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A variao gentica perto gene IL28B e substituio de aminocido (aa) 70 e 91 no regio central do gentipo 1b do VHC pode prever a resposta

ao interferon peguilado (PEG-IFN) / terapia ribavirina, mas o seu impacto sobre a terapia tripla de telaprevir / PEG-IFN / ribavirina no clara. Os objetivos deste estudo foram investigar a fatores preditivos de resposta virolgica sustentada a 12 - ou 24 semanas regime de tripla terapia em 72 de 81 japoneses adultos infectados com o gentipo 1. Em geral, sustentada resposta virolgica e fim de tratamento de resposta foram obtidos por 61% e 89%, respectivamente. Especialmente, a resposta virolgica sustentada foi conseguida em 45% e 67% em 12 - e 24-semana regime de tratamento, respectivamente. A anlise multivariada identificou rs8099917 perto IL28B gene (gentipo TT) e substituio de aa 70 (Arg70) como significativa determinantes da resposta virolgica sustentada. Previso de resposta terapia com base em combinao destes factores teve alta sensibilidade, especificidade, positivo e negativo Os valores preditivos. Eficcia da terapia tripla foi elevada nos pacientes com gentipo TT que realizou resposta virolgica sustentada (84%), independentemente de substituio de aa ncleo 70. Nos pacientes com o gentipo no-TT, aqueles de Arg70 adquirida alta A resposta virolgica sustentada (50%), e na resposta virolgica sustentada (12%) eram o pior em pacientes que possua tanto do gentipo TT e no Gln70 (His70). Em concluses, este estudo identificou variao gentica perto IL28B gene e substituio aa da regio central como preditores de resposta virolgica sustentada com terapia tripla de telaprevir / PEG-IFN / ribavirina em pacientes infectados com japonesas 1b gentipo do HCV. Vrus da hepatite C (HCV), geralmente faz com que a infeco crnica que pode resultar em crnica hepatite, cirrose heptica, e carcinoma hepatocelular (CHC) .1,2 Actualmente, os tratamentos com base no interfero (IFN), em combinao com 50 a ribavirina, so esteio para o combate Infeco pelo HCV. No Japo, HCV gentipo 1b (HCV-1b) em altas cargas virais (> 100 KIU / ml) responsvel por mais de 70% das infeces por HCV, tornando-se difcil de tratar pacientes com hepatite crnica fundo C.3 Tal exige tratamentos eficientes de Pacientes japoneses com infeco crnica de HCV. 55 Mesmo com IFN alfa peguilado (PEG-IFN), combinada com a ribavirina, um sustentada resposta virolgica que durou mais de 24 semanas aps a retirada do tratamento alcanada no mximo em 50% dos pacientes infectados com HCV-1b e de alta loads.4 viral, 5 Recentemente, um nova estratgia foi introduzida no tratamento de infeco pelo HCV crnica por meio de protease inibidor na NS3/NS4 da poliprotena do VHC. Destes, telaprevir

(VX-950) foi escolhido como um agente candidato para o tratamento de HCV crnica infeco.6 60 Mais tarde, verificou-se que telaprevir, quando combinado com PEG-IFN e ribavirina, ganha uma antiviral forte activity.7, 8 Especificamente, HCV RNA suprimida abaixo dos limites de deteco no sangue, em quase todos os pacientes infectados com HCV-1 durante a terapia tripla de telaprevir com PEG-IFN e ribavirin.9 No entanto pacientes, resistentes ao tratamento que 65 anos no atingir a resposta virolgica sustentada pela terapia tripla, tm sido reported.9-11 O mecanismo subjacente da resposta ao tratamento no ainda limpar. Aminocidos (aa) substituies na posio 70 e / ou 91 na regio do ncleo de HCV pacientes infectados com HCV-1b e altas cargas virais so preditores de pr-tratamento de pobres resposta virolgica ao PEG-IFN mais ribavirina terapia ,12-14 70 e tambm afetar evoluo clnica, incluindo hepatocarcinogenesis.15, 16 Alm disso, recente relatrio mostraram que as substituies de aa na regio do ncleo pode ser tambm utilizado antes da terapia de prever muito dinmica precoce (dentro de 48 horas) aps o incio da terapia tripla de telaprevir com PEG-IFN e ribavirin.17 No entanto, no claro nesta fase, se substituies de aa na regio do ncleo pode ser 75 utilizada antes da terapia para prever a resposta virolgica sustentada para terapia tripla. Relatrios recentes mostraram que variaes genticas perto IL28B gene (rs8099917, rs12979860) no cromossomo 19 como o anfitrio relacionada fator, que codifica o IFN-3, so preditores de pr-tratamento da resposta virolgica a 48 semanas de PEG-IFN e ribavirina terapia de combinao em indivduos infectados com HCV-1 ,18-21 80 e tambm afetar clnica resultado, incluindo depurao espontnea de HCV.22 No entanto, no claro nesta fase, se a variao gentica perto gene IL28B pode ser utilizado antes da terapia de prever resposta virolgica sustentada com terapia tripla. O estudo incluiu 81 pacientes com HCV-1b e elevadas cargas virais, que 85 receberam a terapia tripla de telaprevir com mais ribavirina PEG-IFN. Os objectivos da estudo foram identificar os fatores de pr-tratamento que poderia prever virolgica sustentada resposta, incluindo viral-(aa substituies no ncleo do HCV e regies NS5A) e
host-fatores relacionados (variao gentica prximo gene IL28B). Pacientes e Mtodos 90

Estudo da Populao. Entre maio de 2008 e setembro de 2009, 81 pacientes infectados com HCV foram recrutados para este estudo do Departamento de Hepatologia, em Toranomon Hospital na Regio Metropolitana de Tquio. O protocolo do estudo foi em conformidade com as Boas Prticas Clnicas e da Declarao de Helsinque de 1975, e 95 foi aprovado pelo conselho de reviso institucional. Cada paciente deu um consentimento informado antes de participar deste julgamento. Os pacientes foram divididos em dois grupos: 20 (25%) pacientes foram alocados para um regime de 12 semanas de terapia tripla [telaprevir (MP-424), PEG-IFN e ribavirina] (o grupo T12PR12), e 61 pacientes (75%) foram atribudos a um 24 semanas-esquema da mesma terapia tripla por 12 semanas seguido de terapia dupla de 100 PEG-IFN e ribavirina durante 12 semanas (o grupo T12PR24). Todos os 81 pacientes preencheram os seguintes incluso e excluso: 1) O diagnstico de hepatite C crnica 2) HCV-1 confirmada por anlise de sequncia. 3) HCV Os nveis de RNA de UI log 5,0 / ml determinado pelo teste de TaqMan COBAS HCV (Roche Diagnostics, Tquio, Japo). 4) japons etnicidade (mongolide). 5) Idade no incio do estudo de 105 20-65 anos. 6) O peso corporal 35 kg e 120 kg no momento da inscrio. 7) Falta de cirrose heptica descompensada. Negatividade 8) para a hepatite B antgeno de superfcie (HBsAg) em soro. 9) histria negativa de HCC. 10) Nenhum tratamento anterior para malignidade. 11) Histria negativa da hepatite auto-imune, doena de fgado de lcool, hemocromatose, e doena heptica crnica que no seja a hepatite crnica C. 12) histria negativa de depresso, 110 esquizofrenia ou tentativas de suicdio, hemoglobinopatias, angina pectoris, cardaca insuficincia, infarto do miocrdio ou arritmia grave, hipertenso incontrolvel, disfuno renal crnica ou depurao da creatinina 50 ml / min antes do tratamento, diabetes necessitando de tratamento ou em jejum nvel de glicose de 110 mg / dL, doena auto-imune, doenas cerebrovasculares, disfuno tireoidiana incontrolvel pelo tratamento mdico, 115 doena pulmonar crnica, alergia a medicamentos ou anafilaxia no incio. 13) Nvel de hemoglobina 12 g / dl, contagem de neutrfilos 1.500 / mm3, e

contagem de plaquetas 100.000 / mm3 no incio. As mulheres grvidas ou a amamentar ou para aqueles dispostos a engravidar durante o estudo e os homens com um parceiro grvida foram excludos o estudo. Alm disso, 72 dos 81 pacientes foram acompanhados por, pelo menos, 24 semanas aps 120, a concluso de terapia tripla. A eficcia do tratamento foi avaliado por HCV-RNA semana negativos no final do tratamento (fim-de-tratamento de resposta) e 24 aps o a concluso da terapia (resposta virolgica sustentada), com base no TaqMan COBAS HCV teste (Roche Diagnostics). Telaprevir (MP-424; Mitsubishi Tanabe Pharma, Osaka, Japo) foi 125 administrada a 750 mg ou 500 mg trs vezes por dia a um intervalo de 8-H (Q8) aps a refeio. PEG-IFNa-2b (PEG-Intron; Schering-Plough, Kenklworth, NJ) foi injectado por via subcutnea na dose de uma mediana 1,5 ug / kg (intervalo: 1,3-2,0 ug / kg) uma vez por semana. Ribavirina (Rebetol; Schering-Plough) foi administrado a 200-600 mg duas vezes por dia aps pequeno-almoo e jantar (dose diria: 600-1000 mg). 130 PEG-IFN e ribavirina foram interrompidas ou suas doses reduzidas, como requerido, com a reduo do nvel de hemoglobina, contagem de leuccitos, contagem de neutrfilos ou contagem de plaquetas, ou o desenvolvimento de eventos adversos. Assim, a dose de PEG-IFN foi reduzido em 50% quando a contagem de leuccitos diminuram abaixo de 1500/mm3, contagem de neutrfilos abaixo 750/mm3 ou contagem de plaquetas abaixo de 80.000 / mm3; PEG-IFN foi interrompida quando estes contagens diminuram abaixo de 1000/mm3, 500/mm3 ou 50.000 / mm3 135, respectivamente. Quando hemoglobina reduzida para <10 g / dl, a dose diria de ribavirina foi reduzido de 600 para 400 mg, de 800 a 600 mg e 1000 mg a 600 mg, dependendo da dose inicial. A ribavirina foi retirado quando a hemoglobina reduzida para <8,5 g / dl. No entanto, a dose de telaprevir (MP-424) permaneceu a mesma, ea sua administrao foi interrompida quando o 140 descontinuao foi apropriado para o desenvolvimento de eventos adversos. Naqueles pacientes que interromperam telaprevir, o tratamento com PEG-IFNa-2b e ribavirina foi tambm encerrado.

A Tabela 1 resume os perfis e dados laboratoriais dos 81 pacientes no incio do tratamento. Eles incluram 44 machos e 37 fmeas, com idades entre 23-65 145 anos (mediana, 55 anos). Medio do RNA do HCV. Os efeitos antivirais da terapia tripla no HCV foram avaliados atravs da medio dos nveis plasmticos de ARN de HCV. Neste estudo, os nveis de RNA do HCV durante o tratamento foram avaliados pelo menos uma vez por ms antes, durante e aps 150 terapia. As concentraes de ARN de HCV foram determinadas usando o COBAS TaqMan HCV teste (Roche Diagnostics). A gama dinmica linear do ensaio foi de 1,2-7,8 UI log / ml, e as amostras indetectveis foram definidos como negativo. Deteco de substituies de aminocidos na Core e NS5A Regies de 155 HCV-1b. No presente estudo, as substituies de aa da regio do ncleo e NS5A-ISDR de HCV-1b foram analisadas por seqenciamento direto. HCV RNA foi extrado a partir de soro As amostras no incio do tratamento e transcrio inversa com iniciador aleatrio e Transcriptase reversa MMLV (Takara Syuzo, Tquio). Os cidos nucleicos foram amplificados por PCR utilizando os iniciadores seguintes: (a) sequncias de nucletidos da regio do ncleo: Os primeira rodada PCR foi realizada com 160 CE1 (sentido 5'-GTC TGC GGA ACC GAG GGT TA-3 ', os nucletidos: 134-153) e CE2 (anti-sentido, 5'-GTG GAC GCG TAT TCG TGT CG-3 ', nucleotdeos: 1096-1115) primers, ea PCR segunda rodada com CC9 (sentido, 5'-TCA TGC AGC CGA GTA GTG TT-3 ', os nucletidos: 234-253) e CE6 (antisentido, 5'-GGA GCA GTC TTG CGT GAC AT-3 ', os nucleotdeos: 934-953) primers. (B) 165 sequncias de nucletidos de NS5A-ISDR: A PCR primeira rodada foi realizada com ISDR1 (Sentido, 5'-CCC ATG ATG CCA GGT TCC AG-3 ', os nucletidos: 6662-6681) e ISDR2 (Anti-sentido, 5'-AGC TCC AAG GCC GAA GCA GA-3 ', os nucletidos: 73507369) primers, ea PCR segunda rodada com ISDR3 (sentido 5'-GGA ACC TGT AGT GGC GCT CA-3 ', os nucletidos: 6824-6843) e ISDR4 (anti-sentido, 5'-GTA ATC CGG GCG 170 CCA TGC TA-3 ', os nucleotdeos: 7189-7208) primers. ([A, b]; PCR aninhada.). Todas as amostras foram inicialmente desnaturados a 95 C por 2 min. Os 35 ciclos de

amplificao foram definidos como seguintes: desnaturao por 30 segundos a 95 C, anelamento de primers para 30 segundos a 55 C, e extenso durante 1 min a 72 C com um min 7 adicional para extenso. Em seguida, 1 ul da primeira Produto de PCR foi transferido para a segunda reaco de PCR. Outras condies para o 175 PCR foram segundo o mesmo que o primeiro PCR, excepto que os iniciadores de PCR foram segunda utilizado em vez de os iniciadores de PCR primeiros. Os produtos amplificados por PCR foram purificados pelo QIA rpida purificao PCR (Qiagen, Tquio), aps electroforese em gel de agarose e ento utilizado para seqenciamento direto. Seqenciamento resciso didesoxinucletidos foi realizadas com o Big Dye Terminator Cycle Sequencing Desoxi kit (PerkinElmer, 180 de Tquio). Com o uso de HCV-J (adeso no. D90208) como referncia, a sequncia de 23 1-191 AA na protena do ncleo do HCV-1b foi determinada e, em seguida, em comparao com o sequncia de consenso construdo em 81 amostras clnicas para detectar substituies de aa 70 de arginina (Arg70) ou glutamina / histidina (Gln70/His70) e aa 91 de leucina (Leu91) ou metionina (Met91) 0,12 185 A sequncia de 2209-2248 AA na NS5A de HCV-1b (IFN-sensibilidade regio determinante [EIRD]) relatado por Enomoto e coworkers24 foi determinado, e os nmeros de substituies de aa em EIRD foram definidos como do tipo selvagem (0, 1) ou no do tipo selvagem ( 2). 190 Variao Gentica perto Gene IL28B. As amostras para genome-wide associao pesquisa foram genotipados utilizando o Illumina HumanHap610-Quad BeadChip Genotipagem. Dados de genotipagem foram submetidos ao controle de qualidade antes da anlise de dados. A genotipagem para a replicao e mapeamento fino foi realizada por utilizao de ensaio Invader, ensaio de TaqMan, ou seqenciamento direto como descrito previously.25, 26 195 Neste estudo, variaes genticas perto IL28B gene (rs8099917, rs12979860), relatado como os preditores de pr-tratamento de eficcia do tratamento e evoluo clnica ,18-22 foram investigados.

Anlise Estatstica. Os testes no paramtricos (teste qui-quadrado e exato de Fisher 200 teste de probabilidade) foram usados para comparar as caractersticas dos grupos. Univariada e anlises de regresso logstica multivariada foram utilizadas para determinar os fatores que contribudo significativamente para a resposta virolgica sustentada. As odds ratio (OR) e Intervalos de confiana de 95% (IC 95%) tambm foram calculados. Tudo p valores menores que 0,05 por o teste de duas caudas foram considerados significativos. As variveis que atingiram estatstica 205 significncia (p <0,05) na anlise univariada foram entrou em logstica mltipla anlise de regresso para identificar importantes fatores preditivos independentes. Cada varivel foi transformada em dados categricos constitudos por dois simples nmeros ordinais para anlises uni e multivariada. Os potenciais fatores de pr-tratamento associados resposta virolgica sustentada incluiu as seguintes variveis: sexo, idade, histria de 210 transfuses de sangue, histria familiar de doena heptica, ndice de massa corporal, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), albumina, gamaglutamil transpeptidase (GTP), de leuccitos, hemoglobina, contagem de plaquetas, HCV RNA nvel, alfa-fetoprotena, colesterol total, glicemia de jejum, PEG-IFN peso dose / corpo, ribavirina peso / dose corpo, dose telaprevir / dia, regime de tratamento da terapia trplice, 215 histria de IFN terapia, a variao gentica do gene IL28B perto, e de aminocidos substituio na regio central, e NS5A-ISDR. As anlises estatsticas foram realizadas usando o software SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL). Sensibilidade, especificidade, positivo valor preditivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) tambm foram calculados para determinar a confiabilidade dos preditores da resposta terapia. Resultados Resposta Virolgica Terapia. A resposta virolgica sustentada foi conseguida em 44 de 72 (61,1%) pacientes. 64 de 72 (88,9%) pacientes foram considerados fim-de-tratamento de resposta. De acordo com regime de tratamento, de

resposta virolgica sustentada 225 resposta foram alcanados por 45,0% (9 dos 20 pacientes) e 67,3% (35 de 52 pacientes), em o grupo T12PR12 eo grupo T12PR24, respectivamente. Dos 8 pacientes, que no podia atingir fim-de-tratamento de resposta, 6 (75,0%) pacientes resultou em reelevao de viral cargas, independentemente de HCV-RNA negativo temporrio, e os outros 2 pacientes (25,0%) fez no atingir HCV-RNA negativos durante o tratamento. 230 Especialmente, no grupo T12PR24, de acordo com a histria passada de tratamento, resposta virolgica sustentada foram alcanados por 76,4% (13 de 17 pacientes), 86,4% (19 de 22 pacientes), e 23,1% (3 de 13 pacientes), em virgens de tratamento, recidivantes a anterior tratamento, e no-respondedores ao tratamento anterior, respectivamente. 235 resposta virolgica sustentada De acordo com substituies de aminocidos na Regies centrais, e NS5A. De acordo com a substituio do ncleo aa 70, uma significativamente maior proporo de pacientes com Arg70 substituies (74,4%) apresentaram sustentado A resposta virolgica do que a de pacientes que mostraram Gln70 (His70) (41,4%) (Figura 1, P = 0,007). Em contraste, de acordo com a substituio do ncleo aa 91, o sustentada 240 taxa de resposta virolgica no foi significativamente diferente entre Leu91 (65,0%) e Met91 (56,3%) (Figura 1). Da mesma forma, de acordo com os nmeros de substituies de aa em ISDR, a taxa de resposta virolgica sustentada no foi significativamente diferente entre de tipo selvagem (56,3%) e no do tipo selvagem (66,7%) (Figura 1). Assim, virolgica sustentada resposta foi influenciada pela substituio do ncleo aa 70. 245 Resposta Virolgica Mantida De acordo com a Variao Gentica perto IL28B Gene. De acordo com a variao gentica em rs8099917, resposta virolgica sustentada foi conseguida por 83,8% (31 de 37 pacientes), 29,6% (8 de 27 pacientes), e de 0% (0 de 2 pacientes), em pacientes com gentipo TT, TG e GG, respectivamente. Assim, uma forma significativa 250 maior proporo de pacientes com o gentipo TT (83,8%) apresentaram resposta virolgica sustentada resposta do que a de pacientes que mostraram gentipo no-TT (27,6%)

(Figura 2, P <0,001) (Tabela 2). De acordo com a variao gentica em rs12979860, virolgica sustentada resposta foi obtida por 83,8% (31 de 37 pacientes), 34,5% (10 de 29 pacientes), e 0% 255 (0 de 2 pacientes), em pacientes com o gentipo CC, CT, e TT, respectivamente. Assim, uma proporo significativamente maior de pacientes com gentipo CC (83,8%) apresentaram sustentado A resposta virolgica do que a de pacientes que mostraram gentipo no-CC (32,3%) (Figura 2, P <0,001) (Tabela 2). 260 Fatores de risco associados resposta virolgica sustentada. A anlise univariada identificou 3 parmetros que se correlacionaram com virolgica sustentada resposta significativamente: a substituio de aa 70 (Arg70; OR 4,12, P = 0,007), e gentica variao rs8099917 (gentipo TT, ou 13,6, P <0,001) e rs12979860 gentipo ( CC; OR 10,8, P <0,001). Dois fatores foram identificados por anlise multivariada como 265 parmetros independentes que influenciaram significativamente a resposta virolgica sustentada [(Rs8099917 gentipo TT; OR 10,6, P <0,001) e (Arg70; OR 3,69, P = 0,040)] Table ( 3). Avaliao das substituies de aminocidos na regio de Core e gentica Variao perto IL28B Gene 270 como preditores da resposta virolgica mantida. O capacidade de prever a resposta virolgica sustentada por substituio do ncleo aa 70 e rs8099917 gentipo perto IL28B gene foi avaliada. O virolgica sustentada taxas de resposta de pacientes com uma combinao de Arg70 ou rs8099917 TT gentipo foram definido como PPV (previso de resposta virolgica sustentada). O nosustentada 275 virolgicos taxas de resposta de pacientes com uma combinao de Gln70 (His70) ou rs8099917 gentipo TT no foram definidos como NPV previso (de no-resposta virolgica sustentada resposta). Em pacientes com gentipo TT rs8099917, a sensibilidade, especificidade, PPV, e VPL de resposta virolgica sustentada foram 79,5, 77,8, 83,8 e 72,4%, respectivamente. 280 Assim, o gentipo TT tem alta sensibilidade, especificidade e VPP para predio do sustentado

resposta virolgica. Em pacientes com Arg70, a sensibilidade, especificidade, VPP e VPN foram 76,9, 63,0, 75,0, e 65,4%, respectivamente. Assim, Arg70 tem alta sensibilidade e PPV na previso de resposta virolgica sustentada. Alm disso, quando ambos os preditores foram utilizados, a sensibilidade, especificidade, VPP e VPN foram 61,5, 85,2, 85,7 e 60,5%, 285, respectivamente. Quando um ou mais dos dois preditores foram utilizados, a sensibilidade, especificidade, PPV, e NPV foram 94,9, 55,6, 75,5, e 88,2%, respectivamente. Estes resultados indicam que a utilizao da combinao dos dois acima preditores tem elevada sensibilidade, especificidade, VPP e VPN para previso de resposta virolgica sustentada (Tabela 4).

Prevendo Sustentada 290 Resposta Virolgica por substituies de aminocidos na Regio ncleo em combinao com a variao gentica perto Gene IL28B. Sustentado resposta virolgica pelo ncleo aa 70, em combinao com gentipo rs8099917 foi mostrado na Figura 3. Em pacientes com gentipo TT rs8099917, resposta virolgica sustentada no foi diferente entre Arg70 (85,7%) e Gln70 (His70) (77,8%). Em contraste, no 295 pacientes com gentipo rs8099917 TG e GG, uma proporo significativamente maior de pacientes com Arg70 (50,0%) apresentaram resposta virolgica sustentada do que os pacientes com Gln70 (His70) (11,8%) (P = 0,038). Com base em um forte poder de substituio do ncleo aa 70 e rs8099917 gentipo em prever a resposta virolgica sustentada (Tabela 3), foi avaliada como eles 300 aumentar o valor de previso quando eles foram combinados. Os resultados so esquematicamente representado nas Figuras 3, respectivamente. Juntos, eles demonstram trs pontos: (1) eficcia de terapia tripla foi maior nos pacientes com gentipo TT que realizou sofridos A resposta virolgica em 83,8%, independentemente da substituio do ncleo aa 70, (2) no doentes com gentipo GG e TG, aqueles de Arg70 adquirida alta virolgica sustentada 305 resposta (50,0%) e (3) resposta virolgica sustentada (11,8%) foram os piores em pacientes que possuam tanto do gentipo TG e GG, e Gln70 (His70). Discusso Dois estudos anteriores (PROVE1 nos EUA, e PROVE2 na Europa) mostrou que o 310 T12PR12 e T12PR24 grupo de telaprevir, PEG-IFN e ribavirina poderia alcanar virolgica sustentada as taxas de resposta de 35-60% e 61-69%, respectively.10, 11 No presentes japoneses de estudo, as taxas de resposta virolgica foi de 45% e 67% no T12PR12 e T12PR24 grupo, respectivamente, como dois estudos anteriores. Havia o diferenas nos trs pontos entre o presente estudo e dois estudos anteriores: (1) 315 PEG-IFN em dois estudos anteriores foi utilizado a uma dose fixa de PEG-IFNa-2a,

mas que de presente estudo foi um corpo dose ajustada ao peso de PEG-IFN-2b, (2) de massa corporal ndice de nossos pacientes (mediana; 23 kg/m2) foi muito menor do que a dos participantes do o estudo anterior por McHutchison et al (mediana;> 25 kg/m2); e (3) O presente estudo foi realizado com base nos pacientes japoneses infectados com HCV-1b, excepto para 320 apenas um paciente do HCV-1a. Especialmente, no PROVE-1, a taxa de avano viral foi maior no HCV-1a sujeitos em comparao com HCV-1b, e uma das razes pode ser devido para a baixa barreira gentica para o aparecimento da variante R155K em HCV-1A.10, 27 Estudos adicionais de maior nmero de pacientes encontrados para o fundo, incluindo gentipo, raa, ndice de massa corporal, esquema de tratamento, histria de terapia IFN, 325 so necessrios para investigar a taxa da resposta virolgica sustentada por tripla terapia. IL28A, IL28B, e IL29 (IFN--2, -3, e -1, respectivamente) so novos IFNs identificados recently.28, 29 Eles so semelhantes ao tipo 1 IFNs em termos de actividades biolgicas eo mecanismo de aco, em contraste com as suas diferenas na estrutura e genetics.30 A anti-virais efeitos de IFN- contra vrus da hepatite B e HCV foram j reported.31 Alm disso, e IFNs lambda actuar sinergicamente contra HCV.32-34 recente relatrios mostraram que a variao gentica perto IL28B gene (rs8099917, rs12979860) so preditores de pr-tratamento da resposta virolgica a 48 semanas de PEG-IFN e ribavirina terapia de combinao em indivduos infectados com HCV-1 ,18-21 e tambm afetar clnica resultado, incluindo eliminao espontnea de HCV.22 335 AASLD Em 2009, Thompson et al relataram que a variao gentica prximo gene IL28B tambm afetou a supresso viral no primeiros 2 a 4 semanas de PEG-IFN mais ribavirina, e este fenmeno provavelmente explica grande parte das diferenas na resposta ao tratamento rate.35 O presente estudo o primeiro a relatam que a variao gentica prximo gene IL28B significativamente afetar tambm sustentada 340 resposta virolgica a terapia tripla. O resultado deve ser interpretado com cautela uma vez que as outras raas do que as populaes japonesas no foram includos. Qualquer generalizao dos resultados deve aguardar a confirmao atravs de estudos de pacientes de outras raas para explorar a relao entre a variao gentica perto gene IL28B ea resposta para triplicar terapia.

345 O presente estudo indicou que a utilizao da combinao de substituio de aa a regio do ncleo e variao gentica perto gene IL28B teve alta sensibilidade, especificidade, PPV e NPV para previso de resposta virolgica sustentada. Eficcia de triplo terapia foi elevado nos pacientes com TT, independentemente de substituio do ncleo aa 70. Em os doentes com no-TT, aqueles de Arg70 adquirida resposta sustentada alta virolgica, 350 e resposta virolgica sustentada foi o pior em pacientes que possuam ambos no-TT, e Gln70 (His70). Junto com uma resposta sustentada de alta virolgica, combinado PEG-IFN e ribavirina acompanhar efeitos colaterais graves e implicam custos elevados
Assim, os pacientes que no atingiram resposta virolgica sustentada devem ser identificados, to cedo quanto possvel, a fim de libertar-los de efeitos colaterais desnecessrios e custos elevados. O presente estudo 355 o primeiro a relatam que a combinao de substituio aa da regio do ncleo e variao gentica perto gene IL28B muito til como pr-tratamento preditores de resposta virolgica sustentada com terapia tripla, e novos estudos com base no maior nmero de pacientes so necessrios para investigar os resultados atuais. Outras limitaes do estudo foram que as substituies aa em outras reas 360 do que a regio do ncleo e NS5A-ISDR do genoma do HCV, tal como o interferon / ribavirina regio resistncia determinao (IRRDR), 36 no foram examinados. Alm disso, os mutantes de HCV com converses AA para a resistncia telaprevir durante triplo terapia, tais como a mutao 156S, 37 tambm no foram investigados. A este respeito, mutantes resistentes telaprevir HCV foram relatadas como sendo susceptveis ao IFN em tanto in vivo e in vitro studies.38, 39 365 Assim, factores virais, antes e durante a terapia tripla deve ser investigado em estudos futuros, e identificao desses fatores deve facilitar a desenvolvimento de mais eficazes teraputicas. Na terapia de concluso, triplo com telaprevir, PEG-IFN e ribavirina em japons pacientes infectados com HCV-1 e de alta carga virai alcanado alta virolgica sustentada 370 taxas de resposta. Alm disso, o padro de substituio aa da regio do ncleo e gentica variao perto gene IL28B parecem afetar a eficcia do tratamento. Alm disso em grande escala

Estudos prospectivos so necessrios para investigar se os presentes resultados referem-se eficcia da terapia tripla, e uma maior compreenso da interaco complexa entre vrus e hospedeiro relacionada com fatores devem facilitar o desenvolvimento de mais 375 esquemas teraputicos eficazes.