SEMINARIO SEMANA N 6 MUERTE CELULAR. APOPTOSIS Y NECROSIS 1. Tipos de muerte celular: Apoptosis y Necrosis. Semejanzas, Diferencias, ejemplos.

La necrosis, fue descrita en 1858 por Virchow y puede ser definida como un fenmeno degenerativo producido por dao repentino y severo. Dentro de los factores desencadenantes pueden citarse la isquemia, la hipertermia o la hipotermia severas, el trauma fsico o qumico, as como altas concentraciones de agentes txicos, es el resultado de dao tisular grave y afecta a grupos celulares, las clulas que mueren por necrosis presentan caractersticas morfolgicas y bioqumicas distintivas: los cambios tempranos incluyen aumento del volumen celular, ruptura de la membrana plasmtica y liberacin del contenido celular al microambiente, lo que desencadena un proceso inflamatorio que daa a las clulas sanas adyacentes. La liberacin de hidrolasas cidas de los lisosomas acelera la desintegracin celular en la fase tarda de la necrosis. La cromatina se condensa de manera irregular en el ncleo y se degrada en sitios al azar. Necrosis Cromatina se mantiene en estado normal. Ruptura de organelos. Ruptura de la membrana celular y nuclear. Aumento de volumen mitocondrial. Aumento de volumen celular. Liberacin del contenido celular. Respuesta inflamatoria. Disminucin de ATP. Apoptosis Condensacin de la cromatina que luego es fragmentada. Preservacin de los organelos y membrana celular. Fragmentacin del ncleo. Formacin de protrusiones de membrana plasmtica. Disminucin del volumen celular. Formacin de cuerpos apoptticos. Fagocitosis de cuerpos apoptticos. Mantencin de los niveles de ATP.

2. Vas de activacin de la apoptosis.

Corresponden 2 vas principales que se diferencian entre s por el lugar de donde proviene la seal apopttica, si desde el ambiente (Extrnseca) o desde el interior de la clula (Intrnseca o Mitocondrial) que actan, y cuyo resultado final converge en la activacin de unas proteasas llamadas Caspasas. De aqu en mas, ambas vas son comunes. Va Extrnseca: Corresponde a una va en que se activan receptores superficiales de muerte en la membrana plasmtica, lo cual gatilla una va de transducin de seales que da por resultado la muerte celular. La va comienza con la trimerizacin del receptor de muerte Fas (Fas = Apo1 = CD95, son el mismo receptor, pero fueron descubiertos por personas distintas y por eso tienen nombres distintos). Contina con la formacin del Complejo Ligando-Receptor. El receptor en su dominio citoplasmtico esta acoplado a una molcula de adaptacin (FADD) que contiene unos domnios particulares llamados DD (Death Domain) que ayudan a acoplar y concentrar en esa zona a unas protenas caspasas, las Procaspasas-8. Si bien, estas protenas se consideran que son inactivas, tienen un pequeo umbral de actividad, con lo que al estar tan concentradas ellas (al tener el sustrato tan cerca, aumenta la probabilidad de activacin), comienzan a endoproteolizarse unas a otras para activarse. En particular, una caspasa tiende ademas a activar a mas caspasas, por lo que sirve como un mecanismo de amplificacin de la seal. Una vez que la Procaspasa-8 ha sido proteolizada, se pliega de manera de formar una estructura cuaternaria formando la Caspasa-8 activa. Esta

tiene 2 destinos, amplificar aun mas la seal, activando a la Procaspasa-3 o comenzar con la protelisis de sustratos apoptticos.

Va Intrnseca: Corresponde a una va en que se libera citocromo-c desde la mitocondria al Citoplasma o de otros factores proapoptticos. La va comienza con la liberacin de Citocromo-c al Citoplasma, debido principalmente a estrs mitocondrial o a ruptura de la mitocondria. En el Citoplasma, se acopla a una protena llamada Apaf-1 (Apoptosis protease-activating factor 1) y a la procaspasa-9. Este conjunto de elementos forma el Apoptosoma, el cual comienza a activar tanto a la procaspasa-9 como a la procaspasa-3. Como vemos, en este punto, ambas vas convergen en la formacin de un mismo producto, Caspasa-3.

3. Molculas que inhiben o inducen la apoptosis.

Como ya sabemos, la apoptosis tiene dos formas de activacin, una de ellas es con la activacin de unas protenas llamadas caspasas y la otra con la activacin de enzimas hidrolticas. Sin embargo tambin hay molculas que inducen este proceso como tambin lo inhiben. La familia Bcl-2 est constituida por miembros que inhiben (Bcl-2, Bcl-xL) o activan (Bid, Bax, Bak, Bcl-xS) la apoptosis. Estas protenas funcionan de dos en dos y dependiendo de la combinacin y proporcin pueden activar como bloquear la apoptosis. Fas o Apo-1, cluster de diferenciacin (CD) 95 es una protena transmembrana tipo II glicosilada que se expresa constitutivamente en gran variedad de tejidos normales y lneas tumorales; y, es capaz de inducir seales de apoptosis. Las mutaciones en el gen que codifica a este receptor, se relacionan con trastornos linfoproliferativos por la incapacidad de producir apoptosis. El ligando del Fas/Apo-1 es una protena de membrana tipo II miembro de la familia del TNF (factores de necrosis tumorales) que est altamente expresado en linfocitos activados. La unin

del Ag de membrana Fas/Apo-1 con su ligando y con anticuerpos antagonistas, es una de las vas de inicio de seales para la apoptosis. Existe una relacin estrecha entre la participacin del ligando Fas y la citotoxicidad mediada por los linfocitos T CD8+, mecanismo efector de gran importancia en la respuesta inmune antitumoral. El papel de la interaccin Fas/Apo-1 y su ligando en cncer no est bien establecido; sin embargo, su papel en la apoptosis sugiere su participacin como supresores del tumor. Otra molcula que induce la apoptosis es el gen p53 es un genoma localizado en el cromosoma 17 cuya funcin es la de codificar la sntesis de una protena. A este gen se le clasifica como un gen supresor de tumores ya que cuando no se altera induce la apoptosis y destruccin de clulas cancerosas. El aumento de la apoptosis puede desencadenar la aparicin de ciertas patologas, como: la enfermedad de Parkinson, el Alzheimer o la hepatitis; o provocar anormalidades del desarrollo. En cambio, la inhibicin de la apoptosis trae como consecuencia el surgimiento y desarrollo de cnceres. Se ha comprobado que determinados nutrientes pueden tener la capacidad de regular el mecanismo de la apoptosis, inhibindola o aumentndola. Por lo tanto, nuestra alimentacin puede causarnos alguna(s) de las enfermedades ya mencionadas. Antioxidantes: La alimentacin con antioxidantes disminuye la actividad de la caspasa 3, inhibiendo la apoptosis y regulando el nivel de las EROs (especies reactivas de oxigeno) y la actividad de la caspasa. As que podramos decir que si nos alimentamos con antioxidantes, dgase: vitaminas E, C, -carotenos y otros, podemos protegernos ante muchas enfermedades porque estaramos previniendo el dao oxidativo de nuestras clulas. LDL (lipoprotena de baja densidad): Las partculas de LDL oxidadas propician el surgimiento de las placas aterosclerticas, y pueden inducir la apoptosis directamente. Vitaminas E y A: Se dice que la vitamina E es una inhibidora de la apoptosis, pues inhibe la liberacin del citocromo c y porque tiene propiedades antioxidantes. Por ello, inhibe la apoptosis de neuronas, previniendo su degeneracin. La vitamina A tambin es un antioxidante y se dice que si existe un bajo consumo de ella, en nuestro organismo se empiezan a producir EROs. Molculas Pro-apoptticas Bax, Bak, Bok, Bik, Bid, Bad, etc. Molculas Anti-apoptticas Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, etc.

4. La apoptosis y necrosis son procesos fisiolgicos, patolgicos o ambos? Fundamente su respuesta.

A diferencia de la necrosis, la apoptosis cumple un papel ms de fisiolgico pues esta interviene en las diferentes funciones del cuerpo humano. Dentro de la fisiologa de los organismos multicelulares, la apoptosis juega un rol muy importante en la homeostasis de los tejidos durante el programa de desarrollo desde las etapas embrionarias hasta el recambio celular en el individuo adulto. Este equilibrio u homeostasis celular se da entre dos acontecimientos importantes de la vida celular: su proliferacin y su muerte, de tal manera que se mantiene un nmero adecuado de clulas, en cada linaje o estirpe celular. Un exceso de proliferacin celular o falta de muerte programada provocara una hiperplasia y a veces una neoplasia, por el contrario un exceso de apoptosis est asociada con enfermedades degenerativas. Por otro lado la necrosis, cumple su papel cuando una condicin patolgica est presente en el cuerpo humano. La necrosis presenta alteracin en la integridad celular, tumefaccin celular, se vacuoliza, libera sustancias lticas, forma ampollas exofticas, libera material intracitoplasmtico con citoquinas y luego las ampollas exofticas son fagocitadas por macrfagos de la inflamacin. Su desencadenante es la injuria celular y es un proceso pasivo sin consumo de energa. Tambin comprende un estado irreversible de la clula, con incapacidad de mantenimiento de la integridad de la membrana plasmtica y escapatoria de elementos citoplasmticos, desnaturalizacin de las protenas por autolisis o proveniente de enzimas lticas de leucocitos vecinos; ya que la necrosis atrae los componentes de la inflamacin. Todos estos cambios condenan a la clula a perder su funcin especfica, y solamente forma parte de restos celulares que sern fagocitados por los macrfagos.

5. Aplicaciones en enfermedades degenerativas y cncer del fenmeno apoptsico.

Las enfermedades degenerativas se deben a un desequilibrio en los mecanismos de regeneracin que son causadas por la alteracin funcional de los tejidos. En el infarto de miocardio se debe al endurecimiento de las arterias coronarias. La sangre rica en oxigeno no llega al corazn. El mal de Parkinson: Las neuronas utilizan un qumico cerebral, llamado dopamina, para ayudar a controlar el movimiento muscular. El mal de Parkinson ocurre cuando las neuronas del cerebro que producen la dopamina se destruyen lentamente. Sin la dopamina, las neuronas en esa parte del cerebro no pueden enviar mensajes apropiadamente, llevando a la prdida de la funcin muscular. El desorden neurodegenerativo en que hay destruccin de neuronas dopaminrgicas de las vas nigroestradas. La prdida de estas clulas ocurre va induccin de la apoptosis. La selegilina, un inhibidor de la monoaminooxidasa reduce la apoptosis en las clulas PC - 12, pero no se extiende a los timocitos, razn por la cual tiene ms efecto preventivo de la progresin de la enfermedad. En la Enfermedad de Parkinson se ha documentado que la levodopa induce apoptosis en neuronas catecolaminrgicas. El mal de Alzheimer: Es una demencia que empeora con el tiempo y afecta a la memoria, el pensamiento y el comportamiento. Se debe a que nudos neurofibrilares (enrollados de protenas dentro de la neurona) se obstruyen, las placas neuriticas (aglomeraciones anormales de clulas nerviosas muertas y que estn muriendo, otras clulas cerebrales y protena) y placas seniles (reas donde se han acumulado productos de neuronas muertas alrededor de protenas). El desorden neurodegenerativo esta en el acmulo de B amiloide inducida por la activacin de las caspasas en las neuronas. Estas protenas B - amiloide inducen apoptosis en las neuronas.

Un ejemplo de cncer producido por el fenmeno apoptsico es el cncer de mama, ya que es un tumor hormono dependiente. Los carcinomas en la piel, boca, pulmn, estomago, colon, etc.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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