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3. Fisiopatologa de la obesidad
Dr. Fernando Lizcano Losada Mdico Endocrinlogo. PhD. Director del Laboratorio de Biologa Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de la Sabana. Presidente de la Asociacin Colombiana de Endocrinologa, Bogot.

Control gentico y epigentico

La obesidad es una enfermedad multifactorial en cuyo origen inciden en forma recproca una serie de genes neurorreguladores, termognicos y controladores de absorcin de alimentos, en conjunto con factores ambientales. Existe cierto consenso en considerar de forma independiente aquellos tipos de obesidad que tienen un origen exclusivamente gentico y que se asocian a problemas de desarrollo fsico e intelectual, ya que la causa est establecida, sea por alteraciones mltiples dominantes (sndrome de Prader Willi), autosmicas recesivas (sndrome de Bardet-Biedl) o ligadas al cromosoma X (sndrome de Wilson-Turner). Tambin existe acuerdo en considerar de un modo particular la obesidad derivada de causas endocrinolgicas conocidas, como ocurre en algunos casos de hipogonadismo o hipercortisolismo (sndrome de Cushing). Sin embargo, en la mayor parte de pacientes que desarrollan obesidad es difcil establecer una causa nica, debido a la interaccin con el ambiente y la modificacin de la actividad de los genes candidatos. La lista de genes candidatos involucrados en el origen de la obesidad crece ao tras ao y sera imposible describir todos los genes implicados en los diferentes aspectos de la obesidad. A pesar de los mltiples genes implicados, la creciente prevalencia de la obesidad no puede ser atribuida directamente a cambios acontecidos en el compo-

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nente gentico, aunque es posible que algunas variantes genticas que permanecieron silenciosas puedan ahora manifestarse debido a la alta disponibilidad de energa (mayor cantidad de consumo de alimentos) y al sedentarismo(13). Estas variaciones en la expresin de los genes desencadenadas por el ambiente se ha denominado epigentica. La epigentica es una rama de la biologa molecular que estudia los parmetros mediante los que un gen influido por el ambiente puede expresarse de forma diferencial y as aumentar o disminuir la produccin de una protena cuya funcin puede alterar vas especficas en la funcin de las clulas y producir enfermedad. Las alteraciones epigenticas, a diferencia de las genticas, no incluyen una alteracin en la estructura del ADN (cido desoxirribonucleico); es decir, la secuencia de nucletidos se mantiene. Se presenta una alteracin enzimtica, por ejemplo, acetilacin, metilacin, deacetilacin, demetilacin o fosforilacin de las histonas, protenas a las que el ADN est estrechamente ligado en el cromosoma. Esta variacin enzimtica permite que la unin entre la secuencia de ADN y las protenas histonas sea ms o menos estrecha; lo que influye directamente sobre la capacidad de los genes de poder transcribir la informacin y expresar una funcin especfica(23). Dado el gran nmero de genes implicados en la aparicin de la obesidad, podramos reunirlos en cuatro grupos funcionales:. Primero, los que estn involucrados en los procesos de absorcin, que fraccionan los alimentos y controlan el paso de los nutrientes desde el tracto gastrointestinal. Un segundo grupo es el de genes que codifican para hormonas gastrointestinales que controlan la funcin intestinal (y las hormonas pancreticas que controlan el metabolismo energtico), ambas hormonas pueden,

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adicionalmente, influir sobre los centros neuroendocrinos que controlan la saciedad y el apetito. El tercer grupo es el conformado por los genes que controlan la acumulacin de grasa en el tejido adiposo y la utilizacin de la energa. El ltimo grupo es el conformado por un nmero creciente de neurotransmisores y neuromoduladores dentro del sistema nervioso central que son propuestos como moduladores del balance energtico y controladores del comportamiento alimentario. Quiz, dentro de los factores mencionados, las posibles hormonas que controlan la saciedad y los neurotransmisores implicados en el control de los circuitos reguladores dentro del hipotlamo son de los blancos teraputicos ms estudiados. No obstante, los diferentes grupos de factores no pueden ser considerados desde el punto de vista funcional en forma aislada(14).

Neurorregulacin
Los sistemas que sostienen la regulacin de la funcin en el intestino, el sistema nervioso central y las clulas adiposas actan en forma integral. Por ejemplo, la inhibicin de la digestin puede afectar las seales que regulan el centro de la saciedad, mientras cambios en el almacenamiento de la energa producen un fuerte efecto sobre los sistemas reguladores del apetito en el hipotlamo. De esta forma, el control del peso desde el punto de vista gentico y funcional puede cambiar el comportamiento alimentario por diversas vas. El desequilibrio del balance energtico que conduce a la obesidad es, pues, debido a una falta de control en la ingestin o en el gasto energtico, a fallos en la regulacin de las reservas lipdicas o a desajustes en la distribucin de nutrientes entre los tejidos(15).

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La obtencin de energa de los alimentos se regula por mecanismos neuroendocrinos, puesto que la fase ceflica de la digestin est en buena parte dirigida por la actividad de neuropptidos hipotalmicos, como el neuropptido Y (NPY), o la Agrp (Agouti Related Protein), que en conjunto con factores gastrointestinales (como la ghrelina) que actan en el hipotlamo, promueven la sensacin de apetito que favorece la ingesta de nutrientes. El acto de comer genera otras seales gastrointestinales, que en el hipotlamo originan sensacin de saciedad. Esta limitacin de la ingesta de energa es mediada esencialmente por la colecistocinina (CCK), el pptido anlogo al glucagn (GLP-1), el PYY y la leptina, que actan en el hipotlamo contrarrestando las seales de ghrelina, NPY y Agrp, juntamente con otros pptidos hipotalmicos como el pptido regulado por anfetamina-cocana (CART) y las melanocortinas que actan sobre receptores especficos del hipotlamo lateral, que a su vez segrega las orexinas (o hipocretinas) que tambin promueven el apetito. Hay que destacar que un buen nmero de casos de obesidad (cerca del 5%) se han podido atribuir a los polimorfismos del receptor de melanocortina (MC4R). Un aspecto importante que no es valorado en forma rutinaria y cuyos factores no son del todo conocidos, es el aspecto sicolgico del control de la voluntad de ingerir alimentos y que finalmente determina el acto de comer. La respuesta individual a estmulos exteriores que influyen sobre un complejo de procesos neuronales dentro del cerebro y que en forma episdica estimulan, sostienen, terminan o incluso inhiben el deseo de alimentarse se relaciona con los factores internos que son determinados por la carga gentica de cada individuo y que podramos mencionar como tnicos cuya regulacin es establecida por las reservas energticas de la persona. El balance entre los aspectos episdicos y los aspectos tnicos que integran la influencia ambiental, los impulsos hednicos de

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experiencias previas, junto con las necesidades biolgicas del cuerpo, determinan finalmente el comportamiento alimentario(26). Los polimorfismos de algunos genes han estado involucrados en la generacin del impulso y comportamiento alimentario. Uno de los genes ms estudiados con respecto al comportamiento alimentario es el FTO (fat-mass obesity associated). Las personas que presentan una variabilidad en uno de los alelos de FTO, tienden a consumir mayor cantidad de caloras que los individuos que no presentan esta alteracin. Otros de los genes que regulan, en el tracto gastrointestinal, el deseo de comer y que son secretados como eventos episdicos son ghrelina, colecistocinina, pptido similar a glucagn 1 (GLP-1) y el pptido YY (PYY). Las funciones de estas molculas no estn del todo esclarecidas, pero evidencia importante ha demostrado que regulan el comportamiento alimentario por modificar el trnsito intestinal, la tasa de absorcin de nutrientes, estimular los impulsos aferentes de las seales vagales e interactuar directamente sobre los controladores hipotalmicos del centro del hambre y la saciedad(21,22). Uno de la neurotransmisores ms estudiados en el sistema nervioso central es la serotonina (5-HT), cuyo mayor papel est en la reduccin de los deseos bulmicos de alimentarse. Algunos circuitos que incluyen receptores canabinoides y receptores de opioides tienen un papel fundamental en la regulacin de los eventos episdicos de los deseos de alimentarse, particularmente en los tipos de alimentos con alto contenido graso y densos en energa. Todos estos neurotransmisores y pptidos juegan un papel fundamental en la regulacin de la alimentacin y son blancos farmacolgicos(24,25). De otro lado, estn los mecanismos implicados en la prdida de energa en forma de calor. La prdida de energa de un individuo es en 60% debida al metabolismo basal, 5-10% a la termognesis adaptativa y el resto a la ac-

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tividad fsica que realice la persona. El metabolismo basal est ordenado por la cantidad de oxgeno consumido por el cuerpo/minuto. La prdida basal de caloras depende de varios factores dentro de los que se pueden destacar el sexo, la edad, la funcin hormonal, algunos nutrientes y factores genticos mitocondriales que an estn por esclarecer. En este punto, y dado el papel fundamental de algunos receptores nucleares como los receptores de hormonas tiroideas (TR), los receptores del activador del peroxisoma (PPAR), los receptores de glucocorticoides (GR) y algunos otros factores de la transcripcin que pertenecen a esta familia, regulan aspectos fundamentales de la adipognesis, el metabolismo basal y la regulacin de la nutricin(16,17). La enfermedad de Cushing o el hipotiroidismo pueden inducir obesidad y la terapia de estas enfermedades evita esta patologa. No obstante, la exposicin subrepticia a algunos qumicos ambientales puede afectar la funcin de estos receptores e inducir obesidad. Estos elementos qumicos se han denominado disruptores endocrinos y en forma latente pueden causar obesidad, diabetes mellitus tipo 2, alteracin de la funcin de las gnadas y sndrome metablico. De esta forma, la exposicin a dioxina, bifenol A, pesticidas organoclorados y algunos ftalatos pueden alterar la funcin endocrina y contribuir a la aparicin de obesidad. Los roedores y otros mamferos disponen de un tejido especializado, el tejido adiposo pardo, que contiene una gran dotacin de mitocondrias con una protena (UCP1, de uncoupled protein 1) que permite desacoplar el metabolismo oxidativo de la generacin de ATP. La activacin (fro, exceso de ingesta) o inhibicin (ayuno, gestacin) de la actividad UCP1 permite a estos animales ajustar la liberacin de calor. De esta forma, el adipocito marrn no acumula energa como lo hace, en forma de triglicridos, el adipocito blanco. Por tanto, no genera los efectos indeseables de

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obesidad, atribuibles al adipocito blanco. Hasta hace poco se reconoca que en los adultos slo un escaso nmero de clulas adiposas marrones persistan y que su funcin era insignificante. En los ltimos aos, a travs de estudios moleculares y mediante tomografa por emisin de positrn (PET) con [18F]-2-fluoro-d-2-deoxy-d-glucosa (FDG) se ha demostrado claramente que existe una cantidad importante de tejido adiposo pardo en la regin cervical, supraclavicular, axilar y paravertebral en los adultos humanos. La exposicin al fro puede estimular la aparicin de este tejido. La relevancia fisiolgica teraputica de estos hallazgos es de vital importancia para establecer nuevos blancos teraputicos en un futuro cercano. De esta forma, si el problema de la obesidad proviene precisamente de la acumulacin de energa en el adipocito blanco, un promisorio tratamiento sera una mayor eficiencia en el gasto energtico, lo que puede lograrse a travs de la activacin de la termognesis, pues precisamente la acumulacin de triglicridos suministrara el combustible para activar la sealizacin que desencadenara en la activacin de UCP1 para generar el desacoplamiento de la cadena transportadora de electrones y la liberacin de calor. Este mecanismo puede ser logrado a travs de la proliferacin de tejido graso pardo en el adulto o va activacin de protenas como UCP1 en el adipocito blanco. Junto a estas observaciones se hallan las que provienen de investigaciones clnicas que reportan grasa parda en las personas adultas. Incluso se menciona que la activacin de un mximo de 50 g de tejido pardo podra aumentar en 20% el gasto energtico, lo que correspondera a una disminucin de 20 kg de peso por ao. Dentro de los reportes de molculas que pueden modular el gasto energtico va activacin de UCP1 se halla la protena del retinoblastoma (pRb). La supresin de la expresin de este gen en clulas fibroblsticas embrionarias de ratn conduce a la activacin de genes de grasa parda,

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incluso en condiciones en las que los ratones son sometidos a dieta rica en caloras, lo cual los hace resistentes a la obesidad. El pRb no se expresa en clulas precursoras de adipocitos marrn y, en pre-adipocitos blancos se une a los promotores de PGC1g (peroxisome proliferator activated receptor g activator 1), cuya funcin es generar biognesis mitocondrial en las clulas marrones para aumentar la eficiencia del gasto calrico(18,19,20). La fisiologa de la obesidad no puede ser desligada de las alteraciones en la regulacin de los genes candidatos que pueden alterar el comportamiento alimentario, el gasto calrico y la adipognesis. El reconocimiento de la forma como se integran estos factores es fundamental para la posibilidad de establecer un plan teraputico.