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FOTO CDC/SCIENCE PHOTO LIBRARYLATINSTOCK

SUPERBACTRIAS
O problema mundial da resistncia a antibiticos

Imagem de micrografia eletrnica de varredura da bactria MRSA, uma das mais resistentes a antibiticos na atualidade

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MICROBIOLOGIA

O termo superbactrias atribudo s bactrias que desenvolvem resistncia a, praticamente, todos os antibiticos. Vrios fatores esto envolvidos na disseminao desses micro-organismos multirresistentes, incluindo o uso abusivo de antibiticos, procedimentos invasivos (cirurgias, implantao de prteses mdicas e outros) e a capacidade das bactrias de transmitir seu material gentico. Este artigo aborda as principais superbactrias conhecidas e as perspectivas futuras desse problema que responde por um nmero crescente de infeces e mortes e aflige profissionais de sade em todo o mundo.
FABIENNE ANTUNES FERREIRA Programa de Ps-graduao em Microbiologia, Departamento de Microbiologia Mdica, Universidade Federal do Rio de Janeiro RAQUEL SOUZA CRUZ Departamento de Microbiologia Mdica, Universidade Federal do Rio de Janeiro AGNES MARIE S FIGUEIREDO Departamento de Microbiologia Mdica, Universidade Federal do Rio de Janeiro Email: agnes@micro.ufrj.br

as ltimas dcadas, o mundo tem testemunhado uma grande proliferao de bactrias patognicas, envolvidas em uma variedade de doenas, que apresentam resistncia a mltiplos antibiticos. O termo superbactrias, muito usado atualmente, refere-se a bactrias que acumularam vrios genes determinantes de resistncia, a ponto de se tornarem refratrias a, praticamente, todos os antimicrobianos utilizados nos tratamentos mdicos, deixando clnicos e cirurgies sem muitas opes para combater as infeces. Sem dvida, um dos mais importantes fatores envolvidos na proliferao de superbactrias a ampla utilizao de antibiticos no ambiente hospitalar, na populao extra-hospitalar (comunitria) e na agropecuria. >>>

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preocupante o aumento contnuo das taxas de mortalidade relacionadas a infeces por bactrias multirresistentes, em todos os continentes. A partir de dados (de 2009) de um grupo de estudo envolvendo o Centro Europeu para o Controle de Doenas e a Agncia Europeia de Medicina, estimou-se que, a cada ano, cerca de 25 mil pacientes morrem dessas infeces na Unio Europeia. Nos Estados Unidos, estudos realizados pelos Centros para Controle e Preveno de Doenas (CDC) avaliaram que mais de 63 mil pessoas morrem, a cada ano, de infeces bacterianas associadas a hospitais. Mais inquietante o fato de que a taxa de infeces graves por bactrias multirresistentes ainda maior nos pases em desenvolvimento, como o Brasil, onde os servios de assistncia sade so, muitas vezes, precrios. As superbactrias tm surgido a partir de diversas espcies ou grupos de micro-organismos, alguns dos quais podem ser encontrados normalmente em nosso corpo (na pele e nos intestinos, por exemplo). Entre as espcies mais associadas resistncia a antimicrobianos esto Staphylococcus aureus resistente meticilina (conhecida pela sigla MRSA), Acinetobacter baumannii, Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium difficile, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae. A MRSA est, sem dvida, entre as superbactrias mais disseminadas no mundo, tanto no ambiente hospitalar quanto fora dos hospitais, envolvendo inclusive indivduos saudveis. Em 2007, o CDC publicou relato, no Journal of the American Medical Association, estimando que o nmero de infeces por MRSA nos Estados Unidos estaria prximo de 100 mil por ano, com cerca de 19 mil casos fatais. O nmero de mortes, segundo o editorial que comentava o artigo, maior que o das mortes atribudas ao vrus da Aids naquele pas, no mesmo ano.
EXTRADO DE AMARAL E OUTROS, J. INFECT. DIS. 2005

Atualmente, em pases mais ricos, como os Estados Unidos, 60% a 70% das amostras de S. aureus encontradas em unidades de terapia intensiva (UTI) apresentam resistncia meticilina (ou seja, so MRSA). Pacientes hospitalizados so, particularmente, mais suscetveis a infeces graves por MRSA, em razo do sistema imune mais comprometido e do uso de procedimentos mdicos invasivos, como cirurgia e implantao de cateteres e prteses. Essa forma resistente da bactria S. aureus tem elevada capacidade de disseminao, sendo comum encontrar bactrias da mesma linhagem (muitas vezes, geneticamente idnticas) em hospitais separados por distncias continentais, gerando verdadeiras pandemias hospitalares. A maioria das infeces que ocorrem em hospitais causada por um pequeno nmero de linhagens internacionais epidmicas de MRSA. No Brasil e em vrios pases, est amplamente disseminada a linhagem ST239. Alm da resistncia mltipla a antibiticos, amostras dessa linhagem so capazes de acumular grande quantidade de biofilme um verdadeiro tapete de bactrias que se forma em superfcies, como as de cateteres, prteses e instrumentos mdicos (figura 1). de particular importncia o fato de que bactrias dessa linhagem adquiriram a habilidade de aderir e invadir clulas das mucosas do trato respiratrio humano (figura 2), apontada por pesquisadores brasileiros em estudo publicado em 2005 no peridico cientfico Journal of Infectious Diseases. Tal habilidade sugere que as superbactrias podem no apenas acumular genes de resistncia, mas tambm adquirir caractersticas capazes de afetar a gravidade das doenas. A dcada de 1990 foi marcada pela emergncia de infeces associadas a amostras de MRSA adquiridas na comunidade, ou seja, fora dos hospitais, inclusive afetando indivduos sadios. Anlises dos genomas dessas bactrias refutaram a possibilidade de linhagens hospitalares terem migrado para a comunidade. Alm disso, amostras de MRSA de cepas hospitalares continham mltiplos genes de resistncia, enquanto as linhagens comunitrias tinham, em geral, apenas o gene mecA, que confere resistncia meticilina. Nos ltimos anos, porm, cepas comunitrias de MRSA comearam a adquirir resistncia a mltiplas drogas. Estudo publicado em 2010 na revista cientfica Science (v. 329, n 5.998, p. 1.467) revelou que a linhagem ST398 de MRSA comunitria tem se disseminado tambm entre sunos, tanto na Europa quanto na Amrica do Norte.

Tipos novos de resistncia_Outras superbactrias em destaque, na atualidade, so as produtoras de uma enzima denominada carbapenemase. Esses micro-organismos esto relacionados a surtos de infeces hospitalares em todo o mundo, inclusive no Brasil. O mecanismo de resistncia dessas bactrias est diretamente associado liberao dessa enzima, que pertence ao grupo das betalactamases, que atuam rompendo

Figura 1. As bactrias so capazes de formar tapetes (biofilmes) sobre superfcies plsticas, como as utilizadas em dispositivos mdicos

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MICROBIOLOGIA

EXTRADO DE COELHO E OUTROS, MICROBIOLOGY, 2008

Figura 2. A bactria Staphilococcus aureus multirresistente (MRSA) da linhagem ST239 (seta) pode aderir s microvilosidades das clulas do aparelho respiratrio humano

e inativando o anel betalactmico, importante componente da estrutura qumica dos antimicrobianos. A quebra desse anel impede a ao do antibitico. O surgimento e a disseminao universal desse tipo de resistncia (a antibiticos do tipo carbapenemas) representam desafios tanto para a teraputica mdica quanto para o controle das infeces hospitalares. Bactrias que produzem carbapenemases do grupo A, conhecidas como KPC (sigla de Klebsiella pneumoniae-carbapenemases, por terem sido encontradas inicialmente nessa bactria), foram descritas nos Estados Unidos desde o comeo da dcada de 2000 e, segundo estudos recentes, tm se disseminado para outros pases. At recentemente, essas enzimas s haviam sido identificadas em E. coli e K. pneumoniae, mas hoje sua produo j foi observada em outras, como P. aeruginosa e A. baumannii. A KPC confere resistncia a praticamente todos os antibiticos que tm o anel betalactmico. Antibiticos carbapenemas (como imipenema, meropenema e ertapenema) tornaram-se ineficazes contra infeces causadas por bactrias produtoras dessa enzima. Essas bactrias tambm so, muitas vezes, resistentes a outros antibiticos no betalactmicos, o que restringe ainda mais as opes de tratamento. Por isso, essas superbactrias esto associa-

das a infeces com significativa mortalidade. No Brasil, bactrias com essa enzima foram registradas pela primeira vez em 2005, mas somente em 2010 elas passaram a causar surtos mais graves no pas: 246 pacientes foram contaminados, em vrios estados (s em Braslia foram 154), e morreram 18 pessoas no Distrito Federal e uma no Paran, segundo a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa). Uma nova superbactria, conhecida como NDM-1, emergiu recentemente na ndia e no Paquisto, gerando preocupao. O gene blaNDM-1, adquirido por essa bactria, determina a produo de uma enzima (uma nova metalo-betalactamase) que confere resistncia a quase todos os antibiticos betalactmicos em uso. O gene foi caracterizado pela primeira vez em 2008, na K. pneumoniae e na E. coli, mas pode ocorrer em outras bactrias, como A. baumanni. Hoje, pacientes infectados com essa bactria so tratados apenas com antibiticos monobactmicos, como aztreonam esses antimicrobianos tm uma estrutura diferente de anel betalactmico, por terem sido sintetizados completamente em laboratrio. No entanto, comum a superbactria NDM-1 ter outros genes de resistncia, que a tornam imune a diversos tipos de antibiticos (macroldeos, aminoglicosdeos, rifampicina, sulfametoxazol e at o aztreonam). Alm disso, ela j >>>

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Figura 3. Superbactrias podem usar diferentes mecanismos para transmitir, a outras bactrias sensveis, genes de resistncia aos antibiticos. Alguns desses mecanismos so; A) contato entre as duas bactrias (clula-clula); B) liberao de material gentico no meio extracelular e captao por outra bactria; e C) transferncia por meio de bacterifagos (vrus em amarelo que infectam bactrias)

chegou a outras partes do mundo, embora continue restrita ao ambiente hospitalar. Trabalho publicado em 2010 no peridico cientfico International Journal of Antimicrobial Agents indica que bactrias NDM-1, restritas ao ambiente hospitalar, j foram encontradas nos Estados Unidos, no Canad, na Austrlia, no Reino Unido e em outros pases europeus, no Oriente Mdio, na frica e no sudoeste da sia. Cabe acrescentar que grande parte dos infectados por bactrias NDM-1 realizou algum atendimento mdico na ndia e, o que pior, muitos foram quele pas apenas para realizar cirurgias plsticas no restauradoras.

Ateno e medidas de controle_ O sucesso

das superbactrias parece depender de trs fatores principais: a presena de elementos genticos mveis, permitindo a transmisso de genes de resistncia de uma bactria a outra (figura 3); a intensa utilizao de antimicrobianos, levando proliferao desses micro-organismos resistentes; e a rapidez com que as pessoas viajam de um pas para outro, disseminando tais bactrias entre indivduos de regies geogrficas distintas. Sem dvida, a questo da mltipla resistncia aos antibiticos tornou-se uma crise sanitria global.

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Pases que mantm controle rigoroso das infeces em seus hospitais, como Dinamarca, Holanda e Finlndia, por exemplo, tm conseguido manter as taxas de infeco por MRSA muito baixas. As estratgias de controle vo muito alm do uso de luvas e mscaras e de antissepsia eficiente de mos e instrumentos mdicos. Nesses pases, os hospitais realizam culturas peridicas com amostras de pacientes infectados e de no infectados que apresentam risco de contrair a bactria resistente. Indivduos contaminados permanecem isolados, em enfermarias separadas, at que a superbactria seja eliminada de seu organismo. Os micro-organismos continuam acumulando alteraes genticas (mutaes) que garantem sua evoluo como patgenos de sucesso e, em alguns casos, se tornam resistentes a todas as drogas, mas os pesquisadores continuam buscando novas substncias antimicrobianas, e algumas tm sido descobertas. Vacinas contra bactrias multirresistentes tambm so objeto de estudos, mas at o momento nenhuma vacina desse tipo foi aprovada para comercializao. Apesar do esforo de pesquisa visando descobrir novos antibiticos, o nmero de novas drogas aprovadas para comercializao vem diminuindo ao longo dos anos. Alm disso, a cada novo antimicrobiano descoberto, as bactrias adquirem um mecanismo de resistncia e proliferam mesmo em sua presena. Assim, cada vez mais, os mdicos encontram dificuldades para tratar seus pacientes com a droga mais adequada. notrio que a disseminao e o potencial para causar pandemias das superbactrias merecem monitoramento constante e efetivo. Mas so necessrias medidas adicionais de controle, em nvel nacional e internacional. importante, para isso, que exista uma colaborao estreita entre pases, por meio de redes pblicas de vigilncia. Surpreende, apesar de todo o avano da biologia molecular, da biotecnologia e dos estudos de sequenciamento de genomas, que a comunidade cientfica ainda no tenha redes eficientes para acompanhar a ocorrncia de bactrias multirresistentes. Polticas pblicas efetivas preciILUSTRAO CAIO LVIO

sam ser adotadas, o quanto antes, para que hospitais e outros servios assistenciais continuem a promover a sade da populao, sua funo principal, sem gerar mais doenas. No parece surpresa que o nvel de infeces causadas por bactrias resistentes seja proporcional ao consumo de antibiticos. Assim, a rota mais previsvel para controlar a questo da resistncia frear o uso abusivo desse tipo de medicamento. sabido que muitas prescries so desnecessrias ou incorretas, como nos casos em que o mdico desconhece o agente causador da doena ou de infeces virais (contra as quais os antibiticos no atuam). O problema ainda mais grave nos pases em que a venda de antibiticos regulada de modo inadequado. Em 5 de maio deste ano, o governo brasileiro deu um importante passo para restringir o uso abusivo dessas drogas, ao editar a Resoluo n 20, da Anvisa, que dispe sobre prescrio, comercializao e embalagem de antibiticos. A resoluo estabelece normas mais rgidas de prescrio pelos mdicos, determina a reteno de cpias das receitas em farmcias e drogarias e obriga os comerciantes do setor a manter livros (tradicionais ou eletrnicos) de registro dessas vendas, com a identificao dos compradores. Os antibiticos a resoluo lista 119 (excludos os de uso exclusivo em hospitais) devem ter faixas vermelhas na embalagem e, nestas, a informao de venda apenas sob prescrio mdica e com reteno da receita. Medidas como esta so essenciais para controlar a proliferao e um potencial predomnio de superbactrias. No entanto, muito ainda precisa ser feito. Cabe aos cientistas desenvolver pesquisas que levem a novas drogas para combater os micro-organismos multirresistentes, e compete aos governantes adotar polticas e medidas prticas, implantando o monitoramento constante e o controle da disseminao dessas bactrias modificadas, bem como outras aes de promoo da sade e preveno de doenas. Finalmente, a populao deve se manter informada, para ter condies de exercer sua cidadania e exigir seus direitos quanto qualidade dos servios pblicos de sade.

Sugestes para leitura


AMARAL, M. M.; COELHO, L. R. e outros. The predominant variant of the Brazilian epidemic clonal complex of methicillin-resistant Staphylococcus aureus has an enhanced ability to produce biofilm and to adhere to and invade airway epithelial cells, em Journal of Infectious Diseases, v. 192, n 5, p. 801, 2005. KLEVENS, R. M.; MORRISON, M. A. e outros. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States, em Journal of American Medical Association, v. 298 (15), p. 1.763, 2007. WALSH, T. R. Emerging carbapenemases: a global perspective, em International Journal of Antimicrobial Agents, v. 36 (Suplemento 3), p. S8, 2010. VEJA MAIS NA INTERNET
>>ORGANIZAO MUNDIAL DA SADE. Resistncia a antibiticos (em ingls) (disponvel em www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en/)

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