REPUBLIQUE ALGERIENE DEMOCRATIQUE ET POPULAIREMINISTERE DE LENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

FACULTE DE MEDECINE DE SETIF Dpartement de Pharmacie

Intoxications aux Tranquillisants majeurs et mineurs

Plan du cours: Tranquillisants majeurs I. 1dfinition I.2 classification I.3 toxicocintique 1.4 Mcanisme daction I.5 Symptomatologie 1.6 Traitement II. Tranquillisants mineurs: exemple des Benzodiazpines II.1 Structure et relation structure activit II.2 Toxicocintique II.3 Mcanisme daction II.4 Intoxication II.5 traitement III. Toxicologie analytique
Fait par : Dr. BENBOUDIAF SABAH Anne universitaire : 2011-2012 Cours 5me anne pharmacie
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I. Tranquillisants majeurs
I.1 Dfinition: - Psychotrope thymoleptique - des sdatifs majeurs - Amliorent les symptmes des psychoses ++ schizophrnie I.2 classification:++chimique 1. Phnothiazines : structure de base tricyclique de dibenzo1-4 thiazine

Exemple : chlorpromazine ;thioridazine ;lvomepromazine 2. Butyrophnones ;

Exemple : Halopridol ; dropridol 3. Benzamides :

Exemple :sulpiride ; amisulpiride 4. Neuroleptiques atypiques I.3 Toxicocintique:

ADME Absorption Distribution Caractristiques -per os: absorption/intestin grle -IM est plus rapide et -totale dans un dlai 3 4h. - Fixation lalbumine, +/-les lipoprotines. - Vd large (5 20l/kg) /diffusion dans tous les tissus. - Passe la BHE (=neuroleptiques) hpatique/intestinal (FPH+) mtabolites hydrosoluble (hydroxylation/ sulfoxydation/ conjugaison) possible CEH par voie rnale +++ , voie biliaire et en faible

Mtabolisme Elimination

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I.4 Mcanisme daction:

I.5 Symptomatologies :

Effets Neurovgtatifs
Hypotension orthostatique (NOZINAN) Effet atropinique Hypothermie

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 Syndrome malin des neuroleptiques ; - Syndrome extrapyramidal grave (contraction, rigidit, convulsion) - Hyperthermie (40C) - Dshydratation+ tachycardie I.6 Traitement : - Bromocriptine (agoniste dopaminergique) - Myorelaxant

II. Tranquillisants mineurs Anxiolytique

Anxit= tat motionnel caractris par une inquitude + angoisse Les principales classes danxiolytiques : 1. Benzodiazpines (BZD) 2.Carbamate ( Equinal) 3. Hydroxyzine( ATARAX) 4. Etifoxine( stresam) 5. Buspirone( BUSPAR)

II.1 Structure et relation structure -activit: -Lusage thrapeutique des benzodiazpines remonte aux annes 60 - structure tricycliques caractrise par la prsence dun cycle benzne (A) et htrocycle (B) cycle (C ) indispensable lactivit les plus utilises sont 1.4 benzodiazpine II.2 Pharmacocintique: BZD = bases faibles Absorption ds le tractus intestinal variable, allant de 30 mn 6 h pic plasmatique : en 1H (Tranxne, Valium) 4H (Lysanxia) aprs ingestion liaison aux protines plasmatiques > 85%. lipophilie => distribution tissulaire +++ VD >1 l/kg. Risque d'accumulation en cas d'hypoprotidmie (patients gs)

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En distingue :
BZD anxiolytiques : 1/2 vie prolong et intermdiaire Diazpam (100h) Clhlorazpate (80h) Bromazpam (20h) Oxazpam (15h) BZD hypnotiques : 1/2 vie court - Flunitrazpam (18h) - Nitrazpam (15h) - Triazolam (3-4h)

Mtabolisme: formation des mtabolites actifs (oxazpam)

II.3 Mcanisme daction: BZD des GABA-mmitiques= potentialisation de laction CONSQUENCES : - Diminution du tonus motionnel do leffet anxiolytique ( 20% doccupation). - Trouble de la mmoire immdiate et rtrograde. - Perte du tonus musculaire. - Action sdative et narcotique (30% 50% doccupation).

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II. 4 Symptomatologie : a).Toxicit aigu : - BZD : index thrapeutique important, toxicit rduite. - Gravit: - toxiques qui leurs sont associs. - molcule (flunitrazpam)/dose - Age * - terrain s/adjacent Doses toxiques

Symptmes : - Aggravation des effets sdatifs (somnolence, obnubilation pouvant aller jusquau coma calme, hypotonique) ; - Dpression respiratoire rare (sauf avec le Flunitrazpam) ; avec parfois signes d'encombrement bronchique, - Troubles cardio-vasculaires (hyperexcitabilit sinusale, hypotension surtout avec les BZD daction rapide). - Une tendance l'hypothermie Lintoxication pure aux BZD est rarement mortelle (sujet g, BZD daction rapide). Association dconseille : + alcool, autres psychotropes = majoration des troubles de la vigilance b).Toxicit chronique:(Traitement prolong,toxicomanie) Les effets peuvent tre importants : - Troubles de la vigilance ; - Altration des performances physiques ; - Chez les sujets gs : confusion mentale, hypotonie musculaire ; - Troubles de la concentration, amnsie antrograde, tat dpressif.
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Abus de consommation des BZD : Tolrance neurochimique (down-rgulation/ hypo sensibilit) Dpendance physique et psychique

Arrt brutale Syndrome de sevrage (24-48 h pour les BZD courts et 4 j pour les longs) Symptmes non spcifiques: Insomnie, anxit tremblement et douleurs musculaire

Facteurs Posologie moy (>15mg/j) Trt poursuivi ++de 3 mois Antcdents de dpendance (alcool) Escalade de dose vie courte

scores 2 - Score 0 pas de risque - Score (1-3 )risque faible 2 - Score (3-6) risque fort - Score (7-9) dep presque certaine 2 1

II.5 Traitement : a. Traitement symptomatique : -Suffisant ds la majorit des cas. -Si coma intubation trachale et ventilation assiste. b. Traitement vacuateur: -Lavage gastrique inutile -50g de charbon activ -Diurse osmotique neutre pr limination.

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c. Traitement spcifique : Flumaznil(Anxate) s/f injectable (ampoules de 5ml=0.5mg et 10ml=1mg). -Antagoniste pur et spcifique des BZD -Effet rapide et spectaculaire en 30s 3mn. -Injections successives de 0.2 0.3mg IV jusqu' leve de la dpression respi et rveil. -Bonne tolrance, part qlq nauses et vomissements.

Carbamate Mcanisme daction Mal connu ++la transmission GABA Anxiolytique Sdatif myorelaxant Buspiron Agoniste des rcepteurs prsynoptique 5HT Sdatif hydroxyzine Anti-H anticholinergique

Ppts pharmacolo giques

Anxiolytique et sdatif

Toxicit

Coma calme profond hypotonique(1 00mg/l) Hypothermie et mydriase Dpression respiratoire Vasoplegie ICA

Dpression modre

Raction allergiques Dose toxiques: Agitation Coma dpression respiratoire syndrome atropinique

III Toxicologie analytique : a. Dpistage : -/ test EMIT ou raction colore sur : *LG ; *Plasma ; *Urine ; *Extrait organique du sg total. -Mthode rapide. - peut donner 1 rsultat semi-quantitatif.

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b. Isolement : -Extraction en 1/2 alcalin par l ther ou autre solvant appropri (neuroleptiques et BZD) - Extraction acide: carbamates -Recueil des phases organiques et vaporation. -Reprise des rsidus par un solvant adquat c . Identification : -CCM en gel de silice, aprs migration ds solvant appropri : *fluorescence jauntre en UV avec l Ac.phosphoriq. * Forrest (phnothiazine) * iodoplatinate acidifi (autres neuroleptiques) . Ces ractions st peu sensibles et peu spcifiques. d. Dosage : ** Dosage par CPG **Dosage par CPG-SM. **Dosage par HPLC.

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