Revista Militar de Cincia e Tecnologia, v.XVI, n.3, pp.15-26, 1999.

ISSN 0102-3542

DINMICA DA INTERAO ENTRE O SISTEMA IMUNOLGICO E O VRUS HIV Marcelo A. Savi1 Tiago R.A. Souza2

RESUMO -- A Sndrome da Imuno-Deficincia Adquirida - AIDS - ocorre como uma conseqncia da ao do vrus HIV no organismo. Esse vrus infecta as clulas do sistema imunolgico levando a uma severa imunodepresso e maior susceptibilidade doenas infecciosas. Este trabalho avalia a dinmica da interao entre o sistema imune e o vrus HIV segundo o modelo proposto por Holton & May (1993). Inicialmente, apresenta-se uma reviso sobre o sistema imunolgico, o vrus HIV e a AIDS. A seguir, apresenta-se o modelo matemtico, que est associado a um sistema dinmico de dimenso 5. Algumas simulaes numricas so realizadas. A dependncia das condies iniciais no sistema dinmico, mostrada em algumas simulaes, pode ser til para explicar as drsticas variaes, de indivduo para indivduo, da interao entre o sistema imune e o vrus HIV. Palavras-chave: Dinmica No-Linear, Dinmica HIV/AIDS, Biomecnica. INTRODUO O sistema imunolgico uma complexa rede de rgos, clulas, protenas e enzimas que proporciona meios de desenvolver uma resposta rpida, e altamente especfica visando a manuteno da homeostase fisiolgica e da defesa da integridade do organismo frente a agresses exgenas. A Sndrome da Imuno-Deficincia Adquirida - AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) ocorre como uma conseqncia da ao do vrus HIV (Human Immunodeficiency Virus) no organismo. Esse vrus infecta as clulas do sistema imunolgico, especialmente as clulas T, levando a uma severa imunodepresso e maior susceptibilidade doenas infecciosas. Com a destruio do sistema imune, o indivduo portador do HIV morre em conseqncia de doenas infecciosas secundrias. As evidncias tm mostrado que o padro de surgimento de infeco em indivduos com HIV varia significativamente atravs de um perodo de incubao inicial. O tempo mdio entre a

Departamento de Engenharia Mecnica e de Materiais, Instituto Militar de Engenharia 22.290.270, Rio de Janeiro, RJ - E-Mail: savi@epq.ime.eb.br Departamento de Engenharia Mecnica, Universidade de Braslia 70.910.900, Braslia, DF

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infeco primria pelo HIV e o surgimento da AIDS de aproximadamente 11 anos (Lemp et al., 1990). A progresso da infeco inicial at o diagnstico da AIDS parece ser influenciada por diversos fatores incluindo diferenas genticas dos indivduos e da carga e replicao viral no momento da infeco. A modelagem matemtica e a simulao de fenmenos vitais tem sugerido que problemas biolgicos podem ser explicados a partir de efeitos dinmicos. Neste contexto, convecionou-se chamar de doenas dinmicas situaes nas quais a variao de parmetros fisiolgicos impliquem que processos normalmente ritmados passem a ser errticos ou caticos (Holton & May, 1993). O objetivo deste trabalho apresentar um estudo sobre a dinmica da interao entre o sistema imunolgico e o vrus HIV, segundo o modelo matemtico proposto por Holton e May (1993). Inicialmente, apresenta-se uma discusso sobre o sistema imunolgico, o vrus HIV e a AIDS, discutindo-se a forma como o vrus atua no sistema imunolgico. A seguir, apresentam-se a elaborao do modelo matemtico e a discusso de alguns resultados obtidos a partir simulao numrica. O SISTEMA IMUNOLGICO O sistema imunolgico um notvel sistema de defesa e manuteno da homeostasia fisiolgica que apresenta-se em sua forma mais avanada em vertebrados superiores. Esse sistema composto por rgos e clulas especializadas que proporcionam os mecanismos necessrios para desenvolver uma resposta rpida e extremamente especfica na defesa do organismo frente a agresses exgenas (agentes patognicos) e presena de clulas alteradas (senescncia, cncer), essencialmente atravs da sua eliminao. A partir de um contato com substncias estranhas ao organismo, o sistema imunolgico capaz de identificar estas substncias no prprias e produzir protenas especficas que so capazes de reconhec-las num contato posterior, conferindo imunidade a esses agentes. Os anticorpos so protenas que reconhecem pores especficas (antgenos) nos agentes patognicos levando a uma rpida reao em cadeia no organismo que pode culminar com a destruio dos agentes infecciosos. Os antgenos so substncias qumicas capazes de induzir uma resposta imune especfica e, de um modo geral, no possuem uma composio qumica caracterstica, sendo sua definio inteiramente operacional no sentido de que est relacionada a capacidade de estimular o processo imune. As protenas com atividades de anticorpos so referidas como imunoglobinas (Paul, 1994). Vrios tipos de clulas participam da resposta imune. Os leuccitos ou glbulos brancos so os elementos fundamentais do processo. Existem trs tipos principais de glbulos brancos: linfcitos, moncitos e granulcitos. Os linfcitos so clulas muito heterogneas e podem ser divididas em dois grupos principais: tipo B e tipo T (Unanue & Benacerraf, 1984; Paul, 1994). Os linfcitos B originam-se na medula ssea e so responsveis pela produo de anticorpos. Os linfcitos T originam-se na glndula tmica e so representadas por trs subpopulaes principais: auxiliares, supressoras e citotxicas. As clulas T auxiliares regulam o funcionamento do sistema cooperando com as clulas B e T para que estas apresentem uma resposta efetiva. As clulas T supressoras inibem a resposta do sistema, suprimindo uma dada funo imune. As clulas T citotxicas trabalham no sentido de eliminar outras clulas danificadas. Um pequeno nmero de linfcitos no se enquadra nos grupos B ou T. Eles so chamados de linfcitos NK (natural killer) e podem matar clulas infectadas com ou sem a presena de anticorpos. Os linfcitos so as principais clulas dos tecidos linfides e importantes constituintes de alguns rgos. Os rgos linfides podem ser distinguidos em dois grupos: primrio e secundrio.

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Os rgos primrios so aqueles onde ocorre a diferenciao dos linfcitos, independente do antgeno. Os rgos secundrios so aqueles onde o antgeno concentrado e as reaes imunes especficas so geradas (Unanue & Benacerraf, 1984). Outro tipo de glbulo branco, os moncitos passam por um processo de amadurecimento tornando-se macrfagos (fagcito mononuclear) que so clulas altamente fagocitrias. Essas clulas so capazes de ingerir grandes partculas e tem como uma de suas funes devorar os agentes patognicos. Os granulcitos, por sua vez, se dividem atravs de caractersticas de colorao em neutrfilos, basfilos e eosinfilos. Os neutrfilos so os leuccitos em maior concentrao no sangue (50 a 60% do total) e participam nas reaes mediadas pelos complexos antgeno-anticorpocomplemento. Essas clulas possuem um mecanismo de ingesto igual ao dos macrfagos. Os eosinfilos so encontrados em pequena quantidade no sangue e aumentam em nmero desenvolvendo um importante papel nas reaes alrgicas e parasitrias. Os basfilos e os mastcitos teciduais so tambm importantes clulas em reaes alrgicas. A resposta do sistema imune extremamente complexa, pois envolve diversas interaes entre pelo menos quatro tipos principais de clulas: as clulas apresentadoras de antgeno (APC), os linfcitos T auxiliares tipo CD4 (Th), os linfcitos T citotxicos tipo CD8 (Tc) e os linfcitos B. O processo se inicia a partir de um antgeno (Ag). O APC tem como funo o processamento e posterior apresentao do antgeno para um linfcito T CD4 que o identifica atravs de receptores na sua camada externa. A ativao dessa clula, desencadeia o processo de expanso clonal, alm de promover a ativao dos linfcitos tipo B e dos linfcitos T tipo CD8. O linfcito B inicia um processo de multiplicao e diferenciao, que resulta em anticorpos (Ac) especficos para combater e neutralizar a infeco. Os linfcitos T CD8 executam uma funo citotxica, trabalhando no sentido de eliminar outras clulas danificadas. A Figura 1 mostra, de forma esquemtica, o funcionamento do sistema imune.

Ag APC

Clula Th (CD4) ativada

Expanso Clonal Clula B no ativada

Clula Th (CD4) no ativada

~~~ ~~ ~ ~~~

Plasmcito

Clula Tc (CD8) no ativada

Clula Tc (CD8) ativada

Y Y Y Y Ac Y YY Y Y Y

Figura 1. Representao esquemtica do funcionamento do sistema imunolgico.

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O VRUS HIV E A AIDS O HIV um vrus pertencente a classe dos retrovrus, caracterizado por possuir uma enzima chamada de transcriptase reversa, que capaz de transcrever o RNA (cido ribonucleico) do genoma viral em DNA que passa a ser incorporado no genoma da clula hospedeira. O HIV pertence tambm ao subgrupo dos lentivirus que apresenta um longo intervalo entre a infeco e o surgimento de sintomas graves. Outros lentivirus infectam espcies animais como por exemplo, o SIV - Simian Immunodeficiency Vrus - em espcies de macacos; e o FIV - Feline Immunodeficiency Vrus - em gatos. Na realidade, existe mais de um tipo de vrus HIV. O HIV-1 foi originalmente chamado de HTLV-III, Human T-Lymphotropic Virus type III, mas aps pesquisadores terem descoberto a existncia de vrias formas do vrus, passou a ser chamado HIV-1. O HIV-2 foi encontrado em grupos de pessoas africanas e um parente prximo do SIV. Esse vrus pode ser o elo evolutivo entre o SIV e o HIV-1 e ao que tudo indica, inofensivo aos humanos. De uma maneira genrica, este trabalho discute o vrus HIV-1, referido simplesmente como HIV. O HIV apresenta um formato esfrico de 10-4 milmetros de dimetro e composto por dois envelopes principais de glicoprotenas derivados de um precursor comum (gp160). O menor (gp41), est inserido na membrana celular e o maior (gp120), extracelular. Dois nucleocapsdeos, capas proticas internas que apresentam, em sua maior poro, as protenas P24 e P18, protegem duas fitas idnticas de RNA e trs enzimas fundamentais: transcriptase reversa, integrase e protease (Janeway Jr. & Travers, 1996) (Figura 2). Cada fita contm uma cpia dos nove genes do vrus. Os nmeros (18,24,41,120,160) referem-se ao peso molecular de cada glicoprotena, em kilodaltons (Virella et al., 1997).

Figura 2. Vrus HIV (Janeway Jr. & Travers, 1996). As enzimas virais desempenham um papel importante na sua reproduo. O papel da transcriptase reversa traduzir o RNA viral em DNA para que ele possa entrar no ncleo da clula hospedeira e iniciar a fabricao de protenas necessrias para formar outros vrus. A integrase responsvel pela entrada no ncleo, e a protease, cuida do amadurecimento do vrus aps a sada da clula.

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A atuao do vrus no ser hospedeiro caracterizada pela deteriorao gradual das funes do sistema imune, nitidamente sobre os linfcitos T auxiliares, cuja membrana externa apresenta a protena CD4. O processo de reproduo do vrus depende da fixao e fuso entre o envoltrio externo (gp120) e a membrana celular de linfcitos T auxiliares, macrfagos e clulas relacionadas do sistema imunolgico que possuam em sua superfcie a protena CD4. A Sndrome da Imuno-Deficincia Adquirida - AIDS ocorre como uma conseqncia da ao do vrus HIV no organismo. Esse vrus destri o sistema imunolgico do corpo, atacando as clulas T auxiliares tipo CD4, fundamentais na ativao da resposta imune. A ativao de uma clula T auxiliar contaminada com o vrus HIV, aborta o processo de defesa imunolgica no sentido de que estas clulas deixam de executar o papel de ativao das clulas T CD8 e das clulas B. Alm disso, o processo de expanso clonal acaba por promover a morte da clula e a reproduo do vrus (Figura 3).

Ag APC Clula Th (CD4) ativada

~ ~ ~ ~

~ ~~ Clula Th (CD4) no ativada Infectada

~ ~~ ~~ ~ ~ ~~~ ~~ ~~~ ~ ~ ~ ~ ~~ ~~~~ ~~ ~~ ~ ~~~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~ ~ ~ ~~ ~ ~~ ~ ~ ~~ ~~

Figura 3. Representao esquemtica da ativao de uma clula T infectada. O perodo de incubao mdia desde a exposio ao vrus at o surgimento de alguns sintomas, como febre e mal-estar (fase inicial), estimada de 3 a 6 semanas. A produo de anticorpos inicia-se de 8 a 12 semanas aps a exposio. O perodo de latncia do vrus, quando a pessoa infectada no apresenta qualquer sintoma (fase assintomtica), marcado pela forte interao entre o sistema imune e as constantes e rpidas mutaes do vrus. Os vrus amadurecem e morrem de forma equilibrada durante essa fase. Desenvolve-se ento a seleo natural da mutao viral e os vrus tornam-se mais resistentes ao sistema imune. Amostras de HIV de pacientes em estgio avanado da doena parecem mais virulentas e infectam mais clulas que as amostras obtidas do mesmo indivduo na fase inicial da infeco. Aps um perodo mdio de 8-10 anos, as clulas T tipo CD4 esto dizimadas e a resposta imune se torna ineficaz ao vrus. O organismo fica debilitado e vulnervel s doenas oportunistas (Lemp et al., 1990). A fase final corresponde a reduo crtica de clulas T tipo CD4 abaixo de 200 unidades por mm de sangue. Adultos saudveis possuem de 800 a 1200 unidades. Nessa fase, surgem os sintomas tpicos da AIDS, como diarria persistente, dores de cabea, contraes abdominais, febre, falta de coordenao, nuseas, vmitos, fadiga extrema, perda de peso, cncer. As infeces oportunistas ou secundrias so doenas causadas por agentes infecciosos de baixa patogenicidade que raramente se tornam prejudiciais a um indivduo saudvel, mas que se tornam doenas

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importantes devido a falta de um sistema imunolgico funcionante e um agravante para o quadro clnico do paciente com AIDS (Fauci et al., 1991). MODELO MATEMTICO Os primeiros modelos que descreveram a evoluo da dinmica HIV/AIDS basearam-se na considerao epidemiolgica convencional na qual os indivduos exibem nveis constantes de infeco, iniciando-se quando se adquire o vrus HIV, e terminando quando ele desenvolve a AIDS. Desta forma, estes modelos no eram capazes de explicar o perodo inicial de incubao da doena. Holton & May (1993) propem um novo modelo, capaz de explicar alguns fenmenos clinicamente observveis. Segundo os autores, este modelo representa uma caricatura simplificada do problema, mas que pode explicar alguns fenmenos associados a HIV/AIDS. Alm disso, esta caricatura pode ser sistematicamente refinada at que possa descrever a realidade de uma forma fiel. O presente trabalho considera este modelo matemtico para descrever a dinmica HIV/AIDS. Considere a populao total de vrus HIV, V(t), e uma populao total de linfcitos T, subdividida em clulas no-ativadas, P(t), clulas ativadas e no-infectadas, X(t), e clulas infectadas, Y(t). Considere ainda a populao de um agente de infeco oportunista, I(t). A varivel t representa o tempo. O modelo proposto admite que as clulas no-ativadas, P(t), so recrutadas a uma taxa constante, , e so removidas tanto por mortalidade, , quanto por ativao com uma taxa PV, onde a probabilidade de ativao por contato. A populao de clulas ativadas e no-infectadas, X(t), cresce por recrutamento de clulas imaturas a uma taxa PV, e por expanso clonal a uma taxa per capita de r. Por outro lado, a populao decresce a uma taxa XV, onde a probabilidade de infeco via contato. A ao dos linfcitos T supressores representada por um parmetro regulador dX2. A introduo deste termo tende a conter a expanso, estabilizando a populao em um valor especfico. A populao de clulas infectadas, Y(t), no se prolifera. O crescimento dessa populao deve-se ento, ao recrutamento de clulas ativadas e no-infectadas via infeco por contato com o vrus a uma taxa XV. O decrscimo, por sua vez, resulta da morte de clulas a uma taxa de . A populao de vrus livre, V(t), cresce na medida em que clulas infectadas, com um grande nmero de partculas virais ( por clula), morrem. Dessa forma, assume-se a taxa de mortalidade Y, o que acarreta em uma taxa de crescimento de vrus livre de Y. O decrscimo da populao viral devese a mortalidade, que ocorre a uma taxa per capita de b, a absoro por clulas ativadas a uma taxa (X+Y)V, e a ao das clulas no-infectadas que estimulam a produo de anticorpos que destroem os vrus a uma taxa XV. O agente de infeco oportunista no sistema, I(t), estimula as clulas T a se proliferarem por ativao via contato. Este agente cresce a uma taxa c, que uma constante de replicao per capita da infeco oportunista e por um termo hIX que representa a eliminao dos agentes de infeco pela ao dos linfcitos. Na ausncia do HIV, as clulas T ativadas sempre eliminam os agentes de infeco oportunista. No sistema contendo o vrus HIV, a infeco oportunista tende a acionar um comportamento oscilatrio na concentrao de clulas e de vrus na corrente sangunea. A ao desse agente, portanto, deve ser levada em considerao na equao de evoluo da varivel X(t), adicionando um termo extra da forma kIX. Com isso, a dinmica da interao HIV/AIDS descrita pelo seguinte sistema dinmico no-linear,

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& P = P PV & X = PV + rX + kIX XV dX 2 & Y = XV Y & V = Y bV ( X + Y )V XV & I = cI hIX

(1) (2) (3) (4) (5)

O modelo assume que o vrus infecta apenas as clulas que tenham sido ativadas por contato prvio, e que o vrus morto pela ao do sistema imunolgico, representado pelos linfcitos T (varivel X). Na ausncia de HIV (V = 0), indivduo no-infectado, as clulas imaturas tendem para um valor P = / enquanto a concentrao de linfcitos T tende a aumentar por expanso clonal. O parmetro regulador -dX2, da equao (2), representa a ao das clulas T supressoras que controla a expanso, estabilizando as clulas ativadas num valor X = r/d. SIMULAES NUMRICAS Para analisar o modelo proposto, procedeu-se simulaes numricas utilizando o mtodo de Runge-Kutta de quarta ordem. Passos menores que t = 10-3 apresentaram bons resultados. A Figura 1a mostra a evoluo no tempo da concentrao do vrus HIV. A infeco oportunista introduzida em t =100 e a interao resultante implica em oscilaes drsticas. Os parmetros utilizados so: = 1, = 0.1, = 0.01, r = 1, = 10, b = 0.5, = 0.01, = 0.1, k = h = 0.01, c = 1, = 0.2, = 2, d = 0. Em uma primeira fase, a populao de vrus permanece inalterada. Em seguida, esta populao cresce de forma considervel, at um pico mximo. O sistema imune entra em ao e consegue controlar este crescimento. Esta a resposta primria, caracterstica da fase inicial. Passada esta fase, comea ocorrer uma forte interao entre as populaes envolvidas (fase assintomtica). Na Figura 4a, esta fase caracterizada por uma resposta constante do vrus. Quando a infeco oportunista introduzida (t = 100), fortes oscilaes comeam a ocorrer na resposta. A Figura 4b mostra a interao entre as populaes envolvidas na fase inicial. Alterando os parmetros, = 0.1, b = 1 e d = 0.001, o sistema passa a apresentar a resposta mostrada na Figura 5. Desta vez, a infeco oportunista introduzida em t = 75. Neste caso, a fase assintomtica caracterizada por oscilaes peridicas da populao do vrus (Figura 5). Alterando o parmetro = 0.05, o que caracteriza uma diminuio na probabilidade de infeco por contato, as flutuaes ocorrem de maneira ainda mais drstica. A Figura 6 apresenta este caso quando d = 0.001 e d = 0. Mais uma vez, a fase assintomtica apresenta oscilaes na populao do vrus. O parmetro d funciona como um regularizador da resposta do sistema.

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1000 800 V 600 400 200 0 0 50 100 Tempo 150 200

(a)
200
P X Y V

150 100 50 0 0

5 Tempo

10

(b) Figura 4. Evoluo no tempo da concentrao do vrus HIV. Infeco oportunista introduzida em t = 100.
1000 800 V 600 400 200 0 0 50 Tempo 100 150

Figura 5. Evoluo no tempo da concentrao do vrus HIV. Infeco oportunista introduzida em t = 75.

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1000 800 V 600 400 200 0 0 1000 800 V 600 400 200 0 0 50 Tempo 100 150 50 Tempo 100 150

(a)

(b) Figura 6. Evoluo no tempo da concentrao do vrus HIV. Infeco oportunista introduzida em t = 50. (a) d = 0.001; (b) d = 0. De acordo com o modelo, a fase inicial marcada por um pico na concentrao de vrus que o diferencia como resposta primria do sistema. Na fase seguinte, o vrus permanece em um estado de latncia dentro das clulas (Figura 4), ou em constante interao devido as frequentes mutaes (Figura 5-6). A infeco oportunista funciona como um gatilho no sistema e desencadeia flutuaes drsticas na concentrao do vrus, abrindo caminho para AIDS. A dependncia das condies iniciais tratada a seguir. Considere as constantes apresentadas nas simulaes da Figura 6. Considere tambm uma variao de 10% na carga viral inicial, ou seja, uma vez que o caso anterior admite V(0) = 0.10, considere V(0) = 0.11. Esta pequena variao suficiente para causar variaes drsticas na resposta do sistema dinmico. A Figura 7 mostra a evoluo da populao de vrus para as duas condies iniciais, quando d = 0.001 e d = 0.

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1000 800 V 600 400 200 0 0 1000 800 V 600 400 200 0 0

V(0) = 0.10 V(0) = 0.11

50

Tempo

100

150

(a)
V(0) = 0.10 V(0) = 0.11

50

Tempo

100

150

(b) Figura 7. Evoluo no tempo da concentrao do vrus HIV para diferentes condies iniciais. Infeco oportunista introduzida em t = 50. (a) d = 0.001; (b) d = 0. CONCLUSES Este trabalho avalia a dinmica da interao entre o sistema imunolgico e o vrus HIV segundo o modelo proposto por Holton e May (1993). Inicialmente, apresenta-se uma discusso sobre o sistema imunolgico, o vrus HIV e a AIDS. A despeito da simplicidade do modelo proposto, os autores acreditam que ele pode explicar alguns fenmenos associados interao HIV/AIDS. As fases inicial, assintomtica e final, por exemplo, podem ser bem identificadas atravs das simulaes numricas. A dependncia das condies iniciais outra caracterstica importante do sistema. Variaes de 10% na carga viral inicial podem causar modificaes drsticas na resposta do sistema, o que confirma dados estatsticos. Deve-se acrescentar ainda, que o modelo matemtico um sistema dinmico no-linear de dimenso 5, o que torna possvel a existncia de uma resposta catica, caracterizada pela imprevisibilidade. Todas estas caractersticas apontam no sentido de que a elaborao de um modelo matemtico consistente pode ajudar a compreender a dinmica da interao entre o sistema imune e o vrus HIV.

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AGRADECIMENTOS Os autores gostariam de agradecer a Dra. Patrcia T. Bozza (Fiocruz/RJ) e ao Dr. Joo P.B. Viola (Instituto Nacional do Cncer) pela valiosa contribuio durante a elaborao deste trabalho. REFERNCIAS DENG, H. et alli (1996). Identification of a Major Co-receptor for Primary Isolates of HIV-1, Nature, v.381, pp.661-666. FAUCI, A.S., SCHNITTMAN, S.M., POLI, G., KOENIG, S. & PANTALEO, G. (1991). Immunopathogenic Mechanisms in Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infection, NIH Conference - Ann Intern. Med., 114, pp.678-693. HEATH, et alli (1995). Follicular Dendritic Cells and Human Immunodeficiency Virus Infectivity, Nature, v.377, pp. 740-744. HOLTON, D. & MAY, R.M. (1993). The Chaos of Disease Response and Competition, in The Nature of Chaos (ed. T. Mullin), Oxford Press. JANEWAY Jr., C.A. & TRAVERS, P. (1996). The Figures Database from Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. LEMP, G.F., PAYNE, S.F., RUTHERFORD, G.F. et alli (1990). Projections of AIDS Morbidity and Mortality in San Francisco, JAMA, 263, pp.1497-1501. MOON, F. (1992). Chaotic and Fractal Dynamics, John Wiley & Sons. NOWAK, M.A. & BANGHAM, C.R.M. (1996). Population Dynamics of Immune Responses to Persistent Viruses, Science, v.272, pp.74-79. PAUL, W.E. (1994). Fundamental Immunology, Raven Press. UNANUE, E.R. & BENACERRAF, B. (1984). Imunologia, Guanabara Dois. VIRELLA, G. et alli (1997). Introduction to Medical Immunology, Marcel Dekker.