Agentes farmacuticos dependientes de potencial de membrana.

M en Cs. y TA. J.Jess Padilla Frausto

El corazn tiene clulas con actividad intrnseca con determinada frecuencia que se encuentran en el ndulo sino-atrial y auriculo-ventricular. La frecuencia en la que emiten estos marcapasos determina el ritmo cardiaco. El que marca el ritmo es el que emite con mayor frecuencia. Los impulsos se propagan por todo el corazn por las fibras de Purkinje, que las propagan por todo el corazn. El ECG es una suma de la actividad cardiaca de todo el corazn. Hay compuesto que diagnostican la intoxicacin por estos compuestos mediante el ECG. Una de las alteraciones patolgicas ms importantes y frecuentes es la insuficiencia cardiaca (incapacidad de expulsar un volumen de sangre adecuado). El volumen por minuto (VM) es inferior al normal. Provoca que la aportacin de sangre al tejido sea inferior y los requisitos celulares no son cumplidos. El propio organismo desencadena mecanismos para compensar esta insuficiencia. Los mecanismos de la insuficiencia cardiaca son importantes para determinados frmacos. Durante la insuficiencia cardiaca se desencadenan dos mecanismos de actuacin: -Inmediatos: el corazn no tiene capacidad ni fuerza para expulsar el volumen minuto adecuado. Cada vez se va dilatando ms porque queda un remanente. Da una contraccin ms fuerte que aumenta el volumen de expulsin. Puede dar una hipertrofia. En el nivel perifrico tambin desencadena determinados mecanismos. La cantidad de sangre circulante es inferior a la circulacin perifrica, que aumenta el tono simptico que se manifiesta con una vasoconstriccin de diferentes territorios. Esta vasoconstriccin aumenta las resistencias perifricas que mantiene la presin arterial. Mantiene el tono y la presin arterial. -Crnica: el sistema que interviene es el sistema reninaangiotensina-aldosterona. Aumenta su actividad y da un aumento del tono simptico (por la vasoconstriccin ya se haba aumentado inmediatamente). Adems, hay liberacin de aldosterona, que da la retencin de agua porque se retiene Na+. Los compuestos que se usan para tratar la insuficiencia cardiaca son: Cardiotnicos: contraccin del miocardio ms fuerte que expulsa ms sangre. Vasodilatadores: modifican el flujo de sangre. Los vasodilatadores venosos mejoran la circulacin por la dilatacin de las venas y llega menos sangre al corazn por minuto. Disminuyen la presin de la pared del ventrculo y no se debe dilatar tanto.

Farmacologa del corazn

s complejo por el funcionamiento del corazn. Los frmacos que actan sobre el corazn son frmacos que actan aumentando la contraccin del miocardio (compuestos cardiotnicos), compuestos que modifican el flujo desangre (vasodilatadores) y compuestos que alteran el ritmo cardiaco (antiarrtmicos). Las clulas cardiacas tienen como caracterstica principal que son clulas excitables. Presentan diferencias respecto a las clulas excitables de otros territorios. Las clulas del corazn presentan ritmo intrnseco (clulas de los marca pasos), automatismos (actan de forma intrnseca en un momento determinado), presentan un potencial de accin largo y un periodo refractario largo. Los potenciales de accin se caracterizan por una entrada de calcio. Estas ondas cuadradas se caracterizan por los cambios inicos. En la fase de despolarizacin hay una entrada rpida de iones Na+, despus hay una entrada sostenida de iones Ca2+. La entrada lenta de iones K+ marca el periodo refractario y la de repolarizacin de las clulas (Fig. 1).

Fig.1 Espiga de potencial de accin de una clula del msculo cardiaco.

Estos compuestos disminuyen la precarga (fuerza de distensin del ventrculo izquierdo). Los vasodilatadores arteriales disminuyen la poscarga (la fuerza de la poscarga es la fuerza del ventrculo en el exterior). La fuerza que debe hacer para expulsar la sangre es menor.

Los digitlicos tienen acciones cardiacas y extracardacas: Acciones Cardiacas: Contraccin del miocardio. Disminucin de la conduccin auriculoventricular. Provoca latidos ectpicos. Por estimulacin del tono vagal, disminuye la velocidad del corazn. Acciones Extracardiacas: Efectos a nivel del SNC. Efectos de alteracin de la visin. Modifican el flujo perifrico porque alteran el tono venoso y arterial. Estas acciones se llevan a cabo por el mecanismo de accin de los digitlicos. Bsicamente uno de los efectos ms importantes es que contraen la musculatura del miocardio.

Cardiotnicos o digitalicos (Glucosidos cardiacos)

La digital, didals, didalis, didalera o herba de Santa Maria (Digitalis dubia o Digitalis minor L.) es una planta perenne ornamental, endmica del mediterrneo, que florea en lila o rosa de mayo a junio (Fig. 2.) de donde se extrae la DIGITOXINA y DIGOXINA, que son los principales cardiotnicos.
Fig.2 Digitalis dubia.

Fisiologa normal de la contraccin cardiaca.

En la clula, para que haya contraccin, debe haber Ca2+ intracelular para poder dar contraccin. Esta contraccin puede ser regulada para poder darla contraccin. Esta contraccin puede ser regulada mediante canales de Ca2+ y Na+ que, segn el grado de despolarizacin de la membrana, entra o sale. Para regular los niveles de Ca2+ intracelular, estn las bombas Na+/K+ y las bombas Na+/Ca2+. Cuando hay mucho Na + acta la bomba Na+/K+, que lo cambian por K+. Para compensar los iones de Ca2+ hay bombas Na+/Ca2+, que intercambian los Na+ por Ca2+.

Los sapos tambin expulsan sustancias cardiotnicas en la piel como sustancia de defensa. Estos compuestos tienen una parte esteroidal unida a una lactona. Esta estructura conjunta recibe el nombre de GENINA, que tiene actividad farmacolgica. Es cardiotnica. Enganchada a la genina hay azcares. La DIGITOXOSA es un azcar que slo se encuentra en estos compuestos. La digitoxina y digoxina slo se encuentran en esta planta y slo se diferencian por el grupo O. Slo se diferencian farmacocinticamente. El papel de los azcares es el de dar liposolubilidad a la molcula y permitirle que llegue a su lugar de accin. Estos dos azcares permiten que se pueda distribuir el principio activo.

Mecanismo de accin de los cardiotnicos.

Los compuestos cardiotnicos, actan bloqueando el lugar de unin del K+ o a la ATPasa de membrana que a su vez bloquea la salida de iones K+. Hay un locus donde se engancha el K+, frenando la actividad de esta bomba. Si se frena la actividad de la bomba Na+/K+, aumenta el Na+ intracelularmente. Si aumenta el Na+ intracelular, la bomba Na+/Ca2+ se activa. Si se da este intercambio, aumenta la concentracin de iones Ca2+ intracelular y aumenta la contraccin de la musculatura por el calcio. Los glucsidos cardiotnicos no tienen preferencia por unirse al corazn. Llegan del corazn y en otros niveles. La inhibicin de la bomba Na+/K+ se puede dar en cualquier sitio. Cardiotnico

Genina

Fig. 3 Digitoxina. Fraccin Lactona, esteroide y glucsido.

Efectos farmacolgicos de los digitlicos o compuestos cardiotnicos.

En trminos generales y al nivel del corazn, el efecto que tienen es que contraen el miocardio y, adems, mejoran la circulacin perifrica de forma directa. De forma indirecta, el organismo no requiere mantener aquellos mecanismos de compensacin del principio. Un efecto muy importante que se ve es un aumento del tono simptico, que es un mecanismo de compensacin. Uno de los primeros que desaparece es el tono simptico. Aumenta la fuerza contrctil y el volumen por minuto, que disminuye la precarga (fuerza de la pared del ventrculo para distenderse) y disminuir el tamao del corazn (porque no tiene que almacenar tanta sangre). Adems, tambin disminuye el tono simptico y la frecuencia cardiaca y resistencia perifrica. Implica que disminuye el esfuerzo del corazn para trabajar. Mejora las condiciones de trabajo del corazn y los requisitos de oxgeno. Tambin disminuye la presin ventricular y aumenta la distole, que da que la presin de la pared del ventrculo disminuya y la presin coronaria aumente. Se dan de forma inmediata y los mecanismos de compensacin de la insuficiencia cardiaca van disminuyendo poco a poco. Adems, tambin se debe considerar los efectos sobre la actividad elctrica del corazn. Los glucsidos cardiotnicos tienen efectos muy variados sobre la actividad elctrica del corazn. La actividad elctrica del corazn, modificada por los compuestos cardiotnicos, viene modificada por efectos directos e indirectos. El punto ms importante de todos se encuentra a nivel del ndulo auriculo-ventricular, porque disminuye la conduccin a este nivel. Adems, tambin aumenta el periodo refractario y el paso del impulso ser lento. Cuando llega al ndulo auriculoventricular frena el impulso de la aurcula. Esta propiedad tiene la ventaja que los compuestos cardiotnicos son suficientes para tratar determinadas arritmias de origen auricular. Cuando este cambio en la ritmicidad del corazn llega al ndulo auriculoventricular, se recuperar. En la musculatura auricular y ventricular hay un aumento de la contraccin y disminucin del periodo refractario. Aumenta la velocidad de conduccin. En las fibras de Purkinje, disminuye el periodo refractario y facilita la difusin del impulso. Los glucsidos cardiotnicos tienen acciones en el nivel renal, que disminuyen la velocidad de filtracin y la velocidad de perfusin de todo el rin y disminuyen la reabsorcin de Na+. Tiene como ventaja que, con estos mecanismos, la formacin de edemas disminuye.

Caractersticas farmacocinticas de los digitlicos

En humana slo se administra Digoxina. En veterinaria se usan los dos compuestos, porque los dos son eficientes. La mayora de los datos han sido obtenidos de humana. La Digoxina tiene dos partes fundamentales que la diferencian: tiempo de vida media (semivida: t) de 40 h y la Digitoxina dura 7 das en humanos. En las diferentes especies puede variar. Respecto a la eliminacin de estos compuestos, en humanos, la digoxina se elimina por va renal. Una parte de la digitoxina se metaboliza por la va heptica y, otra parte, se transforma en digoxina. Este punto es bsico porque son compuestos con un margen teraputico muy estrecho. En dosis teraputicas, la aparicin de efectos indeseables oscila entre un 5 y10%. Estos pacientes con insuficiencia renal deben recibir un control muy estricto de estos compuestos. Hay diferencias en la administracin oral. El punto ms importante es la eliminacin que puede inducir la aparicin de efectos indeseables.

Interacciones de los digitlicos

Tiene muchos efectos indeseables y un margen teraputico muy pequeo. Hay interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas. Como interacciones farmacocinticas, aumenta los niveles plasmticos, que produce un aumento de los efectos indeseables. Es importante en alteraciones de la funcin renal, tambin si disminuye el volumen de distribucin o se desplaza a las protenas plasmticas. Tambin puede disminuir los niveles plasmticos, que producen que no se cumpla la teraputica. Puede venir dada por un incumplimiento de la terapia de administracin, por compuestos que aumenten el metabolismo (sobretodo afectan a la digitoxina). Tambin disminuye los niveles plasmticos de digitlicos los anticuerpos antidigitlicos (tienen una funcin especfica). Como interacciones farmacodinmicas, hay alteraciones que pueden disminuir o aumentar la respuesta a los digitlicos: Disminuyendo la sensibilidad a los digitlicos hipertiroidismo o disminucin de los iones de Magnesio. Aumentando la sensibilidad a los digitlicos hipotiroidismo o aumentando los iones de Calcio.

En hipopotasemia, hay un aumento de la excitabilidad a la respuesta a las clulas cardiacas, porque desplaza el K+ de su lugar de accin. Aumenta el tono simptico (catecolaminas, ejercicio).

Efectos secundarios.
En el SNC tiene efectos estimulantes en el nivel de la zona quimiorreceptora e induce nuseas y vmitos. Tambin produce alteraciones visuales, neurolgicas y alteraciones psiquitricas. En el sistema endocrinolgico

disminuye el metabolismo de estrgenos, que puede inducir la formacin de ginecomastia y galactorrea. A nivel extracardiaco, tiene acciones en el SNC, gastrointestinal. El nivel cardiaco tiene los efectos indeseables ms importantes: arritmias, fibrilaciones ventriculares, extrasstoles y taquicardias. Una caracterstica de un exceso de digitlicos se encuentra en el ECG: cuando hay muchos glucsidos cardiotnicos, la onda T desaparece o puede ser inversa. Esta onda inversa es la cubeta digitlica.

Normal

Acelerado (Taquicardia)

Onda P

Complejo QRS

Onda T Lento (Bradicardia)

Irregular (Arritmia)

Activacin del atrio

Distensin de los ventrculos

Recuperacin del reposo

Inconvenientes de los digitlicos

Dificultad para ajustar la dosis (farmacocintica) a cada paciente. Margen teraputico muy restringido. No son muy inotrpicos y hay pacientes que no responden y, los que responden, si mejora la calidad de vida, no la alargan.

Fig. 4. Electrocardiograma/Fisuloga del corazn.

Tratamiento de intoxicacin por digitlicos

Supresin de la administracin del frmaco. Suministrar ms K+, para desplazar los cardiotnicos de la ATPasa de membrana. Suprimir los diurticos a aumentan la liberacin de K+. Suministrar lidocana para contrarrestar las taquicardias ventriculares (arritmias). En intoxicaciones graves: se usan los anticuerpos antidigoxina para captar la digoxina libre e inhibir su actividad farmacolgica.

Puede darse en situaciones post-infarto: bradicardia por disminucin de la frecuencia de las clulas del ndulo sinoatrial. Tambin puede ser que las clulas del ndulo atrioventricular emitan ms rpidamente (despus del infarto, intoxicaciones de catecolaminas o por digitlicos incremento del Ca2+). Tambin por un importante incremento de Ca2+, las clulas sin actividad intrnseca pueden coger cierto automatismo y modifican el ritmo. La cantidad de calcio se puede estimular otra vez y dar latidos fuera de lugar: latidos ectpicos. Por lo que respecta a las modificaciones de la conduccin, el fenmeno ms importante es el fenmeno de reentrada. Este fenmeno se da fundamentalmente cuando hay un grupo de clulas inactivas o bloqueadas y en clulas donde el estmulo se debe propagar por diferentes vas. Este fenmeno se da: En SNC, cuando un estmulo llega a una ramificacin, el estmulo se divide y se extiende por donde puede. Cuando llega a unas clulas no funcionales, se ralentiza la propagacin y se hace de forma inconstante. Sucede cuando la conduccin del estmulo es rpida y puede encontrarse clulas en estado refractario. Si la conduccin es lenta, las clulas en estado refractario ya se han normalizado. El estmulo puede tener una estimulacin retrgrada y no separa. La alteracin del automatismo y la redireccin retrgrada del mecanismo de conduccin son los principales problemas.

Antiarritmicos
Se usan para el control de las arritmias cardiacas (alteraciones del ritmo) (Fig. 4). Tambin se puede hacer quirrgicamente implantando marcapasos. El ritmo cardiaco es importante conocer el origen de la arritmia. En general, la alteracin del ritmo cardiaco puede ser debida a dos fenmenos: alteraciones del automatismo de las clulas o variaciones en la conduccin del impulso nervioso. El ritmo del corazn depende de los marcapasos de las clulas de los ndulos que son automticas. El ritmo del corazn lo marca el ndulo sinoauricular. Hay determinadas condiciones en que el ndulo sinoauricular puede integrar o emitir con una frecuencia inferior y domina la frecuencia de los otros marcapasos.

Clasificacin de los frmacos antiarrtmicos

Clase I: son compuestos que bloquean los canales de Na+, afectando a la mayora de las clulas del corazn, excepto a las clulas de los ndulos. Afectan mucho menos a las clulas de los ndulos. Clase II: antagonistas de los receptores b. Clase III: grupo de compuestos con mecanismo de accin desconocido que incrementan el periodo refractario de forma importante. Clase IV: compuestos antagonistas del calcio. Al bloquear la entrada del calcio son ms eficaces sobre las clulas de los ndulos que sobre otras clulas.

CLASE I BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE Na+ Los anestsicos locales tambin bloquean los canales de Na+. Algunos antiarrtmicos son anestsicos locales. Los bloqueadores de los canales de Na+ se dividen segn cuando aparecieron y segn como interaccionen con el canal de Na+ en: Ia (Ej: QUINIDINA). Ib (Ej: LIDOCANA). Ic (Ej: FLECAIMIDA). La diferencia de estos compuestos se encuentra en la cintica de unin y separacin de los compuestos al canal. En la mayora de los casos se vuelven eficientes en unas arritmias u otras. La lidocana tiene una frecuencia de unin-separacin ms rpida (Ib). El grupo Ic tiene una frecuencia de unin-separacin ms lenta. El grupo Ia tiene una frecuencia de uninseparacin intermedia. La cintica de unin y separacin rpida es el tiempo que tarda un latido. El canal de Na+ puede estar en reposo (cerrado no pasan iones Na+), activo (abiertos pasan iones Na+), inactivo (cerrado no pasan iones Na+) o refractario (el canal no puede ser estimulado a no ser que el estmulo sea muy intenso). La lidocana tiene ms afinidad por los canales abiertos y los canales refractarios. En reposo, no tiene ningn efecto. A ms despolarizacin, ms canales de Na+. La ventaja que presenta que tengan una cintica de uninseparacin en el latido y unido a los canales refractarios, los pospotenciales sern menos probables de producirse porque se est bloqueando el canal. Estos pospotenciales no pueden darse. La principal importancia es que en situaciones de isquemia, las clulas estn despolarizadas y se van propagando. La lidocana bloquea las ondas infectadas. La LIDOCANA es una sustancia que, por va oral no es activa porque tiene un efecto de primer paso. Siempre se debe dar

por va parenteral. Se usa en UCI y en situaciones posinfarto (siempre por va IV). Tiene tendencia a almacenarse en el ventrculo. Para que haya despolarizacin, se necesita un incremento muy elevado del Na+ o del Ca2+. Depende de la dosis que se administra. Afecta a los canales abiertos. Como efectos indeseables, tiene efectos importantes al nivel del SNC, porque atraviesa la barrera hematoenceflica. Puede dar somnolencia, desorientacin y convulsiones. La lidocana est junto con la fenitona (anticonvulsivante). Se usa para el control de las arritmias ventriculares y de las extrasstoles. La FLECAIMIDA (Ic) tiene una cintica de unin-separacin muy corta y slo se une al canal cuando est abierto. Hay una reduccin muy importante de la excitabilidad celular. Se usa para controlar latidos ectpicos y arritmias ventriculares. Puede darse por va oral. Es muy potente y tiene efectos prolongados. Interacciona con otros dos antiarrtmicos por desplazamiento de las protenas plasmticas: PROPRANOLOL y VERAPAMIL (antagonistas de los receptores b). Aumenta la muerte sbita posinfarto. El grupo Ia tiene una cintica intermedia de unin y separacin. Incluye la QUINIDINA y la PROCAINAMIDA (anestsico local). Estos compuestos bloquean los canales de K+ y aumentan el periodo refractario. Son eficaces para tratarla fibrilacin auricular y las taquiarritmias auriculares y ventriculares. Adems, es un compuesto con actividad farmacolgica importante (antimalrico). Puede darse por va oral y presenta otras acciones sobre el corazn. Disminuye el gasto cardiaco y, en las arteriolas, provoca vasodilatacin (responsable de la disminucin de presin arterial que comporta su uso). Como a efectos indeseables, provoca reacciones de hipersensibilidad, alteraciones gastrointestinales importantes, altera determinadas clulas de la sangre dando agranulocitosis y trombocitopenia. CLASE II ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES b (beta adrenrgicos). El PROPRANOLOL bloquea los receptores b1 y b2. Puede controlar las arritmias que se dan sobretodo posinfarto y son dependientes de un aumento importante del tono simptico. CLASE III CON MECANISMO DE ACCIN DESCONOCIDO Son un grupo de frmacos que aumentan el periodo refractario por diferentes mecanismos: Bloqueando los canales de Na+, Bloqueando algunas corrientes de Ca2+, Bloqueando algunos canales de K+. En tratamientos crnicos hace que los potenciales de accin de todas las clulas se unan. Este es el responsable del efecto antiarrtmico. Es muy eficaz en el control de

arritmias ventriculares o auriculares. Se absorbe deforma irregular por va oral. La AMIODERONA tiene tendencia a acumularse en los rganos y tejidos y puede dar problemas a nivel pulmonar, tejido adiposo, musculatura esqueltica y hace que el tiempo de vida media sea extraordinariamente elevado. Oscila entre 28 y 100 das. Se metaboliza por el hgado y da lugar a metabolitos activos y se unen en un 95% a protenas plasmticas. Los efectos indeseables son alteraciones neurolgicas, alteraciones gastrointestinales y reacciones cutneas de hipersensibilidad. Son muydifciles de controlar por la semivida que tienen. CLASE IV ANTAGONISTAS DEL CALCIO Afectan ms a las clulas de los ndulos que al resto de las clulas. Disminuyen de forma importante la transmisin de los impulsos a los ndulos. Los antagonistas del calcio tambin son bloqueadores de la entrada de calcio porque bloquean los canales de entrada del calcio. Son el DILTIACEM (a nivel vascular y del corazn), el VERAPAMIL (sobretodo al nivel del corazn) y el NITEDIPINO (sobretodo en el nivel vascular). A mayor nmero de canales abiertos, ms efectos. Dan una disminucin de las resistencias perifricas por la vasodilatacin, favorecen la circulacin coronaria. Al nivel del corazn hay una disminucin de la circulacin auriculoventricular y un efecto inotrpico negativo (disminuye la fuerza de contraccin). Pueden usarse para tratar la angina de pecho, pero tambin como antiarrtmicos y control de la hipotensin. Controlan el latido ectpico y, sobretodo, el verapamil sirve para la fibrilacin auricular. Segn las dosis, puede alterar la presin arterial.

SOBRE CANALES: Estn formados por protenas y tienen carga en el interior. Son canales especficos (solo para un ion). Esto se sabe, porque la tetrodotoxina (TTX) bloque solamente los canales de sodio. Su numero en la membrana es variable (en partes puede haber muchos y en otras no). Tienen diferentes estados: -Reposo (cerrado)(no pasan iones) -Activos (abiertos)(pasan iones) -Inactivos (cerrados)(no pasan iones) Se necesita que se llegue al estado de reposo para poderse abrir de nuevo. Se dividen en: -Simples o ionicos (Na+/K+ ATPasa, Na*/Ca2+, H+/K+ ATPasa, Cl-, Mg2+, entre otros). -Dependientes de Voltaje (cambian de estado dependiendo del potencial en reposo) (ej. el canal de Na+ necesita que el potencial se haga 10 mv mas positivo para abrirse, el de K+ y Ca2+, necesitan un poco menos de voltaje) activan el potencial de accin de membrana de la clula (Fig. 5). -Quimiodependientes o receptores dependientes de ligando (necesitan sustancias para cambiar de estado, estas se llaman neurotramisores) (ej. canal de acetilcolina, que necesitan que haya mucha para abrirse).

Fig. 5. Espiga de potencial de accin de la clula.

BIBLIOGRAFA
Birkett DJ. 1998. Pharmacokinetics made easy. McGraw - Hill. Sidney, Australia. Buxton ILO. 2007. Farmacocintica y Farmacodinmica. En: Brunton LL; Lazo JS, Parker KL, ed. Goodman & Gilman: Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 11ma Edicin. McGraw - Hill. Mxico. pp: 1 - 39. Katzung BG. 2004. Introduccin. En: Katzung BG, ed. Farmacologa Bsica y Clinica. 9na edicin. Manual Moderno. Mxico. pp: 1 - 40 Prez - Pea J. 2003. Eficiencia en el Uso de los Medicamentos. Rev Cubana Farm; 37(1): 27 - 33 The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 1999. Factors Affecting Drug Response. Section 22. Clinical Pharmacology. Chapter 301. Beers MH, Berkow R, eds. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. Uriarte Bonilla V. 2005. Psicopharmacology. 4 Editorial Trilla. Mxico Winters J. 1993. Introduccin a la Farmacologa: Receptores. En: Smith C, Reynard A, eds. Farmacologa. Editorial Mdica - Panamericana. Buenos Aires. pp: 21 - 6.