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Distrbios na Secreo e Ao do Hormnio Antidiurtico

RESUMO A manuteno da constncia da osmolalidade plasmtica e do equilbrio hidroeletroltico deve-se regulao do volume extracelular e da natremia, atravs da integrao entre as aes do hormnio antidiurtico (ADH), o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e o mecanismo da sede. Distrbios na sntese, secreo ou ao do ADH podem resultar em sndromes poliricas, em que ocorre excreo aumentada de urina hipotnica, resultante da ingesto excessiva de gua, secreo ou ao inadequadas do ADH ou alteraes nos canais de gua da aquaporina-2 (AQP2). A hiponatremia pode ocorrer por depleo de sal, mecanismos dilucionais ou metablicos, alm de ser uma freqente ocorrncia aps a cirurgia hipofisria, tendo sido descrita em 9 a 35% de pacientes operados. A causa pode ser devida a uma leso transitria ou definitiva da hipfise posterior, a sndrome de secreo inapropriada do hormnio antidiurtico (SIADH) ou, mais freqentemente, a sndrome cerebral perdedora de sal (SCPS). A apresentao clnica de ambas as sndromes similar e o diagnstico diferencial pode apresentar dificuldades. A determinao do estado volmico essencial para o diagnstico, j que os pacientes portadores de SIADH caracterizam-se por serem euvolmicos ou hipervolmicos, enquanto aqueles com a SCPS so hipovolmicos. Os critrios para o diagnstico incluem parmetros clnicos, determinao da osmolalidade plasmtica e urinria e os testes de restrio hdrica, sobrecarga hipertnica e o da furosemida, importante na discriminao entre SIADH e SCPS. O tratamento das sndromes poliricas depende da etiologia e inclui o uso de anlogos do ADH, diurticos, ou outras drogas tais como clorpropramida, clofibrato, corticides e carbamazepina. O tratamento da SIADH necessita de restrio de lqidos e/ou furosemida para diminuir o volume de gua extracelular. O tratamento da SCPS, ao contrrio, implica em reposio de volume com fornecimento de suplementao de sdio e lqidos, sendo que a fludrocortisona pode ser uma boa alternativa teraputica. (Arq Bras Endocrinol Metab 2003;47/4:467-481) Descritores: Hormnio anti-diurtico (ADH); Hiponatremia; Diabetes inspidus; Sndrome da secreo inapropriada de ADH (SIADH); Sndrome cerebral perdedora de sal (SCPS); Cirurgia hipofisria

reviso
Luciana A. Naves Lucio Vilar Augusto Czar F. Costa Lucilia Domingues Luiz Augusto Casulari

Disciplina de Endocrinologia, rea de Clnica Mdica (LAN, ACFC, LD, LAC), Faculdade de Medicina da Universidade de Braslia; Unidade de Neurocirurgia, Hospital de Base do Distrito Federal (LAC), Escola Superior em Cincias da Sade-ESCS; e Disciplina de Endocrinologia, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Pernambuco (LV).

ABSTRACT Abnormalities of ADH Secretion and Action. The maintenance of normal plasma osmolality depends on the interaction of some complex mechanisms that regulates the extracellular fluid and sodium levels, involving antidiuretic hormone (ADH) actions, thirst, and the renin-angiotensin-aldosterone system. The hyponatremia may be caused by salt depletion, dilution mechanisms, or metabolic disturbances and is a frequent occurrence after the pituitary surgery, affecting 9 to 35% of these patients. Its causes can be the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) or, more frequently, the cerebral salt-wasting syndrome (CSWS). The clinical presentation of both syndromes is similar and the differential diagnosis may be difficult.
Arq Bras Endocrinol Metab vol 47 n 4 Agosto 2003

Recebido em 17/04/03 Aceito em 09/05/03


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The determination of the volemic state is essential for the diagnosis, since the patients with the SIADH are characterized for being euvolemic or hypervolemic, while those with CSWS are hypovolemic. Several methods are used to detect the volemic state of those patients, such as the determination of plasma and urinary osmolality, water deprivation test, hypertonic load test and the test of the furosemide that can be discriminatory for the SIADH and CSWS. The treatment of polyuric syndromes depends on their etiology, and includes vasopressin analogs (dDAVP), diuretics (chlorothiazide, hydrochlorothiazide and amiloride), and other drugs such as clorpropramide, hydroclorothiazide, clofibrate, glucocorticoids, carbamazepine and indomethacin. The treatment of SIADH needs fluid restriction and/or furosemide to reduce the extracellular volume. In contrast, the treatment of CSWS requires volume replacement with supply of sodium and liquids, and the fludrocortisone can be a good therapeutic alternative. The diagnosis and treatment of these syndromes are discussed in view of the literature. (Arq Bras Endocrinol Metab 2003;47/4:467-481) Keywords: Antidiuretic hormone; Hyponatremia; Diabetes insipidus; Syndrome inappropriate secretion of antidiuretic hormone; Cerebral salt wasting; Pituitary surgery

7 e glicina na posio 9 so muito importantes para a sua atividade biolgica (2).

SNTESE DO ADH O ADH origina-se de um pr-pro-hormnio com 168 aminocidos. Esse polipeptdeo contm uma seqncia de peptdeo sinal (resduos 23 a 1) cuja funo assegurar a incorporao do pr-pr-hormnio nos ribossomos dos neurnios dos ncleos supra-ptico (NSO) e para-ventricular (NPV) do hipotlamo. A remoo da seqncia de peptdeo sinal d origem ao pr-hormnio com 145 aminocidos que , ento, transportado em grnulos neurossecretrios atravs do trato supra-ptico-hipofisrio. Esse pr-hormnio sofre a ao sucessiva de endopeptidases (clivagem entre os aminocidos 1 e 1; 12 e 13; 106 e 107), exopeptidases (remoo dos aminocidos 11, 12, 106), monooxigenases (hidroxilao da glicina na posio 10) e liases (formao da glicinamida na posio 9), dando origem a trs polipeptdeos: a vasopressina (resduos 1-9), a vasopressina-neurofisina II (VP-NPII) (resduos 13-105) e um glicopeptdeo chamado copeptina (resduos 107-145) (3). A clivagem da molcula do pr-hormnio pela ao dessas enzimas pode ser visualizada na figura 2.

atravs de um sistema integrado complexo, que envolve a entrada e o dbito de gua no organismo. O Hormnio Antidiurtico (ADH), o sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA) e o mecanismo da sede permitem a manuteno do equilbrio hidroeletroltico e da constncia da osmolalidade plasmtica (Posm). Elevaes mnimas da osmolalidade so percebidas imediatamente pelos osmorreceptores, e mais tardiamente pelos barorreceptores, desencadeando um processo que resulta no estmulo da secreo do ADH e na ativao do mecanismo da sede. A secreo ou ao inadequadas do ADH, alteraes nos canais de gua da aquaporina-2 (AQP2) ou ingesto aumentada de gua, resultam nas sndromes poliricas.
CONTROLE DO BALANO HDRICO SE D

ESTRUTURA QUMICA DO ADH O ADH, ou vasopressina, um nonapeptdeo com peso molecular de 1228kDa (1). A ligao sulfdica entre resduos de cistena nas posies 1 e 6 forma uma estrutura em anel, conforme mostrado na figura 1. A presena da asparagina na posio 5, prolina na posio
468 Figura 1. Estrutura tridimensional da molcula do Hormnio Antidiurtico (ADH). Os carbonos esto representados na cor cinza, os hidrognios na cor branca, os oxignios na cor vermelha, os nitrognios na cor azul e as pontes di-sulfeto em amarelo. Programa Isis TM Draw, 2,4. Gentilmente cedido pelo Prof. Luiz Alberto Simeoni, Laboratrio de Farmacologia Molecular da Universidade de Braslia, 2003.

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Figura 2. Principais enzimas envolvidas na clivagem do prpro-hormnio que d origem ao ADH, complexo ADH-neurofisina II e Co-peptina.

O ADH codificado pelo gene de 2.5Kb do complexo AVP-neurofisina II, situado no cromossomo 20p13 e consiste de trs xons. Estudos tm demonstrado que o ADH, o stio de clivagem Gli-LisArg entre o ADH e a NPII e os nove primeiros aminocidos da NPII so codificados pelo xon 1, enquanto que os demais aminocidos da NPII e o resduo carboxi-terminal com 39 aminocidos que no tem ao fisiolgica bem definida, so codificados pelos xons 2 e 3 (4).

importante papel na regulao da secreo de ADH (figura 3). O mecanismo da barorregulao menos sensvel que a osmorregulao, sendo estimulado na presena de uma queda de 8 a 10% no volume sangneo ou de redues agudas superiores a 5-10% na presso arterial. O estmulo sensorial origina-se de barorreceptores localizados no arco artico, cartidas, trios e, provavelmente, grandes veias intratorcicas, terminando no centro vasomotor do tronco cerebral. A informao sensorial ento passada aos ncleos suprapticos e paraventriculares, com subseqente aumento da secreo do ADH (5-7). O reflexo nasofaringeano influencia diretamente a secreo do ADH. Quando se ingere gua, uma rpida supresso da liberao do hormnio observada, mesmo antes da absoro da gua ou de qualquer queda na Posm (5). Nuseas e vmitos podem elevar em 100 a 1000 vezes a secreo do ADH (8). A hipoglicemia tambm pode estimular ligeiramente a liberao do ADH (at 6pmol/l) (6,7). Neurotransmissores, drogas e outros agentes qumicos modulam a secreo do ADH via sistema nervoso perifrico ou diretamente no sistema nervoso central, tais como catecolaminas, opiceos, prostaglandinas, anestsicos, hipoxemia, hipercapnia, angiotensina II, peptdeo natriurtico atrial (PAN) e lcool. O PAN, cuja liberao estimulada pelo ADH, pode inibir tanto a liberao do ADH como a sua ao nos tbulos coletores renais (5-7).

CONTROLE DA SECREO DO ADH O controle do balano hdrico envolve a interao entre os estmulos osmtico e volmico. A Posm normalmente mantida dentro de uma estreita faixa que varia de 285 a 295mOsm/kg. Fisiologicamente, variaes de 2% na Posm ativam neurnios especializados e osmoticamente sensveis (osmorreceptores), localizados no hipotlamo anterior, que estimulam a secreo do ADH e esse aumenta a reabsoro de gua nos tbulos coletores renais. Esse mecanismo tambm ativa o centro da sede aumentando a ingesto hdrica. Em contrapartida, sob condies fisiolgicas, se a Posm diminuir para menos de 280mOsm/kg, ocorre supresso da secreo do ADH, cujos nveis podem se tornar indetectveis, propiciando aumento da excreo renal de gua livre e surgimento de urina diluda, entre 45 e 100mOsm/kg (5-7). Estmulos no-osmticos, como a barorregulao, reflexo nasofaringeano, estmulo nauseoso, mediadores qumicos e fatores ambientais tambm tm
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Figura 3. Principais mecanismos envolvidos no controle da sntese e secreo de ADH. A interao entre os estmulos de osmorreceptores, barorreceptores, Sistema ReninaAngiotensina-Aldosterona, alm dos mecanismos da sede e reflexo orofarngeo, permitem a manuteno do equilbrio hidroeletroltico e da osmolalidade plasmtica constante. 469

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MECANISMO DE AO DO ADH O ADH regula a diurese atravs da reabsoro de gua nos ductos coletores. A interao entre o hormnio e os receptores da vasopressina tipo 2 (V2R), situados na membrana basal lateral dos ductos coletores corticais ativa protenas Gs, estimulando a adenilatociclase e a produo do AMP cclico, com ativao da proteina kinase A. Esse processo inicia a cascata de fosforilao at promover a translocao dos canais de gua da aquaporina 2 (AQP2) para a membrana apical da clula e conseqente aumento da permeabilidade gua. A presena desses canais permite o fluxo de gua do lmen hipotnico para o interstcio hipertnico do nfron. Na ausncia de ADH, os canais da aquaporina 2 sofrem endocitose e retornam s vesculas para reciclagem (figura 4) (8,9). Pelo menos cinco tipos de AQPs j foram identificados nos rins (10). O transporte transepitelial de gua assegurado no polo luminal pela AQP2 e no polo basolateral pelas AQP3 e AQP4 (11). Diminuio da expresso da AQP2 provoca poliria e, em situaes de reteno hdrica, tais como insuficincia cardaca e gravidez, os nveis de AQP2 esto aumentados (11). Distrbios na secreo ou na ao do ADH, por defeitos no receptor V2R, uso de medicaes ou agentes que interferem nos canais de AQP2 ou a destruio da hipfise posterior por tumores ou trauma podem resultar na deficincia de ADH e desenvolvimento do Diabetes Inspido (DI). Os mecanismos envolvidos na resistncia perifrica ao do

ADH levam ao DI Nefrognico, e aqueles relacionados sntese e secreo do hormnio levam ao DI Central, tambm denominado DI neurognico, hipotalmico, neuro-hipofisrio ou craniano (6,7). Um terceiro e raro tipo de DI tem sido relatado durante a gravidez e resulta de uma excessiva degradao do ADH por uma vasopressinase produzida pela placenta (6-8). Alguns autores utilizam a denominao DI gestacional para esta forma de deficincia primria de ADH (12,13). A incidncia de DI na populao geral de 3 em 100.000, com predominncia no sexo masculino (9). Uma outra importante causa de poliria hipotnica a polidipsia primria (PP) que se caracteriza por uma ingesto excessiva de lqidos (12,13). Tal fato produz uma leve diminuio na Posm e, conseqentemente, inibio da secreo de ADH (6,7,12). Existem dois tipos de PP: psicognica e dipsognica. A primeira mais comum e observada em 10 a 40% dos esquizofrnicos, na fase de mania dos distrbios afetivos bipolares e em pacientes com um quadro de neurose denominado de ingesto compulsiva de gua (6,7,13). A polidipsia dipsognica resulta de uma diminuio do limiar osmtico para a sede que passa a se situar abaixo do nvel necessrio para a secreo do ADH. Freqentemente idioptica (cerca de 75% dos casos) mas pode ser secundria ao uso de drogas tais como ltio e carbamazepina, hipocalemia ou a patologias que envolvam a base do crnio (7,12). Distrbios na sntese e secreo do ADH devido a alteraes genticas ou destruio do hipotlamo e da hipfise posterior por tumores ou trauma podem resultar na deficincia de ADH e desenvolvimento do DI Central. Alteraes na ao perifrica do ADH por defeitos no receptor V2R, uso de medicamentos ou agentes que interferem nos canais de AQP2 levam ao DI Nefrognico. DIABETES INSIPIDO NEFROGNICO O DI Nefrognico raro, com prevalncia estimada no sexo masculino de 4 em 1.000.000 de habitantes (9). Pode ser herdado ou adquirido e caracteriza-se por uma incapacidade de concentrar a urina, apesar da presena de nveis plasmticos normais ou elevados de ADH. O quadro clnico manifesta-se por poliria, polidipsia e hipostenria. Diabetes Inspidus Nefrognico Congnito O DI Nefrognico Congnito est associado a mutaes em dois genes: 1) o do receptor tipo 2 da
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Figura 4. Mecanismos envolvidos na ativao do receptor para a vasopressina tipo 2 (V2R), tendo como mecanismo efetor a adenilatociclase e conseqente ativao da proteno kinase A (PKA) e exocitose dos canais de aquaporina 2 (AQP2), essenciais para a reabsoro de gua nos tbulos coletores renais. Modificado de Goodman & Gilman, 2001. 470

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vasopressina (V2R), localizado na regio cromossmica Xq28 em 90% dos casos, que ocorre no DI Nefrognico ligado ao X; 2) o da AQP2 localizado na regio cromossmica 12q13 que ocorre na doena autossmica recessiva (14). A heterogeneidade gentica tem sido evidenciada atravs de relatos de pacientes fenotipicamente anormais, com genes estruturalmente normais (15-17). Aproximadamente 150 tipos de mutaes no gene do V2R foram descritas, e podem ser isoladas ou familiares (12,13,15). Tais mutaes concentram-se, predominantemente, na regio codificadora do gene e podem levar reduo na sntese protica e, em conseqncia, menor expresso de receptores na membrana plasmtica, ou ocasionar reduo no acoplamento entre o receptor e as protenas G (18). Dentre as mutaes missense j descritas, vale ressaltar as que afetam os cdons 113 e 137. A mutao R113W associa-se com a diminuio da afinidade do ADH ao V2R e aquela R137H reduz o acoplamento das protenas G. Duas novas mutaes no gene do V2R foram identificadas recentemente: a Gly201Asp, que acarreta reduo no nmero desses receptores por clula, e a Asp85Asn, que se associa a uma reduo de cerca de 6 vezes na afinidade ao ADH, mas expressa nmero normal de receptores por clula (19). Outras mutaes foram identificadas na segunda ala extracelular, tais como: R181C em que a afinidade ao receptor reduzida em 20 vezes (20); R202C que reduz o transporte do receptor para a membrana celular, reduzindo o nvel de sua expresso em cerca de 10 vezes (21). As mutaes localizadas na terceira ala extracelular do V2R, como a Y205C, reduzem a afinidade a esse receptor (21). A representao esquemtica das principais mutaes descritas na estrutura do V2R, pode ser visualizada na tabela 1. Estudo recente em sete famlias (cinco brasileiras e duas suecas) confirmou o grande espectro do polimorfismo gentico, com a descrio de mutaes no gene da AQP2 (S167S), porm sem expresso clnica. Em duas famlias brasileiras foram tambm identificadas

Tabela 2. Principais causas de Diabetes Inspidus Nefrognico Adquirido. Induzido por Drogas: Aminoglicosideos, Anfotericina B, Cisplatina, Colchicina, Demeclociclina, Difenilhidantohna, Foscarnet, Furosemida, Gentamicina, Isofosfamida, Ltio, Meticilina, Metoxiflurano, Nicotina, Rifampicina, Vinblastina. Distrbios Hidroeltricos: Hipocalemia, Hipercalcemia, Hipercalciria Doenas Sistmicas: Amiloidose, Doena renal difusa, Sndrome de Fanconi, Uropatia Obstrutiva, Acidose Tubular Renal, Sarcoidose, Anemia Falciforme, Sndrome de Sjogren Neoplasia: Sarcoma

mutaes no gene do V2R, sendo uma no cdon 36 e outra em um polipeptdeo maior, com 462 aminocidos, diferente da protena original que contm 373 aminocidos. Em outras duas famlias brasileiras, foram descritas substituies de alanina pela prolina no cdon 163 (A163P) e de uma asparagina para cido asprtico no cdon 85 (D85N) (17). Cerca de 20 mutaes no gene da AQP2 j foram relatadas na literatura (12,13,15). Alguns agentes farmacolgicos tm sido desenvolvidos, com a capacidade de reverter a reteno intracelular da AQP2 e de protenas mutantes do V2R. Esses medicamentos podem oferecer uma nova abordagem teraputica para o DI Nefrognico (16). Diabetes Inspido Nefrognico Adquirido O DI Nefrognico Adquirido pode resultar de reaes adversas a drogas, distrbios hidroeletrolticos, obstruo do trato urinrio e doenas renais difusas (6,7,14). Pode tambm ser observado em diversas doenas sistmicas, tais como amiloidose, anemia falciforme, Sndrome de Sjgren, Sndrome de Fanconi, acidose tubular renal e neoplasias (tabela 2) (6,7,14). A terapia com carbonato de ltio constitui o fator etiolgico mais comum para o DI nefrognico (22).

Tabela 1. Descrio das principais mutaes identificadas na estrutura do receptor tipo 2 para a vasopressina V2R, sua localizao e o provvel mecanismo envolvido na resistncia ao da vasopressina. Mutaes Gene V2R R113W R137H G201D D85N R202C Y205C R181C Localizao no Receptor 1a. ala extramembranria 2a. ala intracelular 2a. ala extramembranria 2a. passagem transmembranria 1a. ala extramembranria 2a. ala extramembranria 1a. ala extramembranria Mecanismo Envolvido Diminuio de afinidade ao V2R Reduo no acoplamento Protenas Gs Reduo na expresso dos V2R Diminuio de afinidade ao V2R Reduo do transporte do V2R para membrana celular Diminuio de afinidade ao V2R Diminuio de afinidade ao V2R 471

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Os mecanismos envolvidos na diminuio da resposta renal ao ADH no esto totalmente elucidados, porm demonstrou-se que distrbios metablicos (hipocalemia e hipercalcemia) e drogas provocam diminuio da ativao da adenilciclase e da gerao do AMP cclico, o que explicaria um dos mecanismos de resistncia ao do ADH (8). Hipocalemia, obstruo ureteral e terapia com ltio, por um mecanismo ainda no esclarecido, tambm causam diminuio da expresso da AQP2 (6,7,11). DIABETES INSPIDO CENTRAL O DI Central resulta de defeitos na sntese ou na secreo de ADH, podendo associar-se a causas congnitas, idiopticas ou adquiridas, como trauma, tumores cerebrais, neurocirurgias, alteraes vasculares, doenas infecciosas ou infiltrativas (7,12,13). Diabetes Inspidus Central Congnito A forma congnita do DI Central pode ter modo de herana autossmica dominante ou recessiva. A forma autossmica dominante rara, tem agregao familiar, manifesta-se aps um ano de idade e pode ocorrer por vrios mecanismos (6,7). Diversas mutaes j foram identificadas e relacionam-se produo de protenas modificadas do complexo AVP-NPII e degenerao de neurnios magnocelulares vasopressinrgicos nos NSO e NPV do hipotlamo (23). As principais mutaes associadas ao DI Familiar so Gly-57-Ser e Gly-17-Val, no resduo da neurofisina II. Uma mutao frame-shift na NPII causa o DI autossmico recessivo em ratos (23,24). Um estudo espanhol demonstrou que a substituio da glicina na posio 23 pela arginina na neurofisina II, no xon 2 do gene, relaciona-se com o DI familiar (25). Diversas outras mutaes vm sendo estudadas e a sua identificao em famlias afetadas permite o rastreamento e o diagnstico precoces, facilitando o manuseio clnico e o planejamento familiar (24). A forma autossmica recessiva mais rara, manifesta-se logo aps o nascimento e foi demonstrada na presena de deleo mitocondrial de 4p16, alm da substituio da prolina por leucina na posio 7 da molcula do ADH. Foi descrita tambm forma recessiva ligada ao X de DI central familiar, que afeta mais indivduos do sexo masculino e na qual se observa uma progressiva perda da capacidade secretria de ADH (12,13). O DI Central Familiar pode tambm ocorrer na sndrome de Wolfram, distrbio autossmico recessivo raro, em que os pacientes apresentam-se com dia472

betes mellitus seguido por atrofia ptica na primeira dcada de vida, DI neurognico e surdez neurossensorial na segunda dcada, dilatao do trato urinrio, atrofia gonadal primria e reduo da fertilidade na terceira dcada e, na quarta dcada, mltiplas anormalidades neurolgicas (ataxia, hiporreflexia, nistagmo horizontal, apnia central, perda do paladar e olfato, hemiparesia) e psiquitricas (depresso, psicose, sndrome cerebral orgnica). Um gene foi mapeado no cromossomo 4p16.1, mas h evidncias para heterogeneidade de locus. Tambm possvel que uma minoria de pacientes possa carrear uma deleo genmica mitocondrial (6,7,26). O DI Central pode ainda estar associado a malformaes congnitas, tais como, displasia septo-ptica, sndromes holoprosenceflicas, agenesia ou hipogenesia da hipfise, lbio leporino, palato em ogiva e outros defeitos craniofaciais da linha mdia (6,7,13). Diabetes Inspidus Central Adquirido O DI Central Adquirido resulta de leses que atingem os neurnios secretores de ADH ou impedem o transporte do ADH pelo sistema porta-hipofisrio. Vrios estudos tm demonstrado que necessrio o acometimento de, no mnimo, 75-85% dos neurnios produtores de ADH para que o DI se manifeste (5). Diversas etiologias tm sido descritas para o DI Adquirido (tabela 3). Doenas infecciosas ou infiltrativas, distrbios hemorrgicos ou isqumicos, alm do efeito de drogas, tm prevalncia varivel de acordo com as sries e com a populao analisada. Tumores
Tabela 3. Principais etiologias relacionadas ao Diabetes Inspidus Central Adquirido. As prevalncias variam de acordo com a faixa etria analisada. Modificado de Vilar et al., 2001.
Etiologia do Diabates Inspidus Central Adquirido Etiologia Tumor Cerebral: craniofaringeoma, glioma, leucemia, linfoma, meningioma, germinoma Idioptico (isolado ou familiar) Trauma craniano Neurocirurgia Metstases Distrbios Vasculares: Sndrome de Seehan, aneurisma, trombose, anemia falciforme Infeces: tuberculose, meningite, encephalite, abscesso, sfilis Doenas Infiltrativas: Histiocitose X, Sarcoidose Drogas: lcool, fenitoina, clonidina 16% 5% 2% 6% 50% 29% 2% 30% 25% 17% 9% 8% Crianas Adultos

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do sistema nervoso central como craniofaringioma, disgerminoma, meningioma, glioma, astrocitoma e germinoma da pineal podem causar DI, sendo o craniofaringioma a neoplasia mais comumente envolvida (6,7,12,13). Raramente o DI Central tem como causa adenomas hipofisrios, mas comum em pacientes com abscesso hipofisrio ou metstases hipofisrias, surgindo em cerca de 50% e 70% dos casos, respectivamente (27,28). Entre as leses metastticas, predominam aquelas originrias da mama e pulmo (7). O DI, geralmente transitrio, uma das principais complicaes da cirurgia transesfenoidal (5,6). Traumatismo craniano uma outra importante causa de DI central, por contuso ou seco da haste hipofisria (5-7). Em adultos, 25-30% dos casos de DI Central no apresentam uma causa aparente e so rotulados como idiopticos. Essa forma ocorre mais freqentemente no sexo masculino (60% dos casos), com incio, em mdia, aos 20 anos de idade e o diagnstico realizado por excluso e no acompanhamento a longo prazo (5-7). Em crianas, aproximadamente 50% dos casos de DI central so decorrentes de tumores intracranianos. Malformaes cerebrais, tais como microcefalia, porencefalia, hidrocefalia, holoprosencefalia, hidranencefalia, displasia septo-ptica, infeces do sistema nervoso central e histiocitose X, podem associar-se com DI em 11%, 8% e 7% dos casos, respectivamente (29). Distrbios do Sdio em Pacientes Submetidos Cirurgia Hipofisria Leses no trato hipotalmico-hipofisrio seguindo cirurgia de hipfise, podem provocar uma resposta trifsica da diurese relacionada com os nveis de ADH tanto em animais experimentais quanto em humanos (30). Na fase inicial ps-cirurgia, ocorre DI parcial ou total que comea durante ou logo aps a cirurgia e perdura por 4 a 5 dias. Segue-se um perodo de antidiurese devido liberao exagerada e no controlada de ADH pelos axnios lesados, caracterizando a sndrome inapropriada da secreo de ADH (SIADH). Nessa fase, se a administrao de gua e/ou desmopressina forem mantidas do mesmo modo que na fase polirica inicial, pode ocorrer piora do quadro de intoxicao hdrica, com hiponatremia dilucional importante (31). Por isso, deve-se monitorar os nveis sricos de sdio durante todo o ps-operatrio dos pacientes e, se ocorrer diminuio dos seus nveis, deve-se diminuir a ingesto de gua e suspender a desmopressina, se esta estava sendo utilizada. importante lembrar que a desmopressina tem tempo de ao de quase 24 horas e pode agravar a reteno de gua
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nesse perodo. Na fase final, em torno do 10 dia, se a leso do trato supraoptico-hipofisrio for extensa, o DI torna-se definitivo (31). A hiponatremia aps cirurgia para tumor de hipfise descrita acima, tem freqncia varivel, pois depende do limiar estabelecido como normal para o sdio srico e da avaliao sistemtica desses nveis no ps-operatrio, ao longo do tempo (31). Em trabalho retrospectivo foi descrita uma freqncia de 1,8% em 2297 pacientes operados por via transcraniana ou transesfenoidal, considerando nveis abaixo de 135mEq/l (32). Outros estudos prospectivos descreveram freqncia de 9% (33), de 25% (34,35) e de 35% (36). O tempo de observao dos pacientes aps a cirurgia de tumor de hipfise tambm interfere na freqncia descrita. A hiponatremia aps a cirurgia pode surgir to precocemente quanto um dia (36) ou mais tardiamente quanto 16 dias (32), sendo mais freqente em torno do stimo dia ps-operatrio (31-38). O perodo de hiponatremia descrito acima pode ser devido SIADH, resultante da destruio cirrgica da hipfise posterior ou do trato hipotlamo-hipofisrio, mas mais freqentemente associada sndrome cerebral perdedora de sal (SCPS). A apresentao clnica de ambas as sndromes similar e o diagnstico diferencial pode apresentar dificuldades (31). Sindrome da Secreo Inapropriada de Hormnio Antidiurtico (SIADH) Essa sndrome foi descrita na dcada de 50 e tem sido utilizada para descrever a maioria dos casos de hiponatremia ps-cirurgia de hipfise (37,39). Os critrios para a SIADH incluem a natremia inferior a 135mEq/l, osmolalidade inferior a 280mOsmol/l, devido expanso do volume extracelular; aumento de volume plasmtico, hipertonicidade da urina em relao ao sangue, com excreo de sdio superior a 20 a 25mmol/l e ausncia de desidratao (31,32,37). A SIADH responde por 14 a 40% dos casos de hiponatremia e a causa mais comum de hiponatremia normovolmica, bem como o fator etiolgico mais usual de hiponatremia em pacientes hospitalizados, porm seu diagnstico de excluso (40). Na SIADH ocorre uma inabilidade de diluir a urina na presena de hipoosmolalidade plasmtica. Os mecanismos envolvidos sugerem elevao na secreo do ADH, um bloqueio do SRAA e elevao discreta do PAN. O quadro clnico varivel, dependendo da velocidade de instalao e da intensidade da hiponatremia, podendo levar a nuseas, vmitos, cefalia, convulso e coma, associado a edema cerebral.
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A SIADH pode acontecer em uma variedade de condies benignas e malignas, que geralmente se enquadram em quatro categorias: neoplasias, distrbios do sistema nervoso central, doenas pulmonares e uso de drogas (tabela 4) (6,7,13,40,41). As neoplasias representam a causa mais comum de SIADH, e parecem sintetizar ou secretar o ADH ou a pr-pro-vasopressina, apesar de apenas 50% das neoplasias estudadas apresentarem imunorreatividade para o ADH (41). As mais prevalentes so o carcinoma pulmonar de pequenas clulas em 15% dos casos (7,4042), cnceres da cabea e pescoo, alm de carcinomas de mama, pncreas, estmago, ureter, prstata, bexiga, nasofaringe e duodeno, linfomas, leucemias, timoma, neuroblastoma tmico, neuroblastoma olfatrio, sarcoma de Ewing, mesotelioma, teratoma ovariano imaturo e melanoma (7,40-43). Disturbios neoplsicos (tumores primrios ou metastticos), vasculares (hemorragia subaracnidea, hematoma subdural, acidentes vasculares cerebrais isqumicos ou hemorrgicos etc), traumticos (traumatismo craniano, seco da haste hipofisria), ou infecciosos do sistema nervoso central podem resultar em SIADH (7,40,43). Patologias pulmonares benignas podem associar-se SIADH, tais como pneumonias virais e bacterianas, asma, bronquiolite, doena pulmonar obstrutiva crnica, pneumotrax, atelectasia, abscesso cerebral, tuberculose, aspergilose, fibrose cstica, sndrome de angstia respiratria do adulto e pacientes colocados em ventilao mecnica com presso positiva (6,7,40). Vrias drogas podem causar SIADH por estimularem a secreo do ADH ou potencializarem sua
Tabela 4. Diagnstico diferencial entre sndrome cerebral perdedora de sdio (SCPS) e sndrome inapropriada da secreo de ADH (SIADH). SCPS + ++ +++ ++ SIADH ++ + +/++ +/++

ao sobre os tbulos coletores renais (40). Entre as mais comumente citadas esto a clorpropamida, carbamazepina e ciclofosfamida em altas doses intravenosas (6,7,40). Mais recentemente, tem sido relatada, com uma freqncia crescente, a ocorrncia de SIADH em pacientes idosos tratados com fluoxetina, sertralina ou outros inibidores seletivos da recaptao da serotonina (44,45). Estudos tm demonstrado baixas concentraes plasmticas de ADH durante a hiponatremia, aps cirurgia transesfenoidal (30,34,35,37,38) ou com nveis semelhantes entre os pacientes normonatrmicos e hiponatrmicos (35). Apesar de concentraes plasmticas to baixas quanto 0,3pmol/l poderem produzir efeitos fisiolgicos renais (46), pouco provvel que baixas concentraes plasmticas de ADH possam ser responsveis pela hiponatremia seguindo cirurgia de tumor de hipfise, devendo ser consideradas outras possibilidades no diagnstico diferencial da hiponatremia ps-operatria (31).

SNDROME CEREBRAL PERDEDORA DE SAL (SCPS) Essa sndrome foi descrita em 1950 em trs pacientes com leses cerebrais, e os autores j acenavam com a possibilidade de que alteraes cerebrais provocariam natriurese e, em conseqncia, depleo de sal e perda de lqido extracelular (47). Nos anos 80, alguns autores destacaram o fato de que nem todos os pacientes com hiponatremia e com leso cerebral poderiam ter a sua hiponatremia explicada pela SIADH, mas sim pela SCPS (48). Desde ento vrios trabalhos tm demonstrado a presena dessa sndrome em portadores de traumatismo crnio-enceflico, tumores cerebrais, infeces intracranianas, hemorragia subaracnidea espontnea e aps cirurgia transesfenoidal para tumores de hipfise (31,49). A fisiopatologia dessa sndrome no est clara. Estudos tm demonstrado pouca correlao entre os nveis de PAN e a hiponatremia em pacientes portadores de hemorragia subaracnidea (50-52), os nveis foram normais em um paciente hiponatrmico aps cirurgia transesfenoidal (53) e sem diferena significativa entre normonatrmicos e hiponatrmicos aps cirurgia transesfenoidal (34,35). No entanto, o peptdeo natriurtico cerebral (PNC) que possui estrutura semelhante ao PAN, pode estar envolvido na hiponatremia associada sndrome cerebral perdedora de sal. O PNC, que secretado principalmente pelos ventrculos cardacos, tem tamArq Bras Endocrinol Metab vol 47 n 4 Agosto 2003

Ganho de peso Depleo de volume Hiponatremia Natriria Fluxo urinrio Nveis de ADH Aldosterona Atividade renina Teste da furosemida*: sdio

Modificado de Ganong & Kappy,1993; Sabakan & Bocchini, 1998, *Martins et al., 1994; Casulari et al., 2003.

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bm origem hipotalmica, podendo ser liberado aps leso cerebral, e tem sido relacionado hiponatremia seguindo a hemorragia subaracnidea espontnea (54). Alguns trabalhos descrevem nveis normais ou baixos de aldosterona, apesar da depleo de volume e da hiponatremia. Tem sido sugerido que o PNC inibiria a secreo de aldosterona, contribuindo para a perda renal de sdio (31,54).

QUADRO CLNICO DI uma sndrome clinicamente caracterizada pela excreo de um volume excessivo de urina diluda (12). Em adultos com ingesto irrestrita de lqidos, o volume urinrio nas 24 horas tipicamente supera 4550mL/kg e a osmolalidade urinria (Uosm) inferior a 300mOsm/kg (12,13). Os principais sintomas so poliria e polidipsia, com preferncia por lqidos gelados, de incio habitualmente abrupto no DI central. Nictria est quase sempre presente nos pacientes com DI central e nefrognico (12,13), mas geralmente no observada nos casos de polidipsia primria (5-7). No DI central, o volume urinrio varia de poucos litros, em caso de deficincia parcial de ADH, a um mximo que, em caso de deficincia total do hormnio, geralmente no excede 18litros/dia (5-7). A maioria dos pacientes no se queixa de poliria at que a diurese exceda 4litros/dia (7). No caso de DI parcial, a doena pode ser somente diagnosticada quando os pacientes so submetidos restrio hdrica (6,7). Os sinais e sintomas na SIADH dependem do grau da hiponatremia e da velocidade com que se instala (40). Em geral, a velocidade da reduo do sdio plasmtico mais importante no surgimento dos sintomas neurolgicos da SIADH do que a prpria magnitude da hiponatremia (6,7,40). Quando os pacientes apresentam nveis de sdio entre 125 e 135mEq/l, geralmente so assintomticos ou apresentam sintomas frustros; quando esses nveis encontramse abaixo de 124mEq/l, podem surgir nusea, vmito, anorexia, fraqueza geral e alteraes mentais; se os nveis situam-se abaixo de 120mEq/l pode ocorrer crise convulsiva, estupor e coma (32,34,35). Outros sinais e sintomas que podem se associar com hiponatremia grave so a paralisia pseudobulbar, alteraes reflexas, sinal de Babinski e sinais extrapiramidais (55). Quando h leso cerebral prvia pode ocorrer sintomatologia neurolgica com nveis mais altos de sdio. A encefalopatia hiponatrmica, caracterizada por desorientao e confuso mental, pouco freArq Bras Endocrinol Metab vol 47 n 4 Agosto 2003

qente, tendo sido descrita em 3% a 7% dos pacientes (33-35,37,38). Os pacientes com SIADH crnica, se deixados em ingesto livre de gua, tendem a ganhar peso em funo da reteno hdrica, diferindo daqueles com hiponatremia secundria depleo de sal, doena de Addison, ou terapia diurtica, que apresentam contrao volumtrica. Entretanto, a despeito da expanso volumtrica, os pacientes com SIADH no desenvolvem edema, servindo esse aspecto para diferenci-los daqueles com insuficincia cardaca congestiva ou cirrose (6,7,40).

DIAGNSTICO LABORATORIAL Laboratorialmente, a SIADH caracteriza-se por concentraes plasmticas de ADH excessivamente altas para a Posm, hiponatremia (Na < 135mEq/L) e reduo da Posm (< 280mOsm/kg), assim como por um aumento da excreo urinria de sdio (UNa > 100mEq/L) (tabela 5) (6,7,56). Os nveis plasmticos de cido rico tendem a estar baixos em pacientes com SIADH e normais em indivduos com outras causas de hiponatremia (40). Vale ressaltar que, para um correto diagnstico de SIADH, necessrio que as funes tiroidiana, adrenal e renal estejam normais (7,40,56) e que o paciente no tenha feito uso recente de diurticos (41). Hipostenria persistente, com uma densidade especfica menor que 1010 e uma Uosm inferior a 300mOsml/kg, a caracterstica laboratorial principal do DI (6,7,12,13). Na deficincia parcial de ADH,
Tabela 5. Principais critrios para o diagnstico de Sndrome da Secreo Inapropriada de ADH (SIADH). Modificado de Vilar et al., 2001. Principais Critrios Diagnsticos da SIADH Essencial - Osmalidade plasmtica abaixo de 270mosmol/kg - Concentrao urinria inapropriada (>100mosmol/kg) - Euvolemia clnica (ausncia de edema, hipotenso ortosttica ou desidratao) - Ausncia de doena adrenal, tiroideana, pituitria, insuficincia renal ou uso de diurticos. Suplementar - ADH plasmtico inapropriadamente aumentado em relao osmolalidade plasmtica. - Correo da concentrao de sdio pouco significante com expanso de volume e melhora aps restrio hdrica. - Teste com sobrecarga de gua (incapacidade para excretar mais de 90% de 20ml/kg de gua em 4 horas e /ou falncia em diluir a osmolalidade urinria abaixo de 100mOsmol/kg) - Teste da Furosemida: infuso de 20mg EV de furosemida e medir a natremia antes e aps 1, 2, 3, 4, 5 e 6 horas

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entretanto, a Uosm pode ser maior que a do plasma e atingir valores de at 600mOsm/kg (5-7). No DI, a Posm encontra-se normal ou levemente elevada, dependendo da sede e da ingesto de gua (5). Entretanto, pode haver uma grande superposio no que se refere aos valores do sdio plasmtico e da Posm nos indivduos com DI ou PP (12,13). As determinaes da Posm e Uosm so importantes na avaliao das sndromes poliricas, e so realizadas atravs do uso de osmmetro, empregando a tcnica de abaixamento crioscpico. A Uosm consiste no melhor parmetro para avaliar a capacidade de concentrao e diluio da urina. Pode ser obtida em amostras isoladas ou de urina de 24 horas. Os valores de referncia so 280 a 310mOsm/kg e 800 a 1400mOsm/kg, respectivamente, para a Posm e a Uosm. A Posm pode ser estimada atravs do clculo dos nveis circulantes de sdio, potssio, glicose e uria, atravs da frmula abaixo. Contudo a osmolalidade medida usualmente cerca de 10mOsm superior osmolalidade calculada.
Osmolalidade = 2 X [Na] + [K] + [glicose]/18 + [uria]/6

O ADH pode ser dosado no plasma por mtodo de radioimunoensaio, mas vale salientar que ensaios confiveis no so facilmente disponveis em nosso meio, e mesmo no exterior. Os nveis plasmticos de ADH esto inapropriadamente baixos, apesar da discreta elevao da Posm no DI central, e normais ou elevados, no DI nefrognico (6,7). Em geral, amostras plasmticas do ADH ao acaso so de pouco valor diagnstico, sendo necessria a realizao de testes funcionais dinmicos para o adequado diagnstico dos distrbios de secreo e ao do ADH. 1) Teste da Restrio Hdrica Este teste tem grande importncia no diagnstico diferencial entre a polidipsia psicognica e os DI central e nefrognico. Os principais inconvenientes so o tempo de durao do exame, que varia de acordo com o protocolo utilizado, tais como o teste de 8 horas (Teste de Dashe modificado), e para os casos equvocos, o teste de privao prolongado (Teste de Miller & Moses modificado) (5-7,13,56). Os testes devem ser realizados com o paciente internado e sob superviso mdica rigorosa. a) Teste de Dashe modificado Inicia-se o teste s 8h da manh, quando a partir de ento nenhuma ingesto de lqido permitida, mantendo-se uma dieta seca. Ch, caf, lcool e cigarros,
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que estimulam secreo da ADH, so evitados a partir de meia-noite (6,7,56). Desprezar a primeira urina da manh, verificar o peso, presso arterial, freqncia cardaca e volume urinrio e proceder a coleta de amostras de sangue e urina para a determinao da Uosm e Posm a cada hora. Aps 8 horas de teste, ou se ocorrer perda de peso corporal entre 3% a 5%, a Posm for superior a 305mOsm/kg, ou duas osmolalidades urinrias consecutivas apresentarem variao igual ou inferior a 30mOsm/kg, administra-se dDAVP (1desamina-8arginina vasopressina) (0,4ml por via intranasal ou 2g IM) ou vasopressina aquosa (5 unidades SC), e mede-se a Uosm e Posm a intervalos horrios nas 4 horas seguintes. Colhe-se nova amostra para determinao de volume da diurese e a Uosm e Posm, aps uma e duas horas. Interpretao: em indivduos normais ocorre reduo do fluxo urinrio para menos de 0,5ml/min, a Uosm aumenta de 2 a 4 vezes aps a restrio hdrica e a administrao de ADH eleva a Uosm em menos de 9% (6,7,56). Na polidipsia psicognica, ocorre aumento da Uosm, com discreta elevao aps a administrao de ADH. No DI Central total, no ocorre elevao da Uosm durante a restrio hdrica (< 300mOsm/kg) e a relao Uosm/Posm fica abaixo de 2, porm ocorre incremento superior a 50% na Uosm aps a administrao de ADH (6,7,56). No DI Central parcial, a elevao da Uosm aps ADH, de 10 a 50%. No DI nefrognico, no h modificao da osmolalidade durante a restrio, nem aps a administrao de ADH (57). Uma possvel limitao do Teste de Restrio Hdrica a diferenciao entre Diabetes Inspidus Central Parcial e Polidipsia Psicognica (tabelas 6 e 7). 2) Teste da infuso de Soluo Salina Hipertnica O teste de sobrecarga hipertnica foi padronizado por um grupo brasileiro e consiste na infuso endovenosa de NaCl a 5% na velocidade de 0,06ml/kg/minuto durante 120 minutos, com dosagem de ADH e da Posm antes e ao final do teste (58,59). Em indivduos normais, a resposta esperada que a Posm se eleve
Tabela 6. Incremento da osmolalidade urinria (Uosm) psDDAVP em pacientes submetidos prova de restrio hdrica. Incremento da Uosm Polidpsia primria DI Neurognico (forma completa) DI Neurognico (forma parcial) DI Nefrognico (forma completa) DI Nefrognico (forma parcial) Modificado de Vilar & Leal, 2001. < 9% > 50% > 9%, < 50% < 9% < 50%

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Tabela 7. Interpretao dos testes de privao hdrica e administrao de DDAVP em pacientes poliricos. Osmolalidade Urinria (mOsm/kg) Aps privao hdrica Aps DDVAP Diagnstico < 100 < 300 > 750 300 - 750 > 750 < 300 > 750 < 750 DI central completo DI nefrognico completo Polidpsia primria DI central parcial, DI nefrognico parcial ou polidpsia primria

Perda de gua = 0,6 X peso corporal (Kg) X ([Na] 140) / 140

Modificado de Vilar & Leal, 2001

durante a infuso e que ocorra incremento do ADH plasmtico quando a Posm estiver em torno de 285mOsm/kg (6,7). Nos pacientes portadores de DI Central, ocorre significativo aumento da Posm, com concentraes plasmticas de ADH baixas ou indetectveis. Os pacientes com polidipsia primria e DI nefrognico exibem uma resposta normal da liberao da ADH em resposta hipertonicidade (6,7). 3) Teste da Furosemida Este teste foi desenvolvido em nosso servio (31) e tem grande importncia na discriminao entre SIADH e SCPS. O princpio do teste consiste no fato de que a furosemida utilizada para o tratamento da SIADH, levando rpida normalizao do sdio e a diurese provocada hipoosmtica (60). O teste consiste na injeo endovenosa de furosemida 20mg com coleta de amostras de sangue para dosagem de sdio antes e aps cada hora por seis horas. Interpretao: A infuso de furosemida provoca uma elevao significativa dos nveis de sdio em pacientes com SIADH e uma diminuio ou manuteno dos nveis baixos de sdio na SCPS, sendo discriminativo entre as duas sndromes. Atualmente, utilizamos a dosagem do sdio at trs horas, por ser suficiente para o diagnstico entre as duas sndromes e permitir o tratamento especfico e precoce em pacientes com hiponatremia eventualmente grave (31).

TRATAMENTO O tratamento das sndromes poliricas visa restaurar a Posm. Medidas emergenciais devem ser adotadas para normalizar a natremia e estimar a perda de gua para a reposio da perda volmica. O dficit de gua pode ser calculado atravs da frmula (1):
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O fator etiolgico da sndrome polirica deve ser identificado e corrigido o mais precocementemente possvel. No tratamento de pacientes portadores de DI Central, deve-se garantir acesso gua e considerar a administrao de dDAVP, disponvel nas formas oral, nasal e parenteral. A forma administrada por via intranasal apresenta concentrao plasmtica mxima aps 60 minutos, muito bem tolerada e a dose diria varia de 10 a 40g/dia. A restrio da ingesto hdrica o principal elemento no tratamento na SIADH e da polidipsia psicognica, sendo a quantidade de lqido oferecida ao paciente calculada pelo dbito urinrio menos 500ml (6,7). Outros autores preconizam uma ingesto inferior a 1000ml/dia, j que nessa situao o sdio plasmtico invariavelmente aumentaria, independente da causa da hiponatremia (6,7). A restrio de fluido tende a aumentar as concentraes de sdio em torno de 2 a 4mEq/l por dia. A presena de hiponatremia que se desenvolve em um perodo de 48 horas predispe a seqela permanente de sistema nervoso central, por edema cerebral. Esses pacientes necessitam de correo dos seus nveis de sdio como tratamento de emergncia. A velocidade e a magnitude da correo da hiponatremia vo depender, fundamentalmente, da sintomatologia neurolgica do paciente. J os pacientes com hiponatremia crnica correm risco de desmielinizao osmtica se a correo de sdio for excessiva ou muito rpida (6,7). A reposio de sdio no deve ultrapassar 24mEq/l nas primeiras 24 horas (12,13), preferencialmente com solues de cloreto de sdio hipertnicas a 3% que contm 512mEq/l de sdio, a uma concentrao de 0,5mEq/ml. Quando no se dispe de soro hipertnico no servio, e o tratamento exige urgncia, pode-se adicionar 15 ampolas de cloreto de sdio a 10% a 350ml de soro glicosado a 5%, e assim obtmse uma soluo hipertnica com cloreto de sdio a 3% (40). Esta dever ser administrada atravs de uma bomba de infuso contnua. O objetivo deve ser aumentar o sdio srico a um nvel final no superior a 135mEq/L (12,13). A SCPS, na grande maioria das vezes, no necessita de tratamento especfico, quando o sdio estiver maior do que 130mEq/l. Quando o sdio sangneo encontra-se entre 125 e 135mEq/l, pode-se usar soluo salina 0,9% ou suplementao oral de cloreto de sdio, 1 a 3g/dia. A soluo salina hipertnica (3%) s deve ser empregada com natremia inferior a
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120mEq/l, numa velocidade entre 40 a 125ml/hora, dependendo do quadro clnico do paciente e dos nveis de sdio (31). A correo rpida da hiponatremia pode ocasionar um evento grave e debilitante que mielinlise pontina e extrapontina, sobretudo no gnglio basal, putamen, ncleo caudado, tlamo e cerebelo (61). Outras medicaes podem ser utilizadas no tratamento do DI, mas a maioria apresenta importantes efeitos colaterais. A clorpropramida um hipoglicemiante oral que apresenta efeitos antidiurticos, atravs da potencializao da ao do ADH nos tbulos coletores (6,7). Pode ser til em casos de DI central parcial, mas tem como inconvenientes o fato de causar hipoglicemias prolongadas e reduzir o clearance de gua livre, podendo levar intoxicao hdrica (1). A carbamazepina age estimulando a secreo do ADH pelos neurnios hipotalmicos, podendo tambm aumentar a sensibilidade renal ao hormnio (5-7). A dose usual de 200400mg/dia. Pode causar erupo cutnea, diplopia, viso turva, sonolncia, tonturas, nuseas, vmitos e ataxia (5-7). O clofibrato pode ser utilizado nos casos leves e parece estimular a liberao central do ADH. As doses preconizadas variam de 0,75 a 1,5g/dia. O uso prolongado associa-se com clculo biliar e aumento da freqncia de cncer de intestino (5,7). Diurticos, principalmente tiazdicos e amilorida, alm de agentes antiinflamatrios no-esterides (AINEs), so importantes opes teraputicas para o tratamento crnico do DI nefrognico (7,12,13,63). Muitas vezes, faz-se necessria a associao das duas classes de medicamentos. A combinao e a dose ideais devem ser determinadas empiricamente para cada paciente. Geralmente, o tratamento reduzir o volume urinrio em 50% a 70% (12,13). Os diurticos tiazdicos representam a terapia de escolha para o DI nefrognico (6), na mesma dose empregada no tratamento da hipertenso (25 a 50mg/dia de hidroclorotiazida) (1). A amilorida na dose de 5 a 20mg/dia (1,6,7,62) constitui a melhor opo para o tratamento do DI nefrognico causado pelo ltio (22,62). Pode tambm ser til em outras formas de DI nefrognico, mas menos eficaz do que os tiazdicos por induzir uma menor contrao do volume extracelular (22). A combinao dos dois diurticos pode, contudo, propiciar um efeito antipolirico aditivo, bem como prevenir ou atenuar a hipocalemia induzida pelos tiazdicos (62). Os AINEs atuam inibindo a sntese de prostaglandinas, o que resulta em incremento da produo de AMP cclico nos tbulos coletores (5-7). Em conseqncia, ocorre diminuio do clearance de gua livre e do volume urinrio (62). Os AINEs devem ser associa478

dos aos tiazdicos quando no houver resposta adequada aos mesmos. A maior experincia mundial entre os AINEs com a indometacina, na dose de 100150mg/dia em adultos e 1,5-3mg/kg/dia, em crianas, em duas a trs tomadas (7,62). A sua utilidade teraputica a longo prazo fica limitada por efeitos colaterais, tais como ulcerao gastrointestinal, diminuio da taxa de filtrao glomerular e hipercalemia (7,62). fundamental o diagnstico diferencial entre as sndromes hiponatrmicas SIADH e SCPS, j que a fisiopatologia diferente e o tratamento com restrio de lqidos na SCPS pode ocasionar isquemia cerebral (63), e a infuso de sdio na SIADH pode ocasionar mielinose pontina ou extrapontina (31,61). No manuseio da SIADH crnica, o aspecto mais importante a restrio de lqidos (31,40), associada ao aumento na ingesto de sal e utilizao de diurticos de ala (24,40). Se no houver boa resposta teraputica, est indicado o emprego de medicaes que diminuam a resposta dos tbulos coletores ao ADH, aumentando a excreo de gua livre, tais como a demeclociclina, o carbonato de ltio, a uria ou a fludrocortisona (7,13). A demeclociclina um inibidor potente da ao do ADH e pode ser utilizado na dose de 900 a 1200mg/dia (7,40). Os pacientes devem ser monitorizados para um eventual surgimento de fotossensibilidade, nefrotoxidade (sobretudo em pacientes com doena heptica), superinfeco bacteriana ou perda excessiva de gua. O carbonato de ltio, na dose de 6001200mg/dia, reservado para os casos em a demeclociclina no seja bem tolerada ou esteja contra-indicada, uma vez que menos efetivo e se associa a uma maior gama de efeitos indesejveis (hipotiroidismo e hipercalcemia) (7,12,13,40). A uria, na dose de 30g/dia, possibilita um aumento da excreo de gua por aumento da excreo de solutos (7,64). Este esquema geralmente bem tolerado mas s deve ser considerado para pacientes no-responsivos s outras modalidades de tratamento (7). A fludrocortisona, apesar de no influenciar a secreo e ao do ADH, pode ser utilizada ocasionalmente no tratamento da hiponatremia. Em doses de 0,10,3mg duas vezes ao dia, promove reteno de sdio e parece tambm inibir parcialmente a sede e a ingesto de lqidos (12,13,65,66). Os principais efeitos colaterais so hipocalemia e hipertenso, que podem requerer suplementao de potssio ou reduo da dose (7,13). As perspectivas para o tratamento medicamentoso da SIADH consistem na utilizao de antagonistas altamente seletivos do receptor V2 do ADH. J foram testaArq Bras Endocrinol Metab vol 47 n 4 Agosto 2003

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dos em humanos o OPC-31260, o VPA-985 e o SR 121463 A (67-70). Esses frmacos promovem uma diurese aquosa seletiva, sem afetar a excreo de sdio ou potssio (69), e despontam como opo bastante promissora no tratamento da SIADH aguda ou crnica (7,13). Alguns agentes farmacolgicos tm sido desenvolvidos, com a capacidade de reverter a reteno intracelular de AQP2 e de protenas mutantes do V2R. Esse mecanismo pode oferecer uma nova abordagem teraputica para o DI Nefrognico (16).

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Endereo para correspondncia: Luciana Ansaneli Naves Disciplina de Endocrinologia Faculdade de Medicina da Universidade de Braslia SHIN QI 15, conjunto 2, casa 10 71500 Braslia, DF Fax: (061) 368-4361 e.mail: lunaves@unb.br

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