Liberacion 08 B Is

Tecnologa Farmacutica
Tema: Liberacin como factor limitativo absorcin
Tema :Estudios de liberacin. Ensayos de disolucin Sistema de clasificacin biofarmacutico. BCS. Correlaciones in vitro in vivo. Formas de liberacin modificada
Tema: La liberacin como factor limitativo absorcin Tema 43. Estudios de liberacin
Utilidad e importancia de los estudios de liberacin. Metodologa de los ensayos de disolucin. Aparatos. Velocidad de disolucin. Modelos cinticos. Principales parmetros de disolucin. Los ensayos de disolucin como ensayos de bioequivalencia: bioexenciones y comparacin de perfiles. Correlaciones in vitroin vivo.
Tema 44 Modulacin de la liberacin

Control de la liberacin. Mecanismos implicados en la liberacin: disolucin, difusin, smosis, intercambio inico, erosin. Tipos de sistemas para la liberacin controlada. Sistemas monolticos o matriciales. Sistemas reservorio. Sistemas activados por disolvente. Sistemas controlados qumicamente.
Marival Bermejo Virginia Merino

rea Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Marival Bermejo
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Objetivos
Al finalizar esta unidad didctica el alumno debe ser capaz de: Explicar la utilidad de los ensayos de disolucin en el evaluacin de formas farmacuticas Describir los diferentes aparatos de disolucin y sus usos Conocer los principales modelos cinticos para el anlisis de perfiles de disolucin Comparar dos perfiles de disolucin y establecer su similitud Conocer cuando los ensayos de disolucin pueden ser utilizados como sustitutos de ensayos de bioequivalencia. Describir las principales variables de un ensayo de bioequivalencia in Vitro. Definir los diferentes niveles de correlaciones in Vitro in Vivo Definir los principales mecanismos de control de la liberacin del principio activo
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Utilizacin de los ensayos de velocidad de disolucin
Los ensayos de disolucin "in vitro" se utilizan en la industria farmacutica para dos fines fundamentales: Como parte integral del proceso de control de calidad de la forma farmacutica.
A.1. Como uno de los ensayos a realizar para controlar el proceso de elaboracin. A.2. Para establecer la homogeneidad entre los distintos lotes.
Las diferentes normativas de la EMEA y la FDA establecen las condiciones bajo las cuales un ensayo de disolucin puede utilizarse para obtener una bioexencin (biowaiver), es decir, la posibilidad de sustituir el ensayo de bioequivalencia in vivo por un ensayo de bioequivalencia in vitro (de disolucin).
Como indicativo del comportamiento de la forma farmacutica in vivo, es decir del proceso de disolucin en los fluidos gastrointestinales. Como prueba de bioequivalencia in vitro para frmacos Clase 1 y 3.
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Metodologa de los ensayos de disolucin las condiciones experimentales de los ensayos de disolucin son diferentes en funcin del objetivo deseado. Factores a considerar en el diseo de un ensayo de disolucin
Composicin del medio Temperatura Agitacin Duracin, toma de muestras.
La velocidad de disolucin se puede definir como la cantidad de frmaco que se disuelve en cada unidad de tiempo, a partir de una forma slida de dosificacin condiciones estndar de temperatura, composicin del medio e interfase slido/lquido. El ensayo debe realizarse en condiciones de mnima concentracin, condiciones sumidero o de gradiente mximo ("sink" ), de modo que la concentracin de frmaco en el fluido de disolucin no rebase nunca el 20% de su concentracin a saturacin
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Aparato USP 4. Dispositivo de flujo continuo
Filter Head Glass Microfiber Filter Cylindrical section Mesh Filter Bead Piston Pump
Prueba de Disolucin de la USP Prueba de Disolucin de la USP

Corresponde a un ensayo oficial. Originalmente se introdujo para formas farmacuticas slidas (comprimidos, cpsulas). Con el tiempo se han incorporado en la monografa de otros productos (grnulos, supositorios, ungentos, parches transdrmicos, etc. La USP define como Q al % de frmaco disuelto a un tiempo t determinado para medicamentos de liberacin convencional y en ms de un tiempo para preparados de liberacin controlada. Los resultados se expresan en funcin de la potencia declarada del producto (100%). Se acepta un lote de produccin si los resultados satisfacen los criterios establecidos en tablas de aceptacin de la USP.
Peristaltic Pump
Uv-Vis Spectrophotometer Dissolution medium

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Tabla de aceptacin para preparados convencionales

FASE S1 S2 NUMERO DE UNIDADES 6 6 CRITERIO DE ACEPTACION Cada unidad no es menor que Q+5% El promedio de 12 unidades (S1+ S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q15% El promedio de 24 unidades (S1+S2 +S3) es igual o mayor que Q; no ms de dos unidades son menores que Q-15% y ninguna unidad es menor que Q-25%
Estudios de Cintica de Disolucin

La PRUEBA DE DISOLUCION de Farmacopea no corresponde a un estudio cintico propiamente tal. Corresponde a la determinacin de uno o dos puntos experimentales (% disuelto a un tiempo t) EL PERFIL DE DISOLUCION completo se requiere para: Determinar el orden y la constante de velocidad de disolucin (Kd) Determinar el tiempo de latencia (TL) Determinar cambios en el proceso de disolucin Establecer una Bioexencin mediante BCS
S3
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Q = Cantidad de frmaco disuelto x 100 = % disuelto Cantidad declarada
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Ir a herramientas de clculo de MB
Modelos con base fisicoqumica

Superficie slida constante:
Orden cero
Superficie variable
Orden uno Raz cbica Raz cuadrada
Sin base fisicoqumica

Ecuacin de Weibull
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Time Amount dissolved 11 13 14 15 17 18 19 20 22 23 24 26 27 28 30 31 32 33 35 36 41 46 51 56 113.1 207.6 285.4 348.0 397.0 434.2 461.1 479.5 490.9 497.0 499.5 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0 500.0
Parameter
Value 0.5 500 10

Cubic Root Law
Kd(mg^1/3/min) Qinf (mg) T0 (min)
3 Q 3 Q Q = Kd ( t to )
Q = Q 3 Q Kd ( t to )
600.0
Amount Dissolved (mg)
500.0 400.0 300.0 200.0 100.0 0.0

0 50 Time (min) 100
26
1.30
25.0
y = 0.5x - 5
20.0
kd*(t-to)
15.0 10.0 5.0 0.0

0 10 20 30 time (min) 40 50 60
to
20.0
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Weibull b=1---Primer orden
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600.00 500.00 cantidad 400.00 300.00 200.00 100.00 0.00 0 100 200 tiempo 300 400 exp PrimerOrdenPred weibull
F Fcalculada Ftabulada
(SC1-SC2/SC2)*(df2/df1-df2) 337300.92 4.41
Fcal<Ftab Fcal>Ftab Conclusion
El modelo mas complejo NO es mejor El modelo mas complejo SI es mejor SI es Mejor
Seleccin del modelo cintico: Suma de cuadrados (SC): F Snedecor. AIC= n*Ln SC +2*P R. Coeficiente correlacin exp-predic
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Dissolution curve comparison
Model independent approach:

f2 similarity factor
0.5 1 n 2 f2 = 50 log 1+ ( Rt Tt ) 100 n t=1
100 f2 = 50 log n 1+ 1 ( R T )2 t t n t=1
1. Realizar el perfil de disolucin de Problema y Referencia (12 unidades). 2. Usar los valores medios de los porcentajes disueltos a cada tiempo para calcular el factor f2 3. valores mayores de 50 (entre 50 y 100) aseguran similitud o equivalencia de las curvas de los dos productos
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A f2 value 50 ensures sameness of the two curves. (An average difference between two profiles of 10% at all sampling data points corresponds to an f2 value of 50)
f2
100 50
10 Average difference %
% medio 2% diferencia F2 83 5% 65 10% 50 15% 41 20% 36
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Curve comparison
120.00 % dissolved 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 0 50 100 150 200 250 300
Three to four or more dissolution data points availables Coefficient of variation of the earlier data points less than 20% and in later data points not more of 10% Same data points for reference and test
Time (min) 5 10 15 30 60 45 90 120 150 180 210 240 270
mean% dissolved Ref mean % dissolved Test 4.86 7.26 9.52 13.96 13.95 20.11 25.93 36.21 45.14 59.36 36.20 49.10 59.35 74.07 69.84 83.46 77.67 89.51 83.47 93.23 87.75 95.72 90.92 97.28 93.29 98.26
(R-T)^2 5.75 19.66 37.98 105.58 201.96 166.38 216.67 185.46 140.16 95.38 63.51 40.39 24.69
1/n*su 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 0.00 0.00 11.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 0.00 0.00 0.00 0.00 9.00 5.75 19.66 37.98 105.58 201.96 166.38 216.67 185.46 140.16 0.00 0.00 0.00 0.00 1079.59
time (min)
0.5 1 n 2 100 f 2 = 50 log 1 + ( Rt Tt ) n t =1
n n Correcto
9 9
Only one data point after 85% dissolution of one of the products
Insertar el nmero de puntos que deben utilizarse para el clculo del valor f2. Slo un punto despues de que una de las formulaciones alcance el 85%. Pasar a clculos cuando el valor sea el correcto
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Time (min) 5 10 15 30 60 45 90 120 150 180 210 240 270
mean% dissolved Ref mean % dissolved Test 4.86 7.26 9.52 13.96 13.95 20.11 25.93 36.21 45.14 59.36 36.20 49.10 59.35 74.07 69.84 83.46 77.67 89.51 83.47 93.23 87.75 95.72 90.92 97.28 93.29 98.26
(R-T)^2 5.75 F2* 19.66 37.98 105.58 201.96 166.38 216.67 185.46 140.16 95.38 63.51 40.39 24.69
47.934
0.5 1 n 2 f 2 = 50 log 1 + ( Rt Tt ) 100 n t =1
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J = P C
Class I:HS/HP
Verapamil, Proparanolol Metoprolol
Class II:LS/HP
Carbamazepine, Ketoprofen, Naproxen
Permeability
Permeability
Solubility and Dissolution rate In vivo Luminal degradation
Class III:HS/LP
Ranitidine, Cimetidine, Atenolol
Class IV: LS/LP

Furosemide, Hydrochlorothiazide
Same dissolution profile Formulation components do not alter permeability or intestinal transit
Amidon GL. Lennernas H. Shah VP. Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12(3):413-20, 1995 rea Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Marival Bermejo
Volume of aqueous buffer to dissolve the highest dose

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Factores del frmaco: permeabilidad y solubilidad
Factores del frmaco y de la la FF: velocidad de disolucin Magnitudes Adimensionales: An, Do, Dn
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Fa = 1 e(2 An )
Absorption number An
Tres An = Tabs
A high Permeability value ensures that the drug is completely absorbed during its residence time in intestine. (in absence of formulation factors)
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Exemption criteria of IN VIVO studiesUE
Solubility: How much is enough? Dissolution and solubility in what?
High solubility:
When the active substance is highly soluble, the product could be in general exempted from in vivo BE studies. The amount contained in the highest dose strength of an IR product is dissolved in 250 mL of each of three buffers within the range of pH 1-8 at 37C (preferably pH 1.0, 4.6, 6.8)
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Solubility: Dose/solubility ratio and Do dose number
D/S Gives the volume necessary to disolve the given dose of the active substance Dose Do
D 250 Do = Cs
Drug solubility
High solubility ensures that solubility is not likely to limit the dissolution and therefore absorption.
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Solubility: Dose/solubility ratio and Do dose number

D/Sb
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Dissolution rate: Dn dissolution number
Solubility mg/mL Diffusivity 5*10-6 cm2/s
Residence time in small intestine ~180 min
3 D Cs Dn = 2 r
Particle radius ~25m
Tres (Tres ) = Tdiss

Time required for Complete dissolution
Density ~1.2mg/mL
Rapid dissolution ensures that in vivo dissolution is not likely to be the rate limiting step
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Dissolution rate: Dn dissolution number
EMEA/CPMP and FDA/BCS Residence time in small intestine ~180 min High solubility, pH 1-8 (6.8) Linear and complete absorption Rapid dissolution (T85<30min, pH=1.0,4.6,6.8) Excipients well established (not large doses) Excluded drug with risks of therapeutic failures High solubility, pH 1-7.5 (6.8) High permeability (Fabs>90%) Rapid dissolution (T85<30min, pH=1.2,4.5,6.8) Excipients currently approved for IR Dosage Forms (FDA Inactive Ingredients List) Non-Narrow Therapeutic Index drugs
Tres Dn = Tdiss
Time required for Complete dissolution
Rapid dissolution ensures that in vivo dissolution is not likely to be the rate limiting step
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Biowaivers and BCS classes
Class I: High S High P, rapidly dissolving Low Do<1 High An High Dn

Ca e aiv w Bio r fo r
es at id nd
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The main objective of developing and evaluating an IVIVC is to establish the dissolution test as a surrogate for human bioequivalence studies, which may reduce the number of bioequivalence studies performed during the initial approval process as well as with certain scale-up and post approval changes.
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IVIVC Levels. Correlacion Tipo A

Amount Released % 120.0 100.0 80.0 60.0 40.0 20.0 0.0 0 100
In vitro Dissolution
Level A correlation is a point to point relationship between in vitro dissolution and the in vivo absorption rate of a drug from the dosage form. A Level A correlation represents a point to point relationship between in vitro dissolution and the in vivo input rate
1.2
200
300
time (min)
IVIVC
1.0
50
Plasma levels
100 Amount absorbed %
0.8
plasma conc.
40 30 20 10 0 0 100 200 time(min) 300 400
80 60 40 20 0
Fabs
0.6
0.4
0.2
In vivo Absorption A m ount absor. %

0.0
20
40
60
80
100
Amount dissolved %
-0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
Fdiss
Wagner-Nelson Loo-Riegelman Deconvolution..
120.0 100.0 80.0 60.0 40.0 20.0 0.0 0 100 time (min) 200 300
Adapted from Sirisuth N and Eddington N .Int. J. Generic Drugs (IVIVC series part III)
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Preguntas autoevaluacin
Cules son las aplicaciones de los ensayos de disolucin?
Cules son las aplicaciones de los ensayos de disolucin?

Control de calidad de las FF Evaluacin rendimiento in vivo, preformulacin, y uso como prueba de bioequivalencia
Cuando se utilizan pruebas de disolucin y cuando cinticas de disolucin
Cuando se utilizan pruebas de disolucin y cuando cinticas de disolucin

Pruebas: control de calidad Cinticas: comparacin formulaciones, bioequivalencia
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Preguntas autoevalucin En que casos se puede realizar el ensayo de bioequivalencia in vitro (disolucin)
A) para frmacos clase 1 en ff de disolucin rpida Si se disponde de una correlacion IVIV validada
En que casos se puede realizar el ensayo de bioequivalencia in vitro (disolucin)
Cules son los nmeros adimensionales relacionados con la permeabilidad, solubidad y velocidad de disolucin?qu representan?
Cules son los nmeros adimensionales relacionados con la permeabilidad, solubidad y velocidad de disolucin?qu representan?
An, Do, Dn An=tres/tabs; si tiene tiempo de absorberse Do= D/250/Cs; si la dosis se disuelve por completo Dn=tdis/tres; si tiene tiempo de disolverse durante el trnsito
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Mencione dos de las cinticas de disolucin ms habituales para las formas farmacuticas de liberacin inmediata y su expresin matemtica:
Mencione dos de las cinticas de disolucin ms habituales para las formas farmacuticas de liberacin inmediata y su expresin matemtica:
Orden uno, raz cbica, weibull
Cual es el parmetro utilizado para comparar dos perfiles de disolucin Describa el protocolo para su determinacin
Cual es el parmetro utilizado para comparar dos perfiles de disolucin, cual es su valor lmite para establecer la similitud de los perfiles
F2, factor de similitud o similaridad; los perfiles son similares si f2>50
Describa el protocolo para su determinacin

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Describa el protocolo para su determinacin

Ensayo disolucin sobre 12 unidades de cada producto Al menos 3-4 muestras Seleccionar nmero de puntos para el calculo (solo uno despus del 85% disuelto) Aplicar ecuacin. Si f2>50 perfiles similares
Liberacin modificada Definiciones, nomenclatura Ventajas e inconvenientes

Formas de cesin repetida Formas cesin retardada Formas liberacin prolongada: cesin sostenida
Algunas de las figuras incluidas en este archivo se han tomado de: S. Choe, M Bermejo, G Amidon Biofarmacia Moderna V.5.04 n castellano. TSRLinc. http://www.tsrlinc.com/mbindex.htm
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Formas Farmacuticas de Cesin Modificada

Formas farmacuticas convencionales-va oral
Concentracin plasmtica Intervalo teraputico Concentracin plasmtica
Formas de cesin prolongada-sostenida
Tiempo
dosis
Tiempo
dosis
Formas de cesin repetida

Concentracin plasmtica Concentracin plasmtica
Formas de cesin retardada
Tiempo
dosis dosis
Ventajas Mejor control niveles plasmticos: no hay fluctuaciones (picos y valles) Reduce la incidencia y severidad de los efectos secundarios (asociados a las fluctuaciones de niveles de las formas convencionales) Mejorar el cumplimiento (menos administraciones) Reducir la irritacin en el lugar de absorcin Inconvenientes: Limitadas por el tiempo de trnsito No adecuadas para todos los frmacos Peligro de liberacin brusca de toda la dosis contenida en la FF. Interrupcin de la terapia (ventaja o inconv. Segn va administracin) Diseadas con parametros cinticos medios poblacionales. Mayor coste de diseo y produccin
Tiempo
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Formas de administracin oral
Comprimidos efervescentesliberacin antes de administrar..el frmaco se toma disuelto Comprimidos masticables Comprimidos sublinguales.absorcin en la boca Formas recubiertas
Dobles comprimidos
Sistemas matriciales Sistemas OROS
Liberacin modificada
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Mtodos por Recubrimiento Formas de accin repetida: dobles comprimidos Grnulos de tiempos de disgregacin Grnulos y/o comprimidos con membranas difusoras Mtodos por incorporacin en matriz Matrices Hidrfobas Matrices Hidrfilas Matrices no erosionables Mtodos por intercambio inico Sistemas o Dispositivos teraputicos
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Ejemplos de formas recubiertas Resaid: fenilpropanolamina y clorfeniramina (descongestionante y antihistamnico) Grnulos verdes, rojos y blancos dentro de una misma cpsula. Cada recubrimiento presenta diferentes caractersticas: -Liberacin inmediata, -Liberacin intermedia -Liberacin ms lenta.
Ejemplo de doble comprimido
Proventil repetabs (albuterol): asma, Chlor-Trimeton (clorfeniramina): antihistamnico Dos dosis que se liberan a distintos tiempo Proventil: ncleo 2 mg of albuterol recubiertos que liberan despus de 6 h de la ingestin 2 mg en la superficie, liberacin inmediata
Cpsulas con grnulos de distintos perfiles de liberacin
Doble comprimido repetab
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Matriz hidrfoba
Matrices Hidrfilas: Con elevada proporcin de sustancias hidrfilas gelificables: ej carbopol, teres de celulosa Secuencia Farrmaco superficial se cede con rapidez Formacin de una capa de gel alrededor del comprimido Difusin del frmaco en la capa de gel Disolucin progresiva gel y gelificacin de nuevas capas Sustancias solubles: Incrementan velocidad cesin (por formar canalculos (lactosa, manitol) Sustancias insolubles: Disminuyen la velocidad de cesin por dar mayor consistencia al comprimido (fosfato clcico, silicatos)
Matriz reticulada no erosionable

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A. Flotantes: de densidad inferior a 1 (< jugo gstrico 1.004-1.014)

Para ajustar la densidad: adicin de sustancias hidrfobas de densidad inferior; ej: alcohol cetlico mirstico, esterico, mono y diestearato de glicerilo, aceites hidrogenados. La flotabilidad es el resultado del aumento del volumen por hidratacin del polmero y por la porosidad del comprimido no hidratado (que depende en parte de la fuerza de compresin)
VARIANTES: FLOTANTES: de densidad inferior a 1 (< jugo gstrico 1.004-1.014)
1 comprimido normal
B. Multicapa
Capas de carboximetilcelulosa con el frmaco + capas de carboximetilcelulosa reticulada (es insoluble). En el tracto gastrointestinal las capas reticuladas gelifican y se hinchan formando una membrana coloidal que regula la cesin del principio activo
2 comprimido flotante
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C. Bioadhesivos: Polmeros bioadhesivos: Molcula flexibles Con numerosos grupos hidroflicos Se esponjan en medio lquido Las cadenas de polmero difunden a traves de las molculas de mucina y forman puentes de hidrgeno: biomucoadhesion Ejemplos: Carboximetilcelulosa.carbopol, alginato sdico, hidroxipropilmetilcelulosa.
BIOADHESIVOS: Polmeros bioadhesivos: Molcula flexibles, con numerosos grupos hidroflicos y que se esponjan en medio lquido Las cadenas de polmero difunden a traves de las molculas de mucina y forman puentes de hidrgeno: biomucoadhesion
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Mtodos basados en el Intercambio Inico

Para frmacos de naturaleza inica que se unen a resinas de intercambio inico a partir de las cuales son liberados en el tracto gastrointestinal por intercambio con los iones de los fluidos intestinales Resinas: ej: copolmeros de estireno y divinilbenceno Frmacos Catinicos: ClNa+ Resina-SO3-Frmaco Frmaco-Cl + Resina-SO3-Na ClH+ Resina-SO3-Frmaco Frmaco-Cl + Resina-SO3-H Frmacos Aninicos: ClNa + Resina-N(CH3)3+-Farmaco Frmaco-Na + Resina-N(CH3)3+Cl ClH + Resina-N(CH3)3+-Farmaco Frmaco-H + Resina-N(CH3)3+-Cl
INTERCAMBIO INICO
Las partculas de Resina-Frmaco (40-150 mm) se recubren y granulan con una pelcula de polmero (ej etilcelulosa+plastificante) para mejorar el control de la liberacin. (Penkinetic) La velocidad de cesin depende de: Porosidad resina (-,-), Tamao de partcula( -,+)y de la fuerza inica del medio(+,+).
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Sistemas o Dispositivos Teraputicos Son dispositivos que ceden el principio activo de modo continuo en una cantidad fija predeterminada (orden cero) durante un periodo de tiempo fijo. Reservorio de frmaco+coadyuvantes Elemento de control Fuente de energa Superficie o abertura de salida Ejemplo para la via oral: Bombas OROS
Accin Sistmica: Va Oral Bomba osmtica simple: OrosR, GitsR (Oral Release Osmotic System, GastroIntestinal Therapeutic System) Nucleo osmticamente activo Membrana Semipermeable: ej triacetato de celulosa Orificio calibrado en la membrana Membrana: semipermeable (permite el paso del agua) y rgida Parmetros a controlar: Dimetro del orificio (200-400m) Grosor y naturaleza de la membrana Contenido osmtico del ncleo. La velocidad de cesin permanecer constante mientras la solucin de principio activo sea saturada
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Accin Sistmica: Va Oral Bomba osmtica simple: OrosR, GitsR 1. El agua del tracto gastrointestinal penetra a travs de la membrana
semipermeable.El flujo es constante y depende del espesor y permeabilidad de la membrana y de la presin osmtica del reservorio. 2. En el reservorio se forma una solucin saturada 3. La presin hidrosttica generada en el interior del reservorio produce la liberacin de la solucin saturada a travs del orifico a velocidad constante 4. La liberacin se produce a velocidad constante mientras quede remanente de sustancia no disuelta en el reservorio. 5. Cuando se agota, la solucin de frmaco se diluye y la velocidad de cesin disminuye.
Accin Sistmica: Va Oral Bomba osmtica : OrosR Push-Pull Adecuada para sustancias muy solubles o de escasa solubilidad que se administran como suspensin. El interior consta de dos compartimentos separados por una membrana flexible. El compartimento superior (o interno) contiene el frmaco en solucin o en suspensin y comunica con el orificio de salida. El compartimento inferior o externo contiene el agente osmtico slido
Orificio calibrado
rea Farmacia y Tecnologa Farmacutica. tiempo
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Marival Bermejo
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SISTEMAS O DISPOSITIVOS TERAPUTICOS
factor limitativo absorcin SISTEMAS O DISPOSITIVOS TERAPUTICOS
Tema: Liberacin como
Bomba osmtica- Sistemas Push-PullR
Bomba osmtica simple-Sistemas OrosR
Ejemplos: ADALAT-OROS: Nifedipino

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Procardia:Nifedipino, Oros push-pull
Marival Bermejo
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www.elan.com/EDT/oral_controlled_release/
Marival Bermejo
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Value 0.5 500 10

Kd(mg^1/3/min) Qinf (mg) T0 (min)

500.0 400.0 300.0 200.0 100.0 0.0

15.0 10.0 5.0 0.0

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