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NEOPLASIA

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NEOPLASIA
INTRODUCCIN
Una caracterstica fundamental de las respuestas adaptativas de las clulas, como vimos en el captulo 2, es que, si se elimina el estmulo, toda alteracin del crecimiento celular vuelve a la normalidad. A diferencia de estas respuestas adaptativas reversibles, ciertos estmulos producen cambios en el material gentico que originan una alteracin permanente del patrn de crecimiento celular normal. Las clulas as alteradas, que se denominan neoplsicas, no responden normalmente a las seales que controlan el crecimiento celular y proliferan excesivamente de un modo irregulado hasta formar un bulto o masa tisular denominado neoplasia (literalmente, crecimiento nuevo). En este captulo nos ocuparemos de la naturaleza de la neoplasia, cuyo estudio clnico se denomina oncologa, y la clasificacin y el diagnstico de los tumores. Tambin se estudian las causas de neoplasia y se revisan las bases cientficas relativas a las propiedades de las clulas neoplsicas. indolente, y otros se extienden rpidamente a muchas partes del organismo y causan la muerte en poco tiempo. Por tanto, el trmino genrico de cncer no siempre es adecuado para su uso profesional, puesto que no proporciona ninguna informacin sobre el probable comportamiento biolgico de un tumor determinado.

Una neoplasia est formada por clulas que crecen de un modo irregular
En los estados neoplsicos, la proliferacin y el crecimiento celular se producen en ausencia de cualquier estmulo externo continuo. El trmino de neoplasia describe, por tanto, un estado de falta de regulacin del crecimiento celular, en el que se dice que las clulas neoplsicas estn transformadas. En las clulas y tejidos neoplsicos se produce un fracaso de los mecanismos que controlan normalmente la proliferacin y maduracin celulares. La naturaleza molecular de estos hechos es parte del estudio de la carcinognesis, de la que nos ocuparemos al final de este captulo.

CARACTERSTICAS Y TERMINOLOGA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLSICAS

Trminos empleados en la descripcin de las enfermedades neoplsicas
Convencionalmente, una masa de clulas neoplsicas se denomina tumor; el trmino latino se utilizaba en un principio para referirse a cualquier tumefaccin tisular, aunque este empleo literal ha quedado anticuado. El trmino de cncer es frecuente en el lenguaje comn y equivale a neoplasia maligna. Procede de la palabra latina que significa cangrejo, ya que pareca que esos tumores invadan los tejidos adyacentes mediante prolongaciones semejantes a pinzas. El estudio de los diferentes tumores revela que los cnceres originados en diferentes tejidos muestran distintos grados de agresividad: algunos son de crecimiento lento e

Toda clula neoplsica presenta una alteracin de su genoma responsable del crecimiento anormal
El estado neoplsico surge por cambios en el material gentico que se transmiten a las nuevas generaciones de clulas de la neoplasia. El crecimiento neoplsico se diferencia de la hiperplasia (estudiada en el captulo 3), en la que hay tambin proliferacin celular, porque en ella la proliferacin cesa cuando se suprime el estmulo causal. Estudios recientes de gentica molecular han demostrado que en la mayora de los tumores subyace una alteracin de genes clave para el control del crecimiento celular (fig. 4.1). Estos genes se denominan oncogenes, y estudiaremos algunos ejemplos de ellos en la prxima seccin sobre carcinognesis (vase pg. 49).

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regulacin del crecimiento celular, las clulas neoplsicas no suelen alcanzar una diferenciacin muy alta. Las caractersticas histolgicas asociadas a ello se muestran en la figura 4.2. En general, las clulas de las neoplasias benignas estn diferenciadas hasta un punto que se corresponde estrechamente con el de las clulas de las que derivan (fig. 4.2b). Esta diferenciacin llega a menudo al punto de retener los atributos funcionales del tejido originario; por ejemplo, los tumores benignos de tejidos endocrinos con frecuencia secretan hormonas y pueden tener efectos endocrinolgicos. En el caso de las neoplasias malignas, se observan grados variables de diferenciacin. Cuando las clulas que la forman se parecen mucho al tejido originario el tumor se denomina neoplasia maligna bien diferenciada (fig. 4.2c). Cuando las clulas tumorales muestran slo cierto parecido con el tejido de origen, la neoplasia se denomina neoplasia maligna poco diferenciada (fig. 4.2d). Cuando, debido a la falta de diferenciacin, no es posible identificar la clula originaria mediante la observacin morfolgica, el tumor se denomina neoplasia maligna anaplsica (fig. 4.2e).

Existen dos tipos principales de neoplasia: benigna y maligna

Cuando se comenzaron a estudiar los tumores, la observacin clnica identific dos patrones principales de crecimiento neoplsico: Si los bordes del tumor estaban bien definidos y el tumor creca slo localmente, la neoplasia se denominaba benigna. Si los bordes del tumor estaban mal definidos y las clulas neoplsicas invadan y destruan los tejidos circundantes, la neoplasia se denominaba maligna.

El grado de diferenciacin de una neoplasia suele relacionarse con su comportamiento. Una neoplasia poco diferenciada tiende a ser ms agresiva que otra bien diferenciada. Junto con la falta de diferenciacin de la neoplasia, las clulas suelen mostrar una citologa atpica. Sus caractersticas son: Aumento de la variedad de forma y tamao de las clulas (pleomorfismo celular). Aumento de la variedad de forma y tamao de los ncleos (pleomorfismo nuclear). Aumento de la densidad de tincin de los ncleos (hipercromatismo nuclear). Aumento desproporcionado del tamao de los ncleos en relacin con el tamao del citoplasma celular (aumento del ndice ncleo:citoplasma).

Los tumores benignos generalmente tienen un pronstico muy bueno y raramente provocan la muerte. Por el contrario, los tumores malignos son una de las principales causas de mortalidad.

La incapacidad de lograr la diferenciacin celular es una caracterstica especfica de las neoplasias malignas
Tras la divisin celular a partir de un precursor o clula madre, las clulas normales asumen una funcin especifica que implica el desarrollo de estructuras especializadas como vacuolas mucinosas, microvellosidades o cilios, lo que se conoce como diferenciacin. Mientras que se puede decir que las clulas madre son relativamente indiferenciadas, la clula completamente madura de cualquier lnea celular est altamente diferenciada. Junto con la prdida de

La figura 4.2e muestra cmo los signos citolgicos de neoplasia se hacen ms evidentes cuanto menor es la diferenciacin.

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Los tumores benignos crecen localmente, son por lo general de crecimiento lento y comprimen los tejidos adyacentes
Los tumores benignos, cuyas clulas se asemejan mucho a las del tejido de origen, no suelen presentar habitualmente una alteracin de la regulacin del crecimiento muy anormal. Estos tumores crecen localmente y por lo general a un ritmo muy lento. Los efectos de estos tumores dependen fundamentalmente de dos factores: Al crecer, el tumor benigno comprime los tejidos adyacentes, lo que puede producir efectos adversos s la masa resultante obstruye una luz, por ejemplo, del intestino o de las vas areas. Si un tumor benigno posee una funcin endocrina, puede producir una enfermedad por secrecin incontrolada de hormona.

Los tumores malignos invaden los tejidos adyacentes y pueden extenderse a otras partes del organismo
La propiedad ms importante de las neoplasias malignas es que su crecimiento no se limita al lugar de origen del tumor, es decir, al tumor primario. El control del crecimiento celular es tan anormal que las clulas pueden crecer hacia los tejidos locales adyacentes en un proceso llamado de invasin (fig. 4.4). Las clulas neoplsicas, al invadir otros tejidos, lo suelen hacer a expensas de stos produciendo daos y destruccin local. La propiedad ms siniestra de las neoplasias malignas es que las clulas del tumor primario pueden desprenderse, desplazarse hacia otra parte del organismo y crecer en forma de masa tumoral separada. Este proceso se conoce como metastatizacin y las masas aisladas resultantes se denominan metstasis o tumores secundarios. Al igual que los tumores malignos primarios, las metstasis crecen a expensas de los tejidos locales y generalmente producen destruccin tisular. La figura 4.5 recoge las diferencias entre tumores benignos y malignos. Benigna Maligna

La figura 4.3 muestra un ejemplo de tumor benigno de la glndula tiroides.

Comportamiento Solo crecimiento Crecimiento expansivo; expansivo e crecimiento local invasivo; puede metastatizar Histologa Se asemeja a la Muestra falta de clula original diferenciacin (bien celular diferenciada) Pocas mitosis Muchas mitosis, algunas con figuras anormales

ndice ndice ncleo:citoplasma ncleo:citoplasma normal o alto ligeramente aumentado Las clulas son Clulas de forma uniformes en todo y tamao el tumor variables (pleomorfismo celular) ncleos de forma y tamao variable (pleomorfismo nuclear) o ambas cosas Fig. 4.5 Caractersticas neoplasias. histolgicas de las

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Para poder crecer una neoplasia debe desarrollar estructuras estromales de apoyo
Las clulas neoplsicas necesitan para su crecimiento nutrientes adecua dos, por ello, desarrollan una serie de tejidos de sostn, especialmente un aporte vascular adecuado. Las clulas neoplsicas, al igual que las normales, interaccionan con los tejidos de sostn e inducen la formacin de estroma. Los tumores desarrollan un estroma vascular mediante la secrecin de factores de angiognesis; de ellos, los ms caractersticos son los factores de crecimiento fibroblstico fijadores de heparina. Una masa tumoral, por tanto, contiene las clulas neoplsicas genticamente anormales y un componente de tejidos de sostn normales. En tumores bien diferenciados, el estroma inducido est bien desarrollado y las clulas neoplsicas crecen sin problemas. En neoplasias menos diferenciadas, la induccin de estroma puede ser insuficiente y superada por la proliferacin de clulas neoplsicas. Esto puede limitar la velocidad de crecimiento del tumor y con frecuencia provoca la muerte de las clulas que estn en el centro de la masa tumoral. Ciertos tumores inducen una respuesta estromal desproporcionada para el nmero de clulas tumorales presentes. Estos tumores suelen denominarse desmoplsicos.

La velocidad de crecimiento de una neoplasia viene determinada por varios factores

Los distintos tipos de tumores crecen a distinta velocidad. En general, los tumores benignos y los malignos bien diferenciados crecen ms lentamente que las neoplasias poco diferenciadas, aunque hay muchas excepciones:

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La velocidad de crecimiento de un tumor depende de muchos factores: La proporcin de clulas que se hallan en el cielo celular frente a las que se han diferenciado y han entrado en la fase G0 (no proliferativa) del cielo celular. La tasa de mortalidad de las clulas tumorales. Las clulas tumorales son especialmente susceptibles a la muerte celular programada mediante el proceso de apoptosis (vase fig. 2.12). La disponibilidad de nutrientes suficientes para el tumor, que depende de la induccin de estroma por las clulas neoplsicas. Invasin local. El patrn ms habitual de extensin de los tumores malignos es por crecimiento directo haca los tejidos adyacentes (fig. 4.7). Los tumores tambin pueden extenderse a lo largo de planos tisulares naturales, por ejemplo, a lo largo de nervios. Diseminacin linftica. Las clulas tumorales con frecuencia diseminan a travs de los vasos linfticos de drenaje y llegan a los ganglios linfticos locales, donde crecen formando tumores secundarios (fig. 4.8). Diseminacin vascular. Las clulas tumorales pueden diseminar a travs de las venas que drenan la lesin primaria. Los tumores gastrointestinales suelen extenderse con frecuencia a travs de la vena porta, produciendo metstasis en el hgado. Las clulas tumorales que pasan a venas sistmicas forman metstasis principalmente en pulmn, mdula sea, cerebro y glndulas suprarrenales (fig. 4.9). Diseminacin transcelmica. Los tumores primarios de la cavidad abdominal o del trax pueden diseminar directamente a travs de los espacios celmicos, por ejemplo, las cavidades peritoneal o pleural, sembrando clulas que emigran hacia la superficie de otros rganos.

Si la proliferacin celular supera con mucho el ndice de muerte celular en el tumor, ste crecer rpidamente.

Las neoplasias malignas se extienden a otros lugares a travs de cuatro vas principales
La extensin de un tumor maligno a partir de su localizacin inicial (metstasis) se produce por cuatro vas principales (fig. 4.6.):

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Para que se produzca la invasin y la metastatizacin, las clulas neoplsicas deben adquirir cualidades especiales
Las clulas neoplsicas deben desarrollar varias cualidades para poder metastatizar, como se resume en la figura 4.10, Dentro de cualquier tumor primario es probable que slo una proporcin de las clulas adquiera esas cualidades al desarrollar mutaciones genticas adicionales como parte de las anomalas del

crecimiento celular. Para atravesar la membrana basal hacia la matriz extracelular y luego penetrar en un vaso, las clulas neoplsicas deben expresar molculas superficiales de adhesin (especialmente integrinas especficas que se unen a la laminina y la fibronectina). Para crecer hacia los tejidos o vasos adyacentes, las clulas tambin deben ser mviles capaces de emigrar.

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La produccin de enzimas que degradan la matriz extracelular parece ser un factor importante de la metastatizacin; uno de los ms estudiados es la metaloproteinasa, que degrada el colgeno de tipo IV de las membranas basales. Una vez puesta en circulacin la clula, la formacin de una metstasis en un rgano concreto viene determinada probablemente por muchos factores. Es probable que tanto la clula tumoral como los tejidos del rgano receptor deban expresar molculas de adhesin celular complementarias. Por otra parte, el rgano receptor tambin debe ofrecer un entorno adecuado, incluida la ausencia de inhibidores de proteasas y la presencia de factores de crecimiento adecuados. Las necesidades concretas de cada tumor y rgano receptor son todava mal conocidas. No obstante, siguen representando un importante campo de investigacin, ya que si se entendiera por qu metastatizan los tumores se abrira un camino hacia una intervencin teraputica directa. A pesar de las incertidumbres que rodean el potencial metastsico de los tumores, existen patrones reconocibles, o huellas dactilares de metstasis, en relacin con la localizacin y el tipo histolgico de los tumores. Por ejemplo, ciertos tumores diseminan con frecuencia al hueso (rin, pulmn, tiroides, prstata, mama), mientras que otros, como el melanoma, tiene una mayor libertad y pueden invadir y crecer en una gran cantidad de tejidos diferentes.

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Las neoplasias tienen con frecuencia efectos generales
Los pacientes que padecen una neoplasia presentan con frecuencia sntomas generales; los ms frecuentes son: Prdida de peso. Prdida del apetito. Fiebre. Malestar general. Anemia. una funcin endocrina, el tumor puede provocar efectos perjudiciales al segregar un exceso de hormona. Con frecuencia se reconocen sndromes paraneoplsicos asociados a tumores. Se trata de sndromes que no se deben a efectos directos del tumor o de sus metstasis. Por ejemplo, ciertos tumores derivados de clulas no endocrinas pueden segregar hormonas (secrecin hormonal ectpica); los tumores pulmonares derivados del epitelio escamoso pueden segregar un producto relacionado con la paratohormona, y provocar hipercalcemia. Otros tumores se asocian a debilidad muscular (miopatia), disfuncin de nervios perifricos (neuropata) o ataxia cerebelosa. Cada vez parece ms evidente que estos sndromes se deben a autoanticuerpos generados contra las clulas tumorales, que reaccionan de forma cruzada con tejidos normales y provocan lesiones mediadas por el sistema inmunitario.

En muchos casos, la causa de estos sntomas constitucionales es desconocida, pero probablemente se deben a los efectos de citoquinas segregadas, como el factor de la necrosis tumoral y la IL-l. Estas sustancias son liberadas por clulas inflamatorias presentes en algunas zonas del tumor. Algunos tumores, benignos o malignos, retienen la funcin del rgano originario; sise trata de

Tanto las neoplasias benignas como las malignas pueden provocar la muerte
Los tumores malignos, una vez diseminados, provocan con frecuencia la muerte del paciente. Las causas principales son las siguientes: Caquexia y desnutricin como efectos de las metstasis tumorales diseminadas. El resultado es una debilidad progresiva y la muerte, a menudo por tina infeccin secundaria, como una neumona. Obliteracin de un rgano o un sistema vital por un tumor primario o metastsico.

pueden emplearse tcnicas especiales para obtener ms informacin pronstica. stas se enumeran al final del captulo, al tratar del diagnstico de las neoplasias.

La graduacin de los tumores se establece por la estructura de sus clulas

Para otorgar un grado determinado a un tumor se valoran las siguientes caractersticas celulares: Grado de diferenciacin de las clulas tumorales respecto al tejido de origen. Variacin de forma y tamao de las clulas que forman el tumor. El grado de variacin (pleomorfismo) aumenta con la menor diferenciacin, y un alto grado de variabilidad es tpico de los tumores malignos (fig. 4.2d). El nmero de clulas con figuras mitticas. Conocido como ndice mittico, indica aproximadamente la tasa de proliferacin celular. El ndice suele ser alto en los tumores ms malignos y bajo en los benignos.

La mayora de los tumores benignos se comportan de un modo relativamente inocuo y, en general, no comprometen la vida. Sin embargo, aunque los principales problemas causados por la presencia de una masa se solucionan con su reseccin quirrgica, la localizacin de un tumor benigno puede influir mucho en el resultado; por ejemplo, un tumor benigno del tronco del encfalo puede provocar rpidamente la muerte debido a su delicada localizacin.

El estudio histolgico de las neoplasias permite predecir el comportamiento ms probable del tumor
El examen de las caractersticas patolgicas de una neoplasia ayuda a pronosticar su comportamiento. Se realizan dos estudios principales: anlisis del grado de diferenciacin y patrn de crecimiento del tumor, y evaluacin de la diseminacin tumoral. Adems,

El estadiaje de un tumor indica un grado de diseminacin

El tamao del tumor primario, el grado de invasin local y la medida en que ha diseminado, son los que determinan en ltimo trmino las posibilidades de supervivencia una vez diagnosticada una neoplasia. La valoracin de estos factores se denomina estadiaje tumoral.

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Existen varios sistemas para determinar de forma estndar el estadio de un tumor en particular. Uno de los ms empleados es el de Dukes para las neoplasias del recto (pg. 234). El sistema TNM se basa en el grado de diseminacin tumoral local (T), afectacin de ganglios linfticos regionales (N) y presencia de metstasis a distancia (M) (fig. 4.11). Se puede aplicar a muchos tipos de tumor, aunque los criterios difieren segn la localizacin. El estadio de un tumor es generalmente el indicador ms importante del pronstico ms probable y del tratamiento adecuado; los tumores en estadios avanzados (diseminacin amplia) pueden requerir un tratamiento agresivo, mientras que los tumores en estadios precoces (localizados) pueden ser tratados con medidas relativamente conservadoras. citolgicos de malignidad, como pleomorfismo celular y aumento de la actividad mittica, sin ser invasivas en el examen histolgico. Este fenmeno, denominado carcinoma in situ, representa un estadio muy precoz de neoplasia. En trminos moleculares es probable que las alteraciones genticas que permiten la metastatizacin (fig. 4.10) an no se hayan desarrollado. Este tipo de neoplasia es ms frecuente en tejidos epiteliales, por ejemplo, en el epitelio escamoso del cuello uterino (vase fig. 17.7), piel y mama, donde las clulas citolgicamente malignas pueden estar confinadas al interior de conductos (carcinoma intraductal) o lobulillos (carcinoma intralobulillar, vase pg. 392). El diagnstico de tumores en el estadio de neoplasia in situ es muy importante, ya que estas lesiones llegarn a hacerse invasivas, mientras que su deteccin y tratamiento precoces en este estadio preinvasivo son a menudo totalmente curativos.

La neoplasia in situ est en un estadio anterior al de comienzo de la invasin

Algunas neoplasias epiteliales muestran signos

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Displasia es un trmino histolgico que se aplica a clulas con algunos signos citolgicos de neoplasia
El trmino de displasia se emplea para describir el aspecto histolgico de clulas que muestran un ndice aumentado de divisin celular, junto con una maduracin incompleta. Al igual que las clulas neoplsicas, las displsicas tienden a exhibir un ndice ncleo-citoplasma elevado y un mayor nmero de mitosis. Los tejidos displsicos pueden mostrar tambin prdida de las relaciones espaciales normales entre las clulas. La displasia es especialmente frecuente en tejidos epiteliales que han sufrido una irritacin crnica. En estos casos suele haber signos de respuesta inflamatoria asociada. No obstante, la displasia puede producirse en ausencia de lesin o reparacin tisular evidentes, y en tales casos los signos citolgicos de displasia celular pueden solaparse con los descritos en la neoplasia inicial. Es importante identificar la displasia ya que, en algunos casos, tras un perodo de tiempo, a veces de muchos aos, aparecen verdaderos cambios neoplsicos. Actualmente se reconoce perfectamente la secuencia displasia, neoplasia in situ y neoplasia invasiva en varios tejidos (fig. 4.12). La displasia no es, por s misma, un estado neoplsico, ya que la eliminacin del estmulo ambiental adverso responsable suele permitir la reinstauracin del patrn normal de crecimiento celular. A menudo suelen tratarse las situaciones displsicas mediante extirpacin quirrgica del tejido afecto, para reducir el riesgo de una malignizacin posterior.

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4. NEOPLASIA NOMENELATURA Y CLASIFICACIN DE LOS TUMORES

El nombre asignado a un tumor debera informar sobre su origen celular y su probable comportamiento (benigno o maligno). Desgraciadamente, como en muchas otras reas de la medicina, la clasificacin y nomenclatura de los tumores ha sido establecida a lo largo de muchos aos y est llena de incongruencias. Muchos tumores reciben su nombre de una caracterstica macroscpica, una observacin histolgica o su comportamiento. Otros se denominan con epnimos o con nombres semidescriptivos que se acuaron cuando apenas se conoca su histognesis, pero que se han mantenido por haber sido utilizados desde hace mucho tiempo. No es raro que un tumor tenga mltiples sinnimos.

Tejido de sostn Fibroso Hueso Cartlago Adiposo Msculo liso Msculo esqueltico

Benignos Fibroma Osteoma Condroma Lipoma Leiomioma

Malignos Fibrosarcoma Osteosarcoma Condrosarcoma Liposarcoma Leiomiosarcoma

Rabdomioma Rabdomiosarcoma

Fig. 4.13 Nomenclatura de los tumores de clulas de sostn y de msculo.

Nomenclatura de otros tumores

Las neoplasias que no pertenecen a los grupos epitelial o de sostn se denominan segn el tejido de origen (nomenclatura histogentica). Las principales clases son: Linfomas. Estos tumores del sistema linftico estn formados por linfocitos neoplsicos y, segn su grado de malignidad, varan desde los de crecimiento lento hasta los extremadamente agresivos (vase cap. 13). Melanona maligno. Tumores muy malignos derivados de los melanocitos y generalmente identificables por su contenido en melanina. Leucemias. Tumores malignos derivados de elementos hemopoyticos de la mdula sea que circulan por la sangre (vase cap. 13). Tumores embrionarios. Es un grupo de tumores malignos que aparecen sobre todo en la infancia y derivan del tejido blstico embrionario primitivo; los tipos ms frecuentes son el nefroblastoma renal (fig. 15.23) y el neuroblastoma de la mdula suprarrenal (fig. 14.24). Gliomas. Tumores no neurales derivados de los tejidos de sostn del encfalo. Pueden ser benignos o malignos y se denominan segn sus clulas de origen (p. ej., astrocitoma, oligodendroglioma; vase cap. 19). Tumores de clulas germinales. Tumores derivados de las clulas germinales de las gnadas, pero que en algunas ocasiones aparecen en localizacin extragonadal (vanse caps. 16 y 17). Teratomas. Es un tipo de tumores de clulas germinales que se diferencia segn los elementos de las tres capas germinales embriolgicas: ectodermo, endodermo y mesodermo. Los teratomas pueden ser benignos o malignos y, adems de aparecer en las gnadas, pueden hacerlo en localizaciones no gonadales en personas jvenes, sobre todo en el sacro y el mediastino.

Nomenclatura de los tumores de origen epitelial

Algunas neoplasias benignas de los epitelios superficiales, por ejemplo, la piel, se conocen como papilomas, por crecer en forma de vegetaciones. A ese nombre se le aade el de su clula originaria (p ej., papiloma de clulas escamosas de la piel). Las neoplasias benignas, tanto de epitelios slidos como superficiales, se denominan adenomas, nombre que tambin se aade al del tejido original (p. ej., adenoma tiroideo, adenoma renal, adenoma suprarrenal, adenoma colnico). Los tumores malignos de origen epitelial se denominan carcinomas. Los formados por un epitelio glandular (incluido el que reviste el intestino) se denominan adenocarcinomas. Los tumores de otros epitelios son designados segn el tipo celular original (p ej., carcinoma de clalas escamosas, carcinoma de clulas transicionales, carcinoma hepatocelular). Para clasificar mejor un carcinoma se le aade el nombre del tejido del que procede (p. ej., adenocarcinoma prosttico, adenocarcinoma de la mama, carcinoma epidermoide de la laringe).

Nomenclatura de los tumores de tejidos mesenquimales

Para los tumores originados en tejidos mesenquimales (clulas de sostn o msculo) la nomenclatura es ms congruente que para los de tipo epitelial. El tejido originario toma el sufijo -oma s el tumor es benigno, o -sarcoma si es maligno. Por ejemplo, el tumor benigno del cartlago se denomina condroma, y el maligno, condrosarcoma. En la figura 4.13 se resume la nomenclatura de otros tumores de las clulas de sostn.

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Tumores neuroendocrinos. Tumores de clulas neuroendocrinas que segregan hormonas polipeptdicas o aminas activas. Como ejemplo de ello tenemos el feocromocitoma de la mdula suprarrenal (vase pg. 3.12), el tumor carcinoide del apndice (pg. 233) y el carcinoma medular del tiroides (pg. 305). Algunos de estos tumores se agrupan bajo el trmino de tumores APUD, en reconocimiento de su funcin de captacin y descarboxilacin de precursores de aminas (amine precursor uptake and decarboxylation). Otros tumores reciben tambin nombres funcionales (p. ej.. insulinoma, prolactinoma). Hamartomas. Proliferacin no neoplsica de tejidos que existen normalmente en su lugar de presentacin. Aunque son alteraciones del desarrollo ms que verdaderas neoplasias, a menudo se agrupan con las neoplasias porque aparecen corno masas tisulares localizadas. Ejemplos frecuentes de ellos son los hemangiomas (vase pg. 141) y los nevus melanocticos (lunares). Coristomas. Proliferacin no neoplsica de tejidos que no existen normalmente en el lugar donde aparece. Aunque son alteraciones del desarrollo, como los hamartomas, suelen estudiarse tambin junto con los tumores porque se presentan como masas tisulares. requiere la interaccin de varios procesos, a menudo a lo largo de muchos aos.

Los estudios epidemiolgicos han identificado varios agentes asociados con la aparicin de neoplasias en el hombre
La incidencia de tumores vara entre varones y mujeres, adultos y nios, y poblaciones de diferentes partes del mundo. Estas diferencias ayudan a conocer las causas de la neoplasia. Los estudios epidemiolgicos han identificado relaciones entre: Carcinoma del pulmn y tabaco. Carcinoma del crvix y nmero de compaeros sexuales. Carcinoma de la vejiga y trabajo en la industria del caucho. Carcinoma del hgado y prevalencia de toxinas de Aspergillius flavus (micotoxinas). Carcinoma heptico y prevalencia de infeccin por el virus de la hepatitis B. Carcinoma del tiroides y exposicin previa a radiaciones ionizantes.

Tumores con epnimos

Muchos tumores siguen denominndose segn la persona que los descubri o populariz. Los ejemplos ms comunes son: Sarcoma de Ewing. Tumor seo maligno que aparece en personas jvenes, probablemente derivado de clulas neuroendocrinas primitivas. Enfermedad de Hodgkin. Proliferacin maligna de tejidos linfoides, clasificada como un subgrupo de linfomas. Sarcoma de Kaposi. Tumor maligno que se consideraba derivado del endotelio, y que actualmente se observa habitualmente asociado al SIDA. Linfoma de Burkitt. Tipo de linfoma derivado de clulas B en el que juega un papel causal el virus de Epstein-Barr.

La identificacin de estos factores de riesgo ha permitido llevar a cabo experimentos sobre la transformacin neoplsica (vase Puntos clave).

PUNTOS CLAVE: Carcinognesis experimental Los modelos animales de carcinognesis y sistemas de cultivo tisular han aportado mucha informacin sobre la naturaleza molecular de la neoplasia, que puede aplicarse indirectamente a la patologa humana. Tras la exposicin a un agente carcinognico hay un perodo de latencia antes de que aparezca una neoplasia. Se cree que las clulas alteradas quedan predeterminadas pero requieren una segunda oportunidad para que los cambios genticos moleculares se expresen en forma de neoplasia. Segn indicios proporcionados por los modelos animales, la carcinognesis es un proceso que se desarrolla en varias fases: Iniciacin: suceso que altera el genoma. Promocin: suceso que causa proliferacin de la clula transformada y da lugar a la neoplasia. Progresin: nuevas mutaciones genticas, con aparicin de subclones de clulas neoplsicas.

BIOLOGA DE LA NEOPLASIA
La carcinognesis es la serie de acontecimientos biolgicos que subyace al desarrollo de una neoplasia. A nivel celular, las neoplasias son causadas, en ltimo trmino, por mutaciones genticas que provocan un control anormal del crecimiento. Actualmente todo sugiere que esta lesin gentica ocurre en varias fases y

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4. NEOPLASIA
Hay carcingenos qumicos implicados en varios tumores humanos
Se han identificado muchos carcingenos qumicos y sus efectos han sido estudiados en experimentos en los cuales animales expuestos a ellos desarrollaban neoplasias. Los grupos ms importantes en la patologa humana son: Los hidrocarburos policclicos. presentes en los alquitranes, se encuentran entre los potentes agentes del humo del tabaco que causan el cncer del pulmn. Las aminas aromticas se encuentran sobre todo en la industria (p. ej., del caucho o de colorantes) y se convierten en agentes activos en el hgado. Se concentran al ser excretados por la orina, y por ello su principal efecto es sobre el urotelio, donde provocan el desarrollo del cncer. Las nitrosaminas han mostrado ser carcingenos poderosos en animales. En el ser humano existe una va para la conversin de los nitritos y nitratos de la dieta en nitrosaminas por bacterias intestinales. Se cree que estos agentes producen cncer del estmago y del tracto gastrointestinal. Los agentes alquilantes se unen directamente al ADN y son mutgenos directos. Se hallan en el entorno, pero algunos se usan en la quimioterapia del cncer (p, ej., ciclofosfamida). lo que crea la posibilidad de que el uso de estos agentes para tratar un tumor pueda predisponer al paciente a desarrollar otro. ejemplo, la exposicin repetida a rayos X, aumenta el riesgo de tumores en la mdula sea y en la piel de las zonas expuestas. La exposicin al material radiactivo del medio ambiente es un tema ms complejo, ya que el tipo de tumor se relaciona con el de exposicin y de la posible incorporacin de material radiactivo en los tejidos corporales. Por ejemplo: Virus Virus Epstein-Barr Neoplasia de Linfoma de Burkitt Carcinoma nasofarngeo Otros linfomas de clulas B y algunos casos de enfermedad de Hodgkin Virus de la Carcinoma hepatocelular

hepatitis B Papilomavirus humano HTLV-l Carcinoma del Cerviz Algunos tipos de carcinoma cutneo Leucemia/linfoma de clulas T

Fin. 4.14 Virus implicados en neoplasias humanas. La inhalacin de polvo o gas radiactivo (p.ej., radn) aumenta el riesgo de carcinoma del pulmn. La ingestin de yodo radiactivo aumenta el riesgo de carcinoma del tiroides. La incorporacin de metales radiactivos en el hueso aumenta el riesgo de tumores de la mdula sea y el hueso.

Slo unos pocos virus estn implicados en neoplasias humanas

Basndonos en el hecho de que algunos virus son directamente responsables de algunas neoplasias en animales, no es arriesgado suponer que virus similares pueden causar ciertas neoplasias humanas:. sin embargo, son relativamente pocos los virus que han sido implicados hasta ahora, segn se resume en la figura 4.14. La determinacin de los mecanismos moleculares precisos por los cuales los virus producen la transformacin neoplsica est slo en sus comienzos; por ejemplo, los papilomavirus producen protenas que inactivan ciertos productos de los genes supresores de tumores (vase pg. 50), lo que permite a las clulas escapar de la regulacin normal del crecimiento.

Una fuente de radiacin que suele pasar inadvertida y es causa importante de neoplasias, son los rayos UV de la luz solar (vase cap. 7), de los que sabemos que aumentan el riesgo de desarrollar muchos tipos de tumores cutneos malignos (vase pg. 115)

Agentes biolgicos como las hormonas juegan un papel en el crecimiento tumoral

Se cree que en algunas circunstancias las hormonas contribuyen a la etiologa o al crecimiento de una neoplasia. Pueden ser necesarias algunas hormonas para favorecer el crecimiento de los tumores. Los estrgenos estimulan la proliferacin del tejido mamario y endometrial, y pueden predisponer al desarrollo de carcinomas de la mama y el endometrio en los modelos animales. Ciertos tumores dependen de estas hormonas para su crecimiento continuado.

La irradiacin es una potente causa de transformacin neoplsica

Desde hace tiempo se sabe que hay una elevada incidencia de neoplasias tras la exposicin a radiaciones ionizantes, debido al aumento directo de las lesiones del ADN, con aparicin de mutaciones. La exposicin directa a radiaciones ionizantes. por

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Los carcinomas de la mama que expresan receptores estrognicos pueden tratarse con frmacos antiestrognicos, que a menudo ocasionan una regresin del tumor. El carcinoma de la prstata puede tratarse eliminando la estimulacin por la testosterona mediante una orquidectoma o la administracin de frmacos estrognicos. En una situacin muy concreta, las hijas de madres tratadas durante el embarazo con un estrgeno sinttico, el dietilestilbestrol, desarrollan un carcinoma de la vagina. Este es un ejemplo de cmo un agente que acta in utero provoca neoplasias en la vida extrauterina. grasa. La dieta con escasa fibra se asocia a una mayor incidencia de carcinoma del colon, en comparacin con poblaciones cuya dieta es rica en fibra. Los niveles elevados de nitratos o nitritos en la dieta se asocian a un mayor riesgo de carcinoma del estmago.

Las citoquinas tambin pueden estar implicadas en el control del crecimiento de las clulas neoplsicas. Por ejemplo, un tipo de tumor leucocitario, la denominada leucemia de clulas peludas, puede tratarse con interfern.

Situaciones preneoplsicas y enfermedades asociadas a un mayor riesgo de aparicin de tumores

Ciertas enfermedades no neoplsicas suponen un alto riesgo de desarrollo posterior de neoplasias y se denominan enfermedades preneoplsicas. La hiperplasia es una de esas alteraciones; la hiperplasia endometrial y la del epitelio de los lobulillos y los conductos mamarios predisponen al desarrollo de un carcinoma. En algunos casos, la proliferacin crnica de las clulas produce una displasia, que luego progresa a carcinoma. Por ejemplo: La gastritis crnica predispone al desarrollo de carcinoma del estmago. La colitis crnica predispone al desarrollo de carcinoma del colon. La cirrosis heptica predispone al desarrollo de carcinoma hepatocelular.

El amianto es un ejemplo de agente fsico que causa neoplasia

Las fibras de amianto (vase pg. 179) inhaladas son una potente causa de neoplasias del pulmn y la pleura. Esto suele ocurrir tras un largo periodo de latencia despus de la exposicin. Su asociacin con tumores malignos primarios de la pleura es especialmente ntima ya que, en ausencia de exposicin previa al amianto, son tumores extremadamente raros (vase pg. 189). El mecanismo exacto por el cual las fibras de amianto provocan la neoplasia no ha sido an descubierto.

Muchos factores dietticos aparecen implicados en las neoplasias; pero su papel es incierto
Diversas sustancias dietticas han sido implicadas como causantes de neoplasias, sobre todo intestinales: La dieta rica en grasa se asocia aun mayor riesgo de carcinoma de la mama y el colon, en comparacin con la poblacin que consume menos

Las enfermedades autoinmunes crnicas se asocian al desarrollo de una transformacin neoplsica localizada de las clulas linfoides, con aparicin de un linfoma. Por ejemplo: La enfermedad celiaca predispone al desarrollo posterior de linfoma intestinal. La tiroiditis autoinmune predispone al desarrollo de linfoma tiroideo.

Las lesiones premalgnas pueden tratarse para prevenir el desarrollo posterior de una neoplasia invasiva
Se sabe que ciertas lesiones, incluidas algunas neoplasias benignas, progresan con el tiempo a neoplasia invasiva. Ya hemos mencionado el descubrimiento de la progresin de displasia a neoplasia invasiva, pasando por carcinoma in situ.

Algunas alteraciones importantes que pueden tratarse en su fase premaligna son: Plipos adenomatosos del colon (vase pg. 232). Neoplasia epitelial in situ del cuello uterino (vase pg. 366). Displasia del colon en la colitis ulcerosa de larga evolucin. Displasia del epitelio gstrico.

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Las anomalas de los genes que regulan la proliferacin celular intervienen en la transformacin neoplsica
Se cree que son tres los mecanismos genticos principales implicados en el desarrollo de la mayora de las neoplasias humanas: Expresin de genes que producen una actividad excesiva de los productos que estimulan el crecimiento en circunstancias normales. Estos genes se denominan oncogenes y actan de modo dominante. (El fenotipo se ve afectado aunque slo est presente un alelo que estimule anormalmente el crecimiento.) Prdida de actividad de productos genticos que, en circunstancias normales, inhibiran el crecimiento. Estos genes se denominan genes supresores tumorales o anticoagulantes. Pueden actuar de forma dominante originando tumores benignos (heterocigotos con un gen anormal), o de forma recesiva, produciendo tumores malignos. (El fenotipo maligno slo se desarrolla si ninguno de los dos alelos suprime el crecimiento. Expresin de genes que producen una sobreexpresin de productos que impiden la muerte celular normal, lo que permite el crecimiento continuado de los tumores. La razn gentica para la activacin de los oncogenes es variable. Mutaciones puntuales del oncogn que hacen que se genere un producto con funcionamiento anormal. Amplificacin de genes que provocan una produccin excesiva de la protena oncognica. Recombinaciones cromosmicas por las cuales un oncogn es activado inadecuadamente por otra regin promotora.

Se ha descubierto que los tumores con frecuencia presentan varios oncogenes aberrantes, cuya suma produce la transformacin neoplsica de las clulas. Un tumor puede desarrollar alteraciones oncognicas con el tiempo y adquirir as un patrn de crecimiento ms agresivo. Los mecanismos de accin de los oncogenes han sido resumidos en la figura 4.15.

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Los oncogenes son trascendentales para el desarrollo
Los oncogenes fueron aislados inicialmente en retrovirus ARN formadores de tumores (v-onc). Secuencias idnticas de genes descubiertas en clulas normales fueron denominadas protooncogenes. Los productos de los oncogenes, identificados como molculas clave para la transduccin y el control del crecimiento celular normal, se denominan con el nombre abreviado del virus tumoral o sistema en el que se descubrieron. Por ejemplo, ras, hallado en el virus del sarcoma de la rata, es una protena que acta a nivel del sistema de segundo mensajero intracelular GTP. En tumores humanos se han hallado oncogenes anormales y se cree que se trata de sucesos primarios en la transformacin maligna. Generalmente se encuentran varias anomalas de oncogenes en un mismo tumor. En la figura 4.16 se resumen los cuatro grupos principales de oncoprotenas, con ejemplos de tumores asociados y las razones respectivas para la sobreexpresin de la oncoproteina.

La ausencia de genes supresores tumorales favorece el desarrollo de neoplasias

El primer gen supresor se descubri en un tumor maligno de la retina infantil, conocido como retinoblastoma. El gen se localiza en el cromosoma 13 y se le denomina Rb. Las formas familiares de esta enfermedad se heredan como rasgo autosmico dominante y los nios afectos poseen un gen mutante (inactivo) y un gen normal (activo). Para que se desarrolle un retinoblastoma, el segundo gen debe sufrir una mutacin somtica en el nio. En el retinoblastoma espordico ambos genes deben sufrir una. mutacin, por lo que los tumores espordicos son raros. Desde que se descubri la falta del gen Rb en el retinoblastoma, su ausencia ha sido reconocida en muchos otros tumores. La falta de otro gen supresor localizado en el cromosoma 17, el p53, se ha hallado en tantos tipos de tumores que este hecho ha sido pro puesto como la anomala gentica ms frecuente en las neoplasias. La ausencia de APC, otro gen supresor tumoral, es la responsable del desarrollo de la poliposis adenomatosa familiar del colon. Los individuos que heredan una nica copia inactiva del gen desarrollan mltiples adenomas benignos del intestino grueso (vase pg. 232). S las clulas desarrollan una segunda mutacin del gen normal heredado en el otro alelo, aparece un carcinoma del colon.

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Protooncogen Funcin ras myc n-myc erb-Bl erb-B2 (neu) bcl-2 abl sis hst-1 Transporte de GTP Tipo de oncogen Transduccin de seal Motivo de su activacin Mutacin puntual Translocacin Translocacin Amplificacin Amplificacin Translocacin Translocacin Sobreexpresin

Activador de la transcripcin Regulador nuclear Activador de la transcripcin Regulador nuclear Receptor de EGF Receptor EGF-like Protena mitocondrial Tirosinacinasa Cadena PGDF FGF Receptor de factor de crecimiento Receptor de factor de crecimiento Inhibidor de la apoptosis Transduccin de seal Factor de crecimiento

Factor de crecimiento Linterna folicular Sobreexpresin FGF: factor de crecimiento de fibroblastos

EGF: actor de crecimiento epidrmico

PGDF: factor de crecimiento derivado de plaquetas GTP: trifostato de guanosina Fig. 4.16 Principales productos oncognicos y mecanismos de regulacin anormal.

Los tumores estn formados por varios clones genticos formados por mutaciones adquiridas
Es bien conocido que los tumores se hacen menos diferenciados y ms agresivos con el tiempo. Esta propiedad, denominada progresin, se debe al surgimiento de subpoblaciones celulares con nuevas anomalas genticas que hacen el control del crecimiento ms anormal y facilitan la metastatizacin. Cualquier tumor grande est formado, por tanto, por clulas ligeramente diferentes (heterogenicidad tumoral) a consecuencia de nuevas mutaciones somticas adquiridas (fig. 4.17). Cualquier mutacin que favorezca la supervivencia o la diseminacin tumoral ser conservada por una especie de seleccin natural. ste es un concepto importante, ya que explica por qu un tumor primario pueda responder al tratamiento y no lo hagan sin embargo sus metstasis, al estar formadas por clulas con una capacidad especial de invasin, motilidad y crecimiento en otra localizacin. Tambin explica por qu, despus de una aparente respuesta clnica, un tumor puede reaparecer en forma de lesiones resistentes a los frmacos quimioterpicos: las clulas resistentes son seleccionadas y terminan por dominar el tumor.

Los estudios citogenticos han reconocido una combinacin de caractersticas genticas y citogenticas que coinciden con los signos histolgicos de progresin tumoral. Se espera que estas investigaciones identifiquen las anomalas genticas concretas que subyacen a las anomalas citogenticas, lo que podr permitir efectuar una valoracin molecular del ms que probable comportamiento biolgico de una neoplasia determinada.

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en muestras tumorales no slo es til para determinar el diagnstico o el pronstico, sino que es tambin importante, porque estn relacionadas, en ltimo trmino, con una expresin gentica anormal. Tumor Anomala citogentica Leucemia mieloide crnica Translocacin Forma una protena entre cromosomas 9 y (cromosoma Philadelphia) Linfoma folicular Translocacin Produccin entre cromosomas 13 y 18 Neuroblastoma Regiones homogneas y cromosomas dobles Tumor Ewing de Translocacin Desconocidos entre cromosomas 11 y 22 Fig. 4.18 Anomalas citogenticas en neoplasias humanas. muerte de celular con 22 bcr-abl) actividad tirosinacinasa(protena Efectos

protena que impide la (producto bcl-2) Amplificacin de nmyc en el tipo con mal pronstico

En un pequeo nmero de tumores se observan anomalas citogenticas recidivantes

El estudio citogentico de la dotacin cromosmica de las clulas ha permitido identificar varas anomalas cromosmicas recidivantes en tumores especficos. Las ltimas investigaciones de biologa molecular han mostrado algunos de los efectos genticos de estas anomalas estructurales. En la mayora de los casos adquieren la forma de expresin de un oncogn o la prdida de un gen supresor. Las anomalas ms importantes han sido enumeradas en la figura 4.18. La deteccin de estas anomalas citogenticas

Las respuestas inmunitarias probablemente no son significativas en la lucha contra los tumores humanos ya establecidos
La transformacin neoplsica produce un fenotipo celular anormal y puede asociarse al desarrollo de antgenos anormales. Aunque las respuestas inmunitarias frente a tumores son evidentes, parecen dbiles y, en patologa humana, no contribuyen significativamente a la respuesta frente a un tumor ya establecido.

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Existen dos clases principales de antgenos relacionados con tumores: Antgenos tumorales especficos, presentes slo en clulas tumorales. Estn bien reconocidos en modelos animales, pero su papel en los tumores humanos es, actualmente, incierto. La presencia de un infiltrado linfoide significativo, con linfocitos citotxicos en algunos tumores, sugiere que puede estar producindose una respuesta inmunitaria frente a antgenos tumorales especficos. Las observaciones clnicas han indicado que los pacientes con tumores que poseen un infiltrado linfoide tienen mejor pronstico que aquellos sin infiltrado. Esto ha estimulado la creacin de protocolos teraputicos en los que se recogen linfocitos de tumores extirpados quirrgicamente, se clonan en cultivo para producir clulas asesinas y se vuelven a transfundir al paciente en un intento por favorecer una respuesta inmunitaria antitumoral. Antgenos asociados a tumores, presentes tanto en clulas tumorales como en algunas clulas normales. En este grupo se incluyen los antgenos oncofetales, que normalmente se expresan durante el desarrollo, pero que vuelven a hacerlo en clulas neoplsicas. Por ejemplo, la alfafetoprotena (AFP) es expresada por el cncer hepatocelular y el antgeno carcinoembrionario (CEA) es expresado por los cnceres del tracto gastrointestinal. Existe un pequeo nmero de tumores infantiles, que se distinguen de los que aparecen en la vida adulta por ser principalmente tumores de tejidos embrionarios (blastomas) y leucemias. Los tumores son raros en el adulto joven, siendo los ms frecuentes los seos, los de clulas germinales y los linfomas. Estas lesiones podran muy bien ser precipitadas por una respuesta anormal al crecimiento normal y a estmulos endocrinos. En el adulto de edad avanzada se observa una incidencia creciente de una amplia variedad de neoplasias epiteliales. Ello se debe, probablemente, a la necesaria acumulacin de sucesos para el desarrollo multifsico de la neoplasia. En la figura 4.20 se recoge la incidencia de las neoplasias ms frecuentes.

PUNTOS CLAVE: Epidemiologa del cncer El cncer es la segunda causa ms frecuente de muerte (tras la cardiopata isqumica) en la mayora de los pases desarrollados, donde representa un 23% de la mortalidad total. La incidencia de los diversos tipos histolgicos de cncer vara mucho en diferentes poblacin es, hecho atribuible a factores ocupacionales, sociales y geogrficos. La incidencia del cncer del pulmn est aumentando rpidamente en mujeres a consecuencia del tabaquismo. Actualmente supera al cncer de la mamo como principal causa de muerte por cncer (al contrario de su incidencia). La incidencia del melanoma cutneo maligno est aumentando en las personas de raza blanca en muchos pases. Ello se debe a la exposicin a las radiaciones UV por la moda del bronceado. La incidencia del cncer del estmago es ms elevada en Japn que en otros pases, lo que se ha atribuido a factores dietticos (especialmente al consumo de pescado crudo ahumado). La tasa de supervivencia de numerosos tumores ha aumentado mucho en las ltimas dos dcadas a consecuencia de los avances teraputicos y la mayor disponibilidad de los tratamientos. Las estrategias de prevencin del cncer se basan, en su mayora, en la eliminacin de factores causales, identificadas principalmente por la epidemiologa. Las estrategias de deteccin del cncer se basan en la valoracin selectiva de poblaciones en busca de formas precoces de neoplasia en estadios iniciales de su desarrollo (p ej, carcinoma del crvix y el de la mama).

EPIDEMIOLOGA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLSICAS

En los seres humanos se aprecia una asociacin entre la incidencia y los tipos de cncer por un lado y la edad, por otro, como se muestra en la figura 4.19.

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Posicin Hombres 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Pulmn Piel Colon/recto Prstata Estmago Pncreas Linfoma Esfago Leucemia RU Mujeres Mama Piel Pulmn Estmago Cerviz tero Pncreas Linfoma Hombres Prstata Colon/recto Tracto urinario Boca Estmago Pncreas Melanoma Laringe EE.UU.* Mujeres Mama Colon/recto Pulmn tero Tracto urinario Ovario Pncreas Melanoma Boca

Colon/recto Pulmn

Tracto urinario Ovario

Leucemia y linfoma Leucemia y linfoma

Fig. 4.20 Localizaciones ms frecuentes de neoplasias malignas, segn la incidencia anual registrada. * Se excluyen los tumores cutneos no melanociticos. Estas cifras proceden de los registros citados de tumores diagnosticados (OPCS Cancer Statistics 1984, Cancer Statistics 1991)

Las enfermedades neoplsicas hereditarias han revelado alteraciones genticas importantes en el cncer
Algunas enfermedades neoplsicas son hereditarias y su anlisis gentico ha permitido identificar varias de las alteraciones genticas moleculares del cncer descritas previamente en este capitulo. La figura 4.21 recoge los sndromes neoplsicos hereditarios ms importantes.

Sndrome

Tumor causado Tumores mltiples rganos endocrinos

Defecto

Sndromes MEN

Mutaciones de en los cromosomas 10 y 11

Poliposis clica

DIAGNSTICO DE LAS NEOPLASIAS

El diagnstico de las neoplasias se basa en la investigacin clnica, tcnicas de imagen y pruebas de laboratorio que incluyen, en ltimo trmino, el estudio histolgico del tejido sospechoso. Hoy da es frecuente que los servicios oncolgicos trabajen en equipo y el diagnstico anatomopatolgico se establece tras consulta detallada de los datos clnicos y de imagen. La precisin del diagnstico es cada vez ms importante, debido a que los tratamientos quimioteraputicos son actualmente muy especficos de cada tipo tumoral. Existen varias tcnicas para obtener tejido de una lesin que se considera probablemente neoplsica.

Adenomas y Ausencia de carcinomas del gen supresor colon tumoral Cncer de mama sarcomas Cncer de piel la Mutacin de y gen supresor tumoral Reparacin anormal del ADN

Li-Fraumeni

Xeroderma pigmentosa

Retinoblastoma familiar

Tumor maligno Ausencia de de la retina gen supresor tumoral Tumores Gen supresor benignos y tumoral malignos de los anormal nervios perifricos neoplsicos hereditarios

Neurofibromatosis de tipo I

Fig. 4.21 Sndromes caracterizados.

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4. NEOPLASIA
Existen varias tcnicas de biopsia tisular (fig. 4.22) y de procesado del material para estudio histolgico. Las muestras tambin pueden examinarse con el microscopio electrnico. Muchos tipos de muestra pueden estudiarse citolgicamente para descartar la presencia de clulas neoplsicas (fig. 4.23). Cada vez es ms habitual el diagnstico de tumores slidos profundamente situados mediante aspiracin de clulas con una aguja fina introducida en el tumor bajo control radiolgico. Biopsia por puncin Se emplea una aguja para tomar la muestra tumoral La muestra tisular tiene 1-2 mm de anchura y 2 cm de longitud Su pequeo tamao puede dificultar la interpretacin histolgica Puede aplicarse a cualquier lesin, incluidas las cerebrales Biopsia endoscpica Se emplean pequeas pinzas para tomar muestras de lesiones vistas por endoscopia Las muestras son fragmentos de 2-3 mm Su pequeo tamao puede dificultar la interpretacin histolgica Se aplica a lesiones de los tractos S, respiratorio y urinario Biopsia por incisin Se emplea un bistur para tomar la muestra La muestra es de tamao variable. segn la lesin Se aplica slo a lesiones quirrgicamente accesibles Biopsia-extirpacin La lesin se extirpa quirrgicamente en su totalidad La muestra es de tamao variable, segn la lesin Se aplica slo a lesiones quirrgicamente accesibles Fig. 4.22 Tcnicas para obtener muestras tisulares mediante biopsia. Gonadotropina humana (HCG) Fosfatasa cida Antgeno carcinoembrionario (CEA) Carcinoma de prstata Neoplasias del tracto

Clulas eliminadas normalmente a los lquidos corporales Esputo, orina, LCR, liquido de la cavidad pleural o peritoneal Clulas obtenidas por exfoliacin Frotis de crvix por raspado Citologa con cepillo de lesiones del tracto gastrointestinal mediante endoscopia Clulas aspiradas con aguja Sangre y mdula sea Puncin-aspiracin de tumores slidos (mame, tiroides, pncreas) Fig. 4.23 Mtodos para obtener clulas para estudio citolgico.

Marcadores tumorales
Ciertos tumores liberan productos que pueden detectarse en muestras de sangre, por lo que sirven de marcadores tumorales. Estos marcadores son tiles para el diagnstico, pero tambin pueden emplearse para seguir el tratamiento en el caso de que sus niveles sanguneos aumenten, por recidiva tumoral, lo que a menudo sucede antes de que se detecte esta ltima por tcnicas de imagen (fig. 4.24). Marcador tumoral Alta-fetoproteina (AFP) Tumor Carcinoma hepatocelular Tumores germinales corinica Tumores trofoblsticos de clulas

gastrointestinal

Fig. 4.24 Ejemplos de marcadores tumorales.

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4. NEOPLASIA
Tcnicas especiales para el anlisis de tumores
Cuando se toma una muestra tisular pueden emplearse tcnicas histolgicas especiales como ayuda para establecer el diagnstico. Para facilitar este procedimiento, el mdico debe preservar la biopsia de forma adecuada, y es habitual consultar al laboratorio sobre la forma de hacerlo en casos difciles. Solucin de formaldehido: histologa de rutina. Solucin de glutaraldehdo: microscopia electrnica. Congelacin en fresco: estudios de marcadores tumorales o de gentica molecular. Medios de cultivo celular: anlisis citogentico. Microscopia electrnica: se emplea para buscar signos ultraestructurales de diferenciacin celular invisibles al microscopio ptico (p ej., uniones epiteliales, grnulos neurosecretores). Inmunohistoqumica: en la actualidad es aplicada con mucha frecuencia a la hora de realizar un diagnstico de tumores, pero principalmente cuando se remiten para diagnosticar piezas tisulares pequeas. Pueden emplearse antisueros frente a protenas celulares especficas para teir las muestras, lo que ayuda a identificar la clula de procedencia de una lesin. Los anticuerpos ms tiles de uso generalizado son: Antgeno comn leucocitario y otros marcadores linfoides, que detectan e informan del tipo de tumores linfoides. Citoqueratina y mucina epitelial polimorfa, en tejidos epiteliales. Desmina y mioglobina, en tumores musculares. Antgeno especifico prosttico, en el carcinoma de la prstata. Alfa fetoproteina, en tumores de clulas germinales. GCR, en tumores trofoblsticos. Protena cida fibrilar glial, en tumores astrogliales.

Los marcadores tumorales y los estudios citogenticos y de gentica molecular son cada vez ms usados para el diagnstico y la evaluacin pronstica de los tumores. En la seccin de patologa especial de este libro se encontrarn ejemplos de tumores especficos.

La tasa de supervivencia vara mucho segn el tipo de tumor

El tiempo de supervivencia tras el diagnstico de una neoplasia varia segn la naturaleza biolgica del tumor, su grado de diseminacin y la existencia de un

tratamiento eficaz. Uno de los datos ms tiles es la tasa de supervivencia media a los 5 aos para cada tipo tumoral, puesto que permite ofrecer al paciente una perspectiva de su enfermedad. La figura 4.25 muestra la supervivencia media a los 5 aos para una serie de tumores frecuentes.

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