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AGENTES QUE AFECTAM

A HOMEOSTASIA MINERAL ÓSSEA

Os “endpoints” nos ensaios clínicos são as fracturas e não a DMO!!!

Os

“endpoints” nos ensaios

clínicos são

as fracturas e

não a DMO!!!

Imobilização = perda óssea !
Imobilização = perda óssea !

Imobilização = perda óssea !

osteoblastos osteoclastos
osteoblastos osteoclastos

osteoblastos

osteoclastos

osteoblastos osteoclastos
Osteoporose Score T < -2,5 DP Osteoporose grave idem + fractura

Osteoporose Score T < -2,5 DP Osteoporose grave idem + fractura

FARMACOLOGIA BÁSICA

Cálcio e fósforo – principais constituintes minerais do osso e dois dos minerais mais importantes para as funções celulares; no osso do adulto:

Cálcio: 98% dos 1-2Kg

Fósforo: 85% do 1Kg

Funções dinâmicas, com remodelação óssea constante e trocas de minerais com o líquido extra-celular

O osso serve ainda de suporte estrutural do organismo e cede o espaço para a hematopoiese

Anomalias da homeostasia mineral óssea:

Disfunção celular (ex: tetania, coma, fraqueza muscular)

Distúrbios no suporte estrutural do corpo (ex: osteoporose com fracturas)

Perda da capacidade hematopoiética (ex: osteopetrose infantil)

FARMACOLOGIA BÁSICA

Absorção intestinal de cálcio e fósforo:

De 600 a 1000g de cálcio da dieta / dia, são absorvidos 100-250mg (absorção no duodeno e jejuno);

A quantidade ingerida de fósforo é sensivelmente a mesma, mas a absorção é mais eficiente no jejuno, 70-

90%;

Numa situação de equilíbrio, a excreção renal de cálcio e fósforo é igual à absorção intestinal;

epitélios

O

movimento

destes

minerais

através

dos

intestinal e renal é regulado de forma apertada:

Doenças do intestino ou do rim alteram a homeostasia mineral óssea.

FARMACOLOGIA BÁSICA

Hormonas reguladoras da homeostasia do cálcio e fósforo:

Hormona paratiroideia (PTH) (peptídica)

Vitamina D (esteróide)

Reguladores secundários:

Calcitonina

Glicocorticoides

Hormonas sexuais

Hormonas tiroideias

Insulina

Hormona do crescimento

Prolactina

A deficiência ou excesso destes reguladores 2ºs, dentro de limites fisiológicos, não produz os distúrbios do cálcio e fosfatos observados no défice ou excesso de Vit. D ou PTH.

AGENTES QUE AFECTAM A HOMEOSTASIA MINERAL ÓSSEA

Reguladores hormonais principais do osso

Reguladores hormonais secundários do osso

Agentes não hormonas

Hormona

paratiroideia

Calcitonina

Bifosfonatos

Vitamina D

Glicocorticoides

Mitramicina

Estrogéneos

Tiazidas

Fluoretos

Ranelato de estrôncio

MECANISMOS QUE CONTRIBUEM PARA A HOMEOSTASIA MINERAL ÓSSEA

Intestino

D (+)

CONTRIBUEM PARA A HOMEOSTASIA MINERAL ÓSSEA Intestino D (+) PTH SORO Ca PTH (-) CT (+)

PTH

SORO

Ca

PTH (-)

CT (+)

URINA

Osso

PTH (-)

CT (+)

D (+) PTH SORO Ca PTH (-) CT (+) URINA Osso PTH (-) CT (+) D

D – 1,25(OH)2D3 PTH – paratormona CT - calcitonina

PTH hipercalcémia CT hipocalcémia Mantêm constante o produto Ca x P (~40)

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REMODELAÇÃO ÓSSEA

osso é remodelado continuamente durante a vida.

O

 

O

ciclo de remodelação:

Os osteoclastos escavam poços no osso trabecular, nos quais os osteoblastos segregam osteóide (matriz óssea) que consiste praticamente em colagéneo, mas que contém ainda osteonectina e fosfoproteinas;

O osteóide é depois mineralizado, isto é, depositam-se nele cristais de fosfato (hidroxiapatites);

O metabolismo e a mineralização óssea envolvem a acção da hormona paratiróide, vitamina D, citocinas (proteínas morfo- génicas do osso) e calcitonina.

REMODELAÇÃO ÓSSEA

REMODELAÇÃO ÓSSEA 17

ALTERAÇÕES DO METABOLISMO MINERAL ÓSSEO

HIPOCALCÉMIA que ocorre com hipo-paratiroidismo, défice de Vitamina D, raquitismo congénito e algumas afecções renais;

HIPERCALCÉMIA com hiper-paratiroidismo e alguns cancros;

DÉFICE EM FOSFATO E HIPOFOSFATEMIA, ocorrem nos défices nutricionais (alcoólicos e doentes com nutrição parentérica);

HIPERFOSFATEMIA,

renal.

comum

nos

doentes

com

insuficiência

PARATORMONA

É um regulador do metabolismo do cálcio;

Mantém a concentração plasmática de cálcio:

-

Promovendo a sua reabsorção pelo rim

Por mobilização do cálcio dos ossos (após estimulação dos osteoclastos)

Estimulando a síntese de calcitriol (que, por sua vez, aumenta a absorção a partir do intestino)

Aumenta indirectamente a absorção de cálcio por estimular a formação de 1,25 di-hidroxivitamina D

Promove a excreção de fosfato (o efeito final é aumentar a cálcio no plasma e baixar a de fosfato);

É sintetizada nas células das glândulas paratiroideias e armazenada em vesículas;

O factor que controla a secreção é a concentração de cálcio no plasma (a baixa de cálcio estimula a secreção)

A forma mais recente para tratamento da osteoporose é o TERIPARATIDE

de

concentração

VITAMINA D, SEUS METABOLITOS E ANÁLOGOS CLINICAMENTE DISPONÍVEIS

Nome Químico

 

Abreviatura

Nome genérico

Vitamina D 3 Vitamina D 2 25-Hidroxivitamina D 3 1,25-Dihidroxivitamina D 3 24,25-Dihidroxivitamina D 3 Di-hidrotaquisterol D 3 1-Hidroxivitamina D 3

D

3

Colecalciferol

D

2

Ergocalciferol

25

(OH) D 3

Calcifediol

1,25 (OH)2 D 3

Calcitriol

24,25 (OH)2 D 3

Secalcifediol

DHT

Di-hidrotaquisterol

25

(OH) D 3

Alfacalcidol

CONVERSÃO do 7-DIHIDROCOLESTEROL em VITAMINA D 3 E METABOLISMO da VITAMINA

7-Dihidrocolesterol

Vitamina D3

Fígado

da VITAMINA 7-Dihidrocolesterol Vitamina D 3 Fígado UV 25 OH D 3 (Calcifediol) Calor Pré- D3

UV

da VITAMINA 7-Dihidrocolesterol Vitamina D 3 Fígado UV 25 OH D 3 (Calcifediol) Calor Pré- D3

25 OH D3

(Calcifediol)

Calor

Vitamina D 3 Fígado UV 25 OH D 3 (Calcifediol) Calor Pré- D3 Colecalciferol (Vitamina D

Pré- D3

Colecalciferol (Vitamina D 3 )

24,25 (OH)2 D 3 (secalcifediol)

Ca Ca
Ca Ca

Ca

Ca

Rim

1,25 (OH)2 D 3 (Calcitriol)

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USOS CLÍNICOS DA VITAMINA D

Prevenção e tratamento de várias formas de raquitismo, osteomalácia e défice de vitamina D por malabsorção ou doença hepática (ergocalciferol);

Tratamento da hipocalcémia associada com hipoparatiroidismo (ergocalciferol);

Tratamento da osteodistrofia da insuficiência renal crónica, por défice da formação de calcitriol (administrar calcitriol ou alfacalcidol).

ACÇÕES DA PARATORMONA (PTH) E VITAMINA D NO INTESTINO, OSSO E RIM

PTH

Intestino

Aumento de absorção de Ca e fosfato (por aumento da produção de 1,25 ([OH]2 D)

Rim

Redução

da

excreção

de

cálcio;

Aumento

da

excreção

de

fosfato

Osso

Reabsorção aumentada de cálcio e fosfato por doses elevadas; Doses baixas aumentam a formação do osso.

Efeito nos níveis séricos

Cálcio sérico aumentado. Fosfato sérico diminuído.

VITAMINA D

Aumento da absorção de cálcio e fosfato (pela 1,25 (OH)2 D)

A excreção de cálcio e fosfato podem ser diminuídas pela 25(OH) D e 1,25 (OH)2 D

Aumento da reabsorção de cálcio e fosfato por 1,25 (OH)2 D; A formação do osso pode ser aumentada pela 24,25 (OH)2 D

e

aumentados

Cálcio

fosfato

séricos

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CALCITONINA

Hormona peptídica de cadeia única com 32 aminoácidos;

Segregada pelas células parafoliculares da tiróide

Principais efeitos:

Baixa o cálcio e o fosfato sérico por acções no osso e rim;

Inibe a reabsorção óssea osteoclástica e, mais tarde, também a formação do osso (não é útil na restauração da massa óssea);

No rim reduz a reabsorção do cálcio, fosfato e outros iões (sódio, potássio, magnésio);

Estimula a formação de AMPc no osso e rim;

Reduz a secreção de gastrina e de ácido gástrico

Formas disponíveis de Calcitonina

Calcitonina humana (expressa em mg) –não se encontra à venda em Farmácia Comunitária;

• Calcitonina de salmão ou salcatonina ( expressa em UI)- via nasal

- São ambas de origem sintética

Reacções adversas: congestão facial, tonturas, diarreia, dores abdominais, reacções locais de hipersensibilidade;

Contra-indicações: gravidez e aleitamento

USOS CLÍNICOS DA CALCITONINA / SALCATONINA

Para

baixar

o

cálcio

plasmático

associada com neoplasias);

na

hipercalcémia

(por

ex.,

a

Para tratar a Doença de Paget dos ossos (pode aliviar a dor e reduz algumas das complicações neurológicas);

Como parte da terapêutica da osteoporose pós-menopáusica ou da

induzida por corticosteróides (efeito clínico marginal)

Pode ser útil para um efeito analgésico na metastização óssea

GLICOCORTICÓIDES

Antagonizam o transporte de cálcio intestinal estimulado pela Vitamina D;

Estimulam a excreção renal de cálcio;

Bloqueiam a síntese de colagénio ósseo;

Aumentam a reabsorção óssea estimulada pela PTH;

Têm, portanto, impacto negativo na homeostasia do cálcio ( osteoporose)

Usam-se:

Na fase intermédia do tratamento da hipercalcémia

Como agente de diagnóstico para identificar a causa da hipercalcémia.

ESTROGÉNIOS

• Os estrogénios podem prevenir a perda de osso no período pós -

menopausa

e, pelo menos, aumentar transitoriamente o osso;

• Os estrogénios reduzem a reabsorção óssea produzida pela PTH; a administração de estrogéneos leva a um aumento de 1,25(OH)2D no sangue que pode resultar da redução do cálcio e do fosfato séricos e aumento da PTH;

• O uso terapêutico dos estrogénios, ou antes, dos análogos dos estrogénios moduladores dos receptores dos estrogéneos (SERMs) (Raloxifeno) na homeostasia mineral óssea é na prevenção ou tratamento da osteoporose pós- menopausa.

O raloxifeno é um modelador do receptor dos estrogéneos (SERM)

O raloxifeno é um modelador do

receptor dos estrogéneos (SERM)

SAIS DE CÁLCIO

Compostos

usados:

CARBONATO

de

CÁLCIO,

FOSFATO

de

 

CÁLCIO…

Usam-se:

- Nos défices dietéticos e na hipocalcémia crónica por hipoparatiroidismo e malabsorção (por via oral);

- Tetania hipocalcémia (dado por via IV);

- Na osteoporose em associação com estrogéneos e calcitonina na pós- menopausa; em associações de cálcio e vitamina D; associados aos bisfosfonatos na osteoporose

BIFOSFONATOS

São análogos do pirofosfato, nos quais a ligação P-O-P é substituída por outra não hidrolizável, P-C-P;

Fármacos disponíveis:

Alendronato ou ácido alendrónico (oral, diário ou semanal)

Risedronato ou ácido risedrónico (oral, diário ou semanal)

Ibandronato (oral, mensal) ou ácido ibandrónico (ev, trimestral)

Ácido zoledrónico (ev, anual)

Pamidronato (ev)

- Atrasam a formação e a dissolução dos cristais de hidroxiapatite dentro e fora do esqueleto;

Biodisponibilidade inferior a 1%; metade da dose absorvida deposita-se no osso;

- (200 ml)

- São úteis na hipercalcémia associada a tumores, osteoporose, D. de Paget e sindromas de calcificação ectópica.

Devem tomar-se com o estômago vazio, de pé (30 min) e com muita água

-

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USO CLÍNICO DOS BIFOSFONATOS

Osteoporose pós-menopáusica

Tratamento da D. de Paget dos ossos

Tratamento da hipercalcémia maligna

Para tratar a osteoporose induzida pelos glicocorticóides.

REACÇÃO ADVERSA AO ALENDRONATO

REACÇÃO ADVERSA AO ALENDRONATO Úlcera esofágica Prevenção: ortostatismo e beber bastante água 33
REACÇÃO ADVERSA AO ALENDRONATO Úlcera esofágica Prevenção: ortostatismo e beber bastante água 33

Úlcera esofágica

Prevenção: ortostatismo e beber bastante água

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Outros fármacos da osteoporose

• Ranelato de estrôncio (oral, diário)

– RAMs: tromboembolismo, DRESS, …

• Teriparatida

– Só para casos graves de osteoporose

• SERMs (raloxifeno)

• Terapêutica hormonal de substituição

… e não esquecer o cálcio e a vitamina D !

São

diuréticos

TIAZIDAS

que

se

usam-se

no

tratamento

das

alterações

ósseas por reduzirem a excreção de cálcio;

Aumentam a eficácia da hormona paratiroideia por estimularem a reabsorção de cálcio pelos tubos renais;

No tubo distal bloqueiam a reabsorção de sódio-cálcio na membrana basolateral, aumentando assim a reabsorção do cálcio para o sangue;

Reduzem a hipercalciúria e, assim, a formação de cálculos nos indivíduos com hipercalciúria idiopática.

FLUORETO

É

eficaz

na

profilaxia

da

cárie

dentária

e

a

eficácia

aumenta

se

consumido antes da erupção dos dentes definitivos;

 

Acumula-se

e hidroxiapatite. Actualmente não se deve usar na osteoporose.

nos

ossos

os

dentes

onde

estabiliza

cristais

de

Se

consumido

sem

adequados

suplementos

de

cálcio

produz

osteomalácia;

 

Aumenta o cálcio nos ossos e o volume do osso trabecular;

 

Reacções

adversas:

náuseas,

vómitos,

perda

de

sangue

gastrointestinal, dores músculo-esqueléticas, artralgias e artrite.