FUNDAMENTOS NEURALES DE LA ADICCIN: UNA AFECCIN DE LA MOTIVACIN Y DE LA CAPACIDAD DE ELECCIN.

Am J Psychiatry (Ed Esp) 8:10, Noviembre-Diciembre 2005 Peter W. Kalivas, Ph.D. Nora D. Volkow, M.D. INTRODUCCIN Las principales caractersticas de la toxicomana son: El deseo recurrente de consumir drogas Capacidad atenuada de los toxicmanos de inhibir el ansia de encontrar droga. La persistente vulnerabilidad a las recadas. Para elaborar farmacoterapias racionales es necesario comprender los funcionamientos neurobiolgicos de: El craving La recada La motivacin y la capacidad de eleccin de recompensas tanto: -biolgicas: comida o el sexo -cognitivas y basadas en la experiencia: amistad, familia. La capacidad de control La predisposicin a las recadas despus de varios aos de abstinencia la adiccin se debe a cambios persistentes del funcionamiento cerebral, causados por una agresin farmacolgica. Por lo tanto: El conocimiento de los fundamentos de la adiccin requiere un conocimiento de los mecanismos fisiolgicos de una neuroplasticidad duradera. NEUROBIOLOGA DEL COMPORTAMIENTO ADAPTATIVO El comportamiento basado en la motivacin implica: 1. Una activacin del organismo por estmulos ambientales o interoceptivos. 2. Una manifestacin conductual destinada a un objetivo concreto. La bsqueda neurobiolgica de los antecedentes de la conducta basada en la motivacin implica definir los sustratos neurales que: - Conceden suficiente importancia a un estmulo integrado de que la conducta est activada. - Dirigen este estado de activacin hacia una respuesta comportamental determinada. ACTIVACIN DE LA CONDUCTA Los estudios de la activacin comportamental se han centrado en tres regiones cerebrales: 1. La amgdala: Se ha demostrado su

participacin en las conductas motivadas por el miedo. 2. El ncleo accumbens: Relacionado con las conductas basadas en recompensas. 3. La corteza prefrontal: Regula el alcance motivacional general y determina la intensidad de la respuesta comportamental. Estudios recientes revelaron un circuito neuronal formado por interconexiones glutaminrgicas entre la amgdala, el ncleo accumbens y la corteza prefrontal, junto con aferentes dopaminrgicos hacia estas tres regiones.

Dopamina y el rea tegmental anterior Las proyecciones que parten del rea tegmental anterior liberan dopamina a lo largo del circuito como respuesta a un acontecimiento que reviste especial inters motivacional. La liberacin de dopamina es una seal para que el circuito ponga en marcha respuestas comportamentales adaptativas al acontecimiento. De esta manera se producen cambio celulares que establecen las asociaciones que se han aprendido con el acontecimiento. A medida que un acontecimiento motivacional empieza a ser conocido, gracias a la exposicin repetida, ya no provoca la liberacin de dopamina
Esto no ocurre en la administracin reiterada de droga.

La dopamina cumple 2 funciones en este circuito, avisar al organismo de:

1. La aparicin de estmulos nuevos, relevantes, favoreciendo as la neuroplasticidad. 2. La prxima aparicin de un acontecimiento conocido, de gran carga motivacional, basndose en asociaciones memorizadas, establecidas con estmulos ambientales que anuncian el acontecimiento.

Amgdala Estructura clave en la formacin de asociaciones memorizadas entre

acontecimientos relevantes desde el punto de vista motivacional, que se convierten en factores pronsticos de dichos acontecimientos.
Amgdala basolateral proyecciones glutaminrgicas Corteza prefrontal ncleo accumbens

Estas proyecciones son necesarias para que las asociaciones aprendidas modifiquen respuestas comportamentales ms complejas. Corteza prefrontal Es requerida por:
- Acontecimientos altamente motivacionales - Estmulos que pronostican dichos acontecimientos - Determina si se emite respuesta comportamental y la intensidad de sta.

Ncleo accumbens Dos compartimientos funcionalmente distintos: Capa externa: - Regulacin de la intensidad motivacional - Establece asociaciones memorizadas entre los acontecimientos motivacionales y las percepciones ambientales concurrentes. Compartimiento central: Media la expresin de las conductas memorizadas en respuesta a los estmulos que vaticinan los acontecimientos que revisten inters motivacional. TENDENCIA DE LA CONDUCTA La activacin de la corteza prefrontal precede a la conducta. Los eferentes glutaminrgicos de la corteza estimulan la produccin comportamental accediendo al circuito accumbens-talamocortical. Subgrupos de neuronas del ncleo accumbens respondan de forma diferente a seales asociadas a estmulos de gran carga motivacional. La intensidad y calidad de la respuesta estn fuertemente influidas por la aportacin dopaminrgica y glutamatrgica al ncleo accumbens.

ADICCIN: DESREGULACIN DEL CIRCUITO MOTOR

El consumo reiterado de sustancias adictivas produce una reorganizacin del circuito

que se presenta en la figura 1, para establecer conductas caractersticas de la adiccin. La figura 2 muestra las conexiones del circuito que tienen un papel destacado en el craving y en la necesidad imperiosa de encontrar la droga. Del circuito de la figura 2 se pueden deducir 3 principios generales: - Va final compartida: La proyeccin glutaminrgica constituye una va final compartida para iniciar la bsqueda de droga - Diferentes tipos de estmulos que desencadenan la necesidad de droga involucran componentes diferentes del circuito. - Las tres modalidades de estmulos que desencadenan la bsqueda de droga dependen del la transmisin dopaminrgica.

FASES ADICCIN

DE

LA

Los estudios analizados describen la adiccin del siguiente modo: Comienzo de la adiccin: liberacin de dopamina en el ncleo accumbens Estado de euforia desencadenado por la droga 2. Consumo reiterado de droga:

Utilizacin progresiva de la corteza prefrontal y de sus eferentes glutaminrgicos por parte del ncleo accumbens.
Tres fases en la adiccin que se suceden temporalmente: Los efectos inmediatos de la droga El paso del consumo recreativo a unos patrones de consumo caractersticos de la adiccin. La fase final de la adiccin que se caracteriza por: - Deseo imperioso de obtener droga - Menor capacidad para controlar su bsqueda -Menor placer proporcionado por las recompensas biolgicas.

Fase 1: Efectos farmacolgicos inmediatos Efectos de recompensa p inmediatos: una liberacin suprafisiolgica de dopamina en todo el circuito motor que producen cambios en la sealizacin celular. Cambios neuroplsticos en respuesta a la inyeccin de droga persisten horas o das desde la administracin. Fase 2: Transicin hacia la adiccin Se acompaa de cambios en el funcionamiento neuronal que aumentan con la administracin repetida o disminuyen a lo largo de das o semanas despus de suspender el consumo de la sustancia Alteraciones en cuanto a contenido y funciones de diversas protenas implicadas directamente en la transmisin de dopamina, que persisten algunos das despus de suspender la administracin de droga. Los cambios de transmisin dopaminrgica podran tener carcter compensatorio y no mediar directamente el paso a la adiccin. Fase 3: Fase final de la adiccin La predisposicin a la recada en la fase final de la adiccin persiste durante aos y se debe a cambios celulares igualmente persistentes.

 Cambios temporales en la expresin proteica (caractersticos de la fase de transicin) pueden producir cambios en la expresin de las protenas que conviertan la predisposicin temporal, reversible, a la recada en una caracterstica permanente de la adiccin.