REPASO DE FISIOLOGIA DE LA SANGRE. SEGUNDO PARCIAL TEORICO Realizado por: Luis Alberto Isea M.

La sangre es un lquido complejo, constituido por una porcin lquida, denominada plasma, la cual representa de un 55 al 60% de su total (plasmacrito). En dicha suspensin lquida se encuentran una serie de elementos formes (clulas sanguneas), representadas por los eritrocitos, leucocitos y plaquetas, los cuales, en conjunto, representan el restante 40 45% (hematocrito). Forma parte esencial del sistema cardiovascular, circulando a travs del sistema de vasos sanguneos, permitiendo el transporte de nutrientes y oxgeno a los tejidos perifricos, y recogiendo sustancias de desecho desde los mismos. El plasma es un lquido amarillento (por la presencia de bilirrubina), de densidad mayor al agua (1.8), y con una Osmolaridad entre 290-300 mOsm. Su principal componente del plasma es el agua (90-92%), a travs de la cual se permite el transporte de diversas protenas plasmticas, iones, sustancias orgnicas (carbohidratos, lpidos (en forma de lipoprotenas), pigmentos (bilirrubina), sustancias de desecho (creatinina, urea), entre otros. Es de destacar, el papel del plasma como sistema amortiguador en la regulacin del pH plasmtico (7.35 7.45). El plasma contiene el principal sistema tampn del organismo, el sistema CO2 HCO3-, el cual ante la presencia de un medio cido (rico en CO2) a nivel perifrico, genera grandes cantidades de HCO3-, los cuales circulan por el plasma libremente hasta llegar al pulmn, donde se convierte en CO2 , listo para ser exhalado en el ciclo ventilatorio. Las protenas plasmticas, son generadas en el hgado, y circulan a una concentracin de 7 -8 g/dl, de las cuales, la albumina es la ms abundante (50%), jugando un papel fundamental para la generacin de la presin onctica intravascular (responsable de regular el equilibrio de filtracin - absorcin a nivel capilar, favoreciendo la retencin de lquido intravascular), de hecho, la presin osmtica del plasma regula su sntesis heptica (siendo estimulada por la disminucin de la misma); la regulacin del pH plasmtico (mediante la captacin directa de H+ libres en plasma), as como para el transporte de sustancias y hormonas a nivel plasmtico. En segundo lugar, dentro de las protenas plasmticas, encontramos las globulinas, las cuales, de acuerdo a sus bandas electroforticas, pueden clasificarse en: alfa 1 globulinas (alfa1- antitripsina), alfa 2 globulinas (alfa 2 antiplasmina), beta globulinas (transferrina, protenas del complemento), y en gamma-globulinas (inmunoglobulinas), siendo estas ltimas las ms abundantes dentro del grupo de globulinas, representando las segundas protenas ms abundantes dentro del plasma (17 20 %). Haremos un breve nfasis en las funciones de ciertas protenas plasmticas de importancia, Transferrina: Es una proteina globulina de cadena simple responsable de transportar el hierro (en forma ferrica) a nivel plasmtico. Tiene dos sitios activos de fijacin de hierro, por lo que presenta 3 posibles estados conformacionales. Apotransferrina (sin hierro unido), Transferrina monoferrica (con solo 1 tomo de hierro), transferrina diferrica (cuando posee dos tomos de hierro en su interior). Es responsable de transportar el hierro, absorbido en la dieta, desde los enterocitos hasta la medula osea, donde ser incorporado en los eritroblastos en desarrollo para la formacin del grupo hem. Igualmente, despus de los procesos de hemolisis extra e intravascular, participa en el reciclaje del hierro liberado desde el eritrocito destruido, captndolo desde la membrana de los macrfagos y llevndolo a la medula osea. Ceruloplasmina: Es la protena responsable del transporte de cobre a travs de la circulacin. La presencia de un tomo de cobre en su interior le confiere una importante capacidad oxidativa, siendo en parte responsable por la oxidacin del hierro, de forma ferrosa a frrica, facilitando su unin a la transferrina. Haptoglobina: Es una protena globulina con capacidad de fijar hemoglobina libre en forma dimerica, la cual puede liberarse al plasma en caso de procesos de hemolisis intravascular, en cuyo caso, como consecuencia de dicha unin, evidenciamos una disminucin de los niveles de Haptoglobina libre.

Los eritrocitos son las clulas ms abundantes de la sangre (entre 4 5.5 millones/ml), por lo que representan el 99.9% del hematocito. Son los responsables del transporte de O2 a los tejidos, gracias a la presencia de hemoglobina en su interior. Con la finalidad de permitir su desplazamiento a travs de capilares de pequeo dimetro, se caracteriza por ser una clula altamente deformable, hecho garantizado por las caractersticas intrnsecas de su membrana plasmtica. La membrana del eritrocito, consta de una gran cantidad de protenas (de hecho, posee un porcentaje mayor de protenas que de lpidos), dichas protenas se clasifican en protenas integrales (banda 3, 4.1, glucoforina C, tropomiosina, tropomodulina) y perifricas, como la espectrina y la anquirina que facilitan el anclaje del citoesqueleto a la membrana. La Espectrina puede anclarse a la membrana plasmtica, gracias a un sistema de unin, constituido por la Ankirina, y las protenas banda 4.2 y banda 3. Es de destacar la importancia de estas protenas de estabilizacin, ya que ante su dficit (por ejemplo, un dficit de Espectrina o Ankirina), la membrana se hace inestable, pudiendo desprenderse en la circulacin, implicando una deformacin del eritrocito, responsable de una patologa, denominada Esferocitosis hereditaria. Los eritrocitos, al igual que el resto de clulas sanguineas se sintetizan en la medula osea a partir de c l ul a s precursoras, como parte de un proceso denominado hematopoyesis. La hematopoyesis comienza a partir de la quinta semana de desarrollo embrionari o, a parti r de las clulas precursoras ubicadas en los islotes de Wolff-Pander en la pared del saco vitelino, para posteriormente ubicarse cerca del tercer mes de desarrollo en el h gado y el bazo. Si n embargo, a final del tercer trimestre, l a hematopoyesis pasa a su localizacin defi nitiva, la medula osea. En el adulto, la medula osea de los huesos largos y pl anos (crestas iliacas, vertebras, esternn, difisis de huesos largos) es la responsable de producir las cl ulas sanguneas. Las clulas hematopoyticas de disponen en 3 compartimientos: a) Primer compartimiento: Constituido por las clulas madres, troncales hematopoyticas. Las cuales tienen la capacidad de proliferar y diferenciarse en cualquier linaje celular. Son clulas con capacidad de autorenovacion, de tal manera, que con cada divisin celular se genera una celula igual a ella, y una celula que avanza al segundo compartimiento empezando su diferenciacin. Estas clulas representan un porcentaje bajo del total de clulas hematopoyticas b) Segundo compartimiento: Son clulas con un linaje mas restingido, por ejemplo, clulas multipotenciales o bipotenciales. Ya perdieron su capacidad de autorrenovacion, pero conservan su potencial proliferativo. c) Tercer compartimiento: Involucra ya a las clulas precursoras de un linaje celular en particular. Son las clulas mas abundantes de la medula osea. Mantienen su capacidad proliferativa. Dan origen a las clulas maduras. La celula troncal hematopoytica se diferencia a dos tipos de clulas multipotenciales, mieloides y linfoides. Las clulas mieloides dan origen a dos clulas multipotenciales: el precursor eritrociticomegacariocitico, que formara eritrocitos y plaquetas, y el precursor granulocitomonocitico, que dara origen a granulocitos y monocitos. Enfocandonos en el proceso de eritropoyesis, la primera celula comprometida con el linaje de diferenciacin, es la BFU-E (unidad formadora de brotes eritroides), la cual da origen a la UFC-E (unidad formadora de colonias eritroides), siendo estas las clulas progenitoras del proceso de eritropoyesis. A partir de la UFC-E, se origina el proeritroblasto, el cual se caracteriza por ser una celula con un nucleo evidente, con alta tasa de proliferacin. Esta da origen al eritroblasto basfilo, policromatofilo y ortocromatico, terminando su capacidad proliferativa, pasando a experimentar solamente procesos de diferenciacin morfolgica. El eritroblasto ortocromatico es el que presenta la mayor tasa de sntesis de hemoglobina. Finalmente, el eritroblasto expulsa su nucleo y se convierte en reticulocito, pasando a la circulacin. Como podemos evidenciar el producto final de la eritropoyesis es el reticulocito, el cual a nivel plasmtico, en un lapso de 24 a 48 horas, pierde restos de material basofilico y se convierte en eritrocito maduro.

El proceso de eritropoyesis requiere de un factor humoral, denominado eritropoyetina, producida a nivel de la arteriola aferente renal en respuesta a hipoxia, actua inhibiendo la apoptosis de los precursores eritroblasticos, y por ende favoreciendo su proliferacin. Igualmente, requerimos dos grandes tipos de nutrientes para la formacin de los eritroblastos: Hierro (el cual es necesario para la maduracion citoplasmica del eritrocito, ya que es necesario para la sntesis del grupo hemo, su ausencia produce una anemia ferropnica) - Vitamina B12 y Ac. Flico (necesarios para la maduracion nuclear del eritrocito, su ausencia produce anemias megaloblasticas) La disminucin o alteracin de cualquiera de estos elementos conlleva a un proceso anmico, el cual suele clasificarse en base a los ndices hemticos: VCM (volumen corpuscular medio): es el volumen que ocupa un eritrocito en la circulacin (hematocrito x 10/eritrocitos), y comprende entre 80-100 fl. HCM (hemoglobina corpuscular media): Es la cantidad de hemoglobina que hay en cada eritrocito (hemoglobina/eritrocitos), y esta entre 27-32 pg, calculndose CHCM (concentracin de hemoglobina corpuscular media): es la cantidad de hemoglobina contenida en 100 ml de hemates (hemoglobina x100/hematocrito), con unos valores entre 32-36 g/dl. La alteracin del VCM produce eritrocitos microciticos (bajo VCM) o macrociticos (alto VCM), y las variaciones de la HCM, produce eritrocitos hipocromicos (poca cantidad de Hb intracelular). Usualmente las anemias microciticas hipocromicas, se deben a una etiologa por ferropenia (disminucin del hierro plasmtico); las anemias normociticas-normocromicas, pueden ser hipoproliferativas (falla de la medula osea, deficiencia de eritropoyetina por una falla renal, o una anemia de tipo hemoltica); las anemias macrociticas, suelen ser por deficiencia de vitamina B12 o acido flico. La hemoglobina es una protena globular con estructura cuaternaria, constituida por 2 cadenas alfa y 2 beta (HbA1 o hemoglobina del adulto), cada subunidad tiene un grupo prostetico hemo, el cual esta constituido por un atomo de hierro (ferroso Fe++) unido a un anillo tetrapirrolico de proporfirina IX. La HbA1 representa el 90-92% de la hemoglobina presente en los eritrocitos del adulto. En segundo lugar le sigue la HbA2, constituida por 2 cadenas alfa y 2 cadenas delta. Es de destacar, que a lo largo del desarrollo fetal, el individuo posee otros tipos de hemoglobinas, denominadas hemoglobinas embrionarias (Gower I, Gower II, y Portland), asi como la hemoblogina fetal F, constituida por 2 cadenas alfa y 2 cadenas gamma (garantizndole una alta afinidad por el oxgeno). La hemoglobina vara su afinidad por el oxgeno en relacin con diferentes factores: pH: la disminucin del pH a nivel tisular (en base al aumento de los niveles de CO2), lleva a la disminucin de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, favoreciendo su liberacin (efecto Bohr), mientras un que el incremento del pH ejerce el efecto contrario Temperatura: un aumento disminuye la afinidad (por ejemplo, ante el aumento de la actividad metablica muscular, aumenta la temperatura local facilitando la disociacin y el aporte de oxgeno al tejido). 2,3 BPG: Se produce en el eritrocito, en respuesta a hipoxia, se une a las subunidades beta y favorece disminucin de la afinidad de la Hb por el O2 -

Si hacemos una curva de disociacin de la hemoglobina veremos que todo lo que disminuye la afinidad desplaza la curva hacia la derecha, aumentando el valor de P50 (presin parcial a la cual se satura el 50% de la

hemoglobina), y si aumenta la afinidad la curva se desplaza hacia la izquierda, disminuyendo la P50 Los eritrocitos tienen una vida media de 120 dias, a medida que van envejeciendo va disminuyendo su metabolismo, disminuyendo la actividad enzimtica de las enzimas presentes en la glicolisis anaerbica, asi como una disminucin de la sntesis de protenas de membrana y del citoesqueleto, haciendo su membrana plasmatica mas inflexible, lo cual es sensado por macrfagos del sistema reticuloendoteli al presente en el higado y el bazo los cuales los destruyen. Igualmente, los eritrocitos senescentes pue den s ufrir proces os de ops onizacin por IgG, siendo reconocidos por re cept ores espec ficos del sistema reti culoendotelial antes menciona do. La destruccin de los eritrocitos en el hgado y el bazo es la mas frecuente, y se denomina hemolisis extravascular. U n a v e z q u e e l m a c r f a g o f a g o c i t a e l e r i t r o c i t o , p roducto del catabolismo del grupo hemo se produce: CO + Fe++ + Biliverdina, la cual se transforma posteriormente en bilirrubina no conjugada (indirecta). El hierro derivado del grupo hemo, se expone en la membrana del fagocito, esperando ser captado por la transferrina plasmtica, y as ser reciclado y transportado a la medula sea, donde la transferrina es internalizada por endocitosis a nivel de los eritroblastos en desarrollo. La bilirrubina indirecta pasa al plasma, donde se une a la albumina y es llevada al hgado, donde se conjuga con acido glucoronico (por la glucoroniltransferasa), y se forma bilirrubina directa (conjugada), la cual se excreta a la bilis, en el intestino las bacterias intestinales la convierten en urobilingeno, el cual despus se convierte en urobilina y le da color a las heces; este urobilingeno tambin puede sufrir circulacin enterohepatica reabsorbiendose y luego siendo excretado a nivel renal dndole color a la orina. Sin embargo, los eritrocitos tambin pueden destruirse a nivel vascular (destruccin intravascular), liberando sus componentes directamente a la circulacin, esto puede ocasionar: Unin de la Hb libre, en forma de dmeros, con la haptoglobina Disociacin de la hemoglobina en dmeros , f i l t r n d o s e a n i v e l r e n a l , s i e n d o e x c r e t a d a por la orina Disociacin de la hemoglobina a metahemoglobina (estado ferrico Fe+++), disocindose en globina y grupo hemo, el cual se une a la hemopexina y es llevado al hgado

Los eritrocitos poseen un sistema de antgenos en su membrana plasmtica, agrupados en dos grandes sistemas. El sistema ABO y el Sistema Rh. En relacin al Sistema ABO, los eritrocitos poseen una cadena base, conocida como antgeno H, el cual puede sufrir modificaciones de glucosilacin, incorporndose una N-acetilgalactosamina, que lo convierte en antgeno A, o galactosa, convirtindolo en antgeno B. Es de destacar, que de poseer la maquinaria enzimtica para incorporar dichos residuos glucosidicos, los eritrocitos se quedan solo con su cadena H, y pertenecen al grupo sanguneo O. Los antgenos del sistema ABO estn presentes en todos los individuos, y siguen un patrn de herencia mendeliano. Los antgenos A y B son dominantes, por lo que una persona puede ser homocigota (AA, BB) o heterocigota (AO, o BO), mientras que los antgenos O son recesivos (solamente expresndose bajo el genotipo OO). Los antgenos sanguneos inducen una respuesta inmunogenica que produce anticuerpos naturales contra el resto de antgenos sanguneos, por lo que una persona grupo A, produce anticuerpos anti-B, y viceversa. Una persona grupo O, como no posee ni grupos A ni B, produce anti A y anti B. Mientras que la persona AB, como posee ambos antgenos, no produce anticuerpos contra el sistema ABO. El sistema Rh, comprende un total de 5 antgenos, de los cuales, el ms frecuente es el antgeno D, cuya presencia en la membrana eritrocitica, implica que sean Rh positivos, mientras que su ausencia, implica que sean Rh negativos. Su herencia sigue igualmente un patrn mendeliano. El gen del antgeno D es dominante, por lo que, deben perderse ambos alelos, para que la persona sea Rh negativo. Una persona Rh -, puede desarrollar anticuerpos contra el antgeno D (Rh +), despus de una primera exposicin, a dicho antgeno. Mientras que los individuos Rh+, no desarrollan ningn

tipo de anticuerpos. En base a lo anteriormente expuesto, podemos deducir que el donante universal es el grupo O-, mientras que el receptor universal es el grupo AB+. Los anticuerpos contra el sistema ABO son naturales y se presentan desde el nacimiento, mientras que los antiRh (que presentara un individuo Rh-) se desarrollan despus de la exposicin al antgeno D (Rh+). Hemostasia La hemostasia primaria forma el tapon plaquetario y tiene 3 fases: Adhesion: se media por la exposicin del Factor de von Willebrand subendotelial e interaccion con la Gp Ib/V/IX plaquetaria Activacion: por diversos elementos como: serotonina, ADP, ATP, Trombina se activa la plaqueta, aumenta la concentracin de calcio y se liberan sus granulos secretores (que contienen elementos similares), igualmente aumenta la accion de la fosfolipasa A2, produccin de acido araquidnico, y por la enzima ciclooxigenasa se produce Tromboxano A2 (TXA2), el cual es un potente vasoconstrictor y agregador plaquetario. Igualmente como resultado de la activacion, se expone la Gp Iib/IIIa (necesaria para la agregacin) y los fosfolpidos de carga negativa en la superficie de la membrana (necesaria para la hemostasia secundaria) Agregacion: Mediada por la interaccion del fibrinogeno (como un puente), con la Gp IIb/IIa de dos plaquetas

La hemostasia secundaria forma el coagulo como tal, y su funcion en general es producir fibrina a partir de fibrinogeno, esto se produce por 2 grandes vias: Via extrinseca (factor tisular y factor VII) Via intrinseca (sistema de contacto, factor XII, XI, IX)

Ambas vias al final activan al factor X, el cual, usa como cofactor al factor Va, al calcio a fosfolpidos de la membrana para activar a la trombina (a partir de protrombina), la cual activa a la fibrina (a partir de fibrinogeno). La trombina tambin activa al factor XIII, necesario para estabilizar a la fibrina. El tiempo de protrombina (PT) es indicador de la actividad de la via extrinseca, el PTT de la via intrnseca. Debemos destacar que los factores de coagulacin II, VII, IX y X son dependientes de vitamina K, siendo disminuida su sntesis por accin de un anticoagulante oral, denominado warfarina. La degradacin del coagulo (fibrinlisis), implica la activacin del plasminogeno a plasmina, hecho favorecido por el tPA (activador tisular del plasminogeno), y la uroquinasa, mientras que es inhibidor por la alfa-2 antiplasmina (bloqueando la accin de la plasmina y su interaccin con la fibrina), y el PAI (inhibidor del activador tisular del plasminogeno). Normalmente, el endotelio produce y expresa una serie de protenas con efecto antitrombotico para evitar la activacin y agregacin plaquetaria en ausencia de lesion celular. Como factores plasmticos encontramos la accin de la antitrombina III, la cual acta bloqueando la actividad de los factores de la coagulacin IX,X,XI y XII, as como bloquea directamente la accin de la trombina. Como factores en la superficie del endotelio, encontramos la accin de la protena trombomodulina y la protena C. El frmaco anticoagulante heparina, potencia la actividad de la antitrombina III, inhibiendo la actividad de la via intrnseca de la coagulacin.