano vascular no local de formao do trombo plaquetrio. As principais organelas que esto relacionadas com a atividade so os corpos densos e os grnulos alfa. Em relao aos corpos densos, eles apresentam uma alta concentrao de clcio,serotonina, ADP e ATP, onde esto relacionados com a funo plaquetria de agregao. J grnulos alfa so as organelas mais abundantes das plaquetas. Vrias substncias esto presentes como fator plaquetria IV, fator de Von Willebrand, Fator V, Fibrinognio,vitronectina,inibidores dos ativadores de plasminognio,colgeno,heparina,protenas S e fator de crescimento derivados de plaquetas. Sistema de Membranas da Plaqueta

O Sistema canalicular aberto(SCA), inicia-se na membrana citoplasmtica e vem para o interior da plaqueta. Atravs dele substncias externas entram nas plaquetas e outras so excretadas.

Ativao Plaquetria e suas Funes


As funes das plaquetas so : Propriciar o Endotlio normal, e agir quando houver leso endotelial promovendo Agregao,adeso,secreo e coagulao. Toda vez que um vaso sanguneo lesado, ocorre a adeso de plaquetas ao local injurado onde essa leso vascular pode ocorrer por alterao do fluxo sanguneo, aumento da turbulncia, traumatismo e processos inflamatrios. A adeso plaquetria inicial um processo passivo que gera uma ativao celular e envolve receptores de superfcie, onde so ativados os fatores de coagulao, cada um com um receptor especfico, atravs dos pseudpodos das plaquetas, atuando naquele local e promovendo a sua ao. No final do processo a agregao plaquetria estabiliza os agregados plaquetrios, determina a emisso de pseudpodos,faz a secreao plaquetria e a retrao do cogulo,garantindo a hemostasia. Porm as plaquetas no ficam ativadas o tempo todo na nossa circulao, elas esto em circulao em um estado inativado e so ativadas somente quando ocorre uma leso vascular. Vrias substncias mantm a plaqueta inativada: o aumento do AMPcclico,PGI2, xido ntrico, e antitrombina.

Papel da plaqueta na Hemostasia


As plaquetas exercem um papel tanto na hemostasia primria como na secundria. Na microcirculao, onde o sangue flui por arterolas, vnulas e capilares, a hemostasia relaziada pelas plaquetas e vasos.Quando ocorre uma leso na clula endotelial, a plaqueta adere-se ao local injuriado e muda de forma,mas a agregao e secreo plaquetria ocorrem na dependncia da gravidade da leso, ou seja, maior ou menos exposio do subendotlio. O extravasamento ser contido em funo da ao da plaqueta.

Na hemostasia secundria o papel das plaquetas servir como local fsico de interao dos fatores da coagulao e presta-se a isto em funo da sua superfcie citoplasmtica fosfolipdica com a plaqueta em estado ativado.

Distrbios da Trombocitoses

Hemostasia

Primria:

Prpuras

Prpuras Plaquetrias
As prpuras so doenas hemorrgicas que se caracterizam por sangramentos mucocutneos causados por deficincia das plaquetas( quer funcional ou numrica) e dos vasos. O sangramento evidenciado pela presena de petqueas, equimoses, epistaxes, gengivorragias, sangramento em trato gastrointestinal e em sistema nervoso central.

Trombocitoses
As trombocitoses podem ser classificadas em : fisiolgicas, causa primria e causa secundria( essas duas ltimas chamadas tambm de patolgicas) A trombocitose fisiolgica um aumento transitrio no nmero de plaquetas ocasionado pela mobilizao de plaquetas do pool esplnico e no necessariamente pela produo maior de plaquetas pelos megacaricitos. Pode ocorrer prxima ao parto, aps a realizao de exerccios fsicos rigorosos e aps a administrao de epinefrina Na trombocitose de causa primria ocorre uma perda do controle de pdouo das plaquetas e mesmo que o organismo no necessite de plaquetas elas so produzidas. As doenas relaciona das com a trombocitose de causa primria so: Trombocitemia essencial: doena clonal em que os pacientes podem apresentar episdios trombticos ou hemorrgicos. Contagem de plaquetas maior que 1.000.000/microlitro Policitemia Vera: doena mieloproliferativa caracterizada pelo aumento do eritrcitos, podendo ocorrer leucocitose, trombocitose e esplenomegalia Leucemia Mielide Crnica Mielofibrose: plaquetas esto aumentadas, mas sua funo no est normal

J na Trombocitose secundria, a contagem de plaquetas pode ser bastante elevada, mas a incidncia de episdios trombticos ou hemorrgicos no comum. Processos infecciosos, inflamatrios crnicos e cirurgias so as causas mais comum. preciso ter cuidado no processo infeccioso, quando ocorre queda no nmero de plaquetas, quando se deve pensar na possibilidade de septicemia e tambm com pacientes com anemia ferropriva que tambm pode levar a trombocitose.

Avaliao Laboratorial das Plaquetas na Hemostasia Primria


Contagem de plaquetas: pode ser feito por duas maneiras, por automao, ou manualmente atravs do mtodo de Fonio. Tempo de Sangramento(TS) e Teste de agregao

Hemostasia Secundria
Na hemostasia secundria, est presente os fatores de coagulao, que so ativados aps a ao da hemostasia primria e as plaquetas, onde vo agir por receptores e co-fatores, que juntos vo servir de transporte para os fatores de coagulao, realizando sua ao no local do vaso lesado. Os fatores de coagulao podem ser separados em trs categorias: zimognios, co-fatores e protenas estruturais.

Ziminognios
Os ziminognios so sintetizados e circulam em uma forma inativa e que devem ser ativados para que possam ativar outros fatores de coagulao. Podem ser divididos em duas classes, os dependentes de vitamina K e os no dependentes de vitamina K segundo a figura:

Ziminognios dependentes de Vitamina K So sintetizados no fgado e por se tornarem passveis de ser ativados, devem ser caboxilados. Esta carboxilao depende do ciclo de oxirreduo da Vitamina K, onde est reduzida cedendo o radical carboxila para os fatores de coagulao. Os anticoagulantes orais como warfarina e dicumarol inibem o ciclo da vitamina K, deste modo no h ativao dos fatores II, VII, IX e X. Estes ziminognios possuem uma sequncia de aminocidos chamada de pr-peptdeos, que reconhecem a enzima gamaglutamilcarboxilase, que cataliza a carboxilao dos resduos de cido glutmico. Quando ocorre a carboxilao, o pr-peptdeo ativado dando origem a protena madura,porm uma mutao nessa enzima pode fazer com que o paciente expresse baixos nveis destes fatores. Fator II(protombina) a forma inativa da trombina. uma glicoprotena de sntese heptica e cerebral, ativada por ao do complexo dos fatores Xa,Va, ons clcio e fosfolipdeos plaquetrios, dando origem trombina. Pode ser inibido pela antitrombina e pela heparina. Apresenta Funes tanto pr-coagulantes como anti-coagulantes Pr-coagulantes: Geram a ativao dos fatores V, VIII, XI e XIII, pela ativao das plaquetas e pela secreo do fator de willebrand.

Anti-coagulantes: Estimula o endotlio a sintetizar e liberar substncias inibidoras das plaquetas , que causam vasodilatao e ativadores teciduais do plasminognio. Ainda liga-se na superfcie das clulas endoteliais e ativa o complexo protena C-S( inibidor fisiolgico da coagulao) Fator VII responsvel pela ativao da via Extrnseca da coagulao, que ocorre quando ele ativado pela tromboplastina tecidual ou fator tecidual. Ativa tambm o fator IX, que associado ao VIII, plaquetas e clcio ativa o X, ativando tambm a via instrnseca. A deficincia pode levar a doena hemorrgica. Fator IX uma glicoprotena que tem como co-fator o fator VII. Para exercer sua funo liga-se a superfcie plaquetria e pode ser ativado pela via intrnseca e pela extrnseca. Sua deficincia causa hemofilia B( herana ligada ao sexo).

Ziminognios no dependentes de Vitamina K


Fator XII chamado de fator contato por ser ativado por substncias estranhas ao sangue circulante, como reagentes do TPP(cido elgico), endotoxinas, bactrias, etc.... Tem como importncia a ativao dos sistema fibrinoltico, ativao da cascata de complemento( ativanto C1) e por ltimo aumenta a produo de IL-1 por mononucleares e IL6 por neutrfilos. IL-1: eleva a temperatura corporal, ativa clulas endoteliais promovendo adeso de neutrfilos a ela e reorganiza o citoesqueleto. Regula o sistema imunolgico e est envolvida com o reparo tecidual IL-6: Auxilia na proliferao de linfcitos B e plasmcitos, estimula a produo de plaquetas e aumenta a secreo de protenas de fase aguda. Fator XII uma glicoprotena encontrada no plasma, nas plaquetas , moncitos e macrfagos. Sua funo fazer ligaes entre molculas de fibrina, dando estabilidade ao cogulo. Uma caracterstica da sua ao que circula junto com o fibrinognio, sendo ativado pela presena de fibrina. Sua deficincia leva a formao de cogulos inadequados.

Co-Fatores
Os co-fatores agem em conjunto com os ziminognios e so de extrema importncia na cascata de coagulao sangunea, porque na deficincia de algum fator o paciente pode apresentar uma coagulopatia grave. Um exemplo disso a hemofilia A, uma coagulopatia bastante severa, causada pela dificincia do fator VIII, que um co-fator da via intrnseca. importante lembrar que uma via de coagulao no compensa a deficincia de outra, e que se um nico fator se mostrar deficiente em sua atividade, o paciente est sujeito a uma coagulopatia, que varia em gravidade. Os co-fatores podem ser classificados em solveis e celulares. Os solveis esto presentes no plasma e correspondem a : Fator V, VIII, fator de Von Willebrand. J os celulares so representados pelo Fator III. Fator V 20% desta glicoprotena produzido pelos grnulos das plaquetas.Pode ser ativado pela trombina, mas tambm secundariamente pelo fator X ativado. inativado pelo complexo protena C protena S. Atravs de Mutaes do fator V conferem resistncia ao complexo protena C-S (mutao conhecida como fator V de Leiden), levando a um estado de hipercoagulabilidade. Outra caracterstica que em heterozigotos o risco de trombose aumenta cerca de 8X e em homozigotos 100X. Fator VIII secretado no fgado, bao e linfonodos .Circula complexado ao FvW, que prolonga sua meia-vida, estabiliza sua atividade, o torna mais susceptvel ao da trombina e inibe a ao do complexo C-S. ativado pela trombina ou pelo fator Xa e est diminudo na hemofilia A e doena de von Willebrand. Fator de Von Willebrand sintetizado nas clulas endoteliais e nos megacaricitos.Tem participao nas hemostasias primria e secundria: Primria: responsvel pela adeso plaquetria (receptores no subendotlio e liga-se a protenas plaquetrias Secundria: circula complexado ao fator VIII aumentando a vida mdia, estabilizando-o e protegendo de complexo C-S

O paciente com doena de von Willebrand tm um TS aumentado e pode apresentar sangramentos com caractersticas de prpura e coagulopatia.

Fator III Chamado de fator tissular ou tromboplastina tecidual sendo expresso em qualquer clula extravascular . Nas clulas vasculares ele se expressa quando estas esto ativadas por produtos bacterianos ou citocinas inflamatrias e o receptor para o fator VII e quando associados ativam-se e tornam-se o principal iniciador fisiolgico da coagulao. Uma caracterstica importante que este fator no requer a ao proteoltica para serem ativados

Protenas Estruturais
As protenas estruturais so representadas pelo fibrinognio, o qual chamado de estrutural porque a partir de sua molcula que o cogulo de fibrina formado. Quanto se visualiza um cogulo formado em um teste coagulao, por exemplo,quando se realiza um tempo de protrombina ou tempo de tromboplastina parcial, este cogulo significa a transformao do fibrinognio em fibrina, resultado final da cascata de coagulao. Porm deve-se reassaltar que este cogulo formado somente pelos fatores de coagulao, no ocorrendo a participao da hemostasia primria. A fibrina formada pela associao de vrias molculas de fibrinognio sem os fibrinopeptdeos A e B. Fibrinognio Protena estrutural de fase aguda, que forma o cogulo sanguneo slido(tampo). Possue Sntese heptica, encontrado no plasma e nas plaquetas sendo clivado pela trombina retirando os fibrinopeptdeos A e B que podem formar monmeros de fibrina. Fica Aumentada na gestao e esse aumento pode causar a formao de roleaux eritrocitrio e aumento do VHS.

Cascata de Coagulao( explicao na Folha) Inibidores da Coagulao

So fatores que so ativados para cessar a formao do cogulo, a fim de se obter um equilbrio(hemostasia) e no provocar trombose, garantindo dessa maneira um sistema regulatrio e fisiolgico, que uma hora ativado e outra desativado, a medida da necessidade do organismo no local lesado. So dividos em : Protena S , Protena C, e Antitrombina. Protena S Tambm dependente da Vitamina K e sintetizada no fgado, rins, testculos, megacaricitos e clulas endoteliais. 60% circula complexado ao sistema complemento. E Os outros 40% circulam livres no plasma e so usados como co-fator da PC. Protena C Glicoprotena de sntese heptica, dependente de Vitamina K. ativada pela trombina em presena da trombomodulina, um receptor da trombina presente na membrana das clulas endoteliais. Este complexo trombina-trobomodulina ativa a Protena C em presena de Clcio. A PC ativada forma um complexo com a protena S e inativa os fatores V e VIII ativados Porm Mutaes nos pontos de quebra dos fatores V ou VIII levam-os a uma resistncia ao complexo PC-S. Sendo mais conhecida a mutao no fator V, tambm chamada de fator V de Leiden. Estas mutaes levam a um aumento do risco de trombose. Antitrombina Glicoprotena de sntese heptica e clulas endoteliais. Possui a funo de inibir o fator Xa, XIIa, XIa, IXa e trombina. Ao dos inibidores na Cascata de coagulao:

Sistema Fibrinoltico
formado pelo plasminognio, um zimognio encontrado no plasma, saliva, lgrima, lquido seminal e prosttico, onde sua forma ativa a plasmina. ativado de trs maneiras: Intrnseca: fase contato da coagulao (fator XII converte plasminognio em plasmina) Extrnseca: ativadores teciduais do plasminognio Exgena: agentes trombolticos) farmacolgicos (medicamentos

A Deficincia do plasminognio decorrente de mutao e predispe o paciente a episdios trombticos. Pode ser adquirida por doena heptica e por septicemia

INTERAO ENTRE OS SISTEMA DA COAGULAO E FIBRINOLTICO

Distrbios da Hemostasia secundria: Coagulopatias


A coagulopatia o termo usado para se referir s doenas causadas por deficincia dos fatores plasmticos da coagulao sangunea, podendo ser hereditria ou adquirida. A hereditria causada por defeitos genticos que levam diminuio dos fatores da coagulao ou fibrinognio. J a Adquirida pode ser causada por Deficincia de Vitamina K,doena Heptica e
Anticorpos contra fatores da coagulao( auto-anticorpos).

Exames Laboratoriais na Hemostasia Secundria


TC O Valor de Referncia de 6 a 12 minutos. Esse teste avalia a via intrnseca a partir da ativao do fator XII pelo contato com superfcies estranha.Suas complicaes so que pode sofrer interferncia da temperatura do banho-maria ou do tempo de garroteamento e possui Baixa sensibilidade (hemoflicos leves e moderados podem ter TC ainda dentro da faixa normal). TS O Valor de Referncia de 1 a 7 minutos. O objetivo do teste que mede a funo plaquetria, ou seja, a hemostasia primria. Vai estar

aumentado nas alteraes plaquetrias qualitativas e quantitativas (diminuio). Porm deve ser realizado apenas no brao. Prova do Lao Mede a hemostasia primria.Deve-se observar bem antes de garrotear a rea que ser examinada, para evitar que manchas ou pintas pr-existentes sejam confundidas com petquias .Pode sofrer interferncia do AAS Retrao do cogulo O teste mede a capacidade de retrao das plaquetas (hemostasia primria) TP (tempo de protrombina) A tromboplastina atua como fator tecidual ativando o fator VII e com a adio do clcio haver a formao do cogulo de fibrina. O VR = plasma normal 2 segundos ,sendo o teste de escolha para controle de anticoagulantes orais, que inibem a sntese de vit K necessria para produo do fator VII. Via avaliada no TP: Via Extrnseca. Fatores medidos: Fator VII, Fator X, Fator V, Fator II e Fator I. TTP (tempo de tromboplastina parcial) um teste que Mede a via intrnseca da coagulao, porque o fator VII no ativado e a formao da rede de fibrina inicia pela fase contato ativando o fator XII (CIDO ELGICO). O VR = plasma normal 10 segundos. muito utilizado para investigao de coagulopatias sendo indicado para monitoramento de heparinoterapia. Via avaliada no TTP: Via intrnseca. Fatores medidos: Fator XII,Fator XI, Fator IX, Fator VIII, Fator X,Fator V, Fator II, Fator I. TT (tempo de Trombina) Adiciona-se ao plasma uma soluo de trombina, que atua no fibrinognio formando o cogulo de fibrina.Avalia deficincia de fibrinognio e a presena de anticoagulantes como heparina, que uma antitrombina. Fibrinognio

O Valor de Referncia = 150 a 450 mg/dl e aumenta em processos inflamatrios e durante a gravidez.