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Terapia Antimicrobiana

T.M. Adolfo Antonio Ros Alcorta Profesor de Microbiologa y Parasitologa UNICIT

El ser humano ha buscado desde que existen las enfermedades tratamientos que permitan a las personas que las padecen recuperarse. Desde que la microbiologa ha esclarecido la causalidad de las diversas patologas en que estn implicados los microorganismos, el conocimiento de su estructura y funciones metablicas ha derivado en el diseo de molculas que permiten una farmacoterpica pertinente. En el diseo de la terapia antimicrobiana se ha buscado controlar las infecciones causadas por bacterias, virus, hongos, protozoos y helmintos, interfiriendo con organelos o funciones especficas de estos agentes infecciosos, aunque en ocasiones los efectos pudieran derivar en la interaccin con la maquinaria celular y metablica del propio paciente. Abordaremos la teraputica en lo general, relacionada con bacterias, virus y hongos, aadiendo al clsico tratamiento farmacolgico algunas nociones de la biologa molecular aplicada al diseo de vacunas preventivas y de terapia gnica. Terapia antibacteriana Se denomina terapia antibacteriana al tratamiento de infecciones con agentes antiinfectantes dirigidos contra los patgenos causantes de infeccin. Son sinnimos quimioterpicos antibacterianos, antibiticos. En su eleccin como frmacos es importante la toxicidad selectiva, su accin sobre bacterias a muy baja concentracin sin causar dao a macroorganismos como el paciente; bajo esta categora se consideran a los antibiticos, sustancias naturales producidas por hongos y bacterias como Streptomycetes; el trmino antibitico se usa en medicina para referirse a todos los antibacterianos, no solamente propiamente antibiticos. Entre los ms frecuentes agentes antimicrobianos usados se destacan 4 grupos: cefalosporinas, penicilinas, 4-quinolonas, macrlidos y tetraciclinas, que expondremos en la primera parte de esta clase. Existe un concepto denominado espectro de accin consistente en el rango de especies bacterianas sensibles a un determinado antimicrobiano. Existes algunos antimicrobianos cuyo rango de accin es limitado, como el caso de vancomicina, y una gran cantidad de antimicrobianos de amplio espectro como las tetraciclinas que afectan a todas las eubacterias. En cuanto a su eficacia, o cintica de accin, sta define el modo en que un antimicrobiano afecta a la poblacin bacteriana, pudiendo hacerlo mediante dos efectos fundamentales: bacteriostasis o inhibicin reversible del crecimiento, y por actividad bactericida irreversible. Si bien muchos antimicrobianos pueden generar ambas formas de eficacia dependiendo de la concentracin con que son administradas, del tipo de organismo y de la fase del crecimiento microbiano que interrumpan, tambin debe considerarse el

efecto postantibitico o dao inducido en la poblacin bacteriana; una vez retirado el agente antibitico del medio y en ausencia de l durante un perodo prolongado, las bacterias supervivientes necesitan una fase de recuperacin para reproducirse nuevamente, fase que puede durar varias horas. Un bacteriosttico por si solo no puede eliminar por completo a bacterias patgenas del organismo, por lo que la sanacin o cura de enfermedades requiere de la combinacin de efectos bacteriostticos y bactericidas, con las respuestas inmunitarias especficas e inespecficas del hospedero. En endocardio, donde es ineficiente la defensa inmune, una lesin purulenta sin fagocitos funcionales o en pacientes inmunocomprometidos, se requiere usar bactericidas. No se pueden eliminar las bacterias causantes de infecciones sin ayuda del sistema inmunitario, pues una poblacin bacteriana incluye siempre muchas clulas con resistencia fenotpica que no se encuentra genotpicamente, resistencia denominada persistencia, y que en condiciones de laboratorio ha demostrado aparecer en frecuencias de 1:106 a 1:108. Dicha cualidad ocurre por propiedades metablicas especficas en dichas bacterias que evitan la muerte bacteriana por accin de los bactericidas. Al descontinuar la terapia dichas bacterias resistentes pueden perpetuarse, por lo que las infecciones con formas L muestran tipos especiales de persistencia a tratrseles con antibiticos que bloquean la sntesis de murena. Cules son los mecanismos de accin de acuerdo con los diversos tipos de frmacos usados? Sulfonamidas: Compiten con cido para aminobenzoico como sustrato de la sintetasa de cido dihidroptrico, precursor muy pequeo del cido tetrahidroflico. El tetrahidrofolato es una coenzima reguladora del metabolismo de C1 que interfiere en la transferencia de hidroximetilo y formilo. Variantes pequeas de ste detienen el crecimiento, por lo que la combinacin con trimetroprim como el cotrimoxazol potencian su eficacia. Trimetroprim: Inhibidor de la reductasa de cido dihidroflico, precursor muy pequeo del cido tetrahidroflico.

-Lactmicos: Perturban la biosntesis de murena por:


Inhibicin irreversible de DD-transpeptidasa, catalizadora de uniones cruzadas en la murena Liberacin de un inhibidor de enzimas autolticas de murena Destruccin enzimtica de la arquitectura de la murena con autolisinas el lugar equivocado en el momento equivocado Lisis por alta presin osmtica interna Todas las bacterias con pared celular contienen murena y autolisinas, enzima que crea espacios en los sculos de murena mientras la bacteria crece, espacios que se repletan con nueva murena, cuando se inhibe el crecimiento bacteriano sin lisis stas tienen tolerancia a los betalactmicos

Vancomicina, Teicoplanina, Fosfomicina, Bacitracina: Perturban la biosntesis de murena en distintos estados moleculares. Rifamicina: Bloqueo de la RNA-polimerasa DNA dependiente lo que interfiere en la transcripcin.

Aminoglicsidos: Alteran la traduccin por: Errores del marco de lectura del genoma Bloqueo de e-tipo (ribosoma de elongacin) en posicin A en la ocupacin de tRNA AA Tetraciclinas: Bloqueo en la traduccin de e-tipo (ribosoma de elongacin) y de i-tipo (ribosoma de iniciacin) en posicin A en la ocupacin de tRNA AA Cloramfenicol: Traduccin por inhibicin de la actividad peptidil transferasa Macrlidos, ketlidos: Traduccin por inhibicin de la elongacin de la cadena polipeptdica Los inhibidores de la sntesis proteica se basan en las diferencias estructurales de los ribosomas procariotes respecto a los eucariontes, por lo que inhiben selectivamente la sntesis proteica. 4-Quinolonas: Inhibicin de la DNA girasa y la topoisomerasa IV inhibiendo as la replicacin del DNA La DNA girasa solamente est en bacterias, catalizando el superenrollamiento puntual de la doble hlice hacia la derecha sobre su eje helical, solamente en la forma superenrollada puede proveer a DNA con escaso gasto a la clula, de esta tipologa depende la replicacin del DNA, por lo que se inhiben tambin las topoisomerasas IV bacterianas de los Gram Positivos. Polimixinas Disrupcin estructural de la membrana citoplasmtica En trminos generales, los antimicrobianos pueden ser de amplio, mediano o bajo espectro, y su efectividad o eficacia se refiere a sus efectos bactericidas o bacteriostticos. Las sulfonamidas asociadas a trimetroprim impiden la sntesis adecuada de tetrahidrofolato, los betalactmicos bloquean irreversiblemente la sntesis de murena, rifamicina inhibe la transcripcin Resistencia: Uno de los grandes problemas generados es la resistencia que presentan algunos microorganismos, en razn de la exposicin a antibacterianos a repeticin. En esto ha influido, sin dudas, la automedicacin a que muchas personas acostumbran.

Entre los factores relacionados est la variabilidad gentica, por transferencia entre microorganismos de parte de sus genes de resistencia. Tambin la seleccin evolutiva frente a la accin de ciertos frmacos, la aparicin de mecanismos o vas metablicas de evasin como la enzima betalactamasa, las aminoglicosidasas, las aciltransferasas para cloramfenicol, o cambios en la permeabilidad de membrana.

Antivirales La terapia antiviral se realiza fundamentalmente por dos grandes mtodos: la inmunizacin o vacunacin, y la administracin de frmacos que interfieren en los procesos de incorporacin de los cidos nucleicos virales al genoma de las clulas infectadas. Las medidas preventivas o profilcticas en razn de potenciales infecciones virales, dada su implicancia en la causalidad de alteraciones al genoma y la funcin citohistolgicas que pudieran derivar en prdida de las funciones orgnicas, manifestacin de cncer e incluso la muerte del paciente, se basan en el diseo de vacunas activas. Las vacunas que contienen virus inactivados generan una proteccin de corta duracin temporal y ms dbil que la inmunizacin activa con vacunas vivas. La inmunizacin pasiva con inmunoglobulina humana se emplea tambin, aunque limitada a un pequeo nmero de casos, generalmente como profilaxis de post-exposicin. Vacunas Existen dos tipos bsicos de vacuna: Inmunizacin activa: El antgeno o virus se introduce al cuerpo, en su forma inactiva o como patgeno atenuado aunque capaz de replicarse, para permitir al cuerpo generar su propia inmunidad. Vacunas inactivas: Tambin denominadas vacunas muertas o vacunas fragmentadas causan inmunidad de tipo humoral, y generalmente no de larga duracin. Por ello deben hacerse vacunaciones de refuerzo a repeticin. Ejemplo de ello son las vacunaciones contra la influenza, la rabia, flavivirus y hepatitis A y B. algunas vacunas inactivadas contienen protenas inmunognicas virales importantes. Inducen proteccin ms eficientemente, y son bien toleradas. Algunas hoy en da se producen por ingeniera gentica. Vacunas vivas atenuadas: Confieren proteccin efectiva y de larga duracin con una sola dosis (vacunas de monodosis), pues los virus contenidos en la vacuna son capaces de replicarse en el cuerpo, induciendo inmunidad humoral e incluso celular, y ocasionalmente inmunidad local en el sitio de entrada. Es preferible este tipo de vacunas cuando estn disponibles. No obstante, sus riesgos e inconvenientes relacionados con su estabilidad, aumentan el potencial de infeccin por contaminacin con otros virus, lo que ha obligado a hacer pruebas ms exigentes, y tambin debe considerarse la posibilidad que una mutacin reversa pudiera producir cepas patgenas. Tambin caen en esta categora las vacunas contra el HPV que se encuentran en el mercado.

Vacunas con virus recombinantes: Solamente se necesitan unas pocas protenas virales para inducir inmunizacin protectora, por lo que se han diseado vectores virales intentando expresarlas en recipientes de vacunas. Los vectores disponibles incluyen las cepas virales menos virulentas contra picornavirus, alfavirus y poxvirus. No hay un uso generalizado de inmunizacin por vector en la poblacin pudiendo as replicarse en recipientes de vacuna, donde se mantiene expresada la protena deseada. An no se han hecho pruebas de fase III ni IV (en humanos), aunque la nica aplicacin prctica disponible hasta ahora es una vacuna recombinante contra la rabia a base de virus vaccinia recombinantes, y que se utiliza en animales. Vacunas de DNA desnudo: Gracias a la transfeccin o insercin de DNA puro en clulas eucariontes, y utilizando la capacidad de transportar la informacin que puede ser expresada, el DNA codificante de protenas virales se puede usar como material de vacunas. Sus ventajas son la produccin fcil y la gran estabilidad, ello aunque se encuentran en fase de pruebas de fases II y III.

Inmunizacin pasiva: Se inoculan anticuerpos a base nicamente de inmunoglobulinas humanas. La proteccin conferida es de corta duracin y slo es efectiva contra virus que causen viremia (niveles elevados en suero). Se suele administrar como medidas profilcticas postexposicin, como el caso de infecciones o situaciones que impliquen un alto riesgo de infecciones tal como sucede con la proteccin contra el virus de la hepatitis B y el de la rabia. Quimioterpica farmacolgica Se utilizan inhibidores de ciertas etapas de la replicacin viral, siendo en la prctica ms importante inhibir la sntesis de cidos nucleicos virales que de protenas virales. Los principales escollos implicados son el bajo nivel de especificidad de los agentes usados en algunos casos (desarrollan efectos txicos debido a que, por el uso de la maquinaria metablica de las clulas del paciente por parte del virus, se ven afectadas estas vas), as como la necesidad de iniciar la terapia tan temprano se pueda apenas sucede el ciclo infectivo. Dado que la replicacin viral est integrada completamente al metabolismo celular, el virus aporta nicamente la informacin gentica para la sntesis de protenas en las clulas. Esta ntima relacin entre los virus y las clulas hospederas es fuente de dificultades esenciales en el desarrollo de quimioterapia especfica, pues la interferencia con la sntesis de virus afecta tambin las funciones de sntesis en la clula. Solamente se puede intervenir en forma especfica cuando los virus codifican sus propias enzimas como las polimerasas o proteasas, que reaccionan tambin con sustratos virales. Tambin ha surgido como inconveniente la necesidad de administracin temprana de antivirales, antes que los sntomas clnicos se manifiesten pues el peak de replicacin viral suele ocurrir luego que stos han pasado.

Entre las mayores dificultades se ha encontrado en cepas de herpes virus resistencia a aciclovir, especialmente en herpes simplex. Menos frecuentemente, los citomegalovirus pueden ser resistentes a ganciclovir, por presencia de timidina kinasa o DNA polimerasa alterada por mutacin. Las infecciones que causan estos virus mutados se observan tambin en pacientes inmunodeficientes. Los patgenos no responden mayormente a terapia despus de tratamiento de larga duracin de eflorescencias drmicas o mucosas. Se han diseado purebas no estandarizadas de resistencia a a antivirales, cuya utilidad es cuestionable. Los resultados obtenidos no se pueden correlacionar con los casos de resistencia a virus observados en clnica.

Antifngicos Polienos, se unen a esteroles de membrana destruyendo la estructura de membrana, como el caso de la Anfotericina B que se usa en micosis sistmicas o la Nistatina y Natamicina que se utilizan en micosis mucosas. Azoles, que interrumpen la biosntesis de ergosteroles. Son principalmente fungistticos con efectos colaterales posiblemente gastrointestinales, esto obliga a monitorizar las funciones hepticas antes y durante su administracin. Ejemplo de ellos son Ketoconazol, que est casi en desuso, Fluconazol, de administracin oral o intravenosa, en micosis sistmicas y de superficie, as como meningitis cryptoccica en pacientes con SIDA, Itraconazol de va oral o iv en micosis subcutneas y sistmicas, as como en aspergilosis, Voriconazol, oral e iv contra Candida y Aspergillus, pero sin actividad contra Mucorales. Antimetabolitos, como 5-Fluorocitosina, que interfiere en la sntesis de DNA por ser anlogo de citosina, se administra po en candidiasis, aspergilosis, criptococcosis, y requiere monitorizacinde la funcin heptica y de su farmacodinmica por la resistencia que puede generarse. Permite reducir la toxicidad de Anfotericina B cuando se coadministran. Alilaminas, como la Terbinafina usada en onicomicosis u otras dermatomicosis, se administra po e iv. Inhibe la biosntesis de ergosterol. Echinocandinas como Caspofungina, aprobada para terapia de salvataje en aspergilosis refractaria, de gran utilidad en candidiasis orofarngea y esofgica, inhibe la biosntesis de glucanos en la pared celular. Griseofulvina, antibitico de antigua data en su uso dentro del tratamiento de dermatomicosis, se administra po, debiendo darse en terapia por varios meses.