FARMACOTERAPIA DA : ACIDEZ GSTRICA, ULCERAS PPTICAS E DOENA DO REFLUXO GASTROEXOFGICO O tubo digestivo vai desde a cavidade oral at o reto

e envolve o esfago, estmago, intestino delgado e grosso. Fornecendo ao organismo um suprimento contnuo de gua, eletrlitos e nutrientes. Os vasos sanguneos do sistema gastrintestinal fazem parte de um sistema mais extenso que inclui o fluxo sanguneo atravs do prprio intestino juntamente com o fluxo sanguneo pelo bao, pncreas e fgado. As alteraes no sistema gastrintestinal interferem sobre suas funes essenciais para a manuteno da homeostasia. Por isso, necessria a deteco precoce destas manifestaes que podem comprometer a cavidade oral, dentio, lngua, estmago, intestinos e reto Sendo assim, a farmacologia do Trato Gastrintestinal (TGI) vai atuar basicamente no estmago e no intestino delgado e grosso, onde se ter a farmacoterapia da doena do refluxo gastroesofgico, acidez gstrica e lceras ppticas. No presente trabalho sero abordadas especialmente estas questes farmacolgicas. Para desempenhar suas funes, necessrio que o TGI promova: o movimento do alimento ao longo do tubo digestivo; a secreo de sucos digestivos e a digesto do alimento; a absoro dos produtos digestivos, da gua e dos vrios eletrlitos; a circulao do sangue pelos rgos gastrintestinais para transportar as substncias absorvidas; e o controle de todas essas funes pelo sistema nervos e pelo sistema hormonal.Os vasos sanguneos do sistema gastrintestinal compreendem um extenso fluxo sanguneo atravs do intestino juntamente com o fluxo sanguneo pelo bao, pncreas e fgado. A disposio dos vasos sanguneos deste sistema tal que todo sangue que flui pelo intestino, bao e pncreas chega

imediatamente ao fgado atravs da veia porta. No fgado o sangue flui por milhes de finos sinusides hepticos e deixa o rgo atravs das veias hepticas que desguam na veia cava da circulao geral.

Os tipos de clulas encontradas no TGI so: clulas mucosas que produzem muco e bicarbonato; clulas principais que produzem o pepsinognio que vai ser substrato para as pepsinas e as clulas parietais, relacionadas produo do cido clordrico (HCl) e fator intrnseco A secreo gstrica se d atravs de trs peptdeos gastrintestinais: a acetilcolina, a histamina e a gastrina. Lembrando que o trato gastrintestinal tem o seu prprio sistema nervoso, denominado sistema nervoso entrico. Este sistema vai regular toda a sinapse no trato gastrintestinal para que ocorra a digesto e o peristaltismo. O sistema nervoso vai sinalizar, por exemplo, que j est na hora de comer, ento enviar estmulos ao sistema nervoso entrico, o qual dever preparar o TGI para receber o alimento, o neurotransmissor envolvido neste mecanismo a acetilcolina. Esta, por sua vez, liberada pelos neurnios e estimula receptores muscarnicos especficos (M1, M3), que so os receptores em maior quantidade no sistema nervoso entrico, nas clulas parietais e clulas com histamina.A histamina tambm tem um importante papel na secreo gstrica, um hormnio que no trato gastrintestinal tem funo parcrina quando liberada induz a produo do HCL. A gastrina, por sua vez, um hormnio especfico do TGI, produzido no antro do estmago pelas clulas G, que tem a funo de estimular a secreo gstrica pelas clulas parietais, sendo controladas por mediadores neuronais, hematognicos e efeitos diretos sobre a mucosa (aminocidos e pequenos peptdeos). Sua secreo inibida quando o pH cai para 2,5 ou menos. A somatostatina o hormnio produzido para inibir a gastrina, quando a mesma est em excesso. J as prostaglandinas inibem a secreo cida, estimula a secreo de muco e bicarbonato; diminui a aderncia leucocitria ao endotlio; e aumentam ou mantm o fluxo sanguneo. As principais so PGE 2 e PGI 2. As alteraes no sistema gastrointestinal podem repercutir diretamente sobre o fornecimento dos substratos energticos essenciais para a manuteno da homeostasia.Portanto, a

farmacologia do Trato Gastrintestinal (TGI) vai atuar basicamente no estmago e no intestino delgado e grosso nas doenas do refluxo gastroesofgico, acidez gstrica e lceras ppticas. O objetivo do tratamento e preveno desses distrbios relacionados com a presena de cido consistem em diminuir o nvel de acidez gstrica ou em aumentar a proteo da mucosa.

DOENA ULCEROSA PPTICA: um caso mais grave da gastrite e pode ser dividida em: lcera pptica e lcera gstrica aguda. So definidas histologicamente como aberturas na mucosa do trato alimentar que se estendem atravs da musculatura da mucosa em direo a submucosa ou mais profundamente. As trs principais causas so a infeco crnica pelo Helicobacter pylori, AINEs (principalmente em idosos) e estado de hipersecreo cida como na sndrome de Zollinger Ellison ou na forma duodenal da doena de Crohn.Visto estas doenas do TGI, osfrmacospara o tratamento so:antagonistas de receptores H2, inibidores da bomba de prton, anticidos, protetores da mucosa.

- DOENA DO REFLUXO GASTROESOFGICO (DRGE): Fisiologicamente, o indivduo tem um dispositivo chamado de esfncter que promove o fechamento do incio do estmago, a crdia. Quando ocorre um dficit nessa musculatura, que pode ocorrer por fator gentico ou por distrbio alimentar, o alimento ou o cido presente no estmago passam para o esfago. Como o esfago neutro, ou seja, tem pH completamente diferente do estmago que cido, tem-se uma sensao de azia.Ento a DRGE uma doena crnica decorrente da exposio do esfago ao contedo gstrico. As queixas tpicas so dirias ou mensais e tem como sintomas digestivos principais: a pirose retroesternal (azia), eructaes (arroto - mecanismo fisiolgico para tentar conter o processo), sialorria (fluxo salivar aumentado) e regurgitao (retorno alimentar). E como sintomas extra-digestivos tem-se a tosse crnica, broncoespasmo, soluos e rouquido.Se no houver uma forma de controlar a crdia, esse refluxo pode

corroer o esfago, podendo chegar a causar um cncer, visto que ocorre uma alterao de toda a estrutura anatmica e fisiolgica por haver um acmulo de substncia distinta de sua fisiologia. Em casos mais avanados, os pacientes deixam de se alimentar por via oral, tendo que ser por via parenteral pelo fato do esfago estar comprometido.

- ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2 Os representantes dessa classe so:cimetidina (800 mg/dia), ranitidina (300 mg/dia), famotidina (40 mg/dia) e nizatidina(300 mg/dia).Suas estruturas qumicas diferentes no alteram a eficcia clnica dos frmacos na mesma intensidade a que determinam interaes com outros frmacos e alteram o perfil dos efeitos colaterais. O mecanismo de ao destes frmacos envolve a inibio da secreo de cido gstrico ao competir reversivelmente com a histamina pela sua ligao com o receptor H2 na membrana basolateral das clulas parietais, desse modo, impedem a secreo de HCL.So usados terapeuticamente na cicatrizao de lceras gstricas e duodenais, para DRGE (distrbios gastroesofgico nocomplicada) e preveno de lceras de estresse. Numa posologia VO em 2x ao dia ou 1x a noite. So menos potentes que os inibidores da bomba de prtons e inibem preferencialmente a secreo de cido na membrana basolateral das clulas parietais e secreo cida noturna.Os efeitos mais proeminentes dos antagonistas de receptor ocorrem na secreo cida basal: menos intensa, mas inda significativa a supresso da produo cida que se encontra estimulada (alimentao, gastrina, hipoglicemia ou estimulao vagal). Esses agentes, portanto, so particularmente eficazes na supresso da secreo cida noturna, a qual reflete principalmente a atividade da clula parietal basal. Esse fato tem relevncia clnica no sentido de que o determinante mais importante da cura da lcera duodenal o nvel de acidez noturna. Portanto, as lceras duodenais podem ser curadas com a dosagem nica diria de antagonistas do receptor H2 administrada entre o jantar e antes do deitar-se. Alm disso, alguns pacientes com esofagite de refluxo que esto sendo tratados com inibidores da bomba de prton podem continuar a produzir cido no perodo noturno (o chamado aumento de cido noturno) e podem se beneficiar do acrscimo de um antagonista do receptor H2 noite.Seus efeitos indesejveis so

hipocloridria (diminuio dos ons cloreto), pois a histamina no vai se ligar ao seu receptor para estimular a produo de cido clordrico; ao anti-andrognica, atribuda a cimetidina e causa ginecomastia no homem; confuso mental; miopatia.A cimetidina, um dos frmacos mais utilizados, possui como desvantagens a ginecomastia, confuso mental por ser menos seletiva aos receptores H2 das clulas gstricas. Alm disso, a Cimetidina inibe a atividade do citocromo P450, atrasando desta forma a biotransformao de vrios frmacos que so substratos das oxidases hepticas. Ou seja, a administrao concomitante de cimetidina prolongar meia-vida de uma srie de frmacos, incluindo a varfarina, fenitona, teofilina, fenobarbital, benzodiazepnicos, propranolol, nifedipina, digitoxina, quinidina, mexiletina e os antidepressivos tricclicos como a imipramina. Alm disso, reduz a eliminao renal de antagonistas de canais de clcio, procainamida e a absoro de cetoconazol. Tais interaes podem exigir a reduo da dose ou a mudana do esquema. A desvantagem da ranitidina, por sua vez, esta relacionada ao cuidado na administrao em pacientes com insuficincia renal em idosos, porque a excreo pelos rins na forma ativa acentuada. Por isso, num paciente com insuficincia renal prefervel o uso da Cimetidina. Os frmacos Ranitidina, Famotidina e Nizatidina apresentam a mesma eficcia e mesmos efeitos adversos. Os antagonistas do receptor H2 so absorvidos rapidamente aps a administrao oral, com concentraes sricas mximas atingidas dentro de 1-3 horas. Diferentemente dos inibidores da bomba de prton, apenas um pequeno percentual de antagonistas dos receptores H2 ligado s protenas. Pequenas quantidades (menos de 10% a cerca de 35%) desses frmacos sofrem metabolismo heptico. Os produtos metabolizados e os no metabolizados so excretados pelos rins por meio de filtrao e secreo tubular renal. Os 4 antagonistas do receptor H2 esto disponveis em formas de dosagens para administrao oral; tambm esto disponveis as preparaes IV e IM. Os nveis teraputicos so alcanados rapidamente aps a administrao da dosagem IV e so mantidos durante vrias horas. INIBIDORES DA BOMBA DE PRTONS (IBP) So pr-frmacos considerados os supressores mais potentes da secreo de cido gstrico. Nas doses habituais esses frmacos

diminuem a produo diria de cido em 80% a 95%. Estes se acumulam nos canalculos secretores cidos e tem como mecanismo de ao a inibio irreversvel da bomba de prtons. Isso se d do seguinte modo, no estmago as clulas parietais possuem receptores para K+, Cl- e Na+ alm da bomba de prtons. A bomba realiza transporte ativo, fazendo com que o on H+ seja posto para fora da clula e reaja com o on Cl para formar o cido clordrico. Por conseguinte, o inibidor da bomba de prtons se ligar a mesma impedindo que o on H+ no saia da clula, no havendo assim a formao de cido clordrico.A diminuio da produo de cido muito elevada, porm, no chega a 100%, pois ainda haver na clula uma pequena quantidade de ons hidrognio para a formao do cido clordrico. Isso significa que essa inibio no causar tantos problemas a nvel celular. Os inibidores de bomba de prtons so revestidos, porque eles atuam no interior da clula, mais para isso o frmaco deve passar pelo estmago, o qual apresenta uma acidez muito elevada. Desse modo, se o frmaco no fosse revestido iria ser degradado no prprio estmago no realizando sua ao. Por conseguinte, quando o frmaco chega ao interior da clula perde esse revestimento e libera a substncia ativa para se ligar na bomba. Os frmacos dessa classe so: Omeprazol (20mg/dia), Pantoprazol (40mg/dia), Lansoprazol (30mg/dia), Rabeprazol (20mg/dia). Sua farmacocintica envolve a administrao via oral, realizada cerca de 30 minutos antes das refeies (usualmente antes do caf da manh), pois o estmago ainda tem que ter algum contedo para que o frmaco possa passar por ele, chegar at os canalculos secretores para atuar a secreo cida permanece suprimida por 24 a 48 horas. Caso j tenha sido feita a refeio deve-se administrar uma hora aps a mesma, porque ainda haver um pouco de contedo no estmago. A doena heptica reduz a depurao do omeprazol e lansoprazol, devido ao fato de serem pr-frmacos e necessitarem do metabolismo heptico para serem ativados, ento se o paciente tiver alguma doena heptica no conseguir metaboliz-lo.Os inibidores da bomba de prton so instveis em pH baixo. As formas de dosagem oral (liberao lenta) so fornecidas como grnulos com cobertura entrica encapsuladas em uma camada externa de gelatina (omeprazol e lansoprazol) ou como comprimidos com revestimento entrico (pantoprazol e

rabeprazol). Os grnulos se dissolvem apenas em pH alcalino e, portanto, evita-se a degradao dos frmacos pelo cido no esfago e no estmago. Os inibidores da bomba de prton so rapidamente absorvidos, altamente ligados s protenas e amplamente metabolizados no fgado pelo citocromo P450. Seus metablitos sulfatados so excretados na urina ou nas fezes. Suas meias-vidas plasmticas variam em torno de 1-2h, mas a durao de sua ao muito mais longa.A necessidade de revestimento entrico significa um desafio ao uso rotineiro dos inibidores orais da bomba de prton nos pacientes com em estado crtico ou naqueles com incapacidades de deglutir adequadamente. D-se preferncia aos antagonistas intravenosos do receptor H2 nos pacientes com contra-indicaes ingesto oral, mas espera-se que esse quadro se altera com o advento das preparaes IV dos inibidores das bombas de prton.Os inibidores da bomba de prtons (Omeprazol e Lansoprazol) so mais utilizados porque possuem uma inibio mais eficaz e rpida, por ter um tempo de meia-vida mais curto do que os antagonistas de receptor de H2. Esses frmacos atuam num processo ativo de formao do cido clordrico, enquanto os antagonistas H2 ainda precisam esperar a produo de cido clordrico e que a histamina ligue-se ao seu receptor, inibindo assim, a produo de secreo cida. Por conta disso, comparativamente, os antagonistas de receptor H2 tem um tempo de meia-vida mais longo quando equiparado aos inibidores da bomba de prtons.

As interaes farmacolgicas e os efeitos adversos dos inibidores da bomba de prton envolvem, respectivamente, a inibio da atividade de algumas enzimas citocromo P450 hepticas e, portanto, podem reduzir a depurao de benzodiazepnicos, varfarina, fenitona e muitos outros frmacos. H relatos de toxicidade quando o dissulfiram co-administrado com um inibidor de bomba de prton. Os inibidores da bomba de prton, geralmente, causam poucos efeitos adversos, dentre eles destacam-se: nuseas, dores abdominais, priso de ventre, flatulncia e diarria. Tambm h relatos de miopatia subaguda, artralgias, cefalias e exantemas cutneos.Os inibidores da bomba de prton no esto associados a maior risco teratognico quando utilizados durante o primeiro trimestre de gestao, entretanto, ainda se justifica o cuidado no uso desses agentes.

Num paciente com distrbio gastroesofgico, geralmente feito uma associao entre Omeprazol com Ranitidina. Ento em um determinado tempo ele utiliza mais Ranitidina do que o Omeprazol e vice-versa. Pois, o Omeprazol vai cessar a quantidade de produo de cido clordrico por quase 100% e se no houver cido clordrico em quantidade suficiente no vai haver a digesto dos alimentos. Ento, quando se faz a o uso prolongado, sempre dever se adequar aos sinais e sintomas do paciente, tais como: problema com a motilidade intestinal e com a prpria digesto dos alimentos. Por fim, os frmacos desta classe so utilizados terapeuticamente na cicatrizao de lceras gstricas e duodenais; doena do refluxo gastro-esofgico; e lceras por AINES, pois estes ltimos inibem as prostaglandinas isoprotetoras da mucosa gstrica, podendo levar a casos ulcerosos. Em crianas o Omeprazol seguro e efetivo no tratamento da esofagite erosiva, uma vez que outros frmacos no so eficazes, devido ao fato de que a criana ainda se encontra em pleno desenvolvimento de seus processos fisiolgicos - SUPRESSORES CIDOS OU ANTICIDOS A utilidade dos anticidos influenciada pela taxa de dissoluo da dosagem e da forma, pela sua reatividade com cido, pelos efeitos fisiolgicos do ction, pela solubilidade em gua e pela presena ou ausncia de alimento no estmago. O NaHCO3 bastante hidrossolvel rapidamente depurado do estmago e apresenta uma carga de lcali e sdio. O CaCO3pode neutralizar o HCl de maneira rpida e eficaz (dependendo do tamanho da partcula e da estrutura do cristal); entretanto, pode causar distenso abdominal e eructao com refluxo cido. As combinaes de hidrxidos Mg2+ e Al3+ fornecem uma capacidade neutralizante relativamente rpida e mantida. A presena de alimento isoladamente eleva o pH gstrico a cerca de 5 por aproximadamente 1h e prolongaos efeitos neutralizantes dos anticidos durante cerca de 2 horas. A alcalinizao do contedo gstrico faz aumentar a motilidade gstrica por meio da ao da gastrina. O Al3+ pode relaxar o msculo liso do estmago, provocando retardo no esvaziamento gstrico e priso de ventre, efeitos que so apostos queles do Mg2+. Assim sendo, o Al(OH)3 e o Mg(OH)2 tomados concomitantemente tm um efeito relativamente pequeno no esvaziamento gstrico ou na funo.Os anticidos desaparecem do estmago vazio em cerca de 30 min e variam quanto ao grau em

que so absorvidos. Os anticidos que contm alumnio, clcio ou magnsio so menos completamente absorvidos do que aqueles que contm NaHCO3. A classificao destes envolve os frmacos absorvveis: Carbonato de clcio e Bicarbonato de sdio e noabsorvveis: Hidrxido de alumnio e Hidrxido de magnsio. - CARBONATO DE CLCIO: no pode ser utilizado em pacientes com lcera pptica, pois estes s inibem uma nica via, sabendo que so duas vias sinalizadoras que esto associadas produo e secreo gstrica: a via do AMPc e a via da liberao do Ca2+ no citosol da clula do estmago. Se o paciente que tem lcera pptica decorrente, principalmente, da ao do Ca2+ que liberado no citosol e se administra o Carbonato de clcio, vai ter mais clcio que ir complicar ainda mais a lcera pptica. O uso em altas doses deve ser monitorado devido ao rebote cido, uma vez que a maioria deles apresenta ao rpida, e quando so excretados voltam a ser mais intensa ainda a ao da acidez no estmago. Anticidos Bicarbonato de Sdio Carbonato de Clcio Hidrxido de Alumnio e Hidrxido de Magnsio Carbonato de Magnsio Trissilicato de Magnsio Incio da ao Rpido Rpido Lento Rpido Intermedirio Lento Durao Curta Prolongada Prolongada Curta Curta Prolongada