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Sistema renina-angiotensina: O sistema renina-angiotensina, tambm identificado como sistema renina-angiotensina-aldosterona, um conjunto de peptdeos, enzimas e receptores envolvidos em especial

l no controle do volume de lquido extracelular e na presso arterial. Descrio: O sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA) descrito como um eixo endcrino no qual cada componente de uma cascata produzido por diferentes rgos, para manter a estabilidade hemodinmica. Esto identificados no corpo humano dois diferentes tipos de sistemas renina-angiotensina: o circulante, descrito h bastante tempo, e o local, descrito mais recentemente e que parece desempenhar papel importante na homeostase circulatria. No S-RAA circulante, o angiotensinognio produzido pelo fgado, que requer glicocorticoide do crtex adrenal e estrgeno das gnadas; a renina liberada pelos rins, enquanto que a enzima de converso de angiotensina I em angiotensina II (ECA) encontrada no endotlio vascular de vrios rgos. A aldosterona liberada pelo crtex suprarenal estimulado pela angiotensina II. Uma vez ativada a cascata, surgem a angiotensina I e a angiotensina II, que circulam pelo sangue ativando suas estruturas-alvo: vasos sangneos (sobretudo arterolas e veias sistmicas), rins, corao, supra-renais e o sistema nervoso simptico. A lgica fundamental que preside o funcionamento do sistema responder a uma instabilidade hemodinmica e evitar a reduo na perfuso tecidual sistmica. Atua de modo a reverter a tendncia hipotenso arterial atravs da induo de vasoconstrico arteriolar perifrica e aumento na volemia por meio de reteno renal de sdio (atravs da aldosterona) e gua (atravs da liberao de ADH-vasopressina). Portanto, o sistema renina-angiotensina-aldosterona se soma ao sistema simptico e ao ADH, compondo o trio de sistemas neuro-hormonais de compensao cardiovascular. Composio: Peptdeos Angiotensinognio Angiotensina I Angiotensina II Angiotensina III ou Angiotensina 2-8 Angiotensina IV ou Angiotensina 3-8 Angiotensina 1-7 Angiotensina 1-9 Estruturas: Angiotensina I Angiotensina II Angiotensina III Angiotensina IV Angiotensina 1-7 Angiotensina 1-9

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His

Enzimas: Endopeptidase neutra Enzima conversora da angiotensina Enzima conversora da angiotensina 2 Prolil endopeptidase Renina e Pr-renina

Receptores: Receptor AT1 Receptor AT1a Receptor AT1b Receptor AT1c Receptor AT2 Receptor AT3 Receptor AT4 Receptor Mas Receptor (Pro)renina Esterides: Aldosterona Funcionamento:

Esquema de funcionamento do SRAA (Ingls). Angiotensinognio: Angiotensinognio uma protena circulante, de orgem principalmente heptica, parte do sistema renina angiotensina aldosterona. o substrato de ao da renina. A ao desta enzima visa, primordialmente, o crtex da adrenal. Nesse, esse peptdeo separa do angiotensinognio em um fragmento de dez aminocidos chamado angiotensina I. A sua produo aumentada pelos corticosterides, estrognios, hormnios tireoidianos e angiotensina II. Angiotensina I: Angiotensina I um peptdeo que faz parte do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). formado a partir da ao da enzima reninasobre a angiotensinognio. Sofre ao da enzima conversora da angiotensina, gerando a angiotensina II. Estrutura: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu A angiotensina I composta por dez aminocidos (decapeptdeo).

Angiotensina II: Angiotensina II um peptdeo que faz parte do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). formado a partir da ao da enzima conversora da angiotensina sobre a angiotensina I. Tem numerosas funes conhecidas na fisiologia humana, em especial no controle da presso arterial. Exerce suas funes celulares interagindo com receptores na membrana celular das clulas alvo, os chamados receptores AT1 e AT2. Ao fisiolgica: As clulas justa glomerulares (dos rins), quando o organismo est sob condies de hipotenso (devido a uma hipovolemia), passam a liberar uma enzima denominada Renina na corrente sangnea. No sangue, a renina encontra uma enzima chamada Angiotensinognio, este inativo, transformando-o em Angiotensina I, que migra pela circulao. Ao passar pelos vasos pulmonares, a angiotensina I interaje com uma ectoenzima presente nas clulas endoteliais chamada Enzima Conversora de Angiotensina (Comumente chamada ECA) ou Convertase, transformando-se em Angiotensina II. A angiotensina II vai para os rins via corrente sangnea, onde, no tbulo contornado distal dos nfrons, estimular a reasoro de Sdio e gua (Nota: o sdio um on hidratado), aumentando assim a volemia, e, conseqentemente a presso. Simultaneamente, a angiotensina II tambm se dirige ao crtex das glndulas suprarenais (ou adrenais), estimulando a liberao do hormnio aldosterona, que se dirige aos rins, no tbulo contornado distal dos nfrons e estimula mais ainda a absoro de sdio e gua, aumentando ainda mais a volemia e a presso. Aps realizar sua funo, a angiotensina II convertida em angiotensina III (inativa), e essa sofre ao de angiotensinases, sendo degradada em vrios aminocidos que sero reaproveitados pelo nosso organismo. Farmacologia: Duas classes de medicamentos se relacionam com a angiotensina II: Antagonista do receptor da angiotensina. Inibidor da enzima de converso da angiotensina. Estrutura: Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe A Angiotensina III, ou Angiotensina 2-8, um peptdeo, componente do sistema renina angiotensina aldosterona, composta por sete aminocidos (heptapeptdeo). Angiotensina IV: Estrutura: A Angiotensina IV, ou Angiotensina 3-8, um peptdeo, componente do sistema renina angiotensina aldosterona, composta por seis aminocidos (hexapeptdeo). A angiotensina IV (Ang IV) proveniente de uma cascata peptidrgica, conhecida como Sistema ReninaAngiotensina. Este sistema se d a partir da enzima renina, que age sobre o substrato angiotensinognio, formando a angiotensina I, que, quando clivada pela ao da enzima conversora dipetidil-carboxipeptidase, transforma-se em angiotensina II. No sistema renina-angiotensina sistmico, a renina produzida pelas clulas justaglomerulares do rim, agindo sobre o substrato angiotensinognio circulante. A participao do sistema renina-angiotensina no controle da presso arterial, tanto a curto como em longo prazo, apresenta um papel de grande importncia. A angiotensina II (Ang II) possui receptores especficos de membrana distribudos pelo organismo, que medeiam seu efeito e podem ser diferenciados de acordo com sua inibio especfica por diferentes antagonistas (Timmermans et al., 1993). Dois desses receptores so o AT1 e o AT2, sendo o primeiro acoplado a vrios sinais de transduo, via protena G, podendo esta ser estimulatria (Gs), inibitria (Gi) ou inespecfica (Go), ativando enzimas como a adenilato ciclase e tirosina quinase, ou at mesmo, canais inicos para clcio do tipo L. Desta maneira, efeitos biolgicos diferentes, dependendo do sistema em que se encontra, podem ser produzidos. Alm dos receptores citados, foi demonstrada a existncia de dois outros subtipos de receptores para Ang II: AT3 e AT4. Classicamente, Ang II tem sido considerada o peptdeo efetor do RAS, mas no o nico peptdeo ativo. Diversos produtos de sua degradao tambm possuem funes biolgicas, e so formados pela atividade de diversas aminopeptidases, como o caso da angiotensina III e angiotensina IV (Ang III e Ang

IV), que so geradas quando Ang II metabolizada. Estes peptdeos so formados pela atividade das aminopeptidases glutamil (GluAP) e aminopeptidase aspartil (AspAP), que foram nomeadas como a Aminopeptidase A (APA) ou angiotensinase, que converte a angiotensina II em um heptapeptdeo (Ang 2-8), a Ang III, atravs da supresso de um resduo aspartato N-terminal (Wright & Harding, 1997; Simonneaux, 1995). O resduo arginina amino-terminal da Ang III pode ser quebrado pela aminopeptidase N (APN) para formar o fragmento hexapeptdico 3-8 da angiotensina II, com a seqncia de aminocidos Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe, fragmento este que chamado de Ang IV. Este pode ser degradado pela atividade enzimtica da aminopeptidase N (APN) e dipeptidilaminopeptidase (Halbach, 2003; Wright & Harding, 1997). A angiotensina III atua atravs dos receptores dos sub-tipos AT1 e AT2, da mesma forma que a Ang II, e apresenta afinidades semelhantes por ambos os receptores. H muita discusso na literatura quanto possibilidade de os efeitos da Ang II serem de fato mediados pela Ang III, uma vez que os receptores so comuns a ambas e que as aminopeptidases conversoras so encontradas em muitos sistemas fisiolgicos. Vrios experimentos tm sido realizados, em que a converso de Ang II para Ang III bloqueada por inibio das aminopeptidases, mostrando-se um papel da Ang III nos efeitos analisados em diferentes sistemas. A Ang IV, que por muito tempo foi considerada como sendo biologicamente inativa, exerce aes independentes dos receptores AT1 e AT2, sendo mediadas por um receptor prprio, que uma aminopeptidase regulada pela insulina (insulin-regulated-aminopeptidase IRAP) (Albiston et al., 2001). O IRAP uma protena pertencente famlia M1 das metalopeptidases, e tambm conhecida como aminopeptidase leucina placentria ou ocitocinase (Chai et al., 2004). A Ang IV tem uma ao inibitria sobre a atividade cataltica desta enzima, reduzindo a metabolizao de peptdeos como ocitocina, vasopressina, encefalina e outros, e tambm exerce profundos efeitos sobre a memria, aprendizado, comportamento e regulao do fluxo sanguneo. H uma interao importante entre insulina e Ang IV, uma vez que a insulina responsvel por translocar o IRAP, que se encontra em vesculas intracelulares (juntamente com o transportador de glicose, Glut4), para a membrana citoplasmtica. Receptores: A Angiotensina IV exerce parte de suas aes por interao com o receptor AT4, ou IRAP, que uma aminopeptidase regulada pela insulina (insulin-regulated-aminopeptidase IRAP) (Albiston et al., 2001). O IRAP uma protena pertencente famlia M1 das metalopeptidases, e tambm conhecida como aminopeptidase leucina placentria ou ocitocinase (Chai et al., 2004). Angiotensina 1-7 Angiotensina 1-7 um peptdeo que faz parte do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). Estrutura: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro A Angiotensina 1-7 composta por sete aminocidos (heptapeptdeo], recentemente considerada um membro biologicamente ativo do Sistema Renina Angiotensina, possui funes freqentemente opostas quelas atribudas ao principal componente efetor do SRA, a angiotensina II (Ang II). A Ang (1-7) pode ser formada a partir da AngII ou diretamente da Angiotensina I (Ang I). Outras vias enzimticas para gerao de Ang (1-7) tm sido descritas, e envolvem um novo homlogo da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), a ECA-2. Esta enzima pode formar Ang(1-7) a partir da Ang II ou menos eficientemente a partir da hidrlise de Ang I a Ang(1-9) que subseqentemente forma Ang (1-7). Este hormnio um peptdio endgeno do SRA com propriedades vasodilatadoras e anti-proliferativas. Sntese: Ao da endopeptidase neutra sobre a angiotensina I. Ao da prolil endopeptidase sobre a angiotensina I. Ao da enzima conversora da angiotensina sobre a angiotensina 1-9. Ao da endopeptidase neutra sobre a angiotensina 1-9. Ao da enzima conversora da angiotensina 2 sobre a angiotensina II. Angiotensina 1-9 Angiotensina 1-9 um peptdeo que faz parte do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA).

Estrutura: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His A Angiotensina 1-9 composta por nove aminocidos (nonapeptdeo). Sntese: Ao da enzima conversora da angiotensina 2 sobre a angiotensina I. Receptor AT1: O Receptor AT1 uma protena componente da membrana celular. Faz parte do grupo de receptores acoplados a protena G. Quando se liga quimicamente angiotensina II provoca uma srie de reaes celulares, sendo uma das mais importantes a vasoconstrio. Aes:

Vasoconstrio. Crescimento celular. Aumento da proliferao celular. Formao de matriz extracelular. Ativao do Sistema nervoso simptico. Diminuio do Barorreflexo. Aumento da concentrao de aldosterona no sangue. Diminuio da concentrao de renina no sangue. Aumento da formao de radicais livres derivados do oxignio.

Agonistas: Angiotensina II. So agonistas menos potentes: Angiotensina III Angiotensina IV Angiotensina 1-7 Antagonista do receptor da angiotensina. Subtipos: Receptor AT1a Receptor AT1b Receptor AT1c Receptor AT2: O Receptor AT2 uma protena componente da membrana celular. Faz parte do sistema renina angiotensina aldosterona. Suas aes so grosseiramente antagonistas s doReceptor AT1. Aes:

Vasodilatao. Diminuio da proliferao celular. Diminuio da Angiognese (formao de novos vasos sangneos). Aumento da Natriurese (excreo renal de sdio).

Agonistas : Angiotensina II.

Receptor AT3: O Receptor AT3 uma protena da membrana celular, componente do sistema renina angiotensina aldosterona. Ainda no tem seus agonistas, antagonistas e funes bem elucidados. Foi identificado inicialmente em clulas de Neuroblastoma de ratos. Receptor AT4: O Receptor AT4 uma protena componente da membrana celular. Faz parte do sistema renina angiotensina aldosterona. Aes: Regulao do fluxo sangneo Agonistas (estimulam o receptor) Angiotensina IV. Receptor Mas: O Receptor Mas uma protena componente da membrana celular. Faz parte do sistema renina angiotensina aldosterona. Aes:

Vasodilatao. Aumento da proliferao celular. Aumento da angiognese. Aumento da natriurese. Aumento do barorreflexo. Modulao do Sistema nervoso central.

Agonistas: Angiotensina 1-7. Receptor (Pro)renina: O Receptor (Pro)renina[1] uma protena componente da membrana celular. Faz parte do sistema renina angiotensina aldosterona. Locais de expresso: Elevada : Crebro, Corao e Placenta. Moderada: Fgado, Pncreas e Rins. Leve: Pulmes, Musculatura esqueltica e Retina. Agonistas: Renina. Pr-renina. Antagonistas: desenvolveram um peptdeo composto por oito aminocidos, com a finalidade bloquear o stio de ligao da renina e pr-renina ao Receptor (Pro)renina. Sua frmula NH2-IPLKKMPS-COOH, ou seja: Isoleucina - Prolina - Leucina - Lisina - Lisina - Metionina - Prolina - Serina

Aes:

Ativa a pr-renina, passando esta enzima a ter ao semelhante a renina. Receptor de limpeza, atravs de internalizao e digesto da pr-renina ou renina. Internalizao e ativao da pr-renina, como passo de uma cadeia renina angiotensina intracelular. Campbell cita citadas outras aes fisiolgicas do receptor: Aumenta a eficincia cataltica da renina (Maior formao de angiotensina I.). Estmulo a produo de clulas musculares lisas vasculares. Fosforilao da ERK1 (extracellular signal-related protein kinase 1) e ERK2. Aumento da atividade da MAPK (mitogen-activated protein kinase). Fosforilao da HSP (heat shock protein) 27. Estmulo a produo de TGF1 (transforming growth factor 1). Estmulo a produo de PAI1 (plasminogen activator inhibitor-1).

Aldosterona

Regulao da diurese pelo ADH ealdosterona Aldosterona um hormnio (da famlia dos mineralocorticides) sintetizado na zona glomerulosa do crtex das glndulas supra-renais. Tem como alvo os rins. A sua principal funo consiste na regulao do balano eletroltico. Foi isolado pela primeira vez por Simpson e Tait em 1953. Aes fisiolgicas: Aumento da natremia (concentrao de sdio no sangue) Transporte chubasa de sdio da clula tubular renal para o espao extracelular Reabsoro passiva de sdio do filtrado urinrio Diminuio da calemia (concentrao de potssio no sangue) Aumento da reabsoro de cloro do filtrado urinrio Aumento da excreo de potssio para o filtrado urinrio Aumento do pH do sangue ou alcalose Secreo de ions de hidrognio para o filtrado urinrio Aumento da presso arterial e da volemia (volume de sangue circulante) Aumento de reabsoro de gua A funo principal da aldosterona a manuteno do volume de fluido extracelular, por conservao do Na+ corporal; a sua produo depende de aferncias renais, estimuladas quando detectada uma reduo no volume de fluido circulante. Quando h reduo do sdio extracelular, como acontece, por exemplo, na restrio diettica de sdio, a diminuio volume plasmtico e do fluido extracelular diminui o fluxo e presso de perfuso renais, o que detectado pelas clulas justaglomerulares renais, que segregam, como resposta, renina para a circulao perifrica. A renina converte o angiotensinognio (a2-globulina plasmtica sintetizada no fgado) em angiotensina I que, depois, clivada

pela enzima de converso da angiotensina presente em muitos leitos capilares, sendo classicamente destacado como mais importante o pulmonar, originando a angiotensina II. A angiotensina II fixa-se a receptores membranares especficos a nvel supra-renal, produzindo segundos mensageiros como o Ca2+ e derivados do fosfatilinositol; a activao da cinase C altera a expresso enzimtica, favorecendo a sntese de aldosterona. Alteraes mnimas no sistema angiotensina plasmtico so suficientes para desencadear respostas mximas de produo de aldosterona. Aps algumas horas/ dias, as velocidades de secreo de renina e aldosterona podem ser aumentadas consideravelmente, de 4 a 8 vezes no caso de dieta com restrio de sdio, e 2 a 4 vezes, no caso de hemorragias, ortostatismo prolongado ou diurese aguda. Por oposio, na ingesto excessiva de sdio e na reteno de grandes quantidades de volume extracelular, a secreo de renina e aldosterona est suprimida. Deste modo, h um sistema de feedback negativo resultante da interaco entre a zona glomerular e as clulas justaglomerulares. Outros estmulos para a secreo de renina: Maior actividade simptica, ex. na hipovolemia, por aco da noradrenalina em receptores b-adrenrgicos renais; Prostaglandinas locais medicamentos como agentes anti-inflamatrios no-esterides (inibidores da ciclooxignase) reduzem a resposta de produo de aldosterona, nas situaes de baixo fluxo sanguneo renal. Mecanismos de feedback: A angiotensina II exerce uma aco local de inibio da libertao de renina, participando num feedback negativo. O ANP (peptdeo auricular natriurtico) contraria os efeitos do sistema renina-angiotensina na produo de aldosterona. Quando h expanso do volume plasmtico, os micitos auriculares, sensibilizados pela distenso, libertam o ANP que se fixa a receptores especficos na zona glomerulosa, inibindo a sntese e libertao da aldosterona (nestas circunstncias, os valores de angiotensina so, tambm, reduzidos, encontrando-se o sistema renina-angiotensina inactivo); por outro lado, o ANP tambm actua indirectamente, reduzindo a libertao de renina. O principal condicionante da actividade da aldosterona , no entanto, o potssio. A aldosterona um facilitador biolgico da depurao de potssio, sendo a sua secreo aumentada na presena de nveis aumentados de potssio. As elevaes do potssio plasmtico, ou da sua ingesto na dieta so fortes estmulos para a libertao de aldosterona. O potssio estimula a libertao de aldosterona por despolarizao das clulas endcrinas da suprarrenal, abrindo canais de Ca2+ dependentes da voltagem. A elevao da concentrao de Ca2+ intracelular responsvel pela activao da produo. O ACTH tambm se associa, como acontece com o cortisol, estimulao da produo de aldosterona; contudo, face aco continuada do ACTH, este efeito sofre uma atenuao e anulao em poucos dias, porque os efeitos de feedback negativo da aldosterona inibem a sua secreo, impondo-se ao estmulo positivo do ACTH. O papel do ACTH parece ser uma estimulao tnica basal, na sua ausncia a resposta da zona glomerulosa a outros estmulos est francamente diminuda. Os estmulos positivos para a secreo de aldosterona ([Na+] reduzida, angiotensina II, [K+] alta e ACTH) esto interrelacionados e cada um deles facilita a aco dos restantes. H outros factores de regulao em estudo, entre os quais um outro peptdeo, tambm derivado da POMC (mas diferente do ACTH), a acetilcolina e a serotonina, todos estimulatrios, e a dopamina, inibitria (reduz os nveis de AMPc, por intermdio de uma protena G inibitria). O padro de secreo diria de aldosterona (circadiana) parece ser independente de qualquer um destes estmulos; uma propriedade intrnseca da glndula. O pico de secreo ocorre s 8 horas da manh e o mnimo s 23 horas da noite.

Aces da aldosterona e restantes mineralocorticides: A aldosterona fixa-se ao receptor de mineralocorticides e altera a transcrio gnica; normalmente, necessria uma latncia de uma a duas horas at que se verifiquem os efeitos hormonais. O rim o principal alvo. estimulada a reabsoro activa de sdio a nvel tubular, pelas clulas dos tbulos colectores e tbulos contornados distais, sendo preservado o principal catio extracelular. A gua sofre reabsoro passiva, acompanhando o Na+, de modo que a expanso do volume extracelular faz-se sem alterao da osmolaridade. Apesar da aldosterona interferir em apenas 3% da capacidade total de reabsoro de Na+, o dfice de aldosterona cria um saldo negativo considervel no equilbrio do Na+. A aco subcelular faz-se sentir no polo luminal, aumentando o nmero de canais membranares que permitem passagem de Na+ a favor do gradiente electroqumico, no plo basal, aumentando a ATPase Na+ - K+, que exterioriza Na+ para os capilares, nas mitocndrias, estimulando as reaces do ciclo de Krebs e aumentando a produo energtica e, no citosol, aumentando a actividade da fosfolpase e a sntese de cidos gordos para formao de membranas biolgicas. Simultaneamente, h excreo activa de potssio para o lmen tubular renal. A electronegatividade luminal, gerada aps a passagem do Na+ para as clulas tubulares, favorece a difuso passiva de K+ para o lmen. A aldosterona responsvel por um nvel mnimo de excreo de K+. A maioria da excreo diria de potssio depende da secreo tubular distal a nvel renal, sendo essencial a presena da aldosterona; ao contrrio do que acontece com o sdio, o fluxo de potssio no arrasta consigo gua e, portanto, a reteno de potssio plasmtica no altera a volemia, mas, por isso mesmo, manifesta-se rapidamente como elevao perigosa das concentraes de potssio. A reteno de Na+ e H2O, na administrao continuada de aldosterona, resulta num aumento da presso sangunea e volume plasmtico. No entanto, aps alguns dias esta reteno cessa, passando a um estado de equilbrio, porque a hipervolemia aumenta a taxa de filtrao glomerular e o ANP (libertado em situao de hipervolemia) inibe a libertao da aldosterona e diminui a sua actividade nos tbulos renais. Apesar do referido, persiste a perda de K+ e de H+ por troca com Na+ reabsorvido, desenvolvendo-se uma alcalose metablica. A aldosterona, para alm da aco renal, tambm altera as trocas inicas em outros rgos e estimula a reabsoro de sdio no clon, aumentando a excreo de potssio nas fezes. Acontece algo semelhante na saliva e suor. A aldosterona tambm poder aumentar a presso arterial por aco vasoconstrictora directa, actuando em receptores de mineralocorticides, nas clulas musculares lisas vasculares. Poder contribuir para o desenvolvimento de fibrose no sistema cardiovascular, em situaes patolgicas como a insuficincia cardaca e a doena isqumica do miocrdio. Apesar do cortisol se associar com elevada afinidade ao receptor de mineralocorticides, a sua actuao escassa, dados os elevados nveis de enzimas inactivadoras a nvel local. Farmacologia: Sua funo alterada pelos Inibidores da Aldosterona, como a Espironolactona e o Eplerenone. Relacionados: Sndrome de Conn - hiperaldosteronemia primria, em 80% dos casos associada com adenomas de adrenal hiperfuncionantes e em 20% dos casos com hiperplasia adrenal bilateral. Enzima conversora da angiotensina: A enzima conversora da angiotensina (ECA; nome aceite pela NC-IUBMB: peptidil-dipeptidase A) uma enzima responsvel pela converso da angiotensina I em angiotensina II. Sua importncia mdica reside no fato de ser foco de ao dos IECAs, inibidores da enzima conversora da angiotensina, desta maneira tornando possvel a interferncia sobre o sistema renina angiotensina aldosterona

Enzima conversora da angiotensina 2: A enzima conversora da angiotensina 2 uma enzima componente do sistema renina angiotensina aldosterona. responsvel pela converso da angiotensina II em angiotensina 1-7. A enzima conversora da angiotensina (ECA) produzida pelos vasos pulmonares e age sobre a angiotensina-1, transformando-a em angiotensina-2. Renina: A renina ou angiotensinogenase uma enzima circulante liberada pelas clulas justaglomerulares dos rins em resposta a uma srie de estmulos fisiolgicos e provoca a ativao dosistema renina-angiotensina-aldosterona. Esta enzima promove a retirada de um fragmento de dez aminocidos a partir do angiotensinognio, fragmento este chamado angiotensina I. Enzima formadora da angiotensina: Fisiologia: A Renina uma enzima que regula a entrada e sada de sangue no Glomrulo com aumento ou diminuio da presso arterial. Na entrada do Glomrulo h um conjunto de clulas denominado Mcula Densa, as quais so sensveis ao cloro; quando h excesso de gua no sangue a mcula densa percebe o aumento do nvel de cloro e estimula as clulas justaglomerulares a liberar Renina, a qual far vasoconstrio, aumentando assim a presso arterial e aumentando a filtrao dentro do glomrulo, para eliminar esse excesso de gua do sangue. Sntese, Armazenagem e Liberao: A renina sintetizada, armazenada e liberada nas clulas justaglomerulares. O gene da renina humana tem dez exons e nove introns. O RNAm da renina inicialmente transcrito em uma protena com quatrocentos e quatro aminocidos chamada Pr-pr-renina. uma forma protica intermediria, transportada atravs do retculo endoplasmtico rugoso. O passo seguinte na sntese da renina uma clivagem de um fragmento peptdeo com vinte e trs aminocidos, a frao Pr. A protena resultante a Pr-renina. armazenada em lisossomos. Quando da formao da renina propriamente dita, ocorre a clivagem de um fragmento com quarenta e trs aminocidos, a frao Pr. Supe-se ser este passo catalisado pela enzima Catepsina B. Ocorrendo o estmulo para a liberao da renina, os grnulos de estocagem migram em direo a membrana plasmtica, onde so liberados por processo deexocitose. Existe uma liberao basal ou constitutiva de renina. A liberao de renina ocorre na luz vascular e possivelmente no interstcio renal.[1] Fatores regulatrios da liberao de renina: So fatores regulatrios clssicos da liberao da renina o mecanismo barorreceptor renal, a mcula densa e a inervao simptica renal. Alm destes, h outros fatores humorais envolvidos.[1] Barorreceptor renal - um receptor vascular intrarenal, localizado na arterola aferente, que ativado pela reduo de presso de perfuso renal. Possivelmente o mais poderoso fator de regulao da liberao da renina. Mcula densa - uma placa de clulas modificadas no tbulo contorcido distal do nfron, logo aps o final da ala de henle, adjacente aos demais componentes do Aparelho justaglomerular (Arterola aferente, Clulas justaglomerulares e Mesngio extraglomerular). A mcula densa responde a diminuio da concentrao de NaCl no lquido intratubular com a induo da Ciclooxigenase 2 (COX2) e da xido ntrico sintetase 1 (NOX1). A COX2 produz Prostaglandina E2 (PGE2). A PGE2 atuar sobre a clula justaglomerular ativando a Adenilciclase. A Adenilciclase aumenta a produo de Adenosina monofosfato cclica (AMPc). A AMPc estimula a liberao de renina. A NOS1 produz xido ntrico (NO) e Guanosina monofosfato cclica (GMPc). A GMPc inibe a Fosfodiesterase 3 (PD3) da clula justaglomerular. A inibio da PD3 diminui a degradao da Adenosina monofosfato cclica (AMPc). O aumento da concentrao de AMPc estimula a liberao da renina.

Nervos simpticos - As clulas justaglomerulares recebem inervao simptica direta. A ala de estimulao simptica se faz atravs de ativao dos receptores beta adrenrgicos. Estes receptores estimulam a Adeniciclase. Como visto acima, o estmulo desta enzima promove liberao de renina. A ativao simptica complexa, envolvendo a integrao de estmulos aferentes provindos de Mecanorreceptores cardacos, Pressorreceptores articos e carotdeos, Quimiorreceptores e de fibras vagais aferentes. Existem numerosas vias de integrao no encfalo e a via final de estmulo se d pelos nervos simpticos renais. A secreo medida pelo sistema simptico providencia uma resposta aguda de liberao de renina a estmulos como estresse e mudanas posturais. Fatores humorais - O estmulo primrio intracelular como segundo mensageiro a Adenosina monofosfato cclica (AMPc). A ativao e a inibio da Adenilciclase alvo de vrios fatores, como produtos da cascata do cido araquidnico, angiotensina II, endotelina, peptdeo natriurtico atrial. Conforme a resultante da variao da concentrao da AMPc, o conjunto destes fatores pode promover maior ou menor liberao de renina na circulao. [editar]Bloqueio Farmacolgico O stio ativo da renina pode ser bloqueado atravs de medicamentos da classe dos Inibidores diretos da renina. Vrias molculas se encontram em diferentes fases de estudos clnico e pr-clinico, sendo que o Alisquireno (Brasil) ou Aliscireno (Portugal) j se encontra disponvel para uso rotineiro. basicamente um medicamento anti-hipertensivo. Pr-renina: A pr-renina uma protena precursora da renina. Faz parte do sistema renina-angiotensina. O termo (pr)renina utilizado para caracterizar o receptor (pro)renina, mas por que este receptor ativado tanto pela pr-renina como pela renina. Ao invs de ser chamado Receptor da renina e da pr-renina, usa-se o termo Receptor (Pro)renina. Estrutura: A renina tem uma estrutura bilobada,[2] com cada lobo contribuindo com um de dois resduos essenciais de aspartato no stio cataltico. A pr-renina tem ainda um sequencia peptdica amino-terminal com 43 aminocidos que recobre o este stio, tornando a mlecula inativa. Fisiologia: A ao enzimatica da pr-renina livre equivale a 3% da ao da renina, na formao de angiotensina I. Os nveis basais de pr-renina circulante so da ordem de 10 pmol/L, cerca de 10 vezes os nveis de renina circulante. Ativao: A ativao enzimtica da pr-renina (capacitao para gerar angiotensina I) pode se dar de duas formas.[3] Enzimtica - retirada irreversvel do segmento "pr" de 43 aminocidos, gerando a renina. No Enzimtica - desdobramento reversvel do segmento pr. Depende de ph e temperatura, sendo progressivamente maior com diminuio do ph e da temperatura. Em condies fisiolgicas (ph neutro e temperatura em torno de 37 graus C) cerca de 2% da pr-renina se encontra ativada (desdobrada).