Cloroquinina

A cloroquinina tem sido o frmaco de escolha para o tratamento e a quimioprofilaxia da malria, desde a dcada de 1940; todavia, sua utilidade contra P Falciparum foi seriamente comprometida pelo desenvolvimento de resistncia. Continua sendo o frmaco de escolha para o tratamento de P Falciparum sensvel e outras espcies de parasitas da malria humana. Ao antimalrica: A cloroquinina um esquizonticida sanguneo altamente eficaz, que continua sendo o principal agente antimalrico em grande parte do mundo. Alm disso, moderadamente eficaz contra gametcitos de P vivax. P ovales e P malariae, mas no contra os de P Falciparum. A cloroquinina no ativa contra os parasitos do estagio heptico. Mecanismo de ao: O mecanismo de ao permanece controvertido. A cloroquina provavelmente atua ao concentrar-se nos vacolos alimentares do parasita, impedindo a polimerizao do produto de degradao da hemoglobina, o heme em hemozona, com conseqente desenvolvimento de toxicidade para os parasitas, devido ao aumento do heme livre. Resistncia: Hoje em dia, a resistncia cloroquina muito comum entre cepas de P Falciparum; e incomum, porm crescente, no P vivax. O mecanismo de resistncia cloroquina incerto, e mais de um mecanismo pode desempenhar algum papel em diferentes cepas. A resistncia cloroquina pode ser revertida por certos agentes, incluindo verapamil, desipramina e clorferamina, porem o valor clinico dos frmacos que revertem resistncia ainda no foi estabelecido. Tratamento: A cloroquina constitui o frmaco de escolha para o tratamento da malria noFalciparum e da malria Falciparum sensvel ao frmaco. Baixa rapidamente a febre (em 24- 48 horas) e elimina a parasitemia (em 48-72 horas) causada por parasitas sensveis. Efeitos adversos: A cloroquina habitualmente muito bem tolerada, mesmo com uso prolongado. O prurido comum, principalmente nos africanos. rara a ocorrncia de nuseas, vmitos, dor abdominal, cefalia, anorexia, mal-estar, viso embaada e urticria. A administrao do frmaco aps as refeies pode reduzi alguns efeitos adversos. Contra-indicaes: A cloroquina contra-indicada para pacientes com psorase ou porfiria, nos quais a droga pode precipitar crises agudas dessas doenas. Em geral, no deve ser utilizada em pacientes com anormalidades retinianas ou dos campos visuais, ou com miopatia. A

cloroquina deve ser utilizada com cautela em pacientes que apresentam histrico de hepatopatia ou de distrbios neurolgicos ou hematolgicos. O agente antidiarrico caulim e os anticidos contendo clcio e magnsio interferem na absoro da cloroquina; portanto, no devem ser co-administrados com o frmaco. A cloroquina considerada segura durante a gravidez e para crianas de pouca idade. Amodiaquina A amodiaquina esta estreitamente relacionada cloroquina e provavelmente compartinha os mecanismos de ao e resistncia com esse frmaco. Tem sido amplamente ultilizada no tratamento da malria em muitos pases, devido a seu baixo custo, toxicidade limitada e, em algumas reas, eficcia contra cepas de P Falciparum resistentes a cloroquina. Um efeito txico importante da amodiaquina consiste na agranulocitose, e as preocupaes relativas a esse efeito limitaram o seu uso nesses ltimos anos.

Quinina & Quinidina: A quinina e a quinidina continuam sendo os frmacos de primeira linha para o tratamento da malria Falciparum especialmente a doena grave -, embora os problemas de toxicidade compliquem a terapia. A resistncia quinina rara, porem a sua incidncia est aumentando. Ao antimalrica: A quinina um esquizonticida sangneo de ao rpida, e altamente eficaz contra as quatros espcies de parasitas da malria humana. O frmaco gametocida contra P vivax e P ovale, mas no contra o P Falciparum. No ativa contra os parasitas do estgio heptico. O mecanismo de ao da quinina desconhecido. Efeitos adversos: A quinina e a quinidina em doses teraputicas provocam zumbido, cefalia, nuseas, tonteira, rubor e distrbios visuais, uma constelao de sintomas denominada cinchonismo. Os sintomas leves do cinchonismo no exigem a interrupo da terapia. Os achados mais graves, que surge frequentemente aps terapias prolongadas, incluem erupes cutneas, urticria, angioedema e broncoespasmo. As anormalidades hematolgicas observadas consistem em hemlise (especialmente na presena de deficincia de G6PD), leucopenia, agranulocitose e trombocitopenia. O frmaco em doses teraputicas pode causar hipoglicemia atravs da estimulao de insulina, o que representa um problema particular nas infeces graves e gestantes, que apresentam maior sensibilidade insulina. A quinina pode estimular as contraes uterinas, especialmente no terceiro trimestre. Todavia, esse efeito leve, e tanto a quinina quanto a quinidina continuam sendo os frmacos de escolha para tratamento da malria Falciparum grave, mesmo durante a gravidez. As infeces intravenosas de ambos os frmacos podem causar tromboflebite. A infuso intravenosa excessivamente rpida de quinina ou quinidina pode ser acompanhada de hipotenso grave. As anormalidades eletrocardiogrficas (prolongamento do QT) so bastante comuns com a quinidina intravenosa; todavia, raro

haver arritmias perigosas quando o frmaco administrado adequadamente com monitorizao. A febre hemoglobinrica uma doena grave, rara, caracterizada por hemlise pronunciada e hemoglobinria no contexto do tratamento da malria com quinina. A febre hemoglobinrica parece ser devida a uma reao de hipersensibilidade ao frmaco, embora a patogenia seja incerta. Contra- indicaes: Deve-se interromper a quinina (ou a quinidina) se surgirem sinais de cinchonismo grave, hemlise ou hipersensibilidade. O frmaco deve ser evitado, quando possvel, em pacientes com problemas visuais ou auditivos subjacentes. A quinina deve ser administrada com muita cautela a pacientes com anormalidade cardacas subjacentes. No deve ser administrada concomitantemente com mefloquina, e deve ser utilizada com cautela no paciente com malria que previamente recebeu quimioprofilaxia com mefloquina. A absoro da quinina pode ser bloqueada por anticidos de varfarina e digoxina. As doses devem ser reduzidas na presena de insuficincia renal. Mefloquina: A mefloquina constitui uma terapia eficaz para muitas cepas de P Falciparum resistente cloroquina, bem como contra outras espcies. Embora a sua toxicidade seja um problema, a mefloquina constitui o agente quimioprofiltico recomendado para uso na maioria das regies endmicas da malria com cepas resistentes cloroquina. Ao antimalrica: A mefloquina possui acentuada atividade de esquizonticida sanguneo contra P Falciparume e P vivax, porem no ativa contra os estgios hepticos ou gametcitos.Desconhece-se o mecanismo de ao da mefloquina. Efeitos adversos: Os efeitos adversos observados com o uso de doses semanais de mefloquina para quimioprofilaxia incluem nusea, vmitos, tonteira, distrbios do sono e do comportamento, dor epigstrica, diarria, dor abdominal, cefalia e exantema. As toxicidades neuropsiquitricas foram alvo de intensa publicidade; todavia, a despeito dos freqentes relatos no-cientificos de convulses e psicose, vrios estudos controlados constataram que a freqncia de efeitos adversos graves da mefloquina no maior que a de outros esquemas quimioprofilaticas antimalricos comuns. Foi relatada a ocorrncia de leucocitose, trombocitopenia e elevao das aminotransferases. Os efeitos adversos citados anteriormente so mais comuns com as doses mais altas necessrias para o tratamento. Esses efeitos podem ser atenuados ao dividir-se a administrao do frmaco em duas doses, com intervalo de 6/8 horas. A incidncia de sintomas neuropsquicos parece ser quase dez vezes mais comum do que a dose quimioporfilatica, observando-se uma ampla variao da freqncia, de at cerca de 50%. Foram relatados efeitos txicos neuropsiquitricos graves (depresso, confuso, psicose aguda ou convulses) em menos de 1 em 1.000 tratamentos; entretanto, algumas

autoridades acreditam que essas toxicidades so, na realidade, mais comuns. A mefloquina tambm pode alterar a conduo cardaca. Foram relatadas arritmias e bradicardia. Contra- indicaes: A mefloquina contra-indicada se houver historia de epilepsia,distrbios psiquitricos, arritmias, defeitos da conduo cardaca ou sensibilidade a frmacos relacionados. No deve ser administrada concomitantemente com quinina, quinidina ou halofantrina, e preciso ter cautela se a quinina, quinidina ou forem utilizadas no tratamento da malria aps quimioprofilaxia com mefloquina. Os riscos tericos do uso da mefloquina devem ser contrabalanados com o risco de contrair a malria Falciparume. Os CDC no contra-indicam mais a administrao de mefloquina a pacientes em uso de antagonistas dos receptores beta-adrenergicos. Hoje em dia, a mefloquina tambm considerada segura para uso sem crianas de pouca idade. Os dados disponveis sugerem que o uso do frmaco seguro durante toda a gravidez, embora a experincia no primeiro trimestre seja limitada. A antiga recomendao de evitar a administrao de mefloquina a indivduos nos quais essencial o desempenho de habilidades. A quimioprofilaxia com mefloquina deve ser interrompida se for constatado o desenvolvimento de sintomas neuropsiquitricos significativos. Primaquina: A primaquina constitui o frmaco de escolha para a erradicao das formas hepticas latentes de P vivax e P ovale. Ao antimalrica: A primaquina mostra-se ativa contra os estgios hepticos de todos os parasitas da malria humana. Trata-se o nico agente disponvel que possui atividade contra os estgios de hipnozotas latentes de P vivax e P ovale. A primaquina tambm gametocida contra as quatro espcies da malria humana. A primaquina atua contra os parasitas do estgio eritrocitico, porem a sua atividade demasiadamente fraca para desempenhar algum papel importante. O mecanismo da ao antimalrica do frmaco permanece desconhecido. Resistncia: Algumas cepas de P vivax na Nova Guin, no Sudeste Asitico e, talvez na Amrica Central e Amrica do Sul so relativamente resistentes primaquina.As formas hepticas dessas cepas podem no ser erradicadas por um nico tratamento padro com primaquina, podendo exigir tratamento repetido com doses aumentadas (por exemplo, 30mg base diariamente, durante 14 dias) para obter-se uma cura radical.

Efeitos adversos:

A primaquina, quando administrada nas doses recomendadas, geralmente bem tolerada. Raramente provoca nuseas, dor epigstrica, clicas abdominais e cefalias. Esses sintomas so mais comuns quando so administradas doses mais altas e quando o frmaco tomado com o estmago vazio. Os efeitos adversos mais graves, porm raros, incluem leucopenia, agranulocitose, leucocitose e arritmias cardacas. As doses-padro de primaquina pode causar hemlise ou metemoglobinemia (manifestada por cianose), sobretudo em indivduos com deficincias de G6PD ou outros defeitos metablicos hereditrios. Contra-indicao: A primaquina deve ser evitada em pacientes com histria de granulocitopenia ou metemoglobinemia, naqueles em uso de agentes potencialmente mielossupressores ( por exemplo, quinidina), e naqueles com distbios que incluem comumente mielossupresso. Nunca deve ser administrada por via parenteral, visto que pode provocar hipotenso pronunciada. Os pacientes devem ser avaliados, quanto deficincia de G6PD antes da prescrio da primaquina. Quando um paciente apresenta deficincia de G6PD, as estratgias de tratamento podem consistir em interromper a terapia e tratar as recidivas subseqentes, caso ocorram, com cloroquina; tratar pacientes com doses padres, com estreita ateno para o seu estado hematolgico; ou tratar com primaquina (45mg de base) uma vez por semana, durante oito semanas. Os indivduos de origem mediterrnea e asitica com deficincia de G6PD tem mais tendncia a apresentar deficincia grave, enquanto aqueles de origem africana geralmente apresentam um defeito bioqumico mais leve. Essa diferena pode ser considerada na escolha de uma estratgia de tratamento. De qualquer modo, deve-se interromper a primaquina se houver qualquer evidencia de hemlise ou anemia. Deve-se evitar o uso da primaquina durante a gravidez, visto que o feto relativamente deficiente de G6PD e, portanto, corre risco de sofrer hemlise. Inibidores da sntese de folato: Os inibidores das enzimas envolvidas no metabolismo do folato so utilizados, geralmente em esquemas de combinao para o tratamento e a preveno da malria. Ao antimalrica: A pirimetamina e o proguanil atuam lentamente contra as formas eritrocticas de cepas sensveis de todas as quatro espcies de malria humana. O proguanil tambm possui alguma atividade contra as formas hepticas. Nenhuma dessas drogas adequadamente gametocida ou eficaz contra os estgios hepticos persistentes de P vivax e P ovale. As sulfonamidas e sulfonas so fracamente ativas contra os esquizontes eritrcitos, mas no contra os estgios hepticos ou gametcitos. No so utilizadas isoladamente como agentes antimalricos, porm so eficazes em combinao com outros frmacos. Mecanismo de ao:

A pirimetamina e o proguanil inibem seletivamente a diidrofolato redutase dos plasmdios, uma enzima-chave na via de sntese do folato. As Sulfnamidas e as Sulfonas inibem outras enzimasna via do folato, a diidropteroato sintetase. Efeitos adversos: A maioria dos pacientes tolera bem a pirimetamina e o proguanil. Os sintomas gastrintestinais, as erupes cutneas e o prurido so raros. Foi descrita a ocorrncia de ulceras de boca e alopecia com o uso de proguanil. O fansidar no mais recomendado, para quimioprofilaxia, devido ocorrncia de reaes cutneas incomuns, porem graves, incluindo eritema multiforme, sndrome de Stevens Johnson e necrlise epidrmica txica. As reaes gravees parecem ser muito menos freqentes com a terapia de dose nica, e a administrao do frmaco justificada pelo risco associados malria falciparum. Os efeitos adversos raros relacionados a uma dose nica de Fansidar so aqueles associados a outras Sulfonamidas, incluindo toxicidade hematolgica e renal. O maloprim no mais recomendado para quimioprolifaxia, devido taxa inaceitavelmente elevadas de agranulocitose. Os antagonistas do folato devem ser utilizados com cautela na presena de disfuno renal ou heptica. Embora a pirimetamina seja teratognica em animais, o Fansidar tem sido utilizado com segurana durante a gravidez como terapia e como esquema quimioprofiltico intermitente para melhorar a evoluo da gravidez. O proguanil considerado seguro durante a gravidez, necessria a co-administrao de suplementos de folato. Antibiticos: Alm dos antagonistas do folato e das sulfonamidas, vrios antibiticos exibem atividade moderada como agente antimalrico. Os mecanismos de ao desses frmacos ainda no foram esclarecidos. Podem inibir a sntese de protena ou outras funes em duas organelas dos plasmdios semelhantes aos procariotas, a mitocndria e o plastdio. Nenhum dos antibiticos deve ser utilizado como agente isolado para o tratamento da malria, visto que a sua ao muito mais lenta que a dos agentes antimalricos padres. A tetraciclina e a doxiciclina mostram-se ativas contra os esquizontes eritrociticos de todos os parasitas da malria humana. No so ativas contra os estgios hepticos. A doxiciclina comumente utilizada no tratamento da malria Falciparum, em comparao com quinidina ou quinina, permitindo um curso de quinina mais breve e mais bem tolerado. A doxixiclina tambm tornou-se um agente quimioprofiltico padro para uso em regio do Sudeste Asitico, com altas taxas de resistncia a outros agentes antimalricos, incluindo a mefloquina. Os efeitos colaterais da doxiciclina consistem em sintomas gastrintestinais infreqentes, vaginite causada por candica e fotossensibilidade. Sua segurana na quimioprpfilaxia a longo prazo ainda no foi extensamente avaliada. A clindamicina lentamente ativa contra os esquizontes eritrociticos e pode ser utilizada juntamente com quinina ou quinidina em pacientes para os quais no se recomenda o uso da doxiciclina como crianas e mulheres grvidas. A azitromicina tambm possui atividade antimalrica e, hoje em dia, esta sendo objeto de estudo como agente quimioprofiltico alternativo. Foi demonstrada a atividade antimalrica das fluoroquinolonas, porm a sua eficcia para a terapia ou quimioprofilaxia da malria tem sido subtima. Halofantina:

O cloridratode halofantrina, um fenatreno-metanol relacionado quinina, mostrase eficaz contra os estgios eritrocticos de todas as quatro espcies de malria humana. No ativa contra os estgios hepticos ou contra os gametcitos. O mecanismo de ao da halofantrina permanece desconhecido. A halofantrina rapidamente eficaz contra a maioria das cepas de P falciparum resistentes cloroquina, porm seu uso limitado devido sua absoro irregular e cardiotoxicidade. Alm disso, pode ocorrer resistncia cruzada com a mefloquina. Devido a problemas de toxicidade e absoro irregular, a halofantriana no deve ser utilizada como quimioprofilaxia. Em geral, a halofantrina bem tolerada. Os efeitos adversos mais comuns consistem em dor abdominal, diarria, vmitos, tosse, exantema, cefalia, prurido e nveis elevados de enzimas hepticas. O maior problema reside na capacidade do frmaco em alterar a condio cardaca, com prolongamento dos intervalos QT e PR relacionado dose. Esse efeito observado at mesmo com o uso de doses padres, sendo agravado em caso de terapia anterior com mefloquina. Foram relatados casos raros de arritmias perigosas e algumas mortes. O frmaco contra-indicado para pacientes com defeitos de conduo cardaca e no deve ser utilizado naqueles que recentemente fizeram uso da mefloquina. A hafofantrina embriotxica em estudos efetuados em animais; por conseguinte, contra-indicado durante a gravidez.