S46 Jornal de Pediatria - Vol. 75, Supl.

1, 1999
0021-7557/99/75-Supl.1/S46

Jornal de Pediatria
Copyright

1999 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ARTIGO DE REVISO

Meningites bacterianas - diagnstico e conduta

Bacterial meningitis diagnosis and treatment
Sonia M. de Faria1, Calil K. Farhat2

Resumo
Objetivo: Apresentar conceitos atuais sobre diagnstico e tratamento de meningites bacterianas considerando agentes etiolgicos, fisiopatologia, opes antimicrobianas, antiinflamatrias e suportivas. Mtodos: Reviso bibliogrfica utilizando o banco de dados MEDLINE abrangendo artigos publicados nos ltimos 10 anos. Um artigo clssico anteriormente publicado e captulos de livros-texto de doenas infecciosas foram tambm includos. Resultados: A antibioticoterapia emprica inicial efetuada com base na etiologia provvel de acordo com a idade. Na anlise microbiolgica do lquido cefalorraquidiano, a bacterioscopia pelo gram pode revelar a bactria em 50%-80% dos casos, e a cultura em aproximadamente 85%. Os testes que detectam antgenos auxiliam no diagnstico, mas apresentam baixa sensibilidade. Na etiologia das meningites neonatais continua predominando a E. coli, o Streptococcus B e a Listeria monocytogenes. Aps esse perodo, a incidncia de meningites por Haemophilus influenzae b tem declinado significantemente desde a introduo das vacinas conjugadas, enquanto o S. pneumoniae e a N. meningitidis seguem sendo freqentes patgenos. Atualmente, as cefalosporinas de 3a gerao, ceftriaxona ou cefotaxima, constituem-se na antibioticoterapia de eleio, sendo utilizadas em associao com ampicilina at os dois meses de idade e aps como monoterapia. A dexametasona tem mostrado eficcia na reduo da resposta inflamatria e das seqelas, principalmente seqelas auditivas. Na teraputica de suporte, no h vantagens com a restrio hdrica. Concluses: O diagnstico precoce seguido de imediato incio da teraputica so fundamentais para o bom prognstico. Os novos conhecimentos sobre fisiopatologia, o surgimento de novos antibiticos e a crescente resistncia bacteriana tm provocado mudanas no tratamento. J. pediatr. (Rio J.). 1999; 75 (Supl.1): S46-S56: meningite bacteriana, meningite meningoccica, meningite pneumoccica, meningite por Haemophilus.

Abstract
Objective: To present new concepts on diagnosis and treatment of bacterial meningitis regarding etiologic agents, pathophysiology and options about antimicrobial, antiinflammatory and supportive therapy. Methods: Bibliographic review from MEDLINE data including articles published during the last ten years. One classic article published before this period and chapters of textbooks on infectious diseases were also included. Results: Initial empirical antibiotic therapy is chosen according to probable etiologic agents for the age group. In the CSF microbiological analysis, the gram stains can reveal bacteria in 50% to 80% of the cases and the culture in nearly 85%. The tests for detection of bacterial antigens are useful for the diagnosis but they present low sensitivity. The most common agents during the neonatal period continue to be E. coli, Streptococcus B and L. monocytogenes. Beyond this period, the incidence of meningitis by Haemophilus influenzae b had a significant decrease after the introduction of conjugate vaccines. However, S. pneumoniae and N. meningitidis continue to be frequent agents. Currently, the thirdgeneration cephalosporins, ceftriaxone or cefotaxime, are the antibiotic therapy of choice. They are used with ampicillin up to two months of life and alone beyond this age. Dexamethasone has showed to be effective in reducing the inflammatory response and the sequelae, mainly the auditory sequelae. The fluid restriction doesnt offer advantages in the supportive care. Conclusions: Early diagnosis and prompt treatment are related to good outcome. The new insights on pathophysiology, the new antibiotics and the increasing bacterial resistance have determined changes in treatment.

J. pediatr. (Rio J.). 1999; 75 (Supl.1): S46-S56: meningitis bacterial, meningitis meningococcal, meningitis, pneumococcal meningitis, Haemophilus.

1. Professora Assistente do Depto. de Pediatria da Univ. Federal de Santa Catarina. Mestre em Pediatria pela Univ. Federal de So Paulo. 2. Professor Titular de Pediatria da Univ. Federal de So Paulo Escola Paulista de Medicina. Professor Titular de Molstias Infecciosas da Faculdade de Medicina de Marlia-So Paulo. Presidente da Sociedade Latino-Americana de Infectologia Peditrica.

Introduo As meningites bacterianas caracterizam-se por um processo inflamatrio do espao subaracnideo e das membranas leptomenngeas (aracnide e pia-mater) que envolvem o encfalo e a medula espinhal1. Embora reconhecida nos escritos de Hipcrates, a primeira descriS46

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o clnica e patolgica de meningite bacteriana data do incio do sculo XIX. Durante mais de um sculo na era pr-antibiticos, as observaes clnicas caracterizavam a doena pelo seu potencial endmico e epidmico, pela incidncia predominante em crianas e pelo seu curso invariavelmente fatal2. Historicamente, nenhuma interveno teve impacto to significante na evoluo clnica das meningites bacterianas quanto o uso de agentes antimicrobianos. O sucesso inicial do emprego de sulfonamidas e penicilinas no tratamento da doena3, seguido do cloranfenicol, dos agentes b-lactmicos, monobactmicos, carbapenens e quinolonas, tem possibilitado a cura microbiolgica da maioria das infeces do sistema nervoso central (SNC)2. Entrentanto, a despeito do uso de novos e potentes antibiticos e de medidas avanadas de suporte utilizadas nas unidades de terapia intensiva, as meningites bacterianas ainda representam importante causa de morbidade e mortalidade infantil. O crescente desenvolvimento de resistncia bacteriana nos ltimos anos tem contribudo para dificultar o manejo da doena4. Por outro lado, a busca de modalidades teraputicas adjuvantes com a finalidade de melhorar o prognstico das meningites tem dado origem a diversos estudos sobre a resposta inflamatria menngea induzida pelas bactrias e/ou seus produtos5-8. Com base nesses estudos, muitos achados clnicos e seqelas da doena, que durante muito tempo foram atribudos ao dos produtos txicos bacterianos, so agora considerados conseqncia da resposta inflamatria do hospedeiro. Infelizmente, at o momento, pouco sucesso clnico tem se obtido com a utilizao de medidas que visam regulao ou modulao da resposta inflamatria menngea. As meningites bacterianas, portanto, continuam sendo universalmente um grave problema de sade pblica. No controle da doena, a medida mais eficaz desde o advento dos antibiticos foi introduzida no final da dcada de 80 e no est relacionada teraputica, mas preveno, mais especificamente, ao uso das vacinas conjugadas contra o Haemophilus influenzae b (Hib). A eficcia de tal medida inquestionvel e pode ser avaliada pela reduo significante do nmero de casos de meningite por esse agente nos pases em que as vacinas passaram a ser utilizadas rotineiramente1,4,9. Espera-se que, num futuro prximo, medidas similares venham a ser utilizadas com xito na preveno das meningites determinadas por outras bactrias, como o meningococo e o pneumococo. Etioepidemiologia Qualquer bactria pode produzir meningite num indivduo suceptvel. Haemophilus influenzae tipo b, Neisseria meningitidis (meningococo) e Streptococcus pneumoniae (pneumococo) so agentes responsveis por aproximadamente 95% dos casos de meningite bacteriana aps os dois meses de idade, com incidncia predominante dos

dois ltimos nos locais onde a vacina contra Hib usada de rotina1. Nos Estados Unidos (EUA), em 1986, o principal agente das meningites bacterianas em crianas era o Haemophilus b, responsvel por aproximadamente 45% dos casos. Aps a drstica reduo (aproximadamente 95%) na incidncia das meningites por Hib determinada pelo uso da vacina, o principal agente etiolgico de meningite bacteriana atualmente nos EUA o pneumococo9,10. No Brasil, observado um predomnio do meningococo como agente etiolgico das meningites bacterianas em geral; no entanto, o Haemophilus b permanece como importante agente nas crianas menores de cinco anos de idade11, j que a vacina contra o Hib ainda no utilizada rotineiramente no nosso meio. No perodo neonatal, os patgenos mais envolvidos na gnese das meningites so Streptococcus do grupo B (Streptococcus agalactiae), Escherichia coli e Listeria monocytogenes, rarssima entre ns, cuja incidncia varia de acordo com a rea geogrfica e socioeconmica estudada. Na Amrica Latina, a Escheria coli e outros coliformes so os principais agentes etiolgicos das meningites neonatais, enquanto nos pases da Europa e da Amrica do Norte, o Streptococcus B o agente predominante12. A faixa etria de um a trs meses considerada como uma categoria especial, que pode ser definida quanto etiologia como de transio, pois podem ser encontrados os patgenos do perodo neonatal, assim como aqueles que habitualmente incidem em crianas aps esse perodo, ou seja, Hib, meningococo e pneumococo13.Em nosso meio essa faixa se restringe ao perodo de um a dois meses. O Haemophilus influenzae um cocobacilo gramnegativo pequeno e pleomrfico. Apresenta-se sob a forma capsular com seis tipos antignicos distintos (a-f), e no capsular. As formas invasivas de doena, incluindo meningites, so em geral determinadas por cepas capsulares do tipo b, enquanto as cepas no capsulares esto habitualmente envolvidas na etiologia de infeces respiratrias, como otite mdia, sinusite e bronquite. A infeco pelo Hib mais freqente em crianas com idade entre trs meses e trs anos, sendo rara aps os cinco anos. Crianas em creches ou vivendo em situaes de aglomerados humanos, assim como aquelas no amamentadas com leite materno, apresentam maior risco de infeco pelo Hib. Anemia falciforme e outras asplenias, infeco pelo HIV e outras situaes de imunodeficincia so consideradas condies predisponentes doena14. A Neisseria meningitidis um diplococo gram-negativo com mltiplos sorogrupos causadores de doena invasiva: A, B,C, X, Y, Z, W135 e L. Os sorogrupos B e C so os responsveis pela maioria dos casos de doena meningoccica, com maior prevalncia, em geral, do sorogrupo B. O sorogrupo A tem sido associado a epidemias da doena. A doena meningoccica pode ocorrer em qualquer idade; sendo, no entanto, mais freqente em crianas menores de cinco anos de idade. Indivduos com deficincia dos componentes da cadeia terminal do sistema

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de complemento (C5-9), deficincia de properdina e aqueles com asplenia anatmica ou funcional tm maior risco de desenvolver doena invasiva e recorrente pelo meningococo14. O Streptococcus pneumoniae apresenta-se na colorao pelo gram como diplococo gram-positivo. Noventa sorotipos de pneumococo so identificados, sendo que alguns prevalecem em adultos e outros so mais prevalentes em crianas. Os sorotipos 4, 6B, 9V, 14, 18 C, 19F e 23F (Sistema de sorotipagem dinamarqus) so os que causam com maior freqncia infeces invasivas em crianas nos EUA14, embora no sejam necessariamente os mesmos sorotipos prevalentes no Brasil15. As infeces pneumoccicas podem ocorrer em qualquer idade, sendo mais freqentes em crianas de baixa idade (lactentes menores de seis meses) e em idosos. Algumas condies so consideradas predisponentes infeco por esse agente, ex.: asplenia anatmica ou funcional (incluindo anemia falciforme), imunodeficincia congnita ou adquirida, sndrome nefrtico, insuficincia renal crnica, transplante de rgos, diabetes mellitus, doena pulmonar crnica, insuficincia cardaca congestiva e pacientes com fstula liqurica, que tendem a apresentar meningite recorrente por pneumococo14. Em relao a esse agente, a grande preocupao atual com a crescente resistncia bacteriana desenvolvida nos ltimos anos, inicialmente, penicilina e, em seguida, a outros antibiticos, inclusive s cefalosporinas de 3a gerao. A prevalncia de infeces causadas por pneumococo no suceptvel penicilina tem aumentado assustadoramente nos EUA nos ltimos cinco anos, com propores que variam de 0 (zero) a 41% nos isolados em crianas. Dentre esses no sucetveis penicilina, 5 a 21% so resistentes (MIC > 2 g/ml)15. No Brasil, os estudos sobre sensibilidade do pneumococo penicilina tm mostrado um percentual em torno de 20% de cepas com resistncia intermediria (MIC varivel de 0,1 a 1,0 g/ml) e um percentual relativamente baixo (<2%) de cepas altamente resistentes15,17,18.

Fisiopatologia Meningite bacteriana no recm-nascido em geral associa-se sepse, sendo considerada condio predisponente sepse e meningite, imaturidade fisiolgica do sistema de defesa do hospedeiro nesse perodo da vida, sobretudo daqueles nascidos prematuramente. A fonte dos patgenos habitualmente a me ou o ambiente ps-natal. As vias de infeco so transplacentria (ex.: L. monocytogenes), vertical durante o parto (ex.: E. coli e Streptococcus B) ou horizontal aps o nascimento (ex.: infeces estafiloccicas adquiridas em berrios)12. Aps o perodo neonatal, as meningites bacterianas determinadas por Hib, meningococo e pneumococo tm incio, em geral, com a colonizao da mucosa do nasofaringe6,13. Eventualmente, a meningite pode ser conse-

qncia da invaso bacteriana a partir de um foco de infeco contguo ao SNC, por exemplo, mastoidite, sinusite e, raramente, otite mdia, j que nessa situao a meningite comumente resultado de bacteremia1. A colonizao da mucosa do nasofaringe determina um estado transitrio de portador assintomtico do agente infeccioso. Em raras ocasies, as bactrias invadem a corrente sangunea aps vencerem as defesas locais do hospedeiro, representadas no nasofaringe pela atividade ciliar do epitlio respiratrio e pela presena local de IgA secretria. No processo de invaso da mucosa, as bactrias inicialmente secretam enzimas especficas (IgA proteases), que clivam e inativam a molcula de IgA local e, posteriormente, agridem as clulas epiteliais do aparelho respiratrio, determinando a perda da atividade ciliar desse epitlio. Em seguida, ligam-se seletivamente s clulas epiteliais no ciliadas, sendo essa ligao dependente de estruturas presentes nas bactrias (fmbrias) e de receptores presentes na superfcie das clulas do hospedeiro7,8. Aps a invaso da mucosa do nasofaringe, as bactrias entram no espao intravascular e necessitam vencer outras barreiras do hospedeiro antes de penetrar no SNC. No sangue, a linha de defesa mais importante a atividade bactericida da via clssica do sistema complemento associada atividade fagocitria dos neutrfilos. A habilidade da bactria de sobreviver na circulao est diretamente associada a sua cpsula de polissacride, com propriedades antifagocitrias capazes de evitar as defesas do hospedeiro nesse compartimento7,8. Os anticorpos sricos tambm tm atuao como elementos de defesa do hospedeiro. Como exemplo, citam-se os anticorpos dirigidos cpsula de polissacride. Como a cpsula bacteriana constitui-se num antgeno clula T-independente, a resposta imunolgica a ele dirigida no adequada em crianas menores de dois anos de idade, o que pode contribuir para a maior incidncia de meningites bacterianas nesse grupo etrio19. O mecanismo de invaso do espao subaracnideo (ESA) pelas bactrias, assim como o stio exato onde as mesmas penetram no SNC, no so ainda bem conhecidos. Alguns estudos tm sugerido que elas entram no SNC via plexo coride. possvel que as clulas do plexo coride e as capilares cerebrais possuam receptores para aderncia das bactrias, de forma que as mesmas possam ser transportadas para o ESA. Elementos da bactria, como as fmbrias, aparecem como importante fator de virulncia na penetrao do patgeno no SNC. Quando no ESA, as bactrias encontram condies extremamente favorveis sua replicao, uma vez que esse espao habitualmente desprovido de qualquer mecanismo de defesa capaz de controlar a infeco7,8. Com a replicao das bactrias no ESA, as mesmas liberam componentes subcapsulares ativos, sendo os mais conhecidos e estudados o lipopolissacride (endotoxina) das bactrias gram-negativas e os elementos da parede celular das bactrias gram-positivas (peptidoglican e cido

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teicico). Essas substncias, uma vez liberadas, estimulam as clulas cerebrais equivalentes aos macrfagos (astrcitos e clulas da microglia) e o endotlio capilar cerebral a produzirem citocinas, como Fator de Necrose Tumoral (FNT) e interleucina 1 (IL-1), considerados os mediadores que desencadeiam a resposta inflamatria menngea20. Ambos, (FNT e IL-1) estimulam a adeso dos neutrfilos s clulas endoteliais e sua conseqente passagem para o ESA. Na aderncia dos neutrfilos ao endotlio, participam um grupo de glicoprotenas, as denominadas molculas de adeso, presentes tanto nos neutrfilos quanto no endotlio, que so ativadas pela IL-1 e FNT. Na evoluo da resposta inflamatria, outros mediadores so em seguida liberados: outras interleucinas (IL-6, IL-8), fator ativador de plaquetas, metablitos do cido araquidnico e protenas derivadas dos macrfagos7,8. A resposta inflamatria induzida pelas bactrias determina leso do endotlio com alterao da permeabilidade da barreira hematoenceflica, permitindo a passagem de protenas sricas para o ESA e o conseqente aparecimento de edema tipo vasognico. Na gnese do edema cerebral

tambm participam os neutrfilos juntamente com as bactrias, atravs da liberao de substncias txicas no ESA (edema citotxico) e na produo de exsudato inflamatrio, que altera a dinmica do lquido cefalorraquidiano (LCR), originando edema do tipo intersticial. As diferentes formas de edema cerebral so responsveis por aumento da presso intracraniana (PIC), que resulta em diminuio da presso de perfuso cerebral (PPC), com conseqente hipoxemia e metabolismo anaerbio. Este ltimo, por sua vez, determina aumento da concentrao de lactato e consumo de glicose (hipoglicorraquia)6-8. medida que a infeco progride, a auto-regulao vascular do SNC perdida, tornando o fluxo sanguneo cerebral (FSC) diretamente dependente da presso arterial sistmica, de maneira que, a hipotenso sistmica ocasiona reduo do FSC e isquemia tecidual. Em adio, vasculite e fenmenos trombticos tambm presentes nas meningites bacterianas podem levar a reas de infarto isqumico, reduzindo ainda mais o FSC. A interao de todos esses eventos pode culminar em dano cerebral focal ou difuso e irreversvel6-8 (Figura 1).

Figura 1 - Meningite Bacteriana Fisiopatologia

Fonte: Modificado de Saz-Llorens X & McCracken Jr GH13

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Diagnstico Clnico O diagnstico precoce e conseqente instituio imediata de teraputica so condies imprescindveis para reduzir a morbidade e mortalidade determinadas por meningite bacteriana. A suspeita diagnstica feita na presena de sinais e sintomas clnicos que, em geral, traduzem a inflamao menngea e suas conseqncias e que variam de acordo com a faixa etria acometida. As crianas maiores (pr-escolares e escolares) costumam manifestar a doena com a clssica trade: cefalia, vmitos e febre, de incio agudo ou insidioso, acompanhada freqentemente de fotofobia e queda do estado geral (sonolncia, letargia). Ao exame fsico em geral esto presentes os sinais de irritao menngea: rigidez de nuca, sinal de Brudzinski (flexo involuntria dos membros inferiores quando o pescoo fletido) e sinal de Kernig (ao flexionar a perna em ngulo de 90 graus com o quadril, torna-se impossvel estend-la a mais de 135 graus). Em lactentes os sintomas costumam ser inespecficos, chamando ateno para o diagnstico irritabilidade, apatia e recusa alimentar associados febre. Os sinais de irritao menngea no so freqentes nessa faixa etria e podem aparecer apenas em fase mais tardia da doena. Por outro lado, o aumento da presso intracraniana, que a regra em meningite bacteriana e manifesta-se por cefalia na criana maior, em lactentes traduz-se por abaulamento da fontanela anterior e distese de suturas. Em recmnascidos, os sinais e sintomas de meningite so indistinguveis de sepse e outras enfermidades que ocorrem no perodo neonatal, sendo freqentes instabilidade trmica (hipo/hipertermia), dificuldade respiratria, letargia, recusa alimentar, ictercia, vmitos, no sendo comumente observados sinais menngeos1,13,21-23. Alteraes da conscincia que variam desde obnubilao at o coma podem estar presentes nas meningites em qualquer faixa etria, assim como sinais neurolgicos focais que, quando manifestos no momento do diagnstico, podem indicar pior prognstico da doena. As convulses so relatadas em at 20 a 30% das crianas com meningite bacteriana na admisso e nos primeiros dias de hospitalizao, mas no costumam estar relacionadas com prognstico, desde que restritas ao perodo inicial da doena1,22. Dentre as manifestaes sistmicas associadas s meningites bacterianas, citam-se artralgias, mialgias, petquias ou prpura e choque, que podem ocorrer com qualquer agente infeccioso, sendo porm significantemente mais freqentes com meningococo1. A doena meningoccica pode se manifestar basicamente de trs formas: a) meningite; b) meningococcemia; c) meningite e meningococcemia associadas. Os casos tpicos de meningite isoladamente so clinicamente indistinguveis das meningites de outra etiologia bacteriana. A meningococcemia caracteriza-se pela presena de leses de pele, petequiais e/ou purpricas, que podem ser precedidas por exantema

do tipo mculo-papular. As leses localizam-se principalmente nas extremidades dos membros e nas regies da pele submetidas a presses. As petquias, que so inicialmente superficiais, podem coalescer e atingir planos mais profundos, transformando-se em sufuses hemorrgicas e equimoses. Na meningococcemia fulminante a doena tem evoluo extremamente rpida e se associa a sinais de choque (alterao da conscincia, taquicardia, taquipnia, diminuio da amplitude de pulso, enchimento capilar lento, hipotenso arterial e oligria) e coagulao intravascular disseminada (CIVD). Nessa forma, o LCR inicialmente costuma ser normal14,24. Laboratorial Uma vez que existam sinais e sintomas sugestivos de meningite, a realizao de puno lombar com coleta de LCR medida imperativa para estabelecer o diagnstico da doena. As contra-indicaes puno lombar em crianas so raras, devendo ser evitada apenas quando existe: importante comprometimento cardiorespiratrio, principalmente em neonatos; suspeita de hipertenso intracraniana, com sinais focais e/ou papiledema; infeco no local da puno21. Nos casos suspeitos de hipertenso intracraniana, a tomografia computadorizada de crnio est indicada4; devendo, no entanto, ser ressaltado que no h indicao para realizao rotineira de exames diagnsticos por imagem nas meningites bacterianas. O LCR coletado deve ser examinado imediatamente, com anlise citolgica, bioqumica e bacteriolgica. O LCR normal em crianas maiores de trs meses de idade tem aspecto lmpido, nmero de leuccitos at 5/mm3 e destes, praticamente 100% linfomononucleares. A presena de polimorfonuclear no LCR, mesmo com nmero normal de clulas, chama ateno para anormalidade. A dosagem normal de protenas no LCR no excede 40mg/ dl e a glicorraquia normal corresponde a um coeficiente >0,6 em relao glicose sangnea. Os valores normais do LCR no perodo neonatal exibem amplas variaes, dificultando bastante a sua interpretao. Durante a primeira semana de vida, o LCR normal contm em mdia 8 leccitos/mm3, mas valores at 32 leuccitos/mm3 tm sido observados em recm-nascidos normais (no infectados). Aproximadamente 60% dos leuccitos so polimorfonucleares. A concentrao mdia de protenas no LCR em recm-nascidos a termo de 90mg/dl (20-170 mg/dl), e, nos prematuros, a mdia 115 mg/dl (65-150 mg/dl). Quanto glicose, corresponde em mdia a 75% a 80% da glicemia, sofrendo tambm amplas variaes13,21. O LCR inflamatrio das meningites bacterianas aps o perodo neonatal tem geralmente aspecto turvo, aumento importante do nmero de clulas s custas de leuccitos polimorfonucleares, cujo nmero absoluto costuma ser superior a 1000/mm3, podendo eventualmente apresentar valores inferiores, inclusive inferiores a 100/mm3, como observados na doena meningoccica, ou numa fase muito inicial da meningite. As protenas apresentam valores

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elevados (em geral > 100mg/dl) e a glicorraquia baixa, com valores habitualmente <40 mg/dl; devendo-se, no entanto, sempre que possvel, estabelecer correlao com a glicemia, j que as infeces costumam cursar com hiperglicemia na sua fase inicial, o que pode ocasionar valores mais elevados de glicose no LCR1,4,22. A anlise bacteriolgica inclui a bacterioscopia pelo mtodo do gram, cultura e, se possvel, a realizao de teste para deteco de antgeno (Ltex ou contra-imunoeletroforese). Nas meningites bacterianas virgens de tratamento, o mtodo do gram, quando realizado por pessoal tecnicamente habilitado, revela a bactria em 50% a 80% dos casos, e a cultura, em torno de 85% 4. Toda amostra de LCR coletada, mesmo com aspecto aparentemente normal, deve ser cultivada. Na tentativa de se isolar o agente, deve-se tambm coletar sangue para hemocultura antes de iniciar teraputica antimicrobiana. De maneira geral, no Brasil, ainda significante o nmero de casos nos quais no se identifica o agente etiolgico. Isso reflete tanto as deficincias tcnicas e humanas dos nossos laboratrios, quanto o uso indiscriminado de antibiticos no nosso meio, de forma que, quando se faz o diagnstico de meningite, muitos pacientes j esto em uso de antibiticos. Os testes de deteco de antgenos das bactrias habitualmente envolvidas na etiologia das meningites auxiliam no diagnstico. Tm a vantagem de ser testes rpidos e de no se alterarem com o uso prvio de antibiticos. A especificidade desses testes boa, mas a sensibilidade limitada, ou seja, resultados negativos no excluem meningite bacteriana. Novos testes, como PCR (Reao em Cadeia da Polimerase), esto em investigao e podem, no futuro, constituir-se em testes de melhor sensibilidade e especificidade para o diagnstico de meningite4. Diferencial Uma das dificuldades encontradas na prtica clnica com freqncia estabelecer com preciso o diagnstico

diferencial entre meningite bacteriana e viral (meningite assptica), particularmente naqueles casos em que os testes para identificao da bactria so negativos. Um percentual significante de meningites virais, principalmente aquelas determinadas por enterovrus, pode na sua fase inicial cursar com predomnio de polimorfonucleares e mimetizar meningite bacteriana, apesar de nesses casos a concentrao de glicose no LCR manter-se normal, e a de protenas, prxima do normal (pode haver discreto aumento)25. Alguns testes inespecficos, como a dosagem de lactato e a dosagem de protena C-reativa, tm sido utilizados em estudos clnicos e experimentais com a finalidade de diferenciar meningite bacteriana de meningite assptica; no entanto, a utilidade do uso clnico rotineiro dos mesmos ainda questionvel22. Na prtica, frente a um LCR de etiologia duvidosa, deve prevalecer o bom senso e a soberania da clnica. Nos casos suspeitos de meningite viral em que existe predomnio de polimorfonucleares recomenda-se manter a criana em observao apenas com tratamento sintomtico, e, se necessrio, dependendo da evoluo clnica, repetir a puno lombar 12 a 24 horas aps a primeira, que dever ento mostrar o predomnio de mononucleares. Se o LCR duvidoso quanto etiologia, e o estado geral da criana est comprometido, deve-se instituir antibioticoterapia, podendo, nesses casos, outros exames inespecficos, como hemograma, sugerirem etiologia bacteriana. A Tabela 1 mostra, de maneira geral, as principais diferenas entre meningite bacteriana e meningite assptica, relacionadas aos achados do LCR, devendo-se sempre considerar que, em funo de fatores previamente discutidos, a bacterioscopia negativa, assim como a cultura, no invalidam o diagnstico de meningite bacteriana.

Tratamento Antibioticoterapia O sucesso do tratamento antimicrobiano em meningites implica na seleo de antibiticos que sejam eficazes

Tabela 1 - Caractersticas do LCR em meningites bacterianas e meningites asspticas LCR N leuccitos Glicose Relao glicose LCR/sangue Protenas Gram (Bacterioscopia) Cultura
Fonte: modificado de Phillips EJ, Simor AE 4

Meningite bacteriana (em geral>1000/mm3) Predomnio de neutrfilos (< 40 mg/dl) < 0.3 (em geral > 100mg/dl) bactria em geral presente nos casos no tratados Positiva

Meningite assptica (10-2000/mm3) Predomnio de linfcitos Normal (> 45mg/dl) > 0.6 Normal ou discreto Ausncia de bactrias Negativa

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contra os patgenos provveis, que tenham boa penetrao no SNC, que atinjam concentraes bactericidas adequadas no LCR e, preferencialmente, que apresentem baixa toxicidade para o paciente. Outro fator decisivo para o sucesso teraputico a instituio da antibioticoterapia o mais precocemente possvel, to logo tenha se efetuado o diagnstico, ou seja, antes do isolamento da bactria. Dessa forma, a escolha inicial do(s) antibitico(s) feita geralmente de maneira emprica, tendo como base a incidncia bacteriana provvel de acordo com a idade e eventualmente outras caractersticas do hospedeiro, levando-se tambm em conta a suscetibilidade das bactrias aos antibiticos no meio (local) onde os mesmos sero utilizados. Durante muitos anos, a associao de ampicilina com aminoglicosdeo no perodo neonatal e ampicilina com cloranfenicol aps os dois meses de idade foram os esquemas antimicrobianos de eleio para o tratamento emprico inicial das meningites bacterianas. Com o desenvolvimento de novas cefalosporinas e outros antibiticos com excelente atividade bactericida no SNC e com o crescente aparecimento de cepas bacterianas resistentes aos esquemas convencionais, a antibioticoterapia para meningites tem sofrido alteraes nos ltimos anos. Dentre as novas opes teraputicas, as cefalosporinas de 3a gerao, particularmente cefotaxima e ceftriaxona, j acumulam uma experincia bem sucedida de aproximadamente uma dcada no tratamento das meningites bacterianas em crianas. Isso faz com que se constituam atualmente nas drogas antimicrobianas de escolha para o tratamento dessa enfermidade em pediatria1,26-28. As cefalosporinas de 3a gerao, cefotaxima e ceftriaxona, so antibiticos com excelente atividade contra as bactrias que freqentemente causam meningite na criana, esterilizam rapidamente o LCR e apresentam poucos efeitos adversos13,29. H poucas diferenas entre ambas no que diz respeito atividade bactericida no LCR, mostrando serem drogas seguras e eficazes para meningites30. A escolha de uma ou outra baseia-se em geral na experincia com o uso das mesmas, apresentando a ceftriaxona vantagem, ao nosso ver, sobre a cefotaxima devido a sua meia-vida mais prolongada, que lhe permite ser administrada em dose nica diria. Nas meningites do recm-nascido d-se preferncia cefotaxima pela maior experincia com o seu uso no perodo neonatal e pelo fato da mesma no ter excreo biliar, via pela qual a ceftriaxona eliminada. A excreo biliar da ceftriaxona pode suprimir a flora bacteriana intestinal, como tambm deslocar a bilirrubina dos locais de ligao albumina com conseqente precipitao ou agravamento de quadros de ictercia neonatal1,13,20. Considerando a etiologia das meningites bacterianas de acordo com a faixa etria, recomenda-se atualmente como esquema teraputico inicial para o perodo de zero a dois meses de idade a associao de cefalosporina de 3a gerao com ampicilina, tendo a ltima a finalidade de

ampliar a cobertura antimicrobiana para Listeria monocytogenes e enterococos (bastante raros entre ns), que podem, embora com menor freqncia que a E. coli e o Streptococcus B, incidir nesse grupo etrio4,23,27,28. Em recm-nascidos pr-termo com longa internao em berrio e que desenvolvem meningite mais tardiamente deve-se ampliar a cobertura para estafilococos, sobretudo naqueles com catter de longa permanncia23. Nesses casos, vancomicina deve ser adicionada ao esquema inicial. Aps os dois meses de idade, quando os agentes etiolgicos mais provveis so o Hib, o pneumococo e o meningococo, recomenda-se atualmente monoterapia com cefalosporina de 3a gerao1,23,27,28. Em qualquer faixa etria, quando no h disponibilidade de cefalosporina de 3a para uso clnico, os esquemas convencionais seguem como alternativa teraputica. Todo esquema teraputico emprico inicial deve ser reavaliado e, se necessrio, alterado, quando os resultados de cultura e testes de sensibilidade antimicrobianos estiverem disponveis, o que ocorre em mdia 48 a 72 horas aps incio do tratamento. O tempo de antibioticoterapia varivel com o agente causal e com a resposta clnica. No perodo neonatal a antibioticoterapia indicada por, pelo menos, 14 dias aps a esterilizao do LCR, com um mnimo de 21 dias de tratamento para enterobactrias e 14 dias para o Streptococcus B e Listeria. Aps o perodo neonatal, nas meningites meningoccicas cinco a sete dias so, em geral, suficientes para o tratamento, enquanto para o Hib e o pneumococo so necessrios, em mdia, sete a 10 dias1,27,28. Se a melhora clnica ocorre dentro de 24 horas da introduo da teraputica, no h necessidade de repetir a puno lombar durante o curso do tratamento ou aps o seu trmino. Caso contrrio, ou seja, se no ocorre melhora ou mais lenta que o esperado, o exame deve ser repetido. Em recm-nascidos, em que os achados clnicos podem no refletir complicaes neurolgicas, a puno lombar deve ser repetida 24 a 36 horas aps o incio e no final do tratamento23. As alteraes na antibioticoterapia para meningite bacteriana, nos ltimos anos, tambm tm ocorrido em funo da emergncia de cepas resistentes de bactrias envolvidas na gnese da doena. Em relao ao Hib, h relatos de que, dependendo do local, 10% a 40% das cepas isoladas produzem b-lactamase e conseqentemente so resistentes ampicilina. Algumas cepas de Hib tambm tm apresentado resistncia ao cloranfenicol. Quanto ao meningococo, os relatos de resistncia penicilina ainda so escassos, embora j tenha sido documentada resistncia in vitro na Espanha e em algumas reas da frica13. O problema mais srio de resistncia bacteriana diz respeito ao pneumococo31, o que tem motivado a recomendao de associar vancomicina cefotaxima ou ceftriaxona ao tratamento inicial, quando a etiologia pneumoccica praticamente comprovada (bacterioscopia compatvel e/ou teste de antgeno positivo) ou possvel. Essa recomendao, do comit de doenas infecciosas da Academia

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Americana de Pediatria, considera que se aps o resultado do teste de sensibilidade antimicrobiana, constatar-se que o pneumococo sensvel penicilina, ou resistente penicilina mas sensvel cefalosporina de 3 a, o uso desta deve ser continuado normalmente e o da vancomicina suspenso. No caso do pneumococo ser resistente penicilina e cefalosporina de 3a, mantm-se o esquema inicial(no suspender o uso da cefalosporina de 3a)14,16. Essa recomendao nos parece vlida para os locais onde o pneumococo resistente reconhecidamente um problema. Em nosso meio, apesar de a incidncia de pneumococos resistentes penicilina ser elevada, eles so ainda bastante sensveis ceftriaxona; portanto, no nos parece sensato adotar tal conduta, principalmente se levarmos em conta que o uso abusivo de vancomicina pode contribuir para o desenvolvimento de resistncia. A nossa recomendao continua sendo teraputica inicial com cefalosporina de 3a gerao, devendo a mesma ser reavaliada nos casos de etiologia pneumoccica, em 24 a 48 horas aps o seu incio, caso o paciente no apresente melhora ou piore a sua condio clnica. Nesses casos, a puno lombar deve ser repetida e, se o LCR mantiver bacterioscopia positiva com os demais parmetros inflamatrios inalterados, a adio de vancomicina ao esquema deve ento ser considerada. Outros antibiticos tm sido utilizados no tratamento das meningites em crianas, principalmente nos casos de resistncia ao esquema teraputico habitual. Como exemplo, citamos a) Ceftazidime, uma cefalosporina de 3a gerao com eficcia comprovada nas meningites por

Pseudomonas aeruginosa1,27; b) aztreonam, um monobactmico ativo contra bactrias gram-negativas, com espectro, similar aos aminoglicosdeos1,29; c) meropenem, um carbapenem de amplo espectro, similar ao imipenem, porm com menor potencial epileptognico, com atuao inclusive sobre Listeria e sobre pneumococos resistentes29,32, embora a experincia sobre os ltimos seja ainda limitada; d) cefepima, uma cefalosporina de 4 a gerao com atuao sobre bactrias gram-positivas e gram-negativas, com maior atividade contra cepas de Enterobacter e Pseudomonas aeruginosa33. Em estudos clnicos randomizados, os resultados obtidos com meropenen e cefepima no tratamento de meningites em crianas foram similares aos obtidos com cefotaxima33,34. Novos antimicrobianos continuam em estudos para tratamento de meningites e, dentre esses, cita-se uma nova fluoroquinolona de largo espectro(trovafloxacin) para a qual no se dispe ainda de resultados de estudos clnicos e cujo uso no est autorizado em pediatria31. Os antibiticos utilizados na teraputica das meningites em pediatria e as respectivas doses e intervalos de aplicao encontram-se na Tabela 2.

Tratamento adjuvante medida que a fisiopatologia das meningites bacterianas vem se tornando melhor conhecida, a evoluo clnica e as seqelas da doena passaram a ser relacionadas com a resposta inflamatria do hospedeiro. Desde ento, buscam-se modalidades teraputicas com objetivo de reduzir a resposta inflamatria menngea. Dentre estas, a

Tabela 2 Dosagem de antibiticos (mg/kg/dia) via endovenosa para tratamento de meningites em pediatria de acordo com a idade Recm-nascido* Antibitico Amicacina Ampicilina Aztreonam Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Cloranfenicol Gentamicina Meropenem Penicilina G Vancomicina 0 a 7 dias 15-20 12/12h 100-150 12/12h 90 8/8h 100 12/12h ___ 60 12/12h ___ 25 1x ao dia 5 12/12h ___ 100.000-150.000U 12/12h 30-45 8/8ou12/12h 8 a 28 dias 20-30 8/8h 150-200 8/8ou6/6h 120 6/6h 150-200 8/8ou6/6h ___ 90 8/8h ___ 50 12/12h 7,5 8/8h ___ 150.000-200.000U 12/12ou8 /8h 45-60 8/8h > 28 dias 15-22,5 8/8h(mx:1,5g) 300 4/4h(mx:12g) 120 6/6h(mx: 8g) 200-300 8/8ou6/6h (mx: 8-10g) 80-100 12/12ou24/ 24h (mx: 4g) 125-150 8/8h (mx: 6g) 150 8/8h (mx4g) 100 6/6h (mx: 4g) 7,5 8/8h 120 8/8h 250.000-400.000U 4/4h 60 6/6h

* As doses recomendadas para recm-nascidos so para aqueles com peso >2000g. Recm-nascidos com peso mais baixo requerem doses menores e intervalos mais longos; significa que no h experincia clnica suficiente para recomendar estas drogas no perodo neonatal. Fonte: modificado de Klein JO27

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mais amplamente utilizada tem sido a teraputica com dexametasona. Quando administrada imediatamente antes do antibitico, a dexametasona inibe a resposta inflamatria desencadeada pela rpida lise bacteriana induzida pelo antibitico, reduz a liberao de citocinas e conseqentemente diminui a presso intracraniana, o edema cerebral e, em ltima anlise, reduz as seqelas neurolgicas das meningites8,13. O emprego de corticosterides na teraputica das meningites ainda alvo de controvrsias4. De maneira geral, o seu uso recomendado considerando os benefcios evidenciados em estudos experimentais e clnicos. Num estudo recente de meta-anlise em que foram envolvidos 11 estudos clnicos randomizados e controlados publicados entre 1988 e 1996, evidenciou-se significante reduo nas seqelas auditivas determinadas por Hib com o uso de dexametasona quando comparada com placebo, independentemente do tempo de administrao da mesma em relao ao antibitico. Nesse mesmo estudo, para o pneumococo, o efeito protetor da dexametasona para seqela auditiva foi observado apenas quando a dexametasona foi administrada antes do antibitico. O estudo sugere proteo para outras seqelas neurolgicas, embora, neste aspecto, no tenha sido verificada significncia estatstica. Os resultados em relao s seqelas foram semelhantes em estudos que utilizaram dois ou quatro dias de tratamento, mas os efeitos adversos gastrintestinais do corticide foram mais freqentes quando o tempo de uso foi mais prolongado (quatro dias)35. Em nosso meio, temos recomendado a corticoterapia com dexametasona nas meningites bacterianas, observando os seguintes critrios14: a) para melhor eficcia, a dexametasona deve ser administrada imediatamente antes da primeira dose de antibitico; b) a dose recomendada de 0,6mg/kg/dia dividida de 6/6 horas ou 0,8mg/kg/dia dividida de 12/12 horas, durante dois dias; c) a dexametasona s deve ser utilizada quando existirem evidncias clnico-laboratoriais compatveis com meningite bacteriana, no devendo ser utilizada em meningites asspticas; d) a dexametasona no recomendada nas meningites bacterianas que ocorrem antes de seis semanas de vida, pois no h estudos clnicos que suportem o seu uso nesse grupo etrio.

Tratamento de suporte As medidas de suporte e o controle das complicaes so to importantes quanto a antibioticoterapia no tratamento das meningites. O tratamento do choque e da hipertenso intracraniana, o controle das convulses e a manuteno da homeostase hidroeletroltica so medidas essenciais para um bom prognstico. As medidas gerais incluem rigorosa monitorizao dos sinais vitais, nvel de conscincia, diurese e avaliao neurolgica seqencial, sobretudo nas primeiras 24-48 horas de tratamento. Pacientes que apresentem, admis-

so ou durante a evoluo, instabilidade hemodinmica ou choque, alteraes respiratrias e alteraes da conscincia devem ser manuseados, sempre que possvel, em unidades de terapia intensiva. So pacientes que requerem com freqncia assistncia ventilatria, reposio volmica com monitorizao e drogas vasoativas. At que se complete 24 horas de antibioticoterapia, os pacientes internados com meningite bacteriana devem permanecer em unidades de isolamento14. At recentemente, restrio hdrica em torno de 2/3 das necessidades basais era preconizada rotineiramente nas meningites bacterianas pela preocupao com o desenvolvimento da sndrome de secreo inapropriada de hormnio antidiurtico HAD (SSIHAD), que continua sendo uma complicao da doena, embora no to freqente. Para o diagnstico de SSIHAD os seguintes critrios devem estar presentes: a) hiponatremia acompanhada de hipoosmolaridade srica (< 270-280 mOsm/L); b) osmolaridade urinria superior osmolaridade srica; c) ausncia de evidncia clnica de depleo de volume (turgor da pele e presso arterial normais); d) natriurese contnua; e) funes renal e supra-renal normais. Se estivermos diante deste quadro, a restrio de volume est indicada36. Caso contrrio, recomenda-se hidratao endovenosa inicial para os pacientes hemodinamicamente estveis com requerimento bsico de gua e sdio e, no caso de ocorrerem perdas extras, elas devem ser acrescidas ao esquema de hidratao. Estudos clnicos no mostram qualquer benefcio na evoluo clnica das meningites com a restrio hdrica37. Em estudo experimental observou-se aumento nas concentraes de lactato e reduo nas de glicose no LCR de animais com meningite submetidos restrio hdrica, sugerindo um impacto negativo de tal conduta no fluxo sanguneo e no metabolismo cerebral38. Recomenda-se tambm a introduo de um suporte nutricional adequado o mais precocemente possvel, considerando as alteraes hormonais e do metabolismo dos diversos nutrientes induzidas pela liberao dos mediadores inflamatrios. Como resultado tem-se um balano nitrogenado negativo36. Se o paciente no recebe nessa fase adequado aporte protico, instala-se um processo de desnutrio aguda ou agrava-se uma desnutrio prexistente. Portanto, nos pacientes em condies de receber dieta via oral a mesma deve ser introduzida precocemente e, naqueles com alterao da conscincia, a dieta deve ser administrada via sonda, de preferncia do tipo nasojejunal. Alm da monitorizao clnica, pode tambm ser necessria e til a avaliao laboratorial. Esta inclui rotineiramente hemograma e glicemia, alm do LCR e hemocultura, na admisso do paciente, e outros exames, como eletrlitos sricos, osmolaridade srica e urinria, uria, creatinina, gasometria arterial e coagulograma, dependendo da apresentao clnica inicial ou da evoluo da doena.

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Prognstico e Seqelas O prognstico das meningites bacterianas depende de muitos fatores, dentre os quais incluem-se idade do paciente, agente etiolgico, precocidade do diagnstico, condies clnicas associadas, intensidade da resposta inflamatria, antibioticoterapia adequada e tempo necessrio para esterilizar o LCR1,13. As taxas de mortalidade variam em mdia de 15% a 20% nas meningites neonatais. Aps o perodo neonatal, nas meningites pneumoccicas, a taxa mdia situa-se em torno de 10%23, podendo atingir valores to elevados quanto 40% 4. Nas meningites meningoccicas, as taxas situam-se em geral entre 5% e 10% e, naquelas produzidas pelo Hib, entre 3% e 6%23 (em nosso meio 10% a 15%). Nos pases subdesenvolvidos, particularmente nas reas onde os recursos propeduticos e teraputicos so precrios, as taxas de mortalidade tendem a ser mais elevadas. As seqelas neurolgicas ocorrem em 30% a 50% dos sobreviventes de meningites bacterianas e variam com o agente causal, ocorrendo em aproximadamente 10% das meningites meningoccicas, 15% das determinadas pelo Hib e em 25% a 30% das meningites pneumoccicas23. As seqelas mais freqentes ps-meningite so deficincias auditivas, distrbios da linguagem, retardo mental, anormalidades motoras, convulses, distrbios do comportamento, dficits visuais, baixos quocientes de inteligncia e hidrocefalia. A surdez neurosensorial constitui a seqela neurolgica mais comum, sendo relatada em diversos estudos com taxas variveis de 3% a 40%13. Preveno Quimioprofilaxia A quimioprofilaxia com rifampicina (quatro doses de 10mg/kg/dose via oral administradas de 12/12 horas, mximo de 600mg/dose para adultos e mnima de 5mg/kg/ dose para recm-nascidos) recomendada para todos os contatos ntimos (domiciliares e creches) de pacientes com doena meningoccica. O pessoal da rea da sade s deve receber quimioprofilaxia nos casos de contato direto com as secrees salivares do paciente (ex.: respirao boca a boca e intubao). Os casos ndices, quando no tratados com ceftriaxona ou cefotaxima, devem, antes da alta hospitalar, receber quimioprofilaxia com rifampicina. Embora no recomendada rotineiramente, a ceftriaxona constitui-se uma opo rifampicina nas situaes em que o uso da mesma no est indicado (ex.: gestantes). A ceftriaxona , nesses casos, administrada em dose nica por via intramuscular (dose de 125 mg para crianas menores de 12 anos e 250mg para as maiores e adultos)14. Outras drogas, como ciprofloxacin14 e azitromicina39, administradas em dose nica oral de 500mg, tm sido estudadas em adultos e tm mostrado eficcia na erradicao do meningococo do nasofaringe. A quimioprofilaxia para meningites determinadas pelo Hib recomendada para todos os contatos domiciliares do caso ndice somente quando, pelo menos, um destes tem

idade inferior a quatro anos. Em creches, a eficcia e os benefcios da quimioprofilaxia para infeces invasivas pelo Hib so questionveis, sendo recomendada para as crianas que freqentam a creche e seus supervisores apenas quando dois ou mais casos da doena ocorrem num intervalo menor que 60 dias. A rifampicina para profilaxia das infeces pelo Hib recomendada na dose de 20 mg/kg (mximo de 600mg) administrada via oral, em dose nica diria, durante quatro dias. Se o caso ndice foi tratado com ampicilina ou cloranfenicol, o mesmo deve receber rifampicina antes da alta hospitalar. Crianas previamente vacinadas contra o Hib, quando em contato ntimo com o caso ndice, tambm devem receber quimioprofilaxia14.

Vacinas Os benefcios das vacinas conjugadas contra Hib na preveno das meningites determinadas por esse agente j foram por demais discutidos. A vacina contra Hib deve ser recomendada rotineiramente para crianas com idade entre dois meses e cinco anos e provavelmente, em breve, ser inserida no calendrio vacinal do Programa Nacional de Imunizao (PNI). Em relao ao meningococo, no dispomos at o momento de uma vacina eficaz para o sorogrupo B, prevalente no nosso meio. Uma vacina quadrivalente contra os sorogrupos A, C, Y e W135 est disponvel e indicada para crianas maiores de dois anos de idade com alto risco para infeco meningoccica (asplenia e deficincia de complemento). Essa vacina tambm tem sido indicada em situaes de surtos e epidemias pelos sorogrupos A ou C, no tendo indicao para uso rotineiro14. A vacina antipneumococo atualmente disponvel uma vacina 23-valente, que contm 23 sorotipos de pneumococos. uma vacina que no indicada rotineiramente em crianas devido a sua baixa imunogenicidade naquelas com menos de dois anos de idade e ao rpido declnio de anticorpos que se observa aps a vacinao. A vacina indicada para crianas maiores de dois anos e com maior risco de desenvolver infeces graves por pneumococo. Estudos com vacinas conjugadas contra pneumococo esto sendo realizados e tm trazido resultados animadores, podendo nos prximos anos constituir-se numa medida eficaz na preveno dessa infeco. O maior problema em relao ao desenvolvimento dessas vacinas conjugadas o grande nmero de sorotipos conhecidos de pneumococo e a necessidade de conjug-los um a um protena carreadora, antes de incorpor-los vacina. A vacina 23valente contm a maior parte dos sorotipos de pneumococos mais prevalentes em todo o mundo, mas as vacinas conjugadas s podero conter alguns sorotipos, devido a problemas de volume. Esse fato tem gerado muita discusso sobre quais os sorotipos que devem ser includos nas vacinas conjugadas, uma vez que existem diferenas epidemiolgicas quanto prevalncia dos sorotipos de acordo com a idade e a populao estudada40.

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