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Angiognesis Normal en los Nios


Adems de su papel en los tumores, la angiognesis ocurre normalmente en el cuerpo humano en ocasiones especficas en el desarrollo y crecimiento. Por ejemplo, un beb desarrollndose en la matriz (tero) de la mam debe crear la enorme red de arterias, venas y capilares que se encuentran en el cuerpo humano. Un proceso conocido como vasculognesis crea la red primaria de las clulas vasculares endoteliales que se convertirn en vasos sanguneos principales. Ms tarde, la angiognesis remodela esta red y la convierte en los nuevos y pequeos vasos sanguneos o capilares que completan el sistema circulatorio del beb.

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Angiognesis Normal en Adultos


La proliferacin de nuevos vasos sanguneos tambin se lleva a cabo en adultos, aunque es un evento relativamente infrecuente. En las mujeres la angiognesis es activa unos cuantos das cada mes a medida que nuevos vasos sanguneos se forman en el revestimiento del tero durante el ciclo menstrual. Tambin, la angiognesis es necesaria para la reparacin o regeneracin de tejido durante la curacin de una herida.

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La Angiognesis y las Clulas Vasculares Endoteliales


Las paredes de los vasos sanguneos estn formadas por clulas vasculares endoteliales. Estas clulas raramente se dividen, hacindolo as solamente alrededor de una vez cada 3 aos en promedio. Sin embargo, cuando la situacin as lo requiere, la angiognesis puede estimularlas para que se dividan.

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La Angiognesis y las Protenas Reguladoras


La angiognesis es regulada por ambas, molculas activadoras e inhibidoras. Normalmente, las inhibidoras predominan, bloqueando el crecimiento. Si surge la necesidad de desarrollar nuevos vasos sanguneos, las

activadoras de la angiognesis se incrementan en nmero y las inhibidoras disminuyen. Esto provoca el crecimiento y la divisin de clulas vasculares endoteliales y, finalmente, la formacin de nuevos vasos sanguneos

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Qu es la Angiognesis Tumoral?
La angiognesis tumoral es la proliferacin de una red de vasos sanguneos que penetra dentro de crecimientos cancerosos, proporcionando nutrientes y oxgeno y removiendo productos de desecho. La angiognesis tumoral empieza en realidad cuando las clulas cancerosas del tumor liberan molculas que envan seales al tejido husped normal vecino. Este sealamiento activa a ciertos genes en el tejido husped que, a su vez, producen protenas para estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguneos.

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Sin la Angiognesis, el Crecimiento del Tumor se Detiene


En experimentos anteriores, los investigadores se preguntaron si el crecimiento canceroso requera a la angiognesis. Los cientficos removieron un tumor canceroso de un animal de laboratorio e inyectaron algunas de las clulas cancerosas en un rgano normal removido de la misma variedad de animal. El rgano entonces se coloc en una cmara de vidrio y una solucin de nutrientes se administr en el rgano para mantenerlo vivo por una semana o dos. Los cientficos encontraron que las clulas cancerosas se convirtieron en tumores pequeos pero no pudieron unirse a los vasos sanguneos del rgano. Como resultado, el crecimiento del tumor se detuvo en un dimetro de alrededor de 1 2 mm. Sin la angiognesis, el crecimiento del tumor se detuvo.

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Qu Provoca la Angiognesis?
En un experimento diseado para determinar si las molculas de las clulas cancerosas o de los tejidos huspedes circundantes son responsables de empezar la angiognesis, los cientficos implantaron clulas cancerosas en una cmara rodeada de una membrana con poros demasiado pequeos para que las clulas pudieran salir. Bajo estas condiciones, la angiognesis an empez en la regin vecina al implante. Las molculas activadoras pequeas producidas por las clulas cancerosas deben haberse transferido fuera de la cmara y sealado la angiognesis en el tejido vecino.

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Activadores de la Angiognesis
Una vez que los investigadores supieron que las clulas cancerosas podan liberar molculas para activar el proceso de angiognesis, el reto se convirti en encontrar y estudiar a estas molculas estimuladoras de la angiognesis en los tumores de animales y humanos. De estos estudios, ms de una docena de protenas diferentes, as como tambin varias molculas ms pequeas, han sido identificadas como angiognicas, lo que significa que ellas son liberadas por tumores como seales para la angiognesis. Entre estas molculas, dos protenas parecen ser las ms importantes para sustentar el crecimiento de tumor: factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE) (vascular endothelial growth factor o VEGF, en ingls) y factor bsico de crecimiento de fibroblastos (FBCF) (basic fibroblast growth factor o bFGF, en ingls). El factor FCVE y el factor FBCF son producidos por muchos tipos de clulas cancerosas y por ciertos tipos de clulas normales tambin.

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La Cascada Sealizadora de la Angiognesis


Los factores de crecimiento FCVE y FBCF son sintetizados primero dentro de las clulas tumorales y despus secretados en el tejido vecino. Cuando encuentran a clulas endoteliales, ellos se unen a protenas especficas, conocidas como receptoras, localizadas en la superficie exterior de las clulas. La unin de alguno de los dos factores de crecimiento FCVE o FBCF a su receptor apropiado activa una serie de protenas de relevo que transmiten una seal dentro del ncleo de las clulas endoteliales. La seal nuclear finalmente provoca que un grupo de genes produzcan los productos necesarios para el nuevo crecimiento celular endotelial.

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Activacin Endotelial Celular


La activacin de clulas endoteliales por los juegos de factores FCVE o FBCF pone en marcha una serie de pasos hacia la creacin de nuevos vasos sanguneos. Primero, las clulas endoteliales activadas producen metaloproteinasas de la matriz o MPMs (matrix metalloproteinases o MMPs, en ingls), una clase especial de enzimas degradadoras. Estas enzimas entonces se liberan de las clulas endoteliales al tejido vecino. Las MPMs degradan la matriz extracelular - el material de apoyo que llena los espacios entre las clulas y que est compuesto de protenas y polisacridos. La degradacin de esta matriz permite la migracin de las clulas endoteliales. A medida que ellas migran a los tejidos vecinos, las clulas endoteliales activadas empiezan a dividirse. Pronto ellas se organizan en tubos huecos que evolucionan gradualmente y se convierten en una red madura de vasos sanguneos.

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Inhibidores de la Angiognesis
Aunque muchos tumores producen molculas angiognicas tales como los factores FCVE y FBCF, su presencia no es suficiente para iniciar el crecimiento de vasos sanguneos. Para que la angiognesis empiece, estas molculas activadoras deben superar una variedad de inhibidores de la angiognesis que normalmente reprimen el crecimiento de los vasos sanguneos. Casi una docena de protenas que existen naturalmente pueden inhibir la angiognesis. Entre este grupo de molculas, las protenas conocidas como angiostatina, endostatina y trombospondina parecen ser especialmente importantes. Un balance finamente armonizado entre las concentraciones de inhibidores y de activadores de la angiognesis tales como los factores de crecimiento FCVE y FBCF determina si un tumor puede inducir el crecimiento de nuevos vasos sanguneos. Para activar la angiognesis, la produccin de activadores se debe incrementar a medida que la produccin de inhibidores disminuye.

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Inhibidores de la Angiognesis y Metstasis


El descubrimiento de que los inhibidores de la angiognesis tales como la endostatina pueden reprimir el crecimiento de los tumores primarios plantea la posibilidad de que dichos inhibidores probablemente puedan tambin retardar las metstasis de tumores. Para probar esta hiptesis, los investigadores inyectaron varios tipos de clulas cancerosas de ratn debajo de la piel de varios ratones y permitieron que las clulas crecieran por alrededor de dos semanas. Los tumores primarios entonces fueron removidos y los animales se examinaron durante varias semanas. Los ratones que no recibieron ningn tratamiento adicional desarrollaron alrededor de 50 tumores visibles que se haban diseminado a los pulmones antes de la remocin de sus tumores primarios. Sin embargo, los ratones tratados con angiostatina desarrollaron un promedio de slo 2 3 tumores en sus pulmones. La inhibicin de la angiognesis por la angiostatina haba reducido la tasa de diseminacin (metstasis) en alrededor de 20 veces.

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La Angiognesis y el Estado Tumoral Latente


Se ha sabido por muchos aos que las clulas cancerosas que se originan en un tumor primario pueden diseminarse a otro rgano y formar masas tumorales muy pequeas, microscpicas (metstasis), que pueden permanecer en estado latente por muchos aos. Una probable explicacin de este estado de latencia tumoral es que no ocurri la angiognesis, por lo que los tumores pequeos carecieron de los nuevos vasos sanguneos necesarios para el crecimiento continuado. Una posible razn del estado de latencia tumoral puede ser que algunos tumores primarios secretan el inhibidor angiostatina dentro del torrente sanguneo, el cual entonces circula por todo el cuerpo e inhibe el

crecimiento de vasos sanguneos en otros sitios. Esto podra prevenir que las metstasis microscpicas crezcan y se desarrollen en tumores visibles.

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Cncer en Ratones Deficientes en la Angiognesis


Un apoyo adicional para la idea de que el interferir con el proceso de la angiognesis puede reprimir el crecimiento del tumor ha provenido de estudios genticos con ratones. Los cientficos han creado recientemente variedades de ratones que carecen de dos genes, conocidos como Id1 e Id3, cuya ausencia dificulta la angiognesis. Cuando se inyectan clulas cancerosas del seno de ratones en dichos ratones mutantes deficientes en la angiognesis, hay un periodo pequeo de crecimiento del tumor, pero los tumores regresionan completamente despus de unas cuantas semanas y los ratones permanecen saludables sin seales de cncer. En contraste, los ratones normales inyectados con las mismas clulas cancerosas del seno mueren de cncer en unas cuantas semanas. Cuando se inyectan clulas cancerosas del pulmn en la misma variedad de ratones mutantes deficientes en la angiognesis, los resultados son levemente diferentes. Las clulas cancerosas del pulmn s se desarrollan en tumores en los ratones mutantes, pero los tumores crecen ms lentamente que en los ratones normales y fallan en diseminarse (metastatizarse) a otros rganos. Como resultado de ello, los ratones mutantes viven mucho ms tiempo que los ratones normales inyectados con los mismos tipos de clulas cancerosas del pulmn.

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Los Inhibidores de la Angiognesis en el Tratamiento del Cncer Humano


Los investigadores ahora se estn preguntando si el inhibir la angiognesis puede retardar o prevenir el crecimiento y la diseminacin de las clulas cancerosas en los seres humanos. Para contestar esta pregunta, casi dos docenas de inhibidores de la angiognesis estn actualmente siendo evaluados en los pacientes con cncer. Estos inhibidores caen dentro de varias categoras diferentes dependiendo de su mecanismo de accin. Algunos inhiben a las clulas endoteliales directamente, mientras que otros inhiben la cascada sealizadora de la angiognesis o bloquean la habilidad de las clulas endoteliales para degradar la matriz extracelular.

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Frmacos (Medicamentos) Que Inhiben la Angiognesis Directamente


Una clase de inhibidores de la angiognesis que estn siendo evaluados en los pacientes con cncer son las molculas que directamente inhiben el crecimiento de las clulas endoteliales. Incluida en esta categora est la endostatina, la protena que est presente naturalmente y que se sabe que inhibe el crecimiento de tumores en

los animales. Otro frmaco (medicamento), la combretastatina A4, causa que las clulas endoteliales que estn creciendo se suiciden (apoptosis). Otros frmacos (medicamentos), que interactan con una molcula conocida como integrina, tambin pueden promover la destruccin de clulas endoteliales que estn proliferando.

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Frmacos (Medicamentos) Que Bloquean a la Cascada Sealizadora de la Angiognesis


Un segundo grupo de inhibidores de la angiognesis que se est evaluando en estudios clnicos en seres humanos son las molculas que interfieren con los pasos en la cascada sealizadora de la angiognesis. Incluidos en esta categora se encuentran los anticuerpos anti-FCVE que bloquean al receptor del FCVE y evitan que se una al factor de crecimiento. Otro agente, el interfern alfa, es una protena que existe naturalmente y que inhibe la produccin de los factores de crecimiento FBCF y FCVE evitando que estos factores de crecimiento inicien la cascada sealizadora. Tambin, varios frmacos (medicamentos) sintticos capaces de interferir con los receptores celulares endoteliales se estn evaluando en los pacientes con cncer.

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Frmacos (Medicamentos) Que Bloquean La Degradacin de la Matriz Extracelular


Un tercer grupo de inhibidores de la angiognesis est dirigido en contra de uno de los productos iniciales elaborados por las clulas endoteliales que estn creciendo, principalmente las MPMs, enzimas que catalizan la degradacin de la matriz extracelular. Debido a que la degradacin de la matriz es requerida antes de que las clulas endoteliales puedan migrar a los tejidos vecinos y proliferar en nuevos vasos sanguneos, los frmacos (medicamentos) que ponen como blanco a las MPMs tambin pueden inhibir la angiognesis. Varias molculas sintticas y otras molculas que existen naturalmente que inhiben la actividad de las MPMs actualmente se estn evaluando para ver si el interferir con esta etapa de la angiognesis prolongar la supervivencia de los pacientes con cncer.

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