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DESARROLLO TEMATICO
CAPITULO I
I II III IV
CARCINOGENESIS EN GENERAL
Conceptos bsicos del genoma. Transcripcin del cdigo gentico Ciclo celular Oncogenes y genes supresores Carcinognesis A. Conceptos generales-Mecanismos genticos y epigenticos B. Mecanismos moleculares de defensa C. Etapas de la carcinognesis y accin de los carcingenos
El proceso metastsico Angiognesis A. B. C. D. Degradacin de matrices Migracin celular Respuesta inmune Colonizacin metastsica
VI
Inmunidad y cncer
CAPITULO II
CARCINOGENESIS GENITO-MAMARIA
Se conocen hasta la actualidad, la ubicacin y funcin de varios miles de genes pero se estima obtener el reconocimiento total, antes del ao 2010. El material gentico heredado se concentra en dos copias de cada gen (uno proveniente de la madre y otro del padre) denominados alelos; destinados a codificar para una misma protena. Si ambos alelos codifican en forma idntica para esa protena, se denomina homocigota para ese gen. (2)
Transcripcin del cdigo gentico Cada gen, posee sectores (exones) reguladores de la transcripcin del cdigo a partir del gen hacia el citoplasma para la sntesis de protenas estructurales o enzimticas y dicha transcripcin se cumple a travs del ARN ( acido ribonocleico donde el azcar desoxirribosa es reemplazado por la ribosa y la base timina por el uracilo). El ARN mensajero realiza la transduccin del mensaje al ribosoma ubicado como organela dentro del citoplasma celular y all se fabrica la protena que cumplir funciones especficas dentro y fuera de la clula. (5) Los genes se activan por un grupo de secuencias de ADN, (generalmente adyacentes al gen) conocidos como promotores o reguladores. Tambin existen zonas de ADN no codificadoras que se denominan intrones. Los microsatlites son fragmentos cortos de ADN repetitivo que existen en todos los cromosomas. No contienen informacin es decir no codifican para protenas, pero son tiles para algunos diagnsticos especialmente de tipo parental. Los forenses lo utilizan en la huella dactilar del ADN porque la distribucin y el nmero de minisatlites varan de una persona a otra. Tambin el nmero de microsatlites ha sido vinculado a cierto tipo de patologas especialmente en el rea de la carcinognesis, dado que estos fragmentos de ADN, producen cierta inestabilidad del genoma. Todas las clulas contienen los mismos genes, pero slo funcionan aquellos que deben codificar para el tejido especfico segn su diferenciacin. Este es un concepto fundamental porque se estima que slo un 5 al 10 % del total de los genes (recordemos que son alrededor de 100.000) se encuentran activos.(5) Para comprender este hecho es necesario considerar, que el cigoto, que representa una clula totipotencial producto de la unin del gameto femenino con el masculino, posee todos sus genes activos correspondientes a la especie, pero en la medida que ese embrin se va desarrollando, se irn expresando los genes que codificarn para cierto fenotipo y funcin de la clula y del tejido, y los otros genes, se inactiva-
rn temporariamente. Por ejemplo, para la constitucin del tejido heptico que tiene a su cargo funciones especficas, se expresarn algunos genes que estarn silenciados en las clulas del tejido nervioso, en tanto en ste se expresarn otros genes que no son funcionantes en el tejido heptico, y esto vale para cada uno de los diferentes tipos de clulas y tejidos que conforman la totalidad del organismo. (2) En lo que se refiere a la escala de las especies vivas, los seres humanos, comparten genes activos con otras especies, por ejemplo: de virus, de batracios, de otros mamferos y de algunos vegetales. Volviendo a los genes reprimidos en la especie humana,( debido que se van silenciando a lo largo de la embriognesis y organognesis), por efectos genticos o epigenticos, esos genes reprimidos, pueden ser activados nuevamente y la clula volver a su estado totipotencial. La desrrepresin es uno de los mecanismos biolgicos que puede cumplirse en una clula cancerosa y esa clula hacerse : indiferenciada, independiente a todos los mecanismos regulatorios e inmortal. Estos hechos explican que algunos antgenos que slo son expresados en clulas primitivas, cuando se produce el cncer pueden volver a expresarse y sirven como marcadores tumorales, tales como el CEA la Alfa-fetoproteina y otros.
G1 (GAP = intervalo) donde la clula acopia los elementos necesarios para la duplicacin; S
o de sntesis, donde se cumple dicha duplicacin del material gentico mediante la accin de varias
enzimas: la helicasa separa las dos hebras de ADN; las topoisomerasas I y II cortan sectores de la cadena para facilitar el desenrollamiento; las polimerasas, actan como copiadoras, encargndose de la sntesis y adicin de nucletidos. Vuelve a producirse el enrollamiento de la doble cadena pero desde ese momento, el material genmico es duplicado, denominndose cromtide, cada una de las copias, siendo idnticas ( por eso se llaman hermanas) en el material gentico que contienen.
G2
Mitosis
donde se produce el reordenamiento gentico y la separacin de las dos clulas hijas.( cada
una de ellas con una cromtide producto de la duplicacin en la fase S).(1-2-24) Las cromtides se separan y son visibles en la metafase, luego se orientan a cada uno de los polos y al completarse la divisin (incluyendo el citoplasma) transportar en ella, todo el material y cdigo gentico heredado. En conclusin, la clula cuando no est en divisin tiene una sola cromtide. El destino de las clulas hijas puede ser: a) reingresar hacia una nueva divisin celular; b) progresar hacia la diferenciacin y luego muerte; c) quedar en estado quiescente o G0 por tiempo indeterminado o reinsertase en alguna de las dos rutas anteriormente sealadas. En la fase G1, existe un punto restrictivo o momento de decisin, donde el ciclo celular puede interrumpirse o continuar hacia la fase S; este punto clave depende del nivel de las ciclinas que configuran molculas activadoras de todo el proceso de replicacin celular. Como se mencionara ms arriba, la detencin del ciclo en G1, es fundamental para que se cumplan dos eventos destinados a preservar la normalidad del clon celular: a) la accin de los mecanismos reparadores que son productos de genes ubicados en distintos genes, que sensan los errores genticos y los reparan para que no sean heredados por las clulas hijas al dividirse la clula
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duzca la apoptosis o muerte celular programada, que excluir a las clulas que acumularon muchas mutaciones, este mecanismo est regulado tambin por la p53 (guardin del genoma) a la que se opone la protena del gen bcl2 (anti-apopttico) La falla de estos mecanismos, induce a la clula a que entre a la fase S, ms rpidamente y cargada de defectos genticos.(24)
secuencia de los cidos nucleicos, (mutaciones) o por prdida de algunos segmentos del cromosoma (deleciones) o por traslado de un sector cromosmico a otro cromosoma (translocaciones). (2-6) .Existen oncogenes que se constataron activados en varios tipos de cnceres y su determinacin y cuantificacin ( por distintas tcnicas moleculares) tienen valor pronstico o como orientadores de la teraputica a seguir con el paciente portador de ese cncer. (22-25) En general a estos genes se los clasifica como: v Genes que estimulan las transcripciones en el mbito nuclear. v Genes de factores de crecimiento o sus receptores v Genes de protenas de seales intracitoplasmticas Algunos oncogenes se sobreexpresan en varios tipos de neoplasias como el K-ras y N-ras; el erb-B-2, el cmyc el c-fos y otros. El encogen c-erbB2, se encuentra activado en el 30% de los cnceres mamarios y relacionado con mayor agresividad tumoral, mayor compromiso axilar y menor sobrevida. (23) Otros genes, pueden participar en la carcinognesis codificando protenas que en forma indirecta estimulan la proliferacin celular, al interferir con los mecanismos de freno regulatorio, tal es el caso del gen bcl2 (ya mencionado ms arriba) cuya protena bloquea el suicidio celular, que constituye un mecanismo de defensa cuando la clula acumula numerosas mutaciones. Los genes supresores, son los encargados de contrarrestar a los anteriormente descriptos, cumplen su funcin de dos maneras claves: a) Frenando las ciclinas y dejando ms tiempo a las clulas en fase G1, para dar oportunidad a los mecanismos de reparacin del genoma. y b) Induciendo a la apoptosis o muerte celular programada .(16) considerando que la clula debe morir antes que reproducirse con las fallas genmicas. El primer antioncogn descripto, fue el del retinoblastoma (RB), que se encuentra en el cromosoma 13, la protena mutada de este gen, se ha vinculado a cnceres de hueso, pulmn, mama y vejiga. A fines de la dcada del 80, otra protena, la p53, producto de un gen que se encuentra en el brazo corto del Cr 17, fue designado como guardin del genoma que actua: frenando las ciclinas y facilitando la apoptosis. La protena mutada, por lesiones en el gen que la codifica, fue detectada en ms del 50% de todas las neoplasias malignas. Pero existe un hecho paradjico, cuando se detecta dicha protena p53 en clulas o en plasma sanguneo, la misma corresponde a la variante mutada que se comporta con acciones
totalmente opuestas a la variante normal (o salvaje) y por ende su deteccin corresponde a un signo de mal pronstico. La mayora de los genes supresores son recesivos, es decir que comprometen un alelo (materno o paterno) proveniente de la lnea germinal. Se nace con ese defecto y a lo largo de la vida se puede producir la mutacin somtica del otro alelo y desencadenarse la neoplasia.
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IV. CARCINOGENESIS
B) Los cnceres espordicos, donde las alteraciones genticas dependen de los mutgenos ambientales ( virus, radiaciones o substancias qumicas)
(10-12-14-17)-
En la predisposicin no heredable , la mutacin de algunos genes, conduce a consecuencias metablicas que podra significar una ruta hacia la carcinognesis.(36) El 80% de los cnceres espordicos, se deben a exposicin ambiental,
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tidad de carcingenos qumicos existentes y los distintos tipos de cnceres que promueven. Por ejemplo: el cigarrillo predispone al cncer de pulmn y de vejiga; las aminas aromticas al cncer de vejiga; la aflatoxina al cncer de hgado; el benceno a las leucemias. Los carcingenos qumicos pueden actuar como inhibidores o activadores de enzimas que a su vez podran facilitar la accin de esos carcingenos en el dao genmico y activar algunos oncogenes. En la dieta diaria se ingieren diferentes txicos y mutgenos y los organismos han desarrollado un sistema de adaptacin relacionado a su capacidad individual de detoxificacin; Cabe sealar que existen dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse: a) GENTICO donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en la disposicin de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones, b) EPIGENTICO en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las mismas, tal el caso de la metilacin de las bases.
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multneamente los dos alelos y la hipometilacin conduce a la mayor expresin de los genes, por lo tanto, una mayor cantidad de la enzima metiltransferasa que inhibe la metilacin, puede conducir a la mayor expresin de oncogenes. Esta enzima se encuentra elevada en los tejidos tumorales. Para una mejor comprensin de los mecanismos epigenticos deben tenerse en cuenta tres enzimas que juegan un rol importante en la susceptibilidad al cncer: Citocromo p 450 mono-oxigenasa; Glutatin- transferasa y Acetil-transferasa. No nos referiremos a sus acciones moleculares, considerando que ese aspecto escapa a la intencin genrica de este trabajo.
La apoptosis, o muerte celular programada Las protenas anticiclinas que enlentecen el ciclo celular y dan tiempo a actuar a
los mecanismos reparadores del genoma. Las protenas del complejo NER (nucleotide-excisin-repair) tambin denominadas
MMR (mismatch repair genes) que localizan los sectores daados, devanan la hlice, excluyen el segmento de ADN afectado e incorporan las secuencias correctas. El acortamiento fisiolgico de los telmeros.
Los telmeros, son secuencias del genoma que se encuentran el los extremos de los cromosomas y no se ha constatado hasta ahora, que codifiquen seales de proliferacin. Impiden la prdida y alteracin espontnea de las secuencias de ADN y al mismo tiempo son marcadores del envejecimiento celular, puesto que se van acortando con cada divisin y llega un punto que ellos mismos inducen el suicidio de la clula. Cuando los telmeros son repuestos por accin de una telomerasa , no llega ese final conveniente para el porvenir del clon, de ah, que la presencia de telomerasas, constituya un signo desfavorable. Las telomerasas se sobreexpresan en los tejidos neoplsicos. Sin embargo, esta enzima puede estar aumentada tambin en clulas normales que requieren reproduccin activa til, como son las germinales y algunas hematopoyticas.(29-33)
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Los carcingenos fsicos estn constituidos por las radiaciones que daan , ionizando las bases, deprimen el gen de la protena p53, pueden estimular citoquinas como la IL 1 y 6, que actan como verdaderos factores de crecimiento, facilitan la formacin de radicales libres y pueden lesionar el gen que codifica para el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) el cual se encuentra en el Cr 6. Las fuentes radiantes pueden surgir de la metodologa diagnstica o teraputica como as tambin por exposicin a los rayos solares en forma persistente o por emanaciones de radn de los suelos.(17) Los carcingenos qumicos tienen como blanco preferencial al nitrgeno de la guanina (alquilantes, aminas aromticas, nitrosaminas y grasas poliinsaturadas) produciendo mutaciones irreversibles. La aflatoxina (aislada de alimentos contaminados con un tipo de hongo) se considera oncognica para la clula heptica. Se atribuyen afectos genotxicos a los compuestos policlorados contenidos en insecticidas y plaguicidas, as como tambin productos de la manufactura de materiales elctricos y plsticos formando parte de los contaminantes ambientales, que llegan a los seres vivos a travs del aire, del agua y de los alimentos.(17) Los carcingenos virales actan introduciendo sus propias oncoproteinas al genoma de la clula afectada con lo que la misma cambiar su cdigo normal, por el que le imponen los oncogenes virales. Tal es el caso del papiloma virus humano, del Epstein Bar y de las hepatitis B y C. Los oncogenes virales se ubican generalmente en las proximidades de proto-oncogenes o de oncogenes supresores, activando a los primeros y desactivando a los segundos.(10-12-14-34) 2. LA PROMOCIN, representa la etapa de crecimiento tisular con la formacin del tumor. Participan: los factores de crecimiento y los receptores a los factores de crecimiento, como as tambin la angiognesis y degradacin de las matrices extracelulares. Los factores de crecimiento (FC), son pptidos producidos por las mismas clulas o por las vecinas y actan como facilitadores de la mitosis incorporando en fase S, a algunas clulas que se encuentran en fase G0 o G1 prolongada. (8-13-15-) Los FC se sintetizan en una clula y luego migran al espacio intercelular, ejerciendo sus acciones sobre las clulas vecinas.(18-20-21) Los primeros FC descubiertos fueron el de crecimiento neuronal ( NGF) y el epidrmico (EGF), a los que se sumaron muchos ms, entre ellos el derivado de plaquetas( PDGF) ,el de hepatocitos ( HGF), el de crecimiento de fibroblastos (FGF) el estimulante de crecimiento de colonias, el simil insulina IGF-1).
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Algunas hormonas ejercen acciones similares a stos factres peptdicos una vez que fueron captadas por los receptores de membrana o intracitoplasmticos. Es reconocido el efecto proliferativo de los estrgenos sobre los epitelios mamarios y del tracto genital; las gonadotrofinas hipofisarias, estimulan especialmente al epitelio ovrico; la prolactina ejerce su accin en el mbito de la mama y tambin del ovario; la insulina de origen pancretico y el factor smil insulina, de origen heptico, son verdaderos factores de crecimiento. (13-15) Merece un comentario aparte la accin de los estrgenos, tan vinculados a cnceres hormonodependientes y su uso como terapia hormonal de reemplazo, a originado controversias al respecto. a) estimulan algunos proto-oncogenes como el FOS b) estimulan la accin de otros factores de crecimiento (FC) y los receptores para FC. c) Facilitan la sntesis y liberacin de prolactina d) Estimulan la sntesis de receptores de PG e) Aumentan el AMP cclico que participa en la transduccin de seales activando la replicacin celular. f) Eleva los niveles de ciclinas (especialmente la E) posiblemente por mecanismos indirectos.(va estimulacin de proto-oncogenes por el AMPc responsive elements) Los receptores de membrana, son compuestos gluco-proteicos, que se unen a los factores de crecimiento y transmiten los mensajes proliferativos por intermedio de sus conexiones transmembrana. Algunas veces, la sobreexpresin de stos receptores los hace autoinducibles es decir, que se encuentran en accin permanente an en ausencia del factor de crecimiento. Algunas citocinas, que son productos de distintos tipos de clulas, pueden ejercer efectos modulatorios o inhibitorios de la proliferacin; tal es el caso del factor TGF beta, del interfern y del TNF o factor de necrosis tumoral que antagonizan a los factores de crecimiento. 3. LA PROGRESIN implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte de la clula tumoral maligna. Esa capacidad est codificada tambin en los genes de la misma con modificaciones estructurales y funcionales.(29) Las clulas normales, se encuentran ancladas en un habitat que le es propio. El contacto con las clulas vecinas controla su propia divisin celular y existen molculas de adhesin que las mantienen prximas y permiten la transmisin de seales de una a otra; las clulas normales son incapaces de atravesar la
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membrana basal que las separa del tejido conjuntivo sub-basal de donde obtiene los materiales que la nutren; tampoco tienen capacidad de introducirse a los capilares sanguneos o linfticos, aunque los linfocitos, hacen excepcin a esta particularidad.
El factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF participa adems en los mecanismos de quimiotaxis, es decir facilitan la migracin hacia y desde el torrente vascular de las clulas, sean estas neutrfilos, macrfagos o bien clulas neoplsicas; por otra parte las clulas endoteliales nuevas liberan unas seis protenas que estimulan la proliferacin celular y la motilidad de las clulas tumorales.(20-21)
Los vasos neoformados tienen paredes porosas que les permiten la entrada y salida de las clulas neoplsicas todo lo cual se acompaa de la mayor liberacin de proteinasas que degradan la matriz extracelular, permitiendo la migracin de las mismas. Recientes estudios demostraron que el xido ntrico estimula la angiognesis .Pero as como existen substancias angiognicas tambin existen substancias angiostticas elaboradas por el mismo tumor. Lo fundamental de esta etapa de progresin, es comprender las dificultades que debe superar la clula maligna para colonizar en un lugar distante de su sitio de origen. Baste saber que slo una clula de entre diez mil que logren introducirse al torrente sanguneo o linftico, podr asentarse para desarrollar un foco metastsico para lo cual: a) La clula maligna debe desprenderse de sus vecinas y navegar por el espacio intercelular y atravesar la membrana basal.(Degradacin de matrices) b) Debe introducirse al vaso sanguneo o linftico (Migracin celular)
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c) Debe sobrevivir al ataque de la respuesta inmune (Respuesta inmune) d)Debe atravesar nuevamente la pared vascular y anidar en otro tejido que muchas veces no comparte su estirpe.(Colonizacin metastsica) Haremos una rpida sntesis de cules son los mecanismos (conocidos hasta el momento) de los que se vale la clula atpica, para vencer tales dificultades.
A. DEGRADACIN DE MATRICES
Las clulas neoplsicas producen unas colagensas llamadas metaloprotenasas, que degradan la matriz intercelular, la membrana basal y son capaces de horadar las paredes de los capilares sanguneos y linfticos.
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Por otra parte existen otras substancias codificadas por las clulas normales, que se denominan
TIMP( 1 y 2) que significan, inhibidoras de las metaloprotenasas. Adems de las metaloproteinasas debe mencionarse el plamingeno ,cuyo efecto es activar la plasmina que disuelve la fibrina y se encuentra en las matrices extracelulares. Todas estas proteasas degradan tambin la fibronectina y laminina de la membrana celular y se encuentran elevadas en distintos tumores malignos (.35)
B. MIGRACIN CELULAR
En el citoplasma celular existen dos molculas : la actina y la miosina que producen movimientos intracitoplasmaticos constantes y por esa misma actividad, permiten a la clula desplazamientos en los espacios extracelulares de propulsin y retropulsin, tipo oruga Participan tambin las molculas de adhesin de transmembrana : integrinas y cadherinas que fijan las clulas al substrato que le servirn de transporte como ser la fibronectina .
C. RESPUESTA INMUNE
Las clulas malignas pueden burlar la vigilancia inmunolgica por la gran cantidad de antgenos que estas poseen lo cual no dara tiempo al reconocimiento por parte de los responsables de la RI , Adems puede
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existir una falla a nivel del complejo mayor de histocompatibilidad Clase I (CMH-I) por falta de una protena B 7, que es necesaria para que la presentacin sea correcta por parte de dicho complejo a los linfocitos citotcicos ( CD8). Las clulas neoplsicas indiferenciadas, carecen generalmente del CMH. Son numerosos los mecanismos implicados en esta tolerancia inmunolgica , por lo que ms adelante haremos una breve referencia a los mismos.
D. COLONIZACIN METASTSICA
En cuanto a la capacidad de insertarse en un tejido que muchas veces no comparte su estirpe, se mencionan actualmente, ciertos factores denominados prefijo postal, basndose en la teora de dos investigadores Dreyer y Leroy Hood, quienes postulan la hiptesis que las clulas presentan en su superficie, ciertas molculas que son ledas por otras clulas vecinas o situadas a distancia que actan como molculas de adhesin.
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sus metstasis (prostata y mama en huesos) aunque algunos rganos, seran tambin fcil asiento de metstasis por su particular disposicin microcapilar ,que facilita el estasis circulatorio.y el anclaje de la clula neoplsica. (pulmn e hgado). Recientemente se ha dado a las molculas de adhesin, un papel fundamental en todas las etapas de migracin celular que caracteriza a las clulas neoplsicas y a otras clulas normales, tal es el caso de los leucocitos , macrfagos y otras clulas de la RI.
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Merece un prrafo especial , tener en cuenta a los antgenos de Histocompatibilidad o HLA, que inducen y regulan la RI. Su funcin principal consiste en unirse a los fragmentos peptdicos de las protenas extraas formando un complejo antignico intracelular, para exponerlas a travs de la membrana , a las clulas T de la inmunidad celular. (26) Existen varios genes que codifican estos antgenos de histocompatibilidad, agrupados en el Cr 6, este complejo es muy polimrfico y sus productos constituyen tres sistemas: clase I, clase II y clase III. El HLA tipo I se encuentra en todas las clulas (menos en los eritrocitos, espermatozoides y clulas amniticas) y se encarga de regular el procesamiento y presentacin de los antgenos endgenos para ser presentados en la superficie celular al receptor del linfocito CD8 citotxico; para que el HLA, cumpla dichas funciones se requiere la presencia de un pptido B7; dicha molcula , puede estar ausente en clulas neoplsicas, lo que explicara una de las causas de la tolerancia inmunolgica en estas enfermedades. El HLA tipo II se encuentra en las clulas T activadas,(T4 ) clulas B y macrfagos. El tipo de Ag, a los que se asocian para su presentacin, son de naturaleza distinta puesto que se trata de Ag exgenos (microbios extracelulares, protenas solubles) que previamente son procesados en la misma clula por los lisosomas. La molcula de clase II, se une al receptor CD4 del linfocito helper y presenta antgenos solubles de superficie.
En algunos cnceres humanos se han demostrado antgenos especficos del tumor y otros que se expresan en varios tumores y que representan el resurgimiento de antgenos silenciados durante el desarrollo y diferenciacin de los tejidos.
CONSIDERACIN FINAL Condensar en esta MONOGRAFIA, una revisin parcial bibliografica actualizada, y luego evaluarla, nos produjo la sensacin de cun poco transmitimos en ella y cun mucho queda por trabajar en este nuestro entusiamo por conocer , de segunda mano, aquello que es privilegio de quienes en la investigacin creativa, dan luz a los misterios de la vida y de los mecanismos que pueden comprometerla. Nos parece oportuno transcribir: Algn da, tal vez saldr a la luz una de las ironas de la naturaleza: ... que el cncer, responsable de muchas muertes, est conectado muy indisolublemente con la vida
C.Oberling- 1946-
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