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Frmacos Colinrgicos

http://www.6seconds.org/images-static/neuron.jpg

Sistema nervoso O sistema colinrgico Agonistas dos receptores colinrgicos Relaes estrutura/actividade da acetilcolina Antagonistas dos receptores muscarnicos Antagonistas dos receptores nicotnicos Anticolinesterases
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Sistema nervoso
Clulas Neuronais
Dendrites
Recebem impulsos nervosos de outras clulas e levam-nos at ao corpo celular.

Axnio
Responsvel pela transmisso dos impulsos nervosos para outras clulas.

Sinapse
Zona onde os terminais das dendrites e dos axnios se encontram para se dar a transmisso do impulso nervoso de uma clula para outra.

http://www.geocities.com/malaghini/neuron2.gif

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Sistema nervoso
Neurotransmissores
Substancias qumicas responsveis pela transmisso do sinal de um nervo para outro ou para o rgo alvo nas sinapses.

Agonistas
Compostos qumicos que imitam a aco dos neurotransmissores naturais.

Antagonistas
Compostos qumicos que bloqueiam a aco dos neurotransmissores naturais.

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Sistema nervoso
Sistema nervoso central (CNS) Sistema nervoso perifrico

Crebro

Espinal medula

Nervos sensores

Nervos motores

Sistema nervoso somtico

Sistema nervoso autnomo

Sistema nervoso simptico


http://biologiacesaresezar.editorasaraiva.com.br/navitacontent_/userFiles/File/Biologia_Cesar_Sezar/BIO2_303.jpg

Sistema nervoso parassimptico

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Sistema nervoso
Nervos motores
Sistema nervoso somtico
As mensagens do CNS so transmitidas aos msculos motores (msculo estriado) por nervos, sem sinapses durante o caminho, e com uma sinapse de acetilcolina na juno nervo-msculo.

Sistema nervoso autnomo


Nervos simpticos A mensagem que sai do CNS e, quase imediatamente, para um segundo nervo atravs de uma sinapse de acetilcolina. Este nervo dirige-se para os rgos alvo onde transmite a mensagem utilizando noradrenalina como neurotransnissor. Nervos parassimpticos As mensagens do CNS so transmitidas aos msculos autnomos (msculo liso) por nervos com uma sinapse durante o caminho. O neurotransmissor a acetilcolina.
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Sistema nervoso
Nervos motores
Sistema nervoso somtico
Promove a contraco dos msculos estriados.

Sistema nervoso autnomo


Nervos simpticos
Promove a estimulao do musculo cardaco e o desligar dos sistemas de manuteno, como digesto, funcionamento do intestino e rins, etc.

Nervos parassimpticos
Promove efeitos opostos ao do sistema simptico. Os dois sistemas esto sempre a funcionar, e o efeito global depende de qual dos efeitos mais forte.
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Sistema nervoso
O mau funcionamento do sistema nervoso autnomo pode levar ao aparecimento de doenas do corao, musculares, de digesto, etc. As doenas podem ser provocadas quer pela falta quer pelo excesso de neurotransmissor num determinado local. A administrao de um agonista para contrabalanar os baixos nveis de neurotransmissor num local pode resolver o problema ai, mas dar origem a problemas noutros locais. Por isso, so preferidos medicamento que mostrem uma elevada afinidade para determinados tecidos do corpo e no para outros.

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O sistema colinrgico
Sinapses do sistema colinrgico
Utilizam a acetilcolina como neurotransmissor

http://web.virginia.edu/Heidi/chapter34/chp34.htm

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O sistema colinrgico
Processo Geral
1. Biossintese da acetilcolina a partir de colina e acetilcoenzima A por aco da colina-aciltransferase.
O C H3 C SCoA Acetilcoenzima A + HO Colina NMe3 H3 C Colina-aciltransferase O C O Acetilcolina NMe3

2. 3.

Incorporao da acetilcolina em vesculas por aco de protenas de transporte especficas. Abertura dos canais de clcio por aco de um impulso nervoso. Leva ao aumento da concentrao intracelular de Ca2+ que induz a fuso das vesculas com a membrana sinptica libertando acetilcolina para o espao inter-sinptico. A acetilcolina liga-se aos receptores colinrgicos na membrana pssinptica levando estimulao de um segundo nervo ou rgo.
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4.

O sistema colinrgico
Processo Geral
5. A acetilcolina transferida para a acetil-colinesterase que catalisa a hidrlise da acetilcolina em colina e num acetato. A colina levada para o nervo pr-sinptico por uma protena de transporte.

6.

Controlo pr-sinptico
Os receptores colinrgicos presentes na membrana do nervo pr-sinptico inibem a libertao de mais acetilcolina. Tambm esto presentes receptores de noradenalina que resultam no mesmo efeito.
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Agonistas dos receptores colinrgicos


Porque no administrar acetylcolina?
Prs:
Pode ser facilmente sintetizada no laboratrio.
O + NMe3 HO NMe3 Ac2O AcO NMe3

Contras:
A acetilcolina hidrolisada no estmago, por catlise cida, e no sangue, por esterases. No h selectividade na aco. Seriam activados todos os receptores de acetilcolina do corpo.

So necessrios anlogos mais resistentes hidrlise e mais selectivos no local de aco.


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Agonistas dos receptores colinrgicos


Como conseguir a selectividade?
Os medicamentos podem chegar mais facilmente a uma parte do corpo do que a outra. Os receptores colinrgicos podem ser ligeiramente diferentes em diferentes parte do corpo.

A primeira evidencia de que existem diferentes tipos de receptores veio da aco de compostos naturais.
Nicotina presente no tabaco Muscarina principal principio activo de um cogumelo venenoso.
HO L(+) Muscarina N Me N
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NMe3 Me O

Nicotina

Agonistas dos receptores colinrgicos


Como: A Nicotina activa nas sinapses entre os nervos e nas sinapses entre nervos e os msculos estriados. A Muscarina activa nas sinapses entre os nervos e os msculos lisos ou o msculo cardaco. Existem 2 tipos diferentes de receptores colinergicos: Os receptores nicotnicos Os receptores muscarnicos A nicotina e a muscarina mostraram que a selectividade possvel mas no podem ser utilizados como frmacos devido aos efeitos laterais resultantes da interaco destes compostos com outros receptores.
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Agonistas dos receptores colinrgicos


Receptores nicotnicos
So canais de sdio constitudos por 5 subunidades proteicas ( 2 , 1 , 1 e 1 ). Com um local de ligao da acetilcolina em cada uma das protenas .

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Agonistas dos receptores colinrgicos


Receptores muscarnicos
Pertencem famlia dos receptores acoplados a protenas G. Existem vrios subtipos concentrados em diferentes tecidos. (Ex: M2 no corao e M4 no CNS)

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


O estudo das relaes estrutura/actividade da acetilcolina, permite: Descobrir quais as partes da molcula que so responsveis pela actividade biolgica para sejam retidas na estrutura dos anlogos a construir. Determinar o aspecto dos locais activos dos receptores, aos quais a acetilcolina se liga para decidir quais as alteraes que vale a pena fazer na estrutura dos anlogos.
O
Acetoxi Ponte de etileno

C H 3C O Acetilcolina
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NMe3
Azoto quaternrio

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


O azoto quaternrio essencial.
O H3C CMe3 H3C O NMe2

Mau para a actividade

A distancia entre o azoto e o grupo ster importante.


O H 3C

O H 3C

NM e 3

NM e 3

Mau para a actividade

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


O grupo ster importante.
H 3C O NMe3

H 3C

NMe3

Mau para a actividade

Tem que haver dois metilos no azoto.


O H 3C Et O N Et Et

O H 3C

Et O N Me Me

Inactivo
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Activo
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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


Um ster maior leva a uma perda de actividade.
O H3C O NMe3

Mau para a actividade

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


O grupo ster forma pontes de hidrognio com um resduo de asparagina. O grupo metilo do ster est dentro de uma pequena cavidade hidrofbica. Dois dos grupos metilo do azoto esto dentro de cavidades hidrofbicas com trs resduos aromticos. O terceiro grupo metilo tem mais espao. A carga positiva do tomo de azoto est estabilizada por um resduo de cido asprtico e pelos resduos aromticos das cavidades hidrofbicas que rodeiam os grupos metilo.

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina

Cavidade hidrofbica
CH3

Trp-307 Asp311
CH3
CO 2

N O O

CH3 Cavidades hidrofbicas CH3

Trp-616 Trp-613
H H O N

Cavidade hidrofbica

Asn-617

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina

vdw
CH3

Trp-307 Asp311
CH3

Ionic bond

CO 2

N O O

CH3

vdw vdw

H-bonds
H H O N

CH3 Trp-616 Trp-613

Asn-617

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina

+ -

R NMe3

+ -

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


A acetilcolina tem uma estrutura bastante flexvel. No fcil determinar qual a conformao activa. Existem pelo menos 9 conformaes estveis. As diferenas energticas entre as vrias conformaes no so suficientes para distinguir entre elas. A energia de estabilizao ganha por ligao ao local activo pode compensar a utilizao de uma conformao energeticamente menos favorvel.

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


Estudos realizados utilizando molculas cclicas rgidas, que contm o esqueleto da acetilcolina (como a muscarina e os anlogos abaixo indicados) no foram conclusivos.
HO O NMe3 Me O L(+) Muscarina NMe3 Me O H 3C O C O NMe
3

Aparentemente o receptor reconhece o esqueleto de acetilcolina, mesmo quando no est na conformao activa ideal. No entanto os estudos mostram que a distancia entre o grupo ster e o azoto quaternrio importante e que esta distancia diferente para os receptores muscarnicos e nicotnicos.
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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


A acetilcolina hidrolisa facilmente, por causa do efeito electro-retirador que o tomo de azoto exerce sobre tomo de oxignio carbonlico. Torna o carbono mais electo-defeciente e mais susceptvel de sofrer ataque nucleoflico pela gua (nuclefilo fraco). Podemos resolver o problema colocando barreiras estereoqumicas na molcula. Ex: colocao de um metilo na ponte elilmica (metacolina) Inibe o ataque nuclelilico e a hidrlise enzimtica. 3 vezes mais estvel que a acetilcolina. Porque no colocar um grupo maior ou um grupo volumoso no terminal acetilo da molcula? H3C Grupos maiores diminuem a capacidade da molcula se ligar ao receptor e, por isso, diminuem a sua actividade.
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Me3 N O + C Me O Acetilcolina

O C O

Me NMe3 Metacolina

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


HO

Mais importante que o aumento da estabilidade foi verificar que a metacolina activa nos receptores muscarnicos mas muito pouco nos receptores nicotnicos. A sua estrutura semelhante da muscarina. O enantemero S o mais parecido. Quando separados os dois enanteneros o S o mais activo. No entanto, no utilizado a nvel teraputico. Tambm podemos resolver o problema da hidrlise introduzindo efeitos electrnicos diferentes na molcula. Ex: substituio do grupo metilo do acilo por um NH2 (carbacol). mais resistente hidrlise nucleoflica e enzimtica. Poderia no se ajustar cavidade electroflica onde fica o metilo no receptor. No entanto, a actividade mantm-se. No mostra selectividade entre os receptores muscarinicos e nicotnicos.
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H Me O Muscarina
O C H3 C O CH2NMe3 (S)-Metacolina Me H

CH2NMe3

O C H3C O

Me CH2NMe3 H

(R)-Metacolina
O C H 2N O Carbacol NMe3

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


Podemos combinar a introduo de barreiras estereoqumicas com os efeitos electrnicos.
O resultado o betanecol. Estvel hidrlise. Selectivo em relao ao tipo de receptor. Tem sido utilizado ao nvel terapeutico.
H 2N O C O Betanecol Me NMe3

Utilizao clnica de agonistas dos receptores nicotnicos


Tratamento de myasthenia gravis uma doena auto-imune. O corpo produz anticorpos contra os receptores colinrgicos. A transmisso dos impulsos nervosos diminui dando origem a fraqueza e fadiga muscular.
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O C H 2N O Me NMe3

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Relaes estrutura/actividade da acetilcolina


Me

Utilizao clnica de agonistas dos receptores muscarnicos


Tratamento de glaucoma. Activao dos sistemas gastrointestinal e urinrio, aps cirurgias. Tratamento de algumas patologias cardacas que envolvem a diminuio da actividade do msculo cardaco.

Me

N O Pilocarpina

O N

Exemplos Pilocarpina:
Utilizada no tratamento de glaucoma. Apesar de no ter um azoto quaternrio admite-se que protonada antes de interagir com os receptores muscarinicos.

Oxotremorina O

R O

Oxotremorina, arecolina e anlogos:


Utilizados no tratamento da doena de Alzheimer.
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N Me Arecolina (R=Me) e anlogos

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Antagonistas dos receptores muscarnicos


Os antagonistas dos receptores muscarnicos ligam-se ao receptor mas no o pem a funcionar.
Actuam como uma barreira que impede a acetilcolina de actuar. O efeito global o mesmo que seria observado no caso de haver falta de acetilcolina.

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Antagonistas dos receptores muscarnicos


Os antagonistas dos receptores muscarnicos provocam:
Reduo da saliva e secrees gstricas Reduo da mobilidade do sistema gastrointestinal e urinrio Dilatao da pupila do olho Efeitos no CNS

Os antagonistas dos receptores muscarnicos so utilizados para:


Parar o sistema gastrointestinal e urinrio durante cirurgias. Exames oftalmolgicos. Alivio de lceras ppticas. Tratamento de doena de Parkinson. Tratamento de envenenamento da anticolinesterase. Tratamento de doenas motoras.
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Antagonistas dos receptores muscarnicos


Atropina
Presente nas razes de Atropa belladona e na maior parte das plantas do gnero Solanaceae. Utilizada como veneno, para dilatar a pupila dos olhos e para reduzir a mobilidade gastrointestinal. Tem efeitos alucinognicos. Nas plantas existe apenas um enantemero, mas racemiza assim que extrado. O hidrognio acdico devido ao grupo carbonilo.
http://www.srcuk.org/

http://psychicinvestigator.co m/Drugs/Bella.htm

Hyoscina
Presente na Datura Staminium. Semelhante atropina. Utilizada no tratamento de doenas motoras.

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Antagonistas dos receptores muscarnicos


Estes dois compostos ligam-se aos receptores colinrgicos.
A atropina tem duas caractersticas estruturais que partilha com a acetilcolina: Um grupo ster. Um azoto carregado (quando est protonado).

A atropina uma molcula maior do que a acetilcolina.


Pode ligar-se a outras regies do receptor de acetilcolina. Interage com o receptor de uma maneira diferente. A interaco mais forte do que a da acetilcolina. No induz as alteraes conformacionais que tornam activo o receptor.
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Sobreposio da estrutura da atropina com a da acetilcolina

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Antagonistas dos receptores muscarnicos


Anlogos estruturais baseados na Atropina
Para reduzir os efeitos no CNS utilizam-se sais quaternrios da atropina ou de anlogos da atropina. A presena do grupo ster e dos anis aromticos tambm parece ser importante. O Ipratropio utilizado como broncodilatador. O Metonitrato da atropina utilizado para baixar a mobilidade do sistema gastrointestinal. O sistema triciclico no necessrio para a actividade antagonista e pode ser simplificado sem perda de actividade (Amprotropina).

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Antagonistas dos receptores muscarnicos


Anlogos estruturais baseados na Atropina
Para serem activos como antagonistas:
Os grupos alquilo (R) do azoto podem ser maiores do que o grupo metilo. O azoto pode ser quaternrio ou tercirio protonado. So permitidos grupos acilo grandes (R1 e R2 = anel aromtico ou heteroarontico)

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Antagonistas dos receptores muscarnicos


O grupo acilo tem que ser volumoso, mas de uma determinada maneira. Tem que haver uma ramificao. Por ex. O anlogo da figura no activo.

Regies de ligao dos antagonistas por foras de van der Waals Local de ligao da acetilcolina

Superficie do Receptor

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Antagonistas dos receptores muscarnicos


O local de ligao dever ter uma forma em T ou Y. Compostos como a propantrelina, com a cadeia da acetilcolina e cadeias acilo laterais hidrofbicas, ligam-se com mais fora ao receptor do que a acetilcolina.
O

C O CH2 CH2
CO 2

O
H 2N

Asn

NMeR2

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Antagonistas dos receptores muscarnicos

(frmaco utilizado em oftalmologia)

(frmaco utilizado em oftalmologia)

(frmaco utilizado na doena de Parkinson )

Frmacos selectivos devido s suas caractersticas de distribuio no organismo e no devido sua selectividade em relao a um determinado receptor.
(frmaco utilizado na doena de Parkinson ) (frmaco utilizado no tratamento de ulceras ) Qumica Medicinal II Mestrado em Qumica Medicinal 38

Antagonistas dos receptores nicotnicos


Os antagonistas dos receptores muscarnicos actuam: Sinapses dos gnglios.
No so terapeuticamente teis. Os antagonistas actuam quer nos gnglios do sistema simptico quer nos do sistema parassimptico. H demasiados efeitos laterais.

Sinapses musculares.
Terapeuticamente teis agentes bloqueadores neuromusculares.

Normalmente os medicamentos mostram alguma selectividade entre estes dois locais.


Principalmente por causa dos diferentes caminhos que so necessrios percorrer para chegar at eles.
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Antagonistas dos receptores nicotnicos


Curare
Identificado no sculo XVI pelos soldados espanhis atacados por tribos indgenas. Extrado de Chondrodendron tomentosum. Causava paralisia e parava o corao. O principio activo, Tubocurarina, foi isolado em 1935, mas a sua estrutura s foi estabelecida em 1970. um antagonista da acetilcolina. Bloqueia a transmisso de sinal dos nervos para os msculos. Em doses controladas pode ser utilizado para preparar pacientes para cirurgias relaxa os msculos abdominais e permite utilizar menos anestticos. No muito utilizado clinicamente porque tambm afecta o sistema nervoso autnomo. Tubocurarina
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Antagonistas dos receptores nicotnicos


Tubocurarina
A sua estrutura apresenta tomos de azoto carregados mas no steres. Como que se liga aos receptores nicotnicos?
A molcula tem dois tomos de azoto a 1,15 nm. Inicialmente pensava-se que servia de ponte entre dois receptores.
No suficientemente grande.

Tubocurarina

Depois pensou-se que ligaria os dois locais locais activos presentes em cada receptor.
Tambm no suficientemente grande.

Actualmente pensa-se que um dos azotos se liga ao local activo da acetilcolina e o outro a um resduo de cistena.
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Antagonistas dos receptores nicotnicos


Complexo proteico (5 subunidades) Dimetro = 8nm

8 nm 9-10 nm a) Par de receptores

b) Interaco com a tubocurarina


N N

Tubocurarina Local activo da acetilcolina

Apesar da incerteza quanto forma como a tubocurarina se liga aos receptores a probabilidade de existirem duas ligaes inicas grande. Estas ligaes so bastante fortes e devem compensar a ausncia do ster.
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Antagonistas dos receptores nicotnicos


Decametnio
um anlogo simples uma cadeia linear que permite um elevado nmero de conformaes.
A conformao completamente estendida coloca os dois tomos de azoto a uma distncia de 1,4 nm, mas so possveis conformaes que os colocam distncia de 1,14 nm.

Liga-se fortemente aos receptores colinergicos.


Mas inicialmente actua como agonista e s ao fim de algum tempo que passa a actuar como antagonista. Fica ligado muito tempo os doentes levam muito tempo a recuperar dos seus efeitos. No selectivo tambm actua no sistema autnomo e no corao.

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Antagonistas dos receptores nicotnicos


Suxametnio
Anlogo do decametnio.
As alteraes foram efectuadas com o fim de o tornar menos estvel. Foram introduzidos grupos ster mantendo a distncia entre os azotos e imitando a estrutura da acetilcolina. Os ster tornam a molcula mais susceptvel de sofrer hidrlise qumica ou enzimtica. Actua rapidamente mas durante um perodo de tempo curto (5-10 min). Tambm no selectivo.

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Antagonistas dos receptores nicotnicos


Pancurnio e Vecurnio
Anlogos da tubocurarina.
Utiliza um ncleo esteride para gerar o espao entre os dois azotos quaternrios. Tem grupos acilo para melhorar a afinidade com o receptor. Actuam mais rpido que a tubocurarina e no afectam a presso sangunea. Tm um perodo de aco mais longo que o suxametnio (45 min.) Tm menos efeitos secundrios e por isso so bastante usados clinicamente.

Pancurnio (R=Me) Vecurnio (R=H)


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Antagonistas dos receptores nicotnicos


Atracrio
Estrutura baseada na tubocurarina e no suxametnio.
No tem efeitos secundrios cardacos. Quebra-se rapidamente no sangue permite utilizar este frmaco por via intravenosa. A sua aco para assim que deixa de ser administrado. Esta capacidade existe porque foi incorporado um mecanismo de autodestruio na molcula. Ao pH fisiolgico a molcula sofre uma eliminao de Hofmann. O tomo de azoto fica neutro e o composto inactivo.

Atracrio
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Antagonistas dos receptores nicotnicos

As caractersticas estruturais mais importantes deste frmaco so: Um espaador


Uma cadeia de 13 tomos separa os dois azotos quaternrios.

Unidades de proteco
Estruturas cclicas em cada extremidade que bloqueiam o locar activo da acetilcolina.

Azotos quaternrios
Essenciais para a ligao ao receptor.

Capacidade para sofrer eliminao de Hofmann


A presena dos grupos ster essencial para conferir esta caracterstica que normalmente no possvel nas condies fisiolgicas.
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Antagonistas dos receptores nicotnicos


Mivacrio
Tem caractersticas semelhantes ao atracrio. Actua mais rpido (2 min.) e durante um perodo de tempo menor (15 min.)

Mivacrio

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Anticolinesterases
Nome pelo qual so vulgarmente designados os inibidores da acetilcolinesterase. Impedem a hidrolise da acetilcolina. A acetilcolina fica livre para voltar a interagir com os receptores muscarnicos e nicotnicos. Tm um efeito biolgico igual ao de um agonista colinrgico.

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Anticolinesterases
Estrutura da acetilcolimesterase
Tem uma estrutura em forma de arvore com 3 ramos. O tronco constitudo por uma molcula de colagnio e est ligado membrana da clula. A enzima, propriamente dita, composta por quatro subunidades cada uma com um local activo, ligadas ao tronco por pontes dissulfureto. Assim, cada enzima tem 12 locais activos. Esto localizadas perto dos receptores colinrnicos.
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Anticolinesterases
Interaces no local activo
A acetilcolina liga-se enzima com uma ligao inica a um resduo de aspartato e com uma ligao de hidrognio a um resduo de tirosina. Resduos de aspartato, histidina e serina so responsveis pela reaco de hidrlise. A forma global semelhante do local activo dos receptores colinrgicos

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Anticolinesterases
Mecanismo de hidrlise da acetilcolina

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Anticolinesterases
Mecanismo de hidrlise da acetilcolina

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Anticolinesterases
Mecanismo de hidrlise da acetilcolina
A serina e a gua so nuclefilos fracos.
A histidina ajuda actuando como catalisador bsico.

A colina e a serina so maus grupos abandonantes.


A histidina ajuda actuando como catalisador cido.

O resduo de aspartato ajuda orientando o anel da histidina. A enzima extremamente eficiente.


108 vezes mais rpida do que a hidrlise no catalisada. A acetilcolina hidrolisada em menos do que 100 s.
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Anticolinesterases
O desenho de anticolinesterases (antagonistas para acetilcolinesterase) depende: Da forma do local activo da enzima. Das interaces de ligao da acetilcolina enzima. Do mecanismo da hidrlise. A inibio da acetilcolinesterase pode ser reversvel ou irreversvel. Existem dois grupos principais de anticolinesterases: Carbamatos. Compostos organofosfricos.
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Anticolinesterases
Carbamatos
Fisostigmina (ou eserina)
Produto natural extrado de Physostigma venenesum (calabar). Descoberta em 1864 mas a estrutura s foi estabelecida em 1925. Ainda utilizada para o tratamento de glaucoma. Relaes estrutura actividade O grupo carbamato essencial para a actividade. O anel benznico importante. O azoto da pirrolidina importante e est ionizado a pH fisiolgico.

Fisostigmina
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Anticolinesterases
Fisostigmina
O Azoto importante porque permite a ligao zona aninica da enzima. O anel benznico pode actuar: Envolvido em alguma ligao hidrofbica extra. Tornando o composto num melhor grupo abandomante. O grupo carbamato responsvel pela inibio

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Anticolinesterases

A gua tem mais dificuldade em atacar o intermedirio carbamolo. A velocidade da hidrlise 40106 vezes mais lenta que a da acetilcolina. O local activo fica bloqueado no pode reagir com a acetilcolina.
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Anticolinesterases
O azoto tem um par de electres no ligantes que pode ceder para estabilizar por ressonncia o grupo carbonilo.

A Fisostigmina tem utilizao farmacolgica limitada. Demasiados efeitos secundrios graves. Utilizada apenas no tratamento de glaucoma e como antdoto de envenenamento por atropina.

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Anticolinesterases
Anlogos da Fisostigmina
Miotina
Activa como antagonista. Pode sofrer hidrlise qumica. Pode passar para o crebro e provocar efeitos secundrios no CNS.

Neostigmina e Piridostigmina
Desenhadas para lidar com os problemas da miotina. Tm um azoto quaternrio no passam para o CNS. Mais estveis dimetilcarbamato em vez de metilcarbamato.
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Anticolinesterases
Hidrlise de carbamatos
Mecanismo 1 Substituio nucleoflica por uma molcula de gua. A velocidade da reaco depende do carcter electroflico do grupo carbonilo - diminuindo a electrofilicidade baixa-se a velocidade da reaco.
O segundo grupo metilo tem um efeito indutivo electrodador aumenta a densidade electrnica do azoto mais fcil estabilizar o carbonilo por ressonncia com o par de electres no ligante.

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Anticolinesterases
Mecanismo 2 uma reaco de fragmentao que envolve a perda do grupo fenlico antes da adio do nuclefilo. Requer a perda de um proto do azoto. Trocar o proto por um grupo metilo inibe esta reaco.

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Anticolinesterases
Neostigmina e Piridostigmina
So utilizadas terapeuticamente. Por via intravenosa so utilizadas para reverter os efeitos dos frmacos bloqueadores neuromusculares. So utilizadas por via oral no tratamento de myasthenia gravis.

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Anticolinesterases
Compostos organofosfricos
A potencial utilizao de gases organofosfricos como armas de guerra foi estudada durante os anos 1920-1930 por cientistas alemes. Felizmente estes agentes no foram utilizados durante a II Guerra Mundial, mas mesmo assim foram efectuadas pesquisas no sentido de desenvolver antdotos que permitissem proteger tropas de um ataque desta natureza. Apesar de no estar provada a sua utilizao em teatros de guerra, tm sido utilizados com alguma frequncia em ataques terroristas (metro de Tquio em 1996).
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Anticolinesterases
Compostos organofosfricos Diflos e Sarin
A sua utilizao como arma foi aperfeioada antes de se saber como que actuavam. Inibem a acetilcolinesterase por fosforilao irreversvel do resduo de serina. O mecanismo semelhante ao mecanismo anterior mas origina um aducto extremamente resistente hidrlise. Os msculos estriados ficam permanentemente contrados leva morte.
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Anticolinesterases
Compostos organofosfricos Ecotiopato
Desenhado para se adaptar melhor ao local activo da enzima. Ex: Tm um azoto quaternrio. So necessrias doses mais pequenas para actuar. utilizado em gotas para o tratamento de Glaucoma. Ao contrrio do Diflos, o ecotiopato hidrolisa e separa-se da enzima ao fim de alguns dias.

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Anticolinesterases
Compostos organofosfricos Paratiom e Malatiom
So utilizados como insecticidas. So praticamente inofensivos nos mamferos porque a ligao P=S impedeos de reagir com a acetilcolinesterase. Nos insectos a ligao P=S transformada em P=O transformando o paratiom e o malatiom em compostos letais. Exposies prolongadas no so recomendadas porque estes compostos podem ter outros efeitos no organismo. So lipossolveis atravessam facilmente as membranas.
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Anticolinesterases
Antdotos dos compostos organofosfricos
Para uma substancia ser antdoto de um composto organofosfrico tem que quebrar a ligao fosfato-serina no fcil. necessrio um nuclefilo forte. Pode ser feito recorrendo a hidroxylamina.
Demasiado txica para ser utilizada em humanos.

Foi necessrio desenhar um composto igualmente nucleoflico mas com afinidade para a acetilcolinesterase.
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Anticolinesterases
Antdotos dos compostos organofosfricos Pralidoxima
Foi desenhada para combater envenenamentos por compostos organofosfricos. Os organofosfatos no ocupam todo o local activo da enzima.
Foi adicionado um grupo que permitisse a ligao zona aninica do local activo. Uma vez posicionado no local activo a parte hidroxilamnica da molcula pode reaguir com o fosfoster.

106 vezes mais activa que a hidroxilamina. Como tem um azoto quaternrio no afecta o CNS.
No inibe intoxicao no crebro.

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Antdotos dos compostos organofosfricos Mecanismo de aco da Pralidoxima

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Antdotos dos compostos organofosfricos Pro-2-PAM
Pro-droga da pralidoxima. Como uma amina terciria pode passar para o crebro. No crebro rapidamente oxidada dando origem pralidoxima

Pro-2-PAM

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Drogas inteligentes
Pensa-se que a doena de Alzheimer se deve, em parte perda de nervos colinrgicos no crebro. As anticolinesterases podero funcionar como drogas inteligentes.
No curam a Alzheimer mas aliviam os sintomas. Permitem que o crebro tire mais rendimento dos receptores colinrgicos que tem. Ao contrrio das anticolinesterases que actuam no sistema nervoso perifrico, as drogas inteligentes tem que passar para o crebro. No se podem utilizar azotos quaternrios. No entanto a activao contnua dos receptores pr-sinpticos tem o efeito indesejado de diminuir a quantidade de acetilcolina libertada. So teis apenas quando utilizadas numa fase inicial da doena.
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